專利名稱：：右旋美托咪定及其藥用鹽的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑
技術領域：
，特別涉及右旋美托咪定及其藥用鹽在制備用于對手術前、手術中、手術后患者以及需要氣管插管或內(nèi)窺鏡插管患者實施鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的藥物方面的用途。
背景技術：
：臨床中，在各種手術前、手術后病人通常會感覺焦慮、恐懼和不安，在手術后病人需要使用鎮(zhèn)痛劑以減輕疼痛。而通常使用的藥物有苯二氮卓類(減輕焦慮)、丙泊酚(減輕焦慮)、阿片類(減輕疼痛)等。苯二氮卓類藥物有咪唑安定(midazolam)、氯羥安定(lomz印am)及安定(diaz印am)等，咪唑安定注射過快或劑量過大時可引起呼吸抑制、血壓下降，低血容量病人尤著，持續(xù)緩慢靜脈輸注可有效減少其副作用；咪唑安定長時間用藥后還會有蓄積和鎮(zhèn)靜效果的延長，在腎衰病人尤為明顯；部分病人還可產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。氯羥安定的優(yōu)點是對血壓、心率和外周阻力無明顯影響，對呼吸無抑制作用；缺點是易于在體內(nèi)蓄積，蘇醒慢；其溶劑丙二醇長期大劑量輸注可能導致急性腎小管壞死、代謝性酸中毒及高滲透壓狀態(tài)。安定大劑量可引起一定的呼吸抑制和血壓下降；靜脈注射可引起注射部位疼痛；其代謝產(chǎn)物去甲安定和去甲羥安定均有類似安定的藥理活性，且半衰期長；反復用藥可致蓄積而使鎮(zhèn)靜作用延長。丙泊酚單次注射時可出現(xiàn)暫時性呼吸抑制和血壓下降、心動過緩，對血壓的影響與劑量相關，尤見于心臟儲備功能差、低血容量的病人。丙泊酚使用時還可出現(xiàn)外周靜脈注射痛，另外，部分病人長期使用后可能出現(xiàn)誘導耐藥。丙泊酚的溶劑為乳化脂肪，提供熱卡1.1卡/毫升，長期或大量應用還可能導致高甘油三酯血癥。阿片類鎮(zhèn)痛劑以嗎啡為代表也有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的雙重作用，但是通常臨床使用是以鎮(zhèn)痛作用為主，治療量嗎啡有時可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用。最重要的是，連續(xù)反復多次應用嗎啡易產(chǎn)生耐受性及成癮，一旦停藥，即出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識喪失等。近年來，一種新的a-2受體激動劑一右旋美托咪定逐漸應用于臨床，主要用于強化監(jiān)護單位(icu)患者鎮(zhèn)靜處理。右旋美托咪定，化學名為(+)-(S)-4-[l-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，具有下列通式H3C\.,H右旋美托咪定對中樞ci-2腎上腺素受體激動的選擇性強，且半衰期短，用量很小。同時有很強的鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，且具有鎮(zhèn)痛作用，可減少阿片類藥物的用量，并且沒有明顯心血管抑制，呼吸抑制及停藥后反跳。右旋美托咪定在歐洲專利EP0719141中用于治療/預防酒精中毒引起的神經(jīng)退行性損傷。US專利US7008444討論了右旋美托咪定作為降低寒顫的調(diào)節(jié)體溫療法的用途。US專利US723243揭示了右旋美托咪定作為抗心衰組合療法中的一種藥物。歐洲專利EP437030用于青光眼，減少眼內(nèi)壓。之前已有發(fā)現(xiàn)右旋美托咪定及其藥用鹽是對IUC患者給藥使其舒適的理想的鎮(zhèn)靜劑，因此常用于IUC患者鎮(zhèn)靜治療。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不僅僅是在ICU患者護理中，右旋美托咪定及其藥用還可用于非ICU的多種術前、術中、術后患者以及在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管的患
