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用氯丙酮制備美托咪定的方法_3

文檔序號:9465577閱讀:來源:國知局
基酯及其混合物;優(yōu)選地,乙酸C 1 s烷基酯為乙酸C i 4烷基酯,更優(yōu)選地,乙酸C i s烷基酯選 自乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯。
[0068] 可通過濃縮用溶劑(M-洗滌)洗滌過的萃取物分離產(chǎn)物。
[0069] 在另一優(yōu)選的實施方式中,在沒有用溶劑(M-萃?。┻M行上述萃取的條件下,由 反應(yīng)(Ml-reac)得到的反應(yīng)混合物或者由反應(yīng)(M2_reac)得到的反應(yīng)混合物通過與酸 (M-酸)的水溶液混合酸化。由此獲得的混合物可用溶劑(M-洗滌)洗滌,產(chǎn)物可通過濃縮 分咼。
[0070] 如果要分離去質(zhì)子化的美托咪定,可通過添加堿(M-堿化)或堿(M-堿化)的水 溶液對美托咪定的鹽的懸浮液或溶液進行堿化,優(yōu)選地,對美托咪定的鹽的水性懸浮液或 溶液進行堿化; 優(yōu)選地,堿(M-堿化)選自NaHC03、Na2C03、NaOH及其混合物。
[0071] 優(yōu)選地,以使得到的混合物的pH為7至12,更優(yōu)選地,8至10,更加優(yōu)選地,8至9 的量添加堿(M-堿化)。
[0072] 在添加堿(M-堿化)之后,可用溶劑(M-萃?。┹腿∷?,然后通過濃縮萃取物分 離產(chǎn)物。
[0073] 優(yōu)選地,在反應(yīng)(Ml-reac)之后或反應(yīng)(M2-reaC)之后的任何有機相的任何洗滌 可用水、用堿(M-堿化)、用堿(M-堿化)的水溶液或用鹽水進行。
[0074] 優(yōu)選地,在反應(yīng)(Ml-reac)之后或反應(yīng)(M2_reac)之后的任何水相的任何萃取用 溶劑(M-萃?。┻M行。
[0075] 優(yōu)選地,在反應(yīng)(Ml-reac)之后或反應(yīng)(M2_reac)之后的反應(yīng)混合物首先在減壓 的條件下濃縮,然后用水稀釋并如上所述用酸(M-酸)酸化,用溶劑(M-洗滌)洗滌,優(yōu)選 地,溶劑(M-洗滌)為甲苯,用堿(M-堿化)堿化,優(yōu)選地,堿(M-堿化)為NaHCO 3的水溶 液,并接著用溶劑(M-萃?。┹腿?,優(yōu)選地,溶劑(M-萃?。┻x自甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙 酯和乙酸乙酯;然后通過濃縮萃取物分離產(chǎn)物。
[0076] 在另一優(yōu)選的實施方式中,在反應(yīng)(Ml-reac)之后或反應(yīng)(M2_reac)之后通過色 譜法純化式(XX)的化合物。
[0077] 優(yōu)選地,可通過MgSO4S Na 2S04干燥任何有機相。
[0078] 優(yōu)選地,通過蒸餾進行任何濃縮,優(yōu)選地,所述蒸餾在減壓的條件下。
[0079] 優(yōu)選地,可在減壓的條件下,通過結(jié)晶或蒸餾,更優(yōu)選地,通過從環(huán)己烷和甲苯的 混合物中結(jié)晶,更加優(yōu)選地,從環(huán)己烷:甲苯為99: lv/v的混合物中結(jié)晶純化式(XX)的化合 物。
[0080] 還可通過與酸(M-酸鹽)混合將式(XX)的化合物轉(zhuǎn)化成鹽,優(yōu)選地,酸(M-酸鹽) 作為水溶液使用,優(yōu)選地,酸(M-酸鹽)選自乙酸、草酸、HCl和H 2SO4;然后,可通過過濾分離 所述鹽以及通過在溶劑(M-cryst)中重結(jié)晶純化所述鹽,優(yōu)選地,溶劑(M-cryst)選自水、 乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、己烷、環(huán)己烷、庚烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物;可使用不同溶劑 (M-cryst)重復(fù)重結(jié)晶。
[0081] 優(yōu)選地,在可能的催化劑(N-Cat)化合物清單中的酸性無機固體物質(zhì)為鋁硅酸 鹽。
