本發(fā)明是一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，具體涉及一種能簡潔高效的合成吡唑醚菌酯的工業(yè)生產(chǎn)方法，屬于有機化合物的合成領域。

背景技術：

吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)別名唑菌胺酯，化學名：N-甲氧基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯，是由德國BASF公司于1993年開發(fā)并于2001年登記上市的一種高效、低毒、廣譜的新型甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，也是全球第一個以“植物健康作用”登記的殺菌劑產(chǎn)品。該殺菌劑屬線粒體呼吸抑制劑，可以有效防治子囊菌綱、擔子菌綱、卵菌綱和半知菌類引起的作物病害，被廣泛地用于防治水稻、小麥、果蔬、以及其他大田作物的病害。

BASF公司在1999年報道的美國專利US5869517（2-[(dihydro)pyrazol-3'-yloxymethylene]anilides, their preparation and their use，1999.02.09）中，吡唑醚菌酯中間體的甲基化工藝主要以N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯為底物（compound I），采用氯代烷烴作為溶劑，并以碳酸鉀作為縛酸劑，在40℃下向反應中滴加硫酸二甲酯，反應完成后過濾、洗滌濾液，再經(jīng)減壓脫溶、重結晶等步驟得到目標化合物（compound II），合成路線如下式①所示：

①

然而該制備過程中存在若干不足之處：（1）反應時間長且反應不徹底；（2）無機鹽縛酸劑在氯代烷烴中溶解性差，較難進行攪拌；（3）無機鹽縛酸劑的用量大，后處理過程產(chǎn)生大量高含鹽廢水等等。

近年來，隨著吡唑醚菌酯合成工藝研究的深入，更加經(jīng)濟、環(huán)保的方法也在不斷地被報道，例如山東康喬公司報道的專利CN201410408096.5（一種吡唑醚菌酯的合成工藝，2014.12.17）中，采用了更為便宜的縛酸劑(片堿)替代碳酸鉀而且還降低了縛酸劑使用量，但是仍然存在反應時間較長、從廢水中回收水溶性有機溶劑的問題。最近石家莊市深泰化工也報道了一種更為新穎的工藝，見專利CN201610455713.6（一種催化合成吡唑醚菌酯的方法，2016.9.21），該專利采用控制體系pH為8～9，在回流條件下同時滴加縛酸劑和硫酸二甲酯，最終得到了較好的反應效果。然而，該條件也存在諸多弊端，例如：（1）該方法要求在同時滴加硫酸二甲酯和強堿縛酸劑時，還需保證在線控制體系的pH為8～9，這在工業(yè)生產(chǎn)中實施難度大；（2）由于硫酸二甲酯為劇毒試劑，隨反應持續(xù)滴加勢必會增大該試劑泄露的風險，特別是工業(yè)化生產(chǎn)過程中，勢必造成安全隱患；（3）由于縛酸劑燒堿為強堿，采用氯代烷烴作為溶劑在回流條件下反應，溫度過高可能會發(fā)生如下式②③所示的副反應，得到N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯水解的副產(chǎn)物（Compound III）以及其與氯代烷烴醚化的副產(chǎn)物（Compound IV），進而影響產(chǎn)品得率。

②

③。

技術實現(xiàn)要素：

為提供一種操作簡易、易于工業(yè)化、反應快速高效且價格便宜的甲基化合成工藝，本發(fā)明提出了一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，通過合理控制反應原料的投入順序和體系溫度，有效的解決了現(xiàn)有吡唑醚菌酯合成工藝存在的反應副產(chǎn)物多及其帶來的安全隱患等問題，并能為工業(yè)化生產(chǎn)帶來降低生產(chǎn)成本，減少生產(chǎn)過程中廢水量等諸多有利條件，使其利于農(nóng)藥化工企業(yè)節(jié)能減排和環(huán)境保護，更適宜規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明通過下述技術方案實現(xiàn)：一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，將N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相轉(zhuǎn)移催化劑溶解在有機溶劑中，加入硫酸二甲酯并保持體系溫度在5～70℃內(nèi)滴加縛酸劑，反應1～5h后得吡唑醚菌酯。

所述有機溶劑的使用量為N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯質(zhì)量的5～15倍。

所述有機溶劑包括烷烴、芳烴、醚、羧酸酯或酮中的一種。

上述有機溶劑中，可以是鹵代烷烴或含鹵芳烴，如：正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、辛烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳，苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；也可以是醚類，如：乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)；或是羧酸酯、酮類溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮。

所述相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量為N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯質(zhì)量的0.5～5%。

所述相轉(zhuǎn)移催化劑包括四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚，、苯并18-冠-6-醚中的至少一種。

