1.式I所示的化合物或其可藥用鹽,
其中:
G1為
其中R1選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基;
G2選自
其中R2選自氫、
R3選自氫、
上述各取代基中的虛線表示連接位點。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽,其選自如下的化合物,或其可藥用鹽:
3-(4-環(huán)丙基-2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)苯基-乙基(甲基)氨基甲酸酯,
5-環(huán)丙基-5-(3-(環(huán)丙乙炔基)苯基)-2-亞氨基-3-甲基-咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-2-亞氨基-5-(1H-茚-7-基)-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基-5-(1-(甲基(2-丙炔基)氨基))-2,3-二氫-1H-茚-4-基)咪唑啉-4-酮,
3'-(4-環(huán)丙基-2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯,
3'-(4-環(huán)丙基-2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯,
5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-5-(3'-(2-氟乙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-5-(3'-乙氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-(3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-丙氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
5-(3'-丁氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-5-(3'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)氨基)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
5-環(huán)丙基-5-(3'-(環(huán)丙乙炔基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
5-([1,1'-二苯基]-3-基)-5-環(huán)丙基-2-亞氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮,
3'-(4-(3-氯苯基)-2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯,
3'-(4-(3-氯苯基)-2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯,
5-(3-氯苯基)-2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
3'-(2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯,
3'-(2-亞氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯,
2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑啉-4-酮,
5-(3-氟苯基)-2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
2-亞氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3'(2-丙炔基)-氧代)[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
5-(3-溴苯基)-2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
2-亞氨基-3-甲基-5-(3-硝基苯基)-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮,
2-亞氨基-3-甲基-5-(3'(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3(三氟甲基)苯基)咪唑啉-4-酮,和
2-亞氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3-甲基苯基)咪唑啉-4-酮。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽的制備方法,包括下述步驟:
其中,
條件a表示TBAF,PdCl2(PPh3)2,回流,CuI,
條件b表示KMnO4,MgSO4,Na2CO3,
條件c表示1-甲基鹽酸胍,Na2CO3,EtOH/H2O;
上述G1和G2的含義分別如權(quán)利要求1或2中所述。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其選自如下的方法(1)至(4)中的任意一種方法:
方法(1):
當(dāng)G2為G1為R2為時,合成路線如下:
條件a表示TBAF,PdCl2(PPh3)2,回流,CuI,
條件b表示KMnO4,MgSO4,Na2CO3,
條件c表示1-甲基鹽酸胍,Na2CO3,EtOH/H2O;
條件d表示acetone,K2CO3;
方法(2):
當(dāng)G2為G1為R2為時,合成路線如下:
條件a表示TBAF,PdCl2(PPh3)2,CuI,回流,
條件b表示PdCl2(PPh3)2,TBAF,
條件c表示KMnO4,MgSO4,Na2CO3,
條件d表示1-甲基鹽酸胍,Na2CO3;
方法(3):
當(dāng)G2為G1為時,合成路線如下:
條件a表示TBAF,PdCl2(PPh3)2,CuI,回流,
條件b表示KMnO4,MgSO4,Na2CO3,
條件c表示HCl/THF,
條件d表示THF,DIPEA,
條件e表示1-甲基鹽酸胍,Na2CO3;
以及
方法(4):
當(dāng)G2為G1為時,合成路線如下:
條件a表示PdCl2(PPh3)2,K2CO3,
條件b表示1-甲基鹽酸胍,Na2CO3,
條件c表示acetone,K2CO3,
條件d表示PdCl2(PPh3)2,TBAF。
5.一種藥物組合物,其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽,以及任選的藥學(xué)上可接受的輔料。
6.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防和/或輔助治療與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途;優(yōu)選地,所述與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀有關(guān)的疾病或病癥是由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病或病癥;優(yōu)選地,所述的疾病或病癥選自阿爾茨海默病、淀粉樣變性血管病、庫魯病和唐氏綜合癥中的任意一種或者多種。
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽在制備抑制β-分泌酶的藥物或者試劑中的用途。
8.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽在制備減少或阻斷Aβ的生成的藥物中的用途。
9.一種在體內(nèi)或體外抑制β-分泌酶的方法,包括使用有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽的步驟。
10.一種在體內(nèi)或體外減少或阻斷Aβ的生成的方法,包括使用有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽的步驟。