用氯丙酮制備美托咪定的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種從1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮開始制備美托咪定的方法。
【專利說明】用氯丙酮制備美托咪定的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種從1-溴2, 3-二甲基苯和氯丙酮開始制備美托咪定的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 美托咪定是式（XX)的化合物，其為α 2腎上腺素激動(dòng)劑，目前被用作獸用鎮(zhèn)靜劑 和止痛劑且被認(rèn)為是麻醉劑。

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備式（XX)的化合物的方法；
所述方法包括四個(gè)步驟，所述四個(gè)步驟為步驟（Ql)、步驟（Q2)、步驟（N)和步驟（Ml); 在步驟（Ml)中制備式（XX)的化合物； 步驟（Ml)包括反應(yīng)（Ml-reac); 反應(yīng)（Ml-reac)為在式（XXI)的化合物、試劑（M-reag)和試劑（M-A)之間的在溶劑 (M-solv)中的反應(yīng)；
試劑（M-reag)選自：對(duì)甲苯磺?；谆惽杌铩⑷淄榛酋；谆惽杌?、甲 磺?；谆惽杌铩⒈交酋；谆惽杌?、4-乙酰氨基苯磺?；谆惽杌锛捌浠?合物； 試劑（M-A)選自：氨、氨基磺酸、對(duì)甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯 甲胺、甲酰胺、脲、烏洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物； 溶劑（M-solv)選自：N，N-二甲基甲酰胺、CV6烷醇、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、NMP、 甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物； 在步驟（N)中制備式（XXI)的化合物； 步驟（N)包括反應(yīng)（N-reac); 反應(yīng)（N-reac)為式（XXII)的化合物與催化劑（N-cat)的反應(yīng)；
催化劑（N-cat)選自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、 HC1, HBr, H2SO4, HN03> H3P04> HClO4, BC13> BBr3> BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, A1C13、Al (O-Ch 烷基）3、SnCl4、TiCl4、Ti (O-Ch 烷基）4、ZrCl4、Bi203、BiCl 3、ZnCl2、PbCl2、 FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb (OTf) 3、Yb (Cl) 3、GaCl3、Alfc3、Ce (OTf) 3、LiCl、Cu (BF4) 2、Cu (OTf) 2、 NiBr2(PPh3)2、Nifc2、NiCl 2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl 3、酸性無(wú)機(jī)固體物質(zhì)、酸性離子交 換樹脂、用無(wú)機(jī)酸處理過的碳及其混合物； 步驟（Ql)包括反應(yīng)（Ql-reac); 反應(yīng)（Ql-reac)是式（XXV)的化合物與試劑（Ql-reag)的反應(yīng)；
Rl 為 fc、Cl、或 I ; 試劑（Ql-reag)選自：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、丙基氯化鎂、丙基溴化鎂、丁基鋰及其混合物； 步驟（Q2)包括反應(yīng)（Q2-reac); 反應(yīng)（Q2_reac)是反應(yīng)（Ql-reac)的反應(yīng)產(chǎn)物與氯丙酮的反應(yīng)； 式（ΧΧΠ )的化合物通過反應(yīng)（Q2-reac)制備。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟（Ml)包括兩個(gè)連續(xù)的步驟，第一步驟 (Ml-Al-I)和第二步驟（M1-A1-2); 步驟（Ml-Al-I)包括反應(yīng)（Ml-Al-I); 反應(yīng)（Ml-Al-I)是式（XXI)的化合物與試劑（M-reag)在化合物（M-comp)的存在下在 溶劑（M-solv)中的反應(yīng)； 步驟（M1-A1-2)包括反應(yīng)（M1-A1-2); 反應(yīng)（M1-A1-2)是反應(yīng)（Ml-Al-I)的反應(yīng)產(chǎn)物與試劑（M-A)在溶劑（M-solv)中的反 應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，試劑（M-reag)選自：對(duì)甲苯磺?；谆?氰化物、苯磺酰基甲基異氰化物及其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，試劑（M-A)選自：氨、氨基磺 酸、對(duì)甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，溶劑（M-solv)選自：N, N-二甲 基甲酰胺、甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、 ΝΜΡ、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，反應(yīng)（Ml-reac)在存在化合 物（M-comp)的條件下進(jìn)行，化合物（M-comp)選自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、 DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、批啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO 3、（NH4) HCO3、 (NH4) 2C03、KHCO3' K2CO3' NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca (OH) 2、KF 及其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，化合物（M-comp)選自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、 哌啶、tBuOK、tBuONa、Κ0Η、K 2C03、Na2C03、KF 及其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述催化劑（N-cat)選自：乙 酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO 4、BCl 3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr 2、 A1C13、ZnCl2、Cu (BF4)2、鋁硅酸鹽、酸性離子交換樹脂、用HCUH2SO4或HNO 3處理過的碳及其 混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，Rl為Br。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的方法，其中，試劑（Ql-reag)選自：鋰、鎂、鋁、異丙基氯 化鎂、異丙基溴化鎂、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰及其混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，反應(yīng)（Ql-reac)在催化劑 (Ql-cat)的存在下進(jìn)行； 催化劑（Ql-cat)選自：碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl 2、BiCl3、LiCl 及其混合 物。
12. -種式（XXIII)的化合物，
其中，R2為4-甲苯基、苯基、4-乙酰氨基苯基、甲基或三氟甲基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2為4-甲苯基。
【文檔編號(hào)】C07D233/56GK104245678SQ201280072210
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】弗洛倫斯奧·薩拉戈薩道爾沃德, 安娜·庫(kù)勒撒, 史蒂芬·埃琳娜, 羅伯特·布約克, 茲比格紐·沃貝, 克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基 申請(qǐng)人:隆薩有限公司