所述反應物中，N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯、硫酸二甲酯、縛酸劑的摩爾比為1：（1～2.5）：（1～2.5）。

所述縛酸劑使用濃度為5～25%的無機堿的水溶液。

上述無機堿的水溶液包括氫氧化鋰、碳酸鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或多種組成的混合水溶液。

所述投料過程包括：向反應釜中加入N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相轉(zhuǎn)移催化劑，隨后加入有機溶劑，物料溶解并降溫至10～25℃，然后再向反應釜中加入硫酸二甲酯，然后保持體系溫度在10～25℃內(nèi)滴加縛酸劑，反應1～5h后得吡唑醚菌酯。

對反應后得到的吡唑醚菌酯進行后處理，包括：將反應完成后的物料升溫至55～65℃保溫2～4小時，將去除水相的有機相依次經(jīng)洗滌、減壓脫溶、重結晶后得吡唑醚菌酯產(chǎn)品。

上述重結晶過程中，使用的重結晶溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點及有益效果：

（1）本發(fā)明涉及一種由中間體N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯合成吡唑醚菌酯的工藝方法，該工藝方法在保證簡潔生產(chǎn)和安全的前提下，根據(jù)不同反應物料對反應做出的貢獻，進而制定特定的物料加入流程和反應條件，例如：硫酸二甲酯隨物料一次性加入到反應釜中，縛酸劑加入時控制反應體系的溫度在一定范圍、相轉(zhuǎn)移催化劑加入后加快兩相反應原料間的結合從而促進甲基化速度等等，既保證反應順利進行又避免水解副產(chǎn)物的產(chǎn)生，正是通過這樣的工藝操作相互配合才能高效地合成吡唑醚菌酯，實現(xiàn)吡唑醚菌酯產(chǎn)品HPLC測定外標含量滿足≥98.8%，總收率≥95.6%的效果。

（2）本發(fā)明通過改變現(xiàn)有工藝中硫酸二甲酯和縛酸劑的加入方式，將硫酸二甲酯隨物料一次性加入到反應釜后，保持體系溫度在5～70℃內(nèi)再通過滴加縛酸劑來控制甲基化，不需要實時進行pH監(jiān)控，簡化了實驗條件，也避免了現(xiàn)有同時滴加硫酸二甲酯和縛酸劑的操作方式帶來的操作不便和安全隱患，還能促進甲基化的反應速度同時減少硫酸二甲酯水解，為簡潔合成吡唑醚菌酯提供支持。

（3）本發(fā)明針對不同溶劑選用不同的反應溫度，在保證物料在溶劑中大部分溶解的前提下向反應液中滴加縛酸劑，不僅不需要格外監(jiān)測反應的pH,而且還能有效避免合成的吡唑醚菌酯中存在N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯水解的副產(chǎn)物（Compound III），值得一提的是，在使用溶解性相對優(yōu)良的氯代烷溶劑時，我們將反應溫度控制在較低溫度（如室溫及低于室溫），原料仍然能夠順利地發(fā)生甲基化，不僅降低了能耗節(jié)約了生產(chǎn)成本，而且在室溫下反應完成后，反應液中幾乎監(jiān)測不到水解副產(chǎn)物（Compound III）和其與氯代烷烴醚化的副產(chǎn)物（Compound IV）。

附圖說明

圖1為本發(fā)明合成反應完成后下層反應液取樣的HPLC圖。

圖2為高溫體系下，合成反應完成后下層反應液取樣的HPLC圖。

具體實施方式

下面將本發(fā)明的發(fā)明目的、技術方案和有益效果作進一步詳細的說明。

應該指出，以下詳細說明都是示例性的，旨在對所要求的本發(fā)明提供進一步的說明，除非另有說明，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員通常理解的相同含義。

專利文獻CN201610455713 .6提出了一種在溶解有N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯的兩相溶劑中，同時滴加縛酸劑的水溶液和硫酸二甲酯，保持反應體系pH=8-9，實現(xiàn)的催化合成吡唑醚菌酯的方法，該方法在工業(yè)上操作起來較為不便。經(jīng)實踐證明，我們知道，在現(xiàn)代化的工業(yè)生產(chǎn)中，工業(yè)產(chǎn)品的簡潔、高效、高凈度的合成工藝是保證工業(yè)化生產(chǎn)不被市場所淘汰的重要指標，基于此，本發(fā)明提出了一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法。

以下是對本發(fā)明技術方案的進一步描述：

將N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相轉(zhuǎn)移催化劑溶解在有機溶劑中，加入硫酸二甲酯并保持體系溫度在5～70℃內(nèi)滴加縛酸劑，反應1～5h后得吡唑醚菌酯。