發(fā)明內(nèi)容者中，可以顯著減輕手術前、手術中以及手術后患者的緊張焦慮癥狀，并且，也能減輕術中及術后患者疼痛從而減少麻藥用量，在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管的患者中，右旋美托咪定也能減輕患者的緊張焦慮癥狀以及可以減少插管中和插管后患者的疼痛，以方便減輕插管時遇到的阻力。因此，本發(fā)明的目的就是提供一種右旋美托咪定及其藥用鹽在制備術前、術中、術后患者以及在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管的患者鎮(zhèn)靜用的藥物中的用途。本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，將右旋美托咪定或其藥用鹽用于制備術前、術中、術后患者以及在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管的患者鎮(zhèn)靜用的藥物，該藥物含有臨床有效量的右旋美托咪定或其藥用鹽，且右旋美托咪定或其藥用鹽是其中唯一的活性劑，制成靜脈內(nèi)給藥的藥物；給藥時以達到血漿濃度為0.l-2ng/ml的量給予，可給予負荷量和維持量的右旋美托咪定或其藥用鹽，也可以不給予負荷量，直接用Syrinjector輸注泵等輸注右旋美托咪定，以6ml/hr的速率輸入，持續(xù)輸注20個小時。右旋美托咪定的劑量范圍是以血漿最終的濃度來描述的。給需要手術的患者群提供鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛所希望的血漿濃度范圍在0.l-2ng/ml之間，并取決于所需要的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛程度和患者的一般狀況等而變化。通過使用藥團劑量(負荷量)給藥和通過穩(wěn)定維持輸液能夠達到這些血漿濃度。例如，使人達到前述血漿濃度范圍的藥團劑量范圍是大約0.4-0.8ug/kg，在5-10分鐘內(nèi)給藥，接著維持劑量在O.4ug/kg/h。右旋美托咪定的化學形式是游離堿或酸加成鹽。這種酸加成鹽可以與例如無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等形成。5與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明通過給予右旋美托咪定或其藥用鹽使手術前、手術中和手術后的患者以及需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的應用，增加了至少一種右旋美托咪定或其藥用鹽的使用方法，既擴大了右旋美托咪定的醫(yī)藥用途，也可使更多的非icu患者獲得良好的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，并減少其它同類藥物的使用量，降低不良反應的發(fā)生率。具體實施例方式下面結合具體實施方式對本發(fā)明作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。實施例l本實施例研究右旋美托咪啶的術前術中鎮(zhèn)靜效應。選擇50例年青患者(ASAIII)隨機分為兩組，Dex鎮(zhèn)靜組(D組)和對照組(C組)，每組各25例，所有患者不用術前藥。入手術室后開放肘正中靜脈。在硬膜外穿刺置管前平臥休息10min后，D組使用Graseby3500泵靜脈輸注鹽酸右旋美托咪定負荷劑量0.4ug/kg(5min泵注完)，然后以0.4ug/(kgh)維持靜脈泵注30min;C組以同樣方式輸注生理鹽水。監(jiān)測所有患者的腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)、聽覺誘發(fā)電位指數(shù)(A-lineARXIndex,AAI)、MAP(平均動脈壓)、HR(心率)、Sp02(脈搏血氧飽和度)、PETC02(呼氣末二氧化碳分壓)、OAA/S和Ramsay鎮(zhèn)靜評分(其評分標準分別見下述表一和表二)，并采用AU4型彩色多普勒儀測量頸總動脈、頸內(nèi)動脈內(nèi)徑、血流速率、血流量。連續(xù)記錄基礎值(T。)、負荷劑量后即刻(TJ、以及持續(xù)泵注鹽酸右旋美托咪定后5min，10min，15min，20min，25min，30min(T27)上述各項指標。