用氯丙酮制備美托咪定的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種從1-溴2, 3-二甲基苯和氯丙酮開始制備美托咪定的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美托咪定是式（XX)的化合物，其為α 2腎上腺素激動(dòng)劑，目前被用作獸用鎮(zhèn)靜劑 和止痛劑且被認(rèn)為是麻醉劑。
[0003] 美托咪定是4-烷基咪唑。在氮基團(tuán)處不含其它取代基的4-烷基咪唑通常為兩種 互變異構(gòu)體的混合物。例如，就美托咪定而言，如果美托咪定溶解或?yàn)榉墙Y(jié)晶狀態(tài)，則兩種 互變異構(gòu)形式（由式（XX)的化合物和式（XX-T)的化合物表示）通常會(huì)互變?；プ儺悩?gòu)形 式中的一種占優(yōu)勢(shì)還是它們等量存在取決于各種因素，例如ΡΗ、溶劑或溫度。
[0004] 在本文中，式（XX)用于美托咪定，意指包括兩種互變異構(gòu)形式及其混合物。
[0005] US 2010/0048915Α公開了一種通過使用格氏試劑使鹵代咪唑與2, 3-二甲基苯甲 醛反應(yīng)制備美托咪定的方法。Cordi et al·，Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593公開了通 過4-咪唑甲醛與2, 3-二甲基苯基溴化鎂的反應(yīng)制備美托咪定。
[0006] WO 00/42851A公開了美托咪定用于抑制海洋表面的生物淤積的用途。
[0007] 已知的式（XX)的化合物的制備方法一般使用保護(hù)基團(tuán)，例如三苯基甲基（三苯甲 基）殘基，其引起高物質(zhì)消耗并且需要保護(hù)/去保護(hù)步驟。因此，這些合成法耗時(shí)長并且昂 貴。此外，還使用較貴且非現(xiàn)成的起始原料。
[0008] 需要一種無需保護(hù)基團(tuán)、通過較便宜的底物開始、避免產(chǎn)生大量廢物且具有令人 滿意的產(chǎn)量的合成途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在下文中，如果不另外說明，則： 鹵素是指F、Cl、Br或I，優(yōu)選地，Cl、Br或I ; "烷基"是指直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)狀或環(huán)烷基，優(yōu)選地是指通常接受意義上的直鏈或 支鏈烷基，除非另有說明。"烷基"的實(shí)例包括甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η- 丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基 等； "環(huán)狀烷基"或"環(huán)烷基"意指包括環(huán)脂肪族、雙環(huán)脂肪族以及三環(huán)脂肪族殘基； "烷烴"是指直鏈、支鏈或環(huán)烷烴，優(yōu)選地指，直鏈或支鏈烷烴； "烷醇"是指羥基烷烴，具有含如上定義的含義的烷烴及其優(yōu)選的實(shí)施方式； Ac 乙?；?； tBu 叔丁基； DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯； DABCO 1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷； DMF N，N-二甲基甲酰胺； 己烷 同分異構(gòu)己烷的混合物； NMP N-甲基-2-吡咯烷酮； OTf 三氟甲烷磺酸鹽，也稱作三氟甲磺酸鹽； 氨基磺酸 HO-SO2-NH2; THF 四氫呋喃； 二甲苯 1，2-二甲基苯，1，3-二甲基苯，1，4-二甲基苯或其混合物。
[0010] 本發(fā)明的主題是一種用于制備式（XX)的化合物的方法，
所述方法包括四個(gè)步驟，所述四個(gè)步驟為步驟（Ql)、步驟（Q2)、步驟（N)和步驟（Ml); 在步驟（Ml)中制備式（XX)的化合物； 步驟（Ml)包括反應(yīng)（Ml-reac); 反應(yīng)（Ml-reac)為在式（XXI)的化合物、試劑（M-reag)和試劑（M-A)之間的在溶劑 (M-so Iv)中的反應(yīng)；
試劑（M-reag)選自：對(duì)甲苯磺?；谆惽杌铩⑷淄榛酋；谆惽杌铩⒓?磺?；谆惽杌铩⒈交酋；谆惽杌?、4-乙酰氨基苯磺?；谆惽杌锛捌浠?合物； 試劑（M-A)選自：氨、氨基磺酸、對(duì)甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯 甲胺、甲酰胺、脲、烏洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物； 溶劑（M-solv)選自：N，N-二甲基甲酰胺、C16燒醇、甲酰胺、1，2_二甲氧基乙烷、NMP、 甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物； 在步驟（N)中制備式（XXI)的化合物； 步驟（N)包括反應(yīng)（N-reac); 反應(yīng)（N-reac)為式（XXII)的化合物與催化劑（N-cat)的反應(yīng)；
