本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的鹽酸右美托咪定的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸右美托咪定是由芬蘭Orion Pharma公司和美國(guó)Abott公司合作研發(fā)的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，于2000年3月在美國(guó)首次上市。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強(qiáng)的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間開(kāi)始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜，同時(shí)，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術(shù)中血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。鹽酸右美托咪定的化學(xué)名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具體結(jié)構(gòu)如下：
鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的，而醫(yī)藥研發(fā)人員主要對(duì)消旋體的拆分進(jìn)行了一些研究，但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公開(kāi)了一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體的方法，該關(guān)鍵中間體為消旋化美托咪定，該方法公開(kāi)了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，盡管該方法條件溫和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得鹽酸右美托咪定的成本較高。
鑒于鹽酸右美托咪定的制備過(guò)程中消旋化美托咪定拆分過(guò)程中還存在較多問(wèn)題，本領(lǐng)域仍需發(fā)展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的鹽酸右美托咪定的制備方法，該方法能夠克服現(xiàn)有的鹽酸右美托咪定的合成中消旋體中間體拆分收率不理想的問(wèn)題。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的鹽酸右美托咪定的制備方法，該制備方法包括：
(1)以外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑?yàn)樵?，與液體三氧化硫在1,4-二氧六環(huán)中接觸反應(yīng)得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
(2)將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與(S)-1-苯乙胺或苯環(huán)取代的(S)-1-苯乙胺在無(wú)水乙醇中攪拌反應(yīng)，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
(3)(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取，濃縮，然后在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌得到鹽酸右美托咪定。
在本發(fā)明中，優(yōu)選地，步驟(1)中接觸反應(yīng)的過(guò)程包括：先將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六環(huán)，然后升溫至80～90℃，滴加三氧化硫，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1～2小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，冷乙醇洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
為了減少副產(chǎn)物，特別是砜的優(yōu)選地，步驟(1)反應(yīng)中還包括加入硫酸鈉，所述硫酸鈉的用量為4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。
在本發(fā)明中，用于磺化的磺化劑液體三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的當(dāng)量，優(yōu)選地，步驟(1)中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與三氧化硫的摩爾比為1：1.2～1.5。
在本發(fā)明中，步驟(1)反應(yīng)的產(chǎn)物為混合物，其組成主要為苯環(huán)4-位磺酸基產(chǎn)物，有少量苯環(huán)6-位磺酸基產(chǎn)物，令人高興的是，兩種產(chǎn)物在下步拆分反應(yīng)中并沒(méi)有特別明顯的區(qū)別，都可以很好的完成對(duì)于(S)-產(chǎn)物的拆分。在本發(fā)明的條件下，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的轉(zhuǎn)化率達(dá)到98％以上。步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如下：
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與(S)-1-苯乙胺或苯環(huán)取代的(S)-1-苯乙胺的摩爾比例為1：0.8～1。
在本發(fā)明中，步驟(2)所述苯環(huán)取代的(S)-1-苯乙胺可以為(S)-1-(2’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(3’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(4’-甲基苯基)乙胺或(S)-1-(3’-硝基苯基)乙胺等。
為了提高拆分效率，步驟(2)的攪拌反應(yīng)條件優(yōu)選包括：反應(yīng)溫度為60～75℃，反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)。
在本發(fā)明中，步驟(2)完成拆分后，在高溫下攪拌反應(yīng)即可高收率脫除磺酸基得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，然后低溫鹽酸化即得目標(biāo)產(chǎn)物。步驟(3)的反應(yīng)包括：(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉水溶液中85～100℃反應(yīng)；在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌的溫度為0～10℃。
在本發(fā)明中的反應(yīng)過(guò)程可以可以根據(jù)常用手段進(jìn)行監(jiān)控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而本發(fā)明的方法中的反應(yīng)后處理都是通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的手段進(jìn)行反應(yīng)后處理，例如洗滌、過(guò)濾、結(jié)晶等。
本發(fā)明提供的鹽酸右美托咪定的制備方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1、本發(fā)明通過(guò)先磺化后采用手性苯乙胺拆分，高收率進(jìn)行拆分得到(S)-產(chǎn)物，克服了常規(guī)的直接拆分以及采用常規(guī)L-酒石酸拆分效率低的缺陷。
2、采用液體三氧化硫?yàn)榛腔瘎?duì)含有咪唑基團(tuán)的苯基原料進(jìn)行磺化而不影響咪唑環(huán)，取得了非常高的收率。
3、各步驟條件溫和，簡(jiǎn)單易行，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸鈉3g加入到100ml1,4-二氧六環(huán)中，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1～2小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.6g，收率98.4％。
實(shí)施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸鈉3g加入到100ml1,4-二氧六環(huán)中，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫5.5ml(130mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1～2小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.8g，收率99.1％。
實(shí)施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑200g(1mol)和硫酸鈉2g加入到950ml 1,4-二氧六環(huán)中，然后慢慢升溫至80℃，攪拌下滴加三氧化硫63ml(1.5mol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1～2小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑276.7g，收率98.7％。
實(shí)施例4
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(100mmol)在無(wú)水乙醇中65℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中90℃攪拌反應(yīng)，然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.7g，收率93.7％，ee值99.49％。
MS-ESI(m/z)：201.15[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H)，4.53(q,J＝7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝7.6,3H)。
實(shí)施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(80mmol)在無(wú)水乙醇中75℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中95℃攪拌反應(yīng)，然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.8g，收率93.9％，ee值99.61％。
實(shí)施例6
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(90mmol)在無(wú)水乙醇中60℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中100℃攪拌反應(yīng)，然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.9g，收率94.5％，ee值99.26％。
實(shí)施例7
鹽酸右美托咪定的制備
將(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺加入到在飽和鹽酸甲醇溶液中降溫至0～10℃攪拌反應(yīng)液濃縮，將濃縮物加入無(wú)水乙醇中攪拌，抽濾，無(wú)水乙醇洗滌得到鹽酸右美托咪定6.2g，收率92.7％，ee值99.42％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ14.61(s,1H),9.06(s,1H),7.47(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.70-6.86(m,1H)，4.55(q,J＝20.8,7.2,1H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.58(d,J＝7.6,3H)。
對(duì)比例
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4g和二氯甲烷20ml，保持溫度25℃，加入10％碳酸鈉水溶液20ml，保溫?cái)嚢?5min，靜置分層，收集有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮。將濃縮物、無(wú)水乙醇以及L-(+)-酒石酸1.25g加入到反應(yīng)燒瓶中，加熱至回流，加水至固體完全溶清，保溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)液冷卻至10℃，繼續(xù)攪拌1h，反應(yīng)體系有大量白色固體析出，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，抽濾，得到白色固體。將所得白色固體加入乙醇/水(體積比1:6)的混合溶劑中，加熱至40℃，加入氨水0.6g，保溫?cái)嚢?h，抽濾，濾餅用乙醇-水混合溶劑洗滌，抽濾，40℃真空干燥，得中間體右美托咪定1.5g，收率75.1％。