表一0M/S評分標準<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表二Ramsey標準<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對實驗結果進行評價，對鎮(zhèn)靜程度的影響，兩組基礎BIS和AAI值分別為94±3和83±8;0AA/S和Ramsay評級分別為5級和2分。負荷劑量輸注完畢及維持期間BIS和AAI比基礎值分別降低17.0%30.9%(P<0.05)及30.1%43.4%(P<0.05);相應地0AA/S和Ramsay鎮(zhèn)靜評分也明顯降低(P<0.050.01)。對循環(huán)呼吸的影響，Dex負荷劑量輸注完畢以及維持期間，患者HR除在T4、T6比基礎輕度降低外(P〈0.05)，其余時點服降低不明顯；MAP比基礎值明顯降低(P〈0.05)。所有患者Sp02和PETC02穩(wěn)定，未出現(xiàn)明顯呼吸抑制。該實施例說明Dex負荷劑量0.4ug/kg繼以0.4ug/(kg，h)維持輸注對手術中患者產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)靜，BIS、AAI值分別降低達57和43，同時減少頸內(nèi)動脈血流量，無明顯呼吸抑制。實施例2本實施例研究右旋美托咪啶(Dex)術前和術中的鎮(zhèn)靜效應及其對全麻患者麻醉深度的影響。擇期手術的患者60例(ASAIII級)。根據(jù)不同用藥時期情況均分為鎮(zhèn)靜組和麻醉組，每組40例。鎮(zhèn)靜組40例又分為Dex組("組)和對照組(d組)，每組20例。所有患者均不用術前藥。D!組術前靜脈加用Dex;d組術前不用Dex。入室平臥10min后，D!組使用Graseby3500泵靜脈泵注Dex，負荷劑量0.4ug/kg(5min泵注完)，然后以0.4ugkg-lh—i維持靜脈泵注30min;d組以同樣方式輸注生理鹽水。記錄給藥前(T。)、輸注負荷劑量后即刻(L)、持續(xù)輸注后5min(T2)、10min(T3)、15min(T4)、20min(T5)、25min(T6)、30min(T7)的腦電雙頻指數(shù)(BIS)、MAP、HR、Sp02，并對患者進行OAA/S和Ramesay鎮(zhèn)靜評分。麻醉組40例全麻患者也隨機分為D2和C2組，每組20例。觀察術中用Dex對全麻患者鎮(zhèn)靜效應的影響。D2組全麻誘導后術中靜脈Dex0.4ug/kg，用生理鹽水稀釋成5ml靜脈泵注5min;02組生理鹽水5ml，方法同02組。采用內(nèi)置有Diprifusor的ALARIS泵，丙泊酚PFS以血漿藥物濃度為靶目標進行靶控輸注(TCI)，耙控濃度(Ct)為4ug/kg，同時用Graseby3500泵持續(xù)泵注雷米芬太尼lug/kg，待患者意識消失后靜注羅庫溴銨0.6mg/kg，lmin后氣管內(nèi)插管。術中以雷米芬太尼0.2ug.kg、min—i維持麻醉，定時追加肌松藥，調(diào)節(jié)丙泊酚靶控輸注的Ct值(丙泊酚靶血漿濃度)，使BIS維持在50士3(T8);5min后追加輔助用藥，若給予輔助藥物20min后出現(xiàn)BIS變化(Tg)，持續(xù)5min后調(diào)整丙泊酚的Ct值，使BIS恢復到50士3CU，每2分鐘記錄BIS、Ct、HR、MAP，縫皮時停丙泊酚和雷米芬太尼，記錄丙泊酚及雷米芬太尼用量。Dex對清醒患者鎮(zhèn)靜程度的影響。Di組基礎值BIS為94土3，OAA/S評分為5分，Ramesay鎮(zhèn)靜評分為2分，負荷劑量輸注完畢及維持期間BIS比基礎值降低(P〈0.05)，相應地OAA/S和Ramesay鎮(zhèn)靜評分也明顯降低(P〈0.05，P<0.01);d組則無明顯變化。Dex對全麻患者鎮(zhèn)靜深度及丙泊酚TCI(TCI泵)用量的影響。02組患者給予Dex后BIS出現(xiàn)進一步下降(17.030.9%)，減少丙泊酚的Ct值，可使BIS恢復；G組維持不變；D2組患者丙泊酚的用量比C2組減少8%14%(P<0.05)，8而兩組雷米芬太尼的用量則分別為(1378士623)ug和(1338士525)ug(P〉0.05)。該實施例證明Dex對清醒患者產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)靜效應，并能加深全麻患者的麻醉深度，在丙泊酚-雷米芬太尼-羅庫溴銨靜脈全麻中，能減少靶控輸注丙泊酚的用量，適宜在手術前和手術中使用。