涉及的反應方程式如下式④所示：

④

反應完成后，HPLC測定產(chǎn)物峰面積百分比滿足≥99.3%，收率≥95.6%。

具體可概括如下：向反應釜中加入N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相轉(zhuǎn)移催化劑，隨后加入有機溶劑，物料溶解并降溫至10～25℃，然后再向反應釜中加入硫酸二甲酯，然后保持體系溫度在10～25℃內(nèi)滴加縛酸劑，反應1～5h后得吡唑醚菌酯。對反應后得到的吡唑醚菌酯進行后處理，包括：將反應完成后的物料升溫至55～65℃保溫2～4小時，將去除水相的有機相依次經(jīng)洗滌、減壓脫溶、重結晶后得吡唑醚菌酯產(chǎn)品。

上述過程中，有機溶劑可以是鹵代烷烴或含鹵芳烴，如：正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、辛烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳，苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；也可以是醚類，如：乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)；或是羧酸酯、酮類溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮。有機溶劑的使用量為N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯質(zhì)量的5～15倍。

相轉(zhuǎn)移催化劑可選擇四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚，、苯并18-冠-6-醚中的至少一種。相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量為N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯質(zhì)量的0.5～5%。

縛酸劑使用濃度為5～25%的無機堿的水溶液。無機堿的水溶液可以選擇氫氧化鋰、碳酸鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或多種組成的混合水溶液。

反應物中，N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯、硫酸二甲酯、縛酸劑的摩爾比為1：（1～2.5）：（1～2.5）。

綜上所述，本發(fā)明要求保護的是一種能適宜工業(yè)生產(chǎn)的高效、簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，雖然專利文獻CN201610455713 .6已提出了一種催化合成吡唑醚菌酯的方法，但該方法采用同時滴加縛酸劑和硫酸二甲酯以及保持反應體系pH值，這些操作方式往往適用于實驗室操作，我們知道，操作步驟的微小特征或瑕疵即使在實驗室制備過程中未表現(xiàn)出來，也極有可能在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中被放大，因此，適宜實驗室的制備工藝是不能直接被工業(yè)生產(chǎn)所采用的?；诖?，在專利文獻CN201610455713 .6并沒有提出相關的解決工業(yè)化生產(chǎn)中高效、簡潔合成吡唑醚菌酯工藝方法的前提下，本發(fā)明的提出正彌補了現(xiàn)有合成吡唑醚菌酯工業(yè)領域的不足，具有反應時間短、條件溫和且反應效率較高的特點，除此之外不需對pH進行即時監(jiān)控，工業(yè)操作簡單，與此同時一次性向釜中放入劇毒的硫酸二甲酯，相比持續(xù)滴加更加安全可靠。

下面以幾個典型實施例來列舉說明本發(fā)明的具體實施方式，當然，本發(fā)明的保護范圍并不局限于以下實施例。

實施例1：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將330kg吡唑醚菌酯中間體和8.25kg相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基氯化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入2310kg有機溶劑（甲基叔丁基醚）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在45℃，然后放入121kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加12%的氫氧化鈉水溶液350kg，滴加時間控制在60分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至60℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入650kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制12%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入570kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用38℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用30℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到26℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用20℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在22℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到10℃，維持8℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.5%，收率95.5%。

實施例2：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將350kg吡唑醚菌酯中間體和7kg相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基氯化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入2800kg有機溶劑（氯仿）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在20℃，然后放入130kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加8%的氫氧化鈉水溶液560kg，滴加時間控制在30分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至65℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入700kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制8%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入600kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用40℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用20℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到25℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用15℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在20℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到10℃，維持5℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.4%，收率95.2%。

實施例3：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將365kg吡唑醚菌酯中間體和16.5kg相轉(zhuǎn)移催化劑（四乙基溴化銨、四丁基氯化銨和四丁基溴化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入2920kg有機溶劑（二氯甲烷）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在15℃，然后放入135kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加12%的氫氧化鈉水溶液390g，滴加時間控制在50分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至60℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入720kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制12%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入630kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用40℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用30℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到26℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用25℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在22℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到10℃，維持8℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.1%，收率94.8%。

實施例4：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將280kg吡唑醚菌酯中間體和8.4kg相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基溴化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入3360kg有機溶劑（甲苯）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在65℃，然后放入105g硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加10%的氫氧化鈉水溶液360kg，滴加時間控制在55分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至60℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入560kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制10%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入490kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用30℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用20℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到23℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用20℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在21℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到5℃，維持6℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.3%，收率95.6%。