催化劑（N-cat)選自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、 HCl、HBr、H2S04、HN03、H3P0 4、HC104、BC13、BBr3、BF3OEt 2' BF3SMe2' BF3THF、MgCl2、MgBr2、Mgl2、 A1C13、Al (O-C1 4烷基）3、SnCl4、TiCl4、Ti (O-C1 4烷基）4、ZrCl4、Bi203、BiCl 3、ZnCl2、PbCl2、 FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb (OTf) 3、Yb (Cl) 3、GaCl3、AlBr3、Ce (OTf) 3、LiCl、Cu (BF4) 2、Cu (OTf) 2、 NiBr2 (PPh3) 2、NiBr2、NiCl2、Pd (OAc) 2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性無機(jī)固體物質(zhì)、酸性離子交 換樹脂、用無機(jī)酸處理過的碳及其混合物； 步驟（Ql)包括反應(yīng)（Ql-reac); 反應(yīng)（Ql-reac)是式（XXV)的化合物與試劑（Ql-reag)的反應(yīng)；
Rl 為 Br、Cl、或 I ; 試劑（Ql-reag)選自：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、丙基氯化鎂、丙基溴化鎂、丁基鋰及其混合物； 步驟（Q2)包括反應(yīng)（Q2-reac); 反應(yīng)（Q2_reac)是反應(yīng)（Ql-reac)的反應(yīng)產(chǎn)物與氯丙酮的反應(yīng)；式（XXII)的化合物通 過反應(yīng)（Q2-reac)制備。
[0011] 優(yōu)選地，試劑（M-reag)選自對(duì)甲苯磺?；谆惽杌铩⒈交酋；谆惽杌?及其混合物； 更優(yōu)選地，試劑（M-reag)為對(duì)甲苯磺?；谆惽杌铩?br>[0012] 優(yōu)選地，試劑（M-A)選自氨、氨基磺酸、對(duì)甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺 酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物； 更優(yōu)選地，試劑（M-A)選自氨、對(duì)甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、甲酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰 胺、三苯甲胺及其混合物； 更加優(yōu)選地，試劑（M-A)選自氨、對(duì)甲苯磺酰胺、甲酰胺及其混合物； 尤其是，試劑（M-A)為氨或甲酰胺。
[0013] 優(yōu)選地，反應(yīng)（Ml-reac)在存在化合物（M-comp)的條件下進(jìn)行，化合物（M-comp) 選自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABC0、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、 tBuOK、tBuONa、NaHC03、Na2C03、（NH 4) HC03、（NH4) 2C03、KHC03、K2C03、NaOAc、KOAc、NaOH、Κ0Η、 Ca (OH) 2、KF及其混合物； 優(yōu)選地，化合物（M-comp)選自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、Κ0Η、 K2C03、Na2C03、KF 及其混合物； 更優(yōu)選地，化合物（M-comp)選自氨、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、K2C03、Na 2C03、KF 及其混合物； 更加優(yōu)選地，化合物（M-comp)選自氨、NaCN、K2C03、tBuOK、tBuONa、Na 2CO3及其混合物； 尤其是，化合物（M-comp)選自氨、NaCN、tBuOK、tBuONa、K2C03、Na 2CO3及其混合物； 更尤其是，化合物（M-comp)為K2C03、Na2C03、NaCN或氨； 更加尤其是，化合物（M-comp)為Na2C03、NaCN或氨。