[0082] 優(yōu)選地,在可能的催化劑(N-cat)化合物清單中的酸性離子交換樹脂選自苯乙烯 和二乙烯基苯的共聚物,以及選自全氟化支鏈或直鏈聚乙烯,這些聚合物被SO 3HS團功能 化; 更優(yōu)選地,酸性離子交換樹脂選自含有超過5%的二乙烯基苯的苯乙烯和二乙烯基苯 的共聚物,以及選自全氟化聚乙烯,這些聚合物被SO3H基團功能化,優(yōu)選地,所述共聚物為 大孔網(wǎng)狀。
[0083] 優(yōu)選地,用于處理碳的在可能的催化劑(N-cat)化合物清單中的無機酸選自HC1、 H2SO4^P HNO 3 〇
[0084] 優(yōu)選地,催化劑(N-cat)選自乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、HC1、 HBr、H2S04、H3P04、BC1 3、BF30Et2、MgCl2、MgBr2、A1C1 3、ZnCl2、Cu (BF4) 2、鋁硅酸鹽、酸性離子交 換樹脂、用HCl、H2SO4S HNO 3處理過的碳及其混合物; 更優(yōu)選地,催化劑(N-cat)選自乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、HC1、H2S04、BF 30Et2、 Cu (BF4)2、鋁硅酸鹽、酸性離子交換樹脂及其混合物; 更優(yōu)選地,催化劑(^〇&〇選自甲磺酸、對甲苯磺酸、氏504、8?3(^、、(:11出? 4)2、鋁硅酸 鹽、酸性離子交換樹脂及其混合物; 尤其是,催化劑(N-cat)選自甲磺酸、對甲苯磺酸、H2S04、BF3OEt 2及其混合物。
[0085] 優(yōu)選地,反應(yīng)(N-reac)在溶劑(N-solv)中進行。
[0086] 溶劑(N-solv)優(yōu)選地選自水、叔丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二 氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環(huán)己烷、 乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物; 更優(yōu)選地,選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸及其混合物; 更加優(yōu)選地,選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物; 尤其是,選自乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
[0087] 催化劑(N-cat)可以純的形式或作為水合物使用。
[0088] 催化劑(N-cat)可作為溶劑(N-solv)中的溶液使用。
[0089] 優(yōu)選地,催化劑(N-cat)與式(XXII)的化合物之間的摩爾比為1:1000至10:1,更 優(yōu)選地,1:100至5:1,更加優(yōu)選地,1:50至1:1,尤其為1:25至1:2。
[0090] 優(yōu)選地,反應(yīng)(N-reac)的反應(yīng)溫度為-20至200°C,更優(yōu)選地,0至150°C,更加優(yōu) 選地,10至100°C。
[0091] 反應(yīng)(N-reac)可在封閉系統(tǒng)或者對大氣開放的系統(tǒng)中進行。
[0092] 在封閉系統(tǒng)中,壓強主要取決于溶劑(N-solv)的沸點,以及取決于反應(yīng)(N-reac) 的反應(yīng)溫度。
[0093] 優(yōu)選地,反應(yīng)(N-reac)在0· Olbar至20bar,更優(yōu)選地,0· Ibar至lObar,更加優(yōu)選 地,大氣壓至5bar的壓強下進行。更優(yōu)選地,反應(yīng)(N-reac)在開放系統(tǒng)中進行。
[0094] 優(yōu)選地,反應(yīng)(N-reac)的反應(yīng)時間為30分鐘至72小時,更優(yōu)選地,1小時至48小 時,更加優(yōu)選地,1. 5小時至24小時。
[0095] 可選地,反應(yīng)(N-reac)可作為連續(xù)氣相反應(yīng)經(jīng)由使蒸發(fā)的式(XXII)的化合物通 過催化劑(N-cat)進行。所述氣相反應(yīng)可在存在惰性氣體的條件下進行,優(yōu)選地,所述惰性 氣體選自氮、稀有氣體和二氧化碳。