實施例5：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將330kg吡唑醚菌酯中間體和3.3kg相轉(zhuǎn)移催化劑（四丁基溴化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入1980kg有機溶劑（二甲苯）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在65℃，然后放入121kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加10%的氫氧化鈉水溶液425kg，滴加時間控制在40分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至65℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入650kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制10%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入580kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用32℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用25℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到26℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用18℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在22℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到8℃，維持8℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.4%，收率95.3%。

實施例6：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將365kg吡唑醚菌酯中間體和2.92kg相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基氯化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入3285kg有機溶劑（氯苯）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在60℃，然后放入135kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加8%的氫氧化鈉水溶液590kg，滴加時間控制在55分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至60℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入700kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制8%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入640kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用32℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用28℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到26℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用24℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在22℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到6℃，維持6℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.5%，收率95.0%。

實施例7：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：

將345kg吡唑醚菌酯中間體和4.14kg相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基氯化銨和十四烷基三甲基氯化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入2415kg有機溶劑（二氯乙烷）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在18℃，然后放入128kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加15%的氫氧化鈉水溶液300kg，滴加時間控制在45分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至60℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入680kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制15%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入620kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用30℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用28℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到24℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用18℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在22℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到6℃，維持6℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.2%，收率94.7%。

實施例8：

本實施例涉及一種簡潔合成吡唑醚菌酯的方法，內(nèi)容如下：將300 kg吡唑醚菌酯中間體（N-羥基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯）和6.5 kg相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基氯化銨）投入到3000L的反應釜中，再從儲罐中放入2200kg有機溶劑（二氯乙烷）進行溶解，開啟攪拌和冷凍鹽水液維持體系溫度在20℃，然后放入112kg硫酸二甲酯至反應釜，并在此溫度下滴加10%的氫氧化鈉水溶液390 kg，滴加時間控制在60分鐘，滴加完畢保溫2小時后取樣，HPLC監(jiān)測直至吡唑醚菌酯中間體峰面積百分比小于0.5%后停止反應。

反應完成后，蒸汽升溫至60℃并保溫3小時，保溫完成后靜置20分鐘分去水層，油層繼續(xù)加入600 kg水洗滌有機相，攪拌15分鐘再靜置20分鐘然后分去水層，回收該水層并作為下一批投料配制10%液堿，油層轉(zhuǎn)入2000L脫溶釜進行減壓脫溶，蒸汽升溫至≤75℃，在75℃無回流時繼續(xù)抽真空1小時。

關閉蒸汽15分鐘后停止抽真空，加入510kg甲醇，攪拌至全溶后轉(zhuǎn)入一級降溫釜并用30℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫1小時到35℃以下，然后轉(zhuǎn)入二級降溫釜并用25℃循環(huán)水降溫，緩慢降溫2小時到23℃并投入1.5 kg晶種，然后轉(zhuǎn)入結晶釜并用15℃循環(huán)鹽水緩慢降溫，并在20℃保溫3小時待大部分晶體析出。然后再緩慢降溫2小時到8℃，維持6℃攪拌1小時，放料抽濾，離心，35℃減壓烘干得類白色固體，即吡唑醚菌酯產(chǎn)品。HPLC外標含量：98.2%，收率95.6%。

由于本發(fā)明針對不同的溶劑對原料的溶解性不同、以及原料是否與溶劑存在副反應等因素，選取適宜的反應體溫度，因而能在保證原料順利快速甲基化的前提下，有效地抑制合成反應中副產(chǎn)物的產(chǎn)生。以實施例8為例，該實施例中，二氯乙烷對于原料溶解性較甲苯、氯苯等更好，但是溫度過高會存在二氯乙烷與原料的副反應，反應體系溫度控制在20℃，圖1為反應完成后下層反應液取樣的HPLC圖，如圖1所示，在該適宜的反應體系溫度下，副反應被有效抑制，副產(chǎn)物較少。

圖1中，信號：DAD1 A， Sig=275,4 Ref=350,100

對比例：以實施例8同樣的操作條件，區(qū)別僅在于反應體系溫度控制在50℃，圖2為反應完成后下層反應液取樣的HPLC圖，如圖2所示，該在較高的反應體系溫度下，可能存在二氯乙烷與原料在高溫下發(fā)生醚化反應以及水解的副反應。從圖2來說在保留時間為18.06min處副反應的峰面積百分比達到了4.07%，導致產(chǎn)物峰面積也顯著降低，較多的雜質(zhì)引入到重結晶中不僅導致重結晶收率低，而且該雜質(zhì)還較難出去，影響產(chǎn)品的純度。

圖2中，信號：DAD1 A， Sig=275,4 Ref=350,100

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。