[0014] 優(yōu)選地，溶劑（M-solv)選自N，N_二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、 丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、ΝΜΡ、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、 N，N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物； 更優(yōu)選地，溶劑（M-solv)選自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、氨基甲酸乙酯、甲酰胺、 乙酰胺及其混合物。
[0015] 試劑（M-A)可以以自身的形式使用或者以溶劑（M-A)中的溶液的形式使用。溶劑 (M-A)與溶劑（M-solv)相同或不同，優(yōu)選地，溶劑（M-A)與溶劑（M-solv)相同，并且包括與 溶劑（M-solv)相同的一類溶劑，還涉及溶劑（M-solv)的所有優(yōu)選實(shí)施方式。
[0016] 當(dāng)試劑（M-A)為氨時(shí)，則優(yōu)選地，以溶液的形式使用試劑（M-A)，優(yōu)選地，以甲醇或 乙醇中的溶液的形式使用試劑（M-A)。
[0017] 就氨基甲酸乙酯、甲酰胺和乙酰胺而言，試劑（M-A)可與溶劑（M-SOlv)相同，并且 可用作溶劑（M-solv)。
[0018] 優(yōu)選地，反應(yīng)（Ml-reac)的反應(yīng)溫度為-10至250°C，更優(yōu)選地，0至200°C，更加優(yōu) 選地，10至180°C。
[0019] 反應(yīng)（Ml-reac)可在封閉的系統(tǒng)或?qū)Υ髿忾_放的系統(tǒng)中進(jìn)行；優(yōu)選地，反應(yīng) (Ml-reac)在封閉系統(tǒng)中進(jìn)行。
[0020] 在封閉的系統(tǒng)中，壓強(qiáng)主要取決于溶劑（M-SOlv)的沸點(diǎn)、取決于所用的氨的量、 并取決于反應(yīng)（Ml-reac)的反應(yīng)溫度；
[0021] 優(yōu)選地，反應(yīng)（Ml-reac)在從大氣壓至20bar，更優(yōu)選地，從大氣壓至lObar，更加 優(yōu)選地，從大氣壓至5bar的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
[0022] 優(yōu)選地，反應(yīng)（Ml-reac)的反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至72小時(shí)，更優(yōu)選地，30分鐘至48 小時(shí)，更加優(yōu)選地，30分鐘至24小時(shí)。
[0023] 反應(yīng)（Ml-reac)可在恒溫下實(shí)施，或者可在反應(yīng)的進(jìn)程中改變溫度。例如，反應(yīng) 可在第一溫度下進(jìn)行持續(xù)一定時(shí)間，然后在不同于第一溫度的第二溫度下進(jìn)行持續(xù)給定時(shí) 間； 可選地，在反應(yīng)過程中可連續(xù)改變溫度。
[0024] 優(yōu)選地，使用0· 5至IOmol當(dāng)量，更優(yōu)選地，0· 5至5mol當(dāng)量，更加優(yōu)選地，0· 5至 3mol當(dāng)量的試劑（M-reag)，所述mol當(dāng)量基于式（XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0025] 當(dāng)使用不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一種或一種以上試劑（M-A)時(shí)，用作 試劑（M-A)的不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的物質(zhì)的總量優(yōu)選地為I. 0至IOmol當(dāng)量， 更優(yōu)選地，I. 1至5mol當(dāng)量，更加優(yōu)選地，I. 1至3mol當(dāng)量，所述mol當(dāng)量基于式（XXI)的 化合物的mol數(shù)。
[0026] 當(dāng)氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯或其混合物用作試劑（M-A)時(shí)，優(yōu)選地，使用I. 0至 IOOmol當(dāng)量，更優(yōu)選地，I. 1至50mol當(dāng)量，更加優(yōu)選地，I. 1至30mol當(dāng)量的氨、甲酰胺和氨 基甲酸