[0096] 在反應(yīng)(N-reac)之后,式(XXI)的化合物可通過標準方法分離,所述標準方法例 如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的蒸發(fā)揮發(fā)組分、萃取、洗滌、干燥、濃縮、過濾、結(jié)晶、蒸餾、色譜法 及其任意組合。
[0097] 優(yōu)選地,反應(yīng)混合物的揮發(fā)性成分或在后處理(work up)期間所添加的或者產(chǎn)生 的揮發(fā)性成分可通過在減壓的條件下蒸發(fā)去除。
[0098] 優(yōu)選,將從反應(yīng)(N-reac)所得的反應(yīng)混合物或在反應(yīng)(N-reac)后的后處理過程 中的任何的水相可以用溶劑(M-萃?。┻M行萃取,溶劑(M-萃?。┤缟鲜鏊x,還用其所 有優(yōu)選實施方式。
[0099] 優(yōu)選地,在反應(yīng)(N-reac)之后的任何有機相的任何洗滌可以用水、用堿(M-堿 化)、用堿(M-堿化)的水溶液、用酸(M-酸)的水溶液或用鹽水洗滌;堿(M-堿化)和酸 (M-酸)如上述所定義,也使用它們的所有優(yōu)選的實施方式。
[0100] 在任何萃取或洗滌之后,將萃取物或經(jīng)洗滌的混合物過濾和濃縮。
[0101] 在另一優(yōu)選的實施方式中,在反應(yīng)(N-reac)之后通過色譜法將式(XXI)的化合物 純化。
[0102] 優(yōu)選地,可通過MgSO4S Na 2S04干燥任何有機相。
[0103] 優(yōu)選通過蒸餾進行任何濃縮,所述濃縮優(yōu)選在減壓的情況下。
[0104] 式(XXI)的化合物可在步驟(N)中作為如式(XXI)所描述的醛獲得,還以其水合 物或半縮醛的形式獲得。可作為由步驟(N)得到的產(chǎn)物的式(XXI)的化合物的半縮醛可為 如式(XXI)所描述的醛與選自叔丁醇和異丙醇的醇之間,或者如式(XXI)所描述的醛與在 反應(yīng)(N-reac)之后的分離過程中使用的任何醇之間的加成反應(yīng)的產(chǎn)物。并且所述水合物 和所述半縮醛可直接用于步驟(Ml)。
[0105] 當式(XXI)的化合物以其水合物或半縮醛的形式從反應(yīng)(N-reac)獲得時,所述水 合物或半縮醛可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法轉(zhuǎn)化成醛。
[0106] 在另一個優(yōu)選的實施方式中,化合物(XXI)在反應(yīng)(N-reac)之后不分離。優(yōu)選地, 反應(yīng)(N-reac)和反應(yīng)(Ml-reac)在同一鍋中進行。更優(yōu)選地,在反應(yīng)(N-reac)后,溶劑 (N-solv)通過蒸發(fā)除去,并且反應(yīng)(Ml-reac)在溶劑(N-solv)蒸發(fā)后并與反應(yīng)(N-reac) 在同一鍋中進行。
[0107] 優(yōu)選地,Rl為Br。
[0108] 優(yōu)選地,試劑(Ql-reag)選自鋰、鎂、鋁、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、正丁基鋰、 仲丁基鋰、叔丁基鋰、及其混合物; 更優(yōu)選地,試劑(Ql-reag)選自鋰、鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、正丁基鋰及其混 合物。
[0109] 反應(yīng)(Ql-reac)可由在催化劑(Ql-cat)存在的條件下進行。
[0110] 催化劑(Ql-cat)選自碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl 3、LiCl 及其混 合物。
[0111] 優(yōu)選地,反應(yīng)(Ql-reac)在溶劑(Ql-Solv)中進行。
[0112] 優(yōu)選地,反應(yīng)(Q2_reac)在溶劑(Q2_solv)中進行。
[0113] 優(yōu)選地,溶劑(Ql-solv)和溶劑(Q2-s〇lv)相同或不同,且彼此獨立地選自THF、 甲苯、庚烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、己烷、2-甲基-THF、NMP、二乙醚、甲基叔丁基醚、甲
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