本實施例研究右旋美托咪定、丙泊酚、依托咪酯三種藥物術中的誘導效果及循環(huán)系統(tǒng)的影響。45例III級的擇期手術病人，隨機分為三組，即右旋美托咪定(D組)，異泊酚(P)組，依托咪酯(E)組。每組各15例，主要觀察三種藥物的誘導效果及循環(huán)系統(tǒng)的影響。上述各組間性別、年齡、體重和身高均無顯著性差異(PX).05)。手術種類包括肺葉切除術，顱腦手術，乳癌根治術，胃癌根治術，膽囊切除術等。麻醉方法苯巴比妥鈉O.lmg，阿托品0.5mg，術前1小時肌注。誘導時先面罩吸氧5分鐘后，分別靜注右旋美托咪定0.8ug/kg，5min內(nèi)注射完畢，異丙酚2.5mg/kg或依托咪酯0.4gmg/kg，lmin內(nèi)注射完畢。入睡后，靜注琥珀膽堿1.52.0mg/kg，待肌松完全后氣管內(nèi)插管控制呼吸，緊閉循環(huán)或吸入異氟醚或安氟醚維持麻醉，按需靜脈輔以芬太尼2ug/kg，潘庫溴銨0.03mg/kg。用無創(chuàng)多功能監(jiān)護儀測定收縮壓(SBP)，舒張壓(DBP)，平均動脈壓(MAP)，心率(HR)，脈搏氧飽和度(Sp02)值，并記錄麻醉機上的潮氣量(VT)，呼吸頻率(RR)，分鐘通氣量(MV)。測定方法病人平臥15分鐘，待病人情緒及呼吸、循環(huán)穩(wěn)定后，測定各項參數(shù)作為誘導前值(對照值)。麻醉誘導后記錄1分鐘和3分鐘，氣管插管時，插管后5分鐘和10分鐘各項參數(shù)的改變。三組病人插管前后血壓和心率的變化異丙酚給藥后血壓有一過性下降，但插管時回升至術前水平，右旋美托咪定插管時血壓無明顯變化，依托咪酯組插管時血壓明顯高于手術前。異丙酚組、右旋美托咪定在給藥前后及插管時心9率基本平穩(wěn)，依托咪酯組在插管時，服、SBP、DBP與注藥前比較均顯著增加(P<0.01)。氣管插管時副反應的抑制程度是評價靜脈麻醉誘導藥的常用臨床指證。異丙酚組和右旋美托咪定組，插管后心血管系統(tǒng)的各項指標變化與術前無顯著差異。說明異丙酚和右旋美托咪定對心血管系統(tǒng)無明顯抑制作用。依托咪酯組注藥前后HR、SBP、DBP無明顯改變(P>0.05)，而氣管插管中，插管后5分鐘SBP、DBP、HR與注藥前比較均顯著增加(P<0.01)，由于本藥系催眠藥而無鎮(zhèn)痛作用，故不能有效地抑制喉鏡窺視和插管引起的心血管反應。本研究表明，右旋美托咪定和異丙酚能有效地抑制氣管插管時應激反應，與依托咪酯相比更為安全、快速，有效。較適宜于全麻誘導用藥。實施例4本實施例是右旋美托咪定用于呼吸道內(nèi)窺鏡檢查術的臨床療效研究?，F(xiàn)時國內(nèi)的呼吸道內(nèi)窺鏡檢查術普遍采用在局麻下進行，但術后病人多數(shù)認為手術過程痛苦，有的病人甚至因為恐懼而拒絕呼吸道的內(nèi)窺鏡檢査。為了減輕病人術中承受的不適和痛苦，保證順利進行內(nèi)窺鏡檢查術，為檢査提供最佳條件，要求全麻下呼吸道內(nèi)窺鏡檢查者33例，病人年齡20歲74歲，體重4580kg，ASAI級II級，術前常規(guī)禁食8小時。術前5分鐘靜脈注射阿托品10mg/kg。靜脈給藥右旋美托咪定，以0.8"g/kg(10min泵注完)，Ramsay鎮(zhèn)靜評分均達到2分，行內(nèi)窺鏡檢查術，完成檢查后待呼之睜眼并能活動肢體及生命指征平穩(wěn)。結果證明，右旋美托咪定能有效的用于內(nèi)窺鏡插管前的全麻，減輕病人痛苦，使病人順利完成內(nèi)窺鏡檢査。實施例5本實施例是右旋美托咪定用于腹部手術病人術后鎮(zhèn)靜效果的臨床研究。一種新穎的給藥方法能減輕病人的痛苦，減少麻藥用量。40個In級的腹部手術的病人被隨機分成2組安慰劑組和右旋美托咪定組，麻醉誘導并且以丙泊酚和芬太尼維持給藥，計錄丙泊酚和芬太尼的用量。在整個麻醉過程中，丙泊酚被滴注來維持BIS在大約50左右，芬太尼被滴注來維持血壓和心率在基礎值的20%左右。在手術結束時，芬太尼輸注達到一個假設的有效部位濃度在1.5-2ng/ml。一旦病人拔管，馬上開始用Syrinjector輸注泵靜脈輸注右旋美托咪定，以6ml/hr的速率輸入而之前不用任何負荷量，安慰劑組則使用總量120ml的生理鹽水，右旋美托咪定組使用含有120ug右旋美托咪定的總量120ml的生理鹽水。病人持續(xù)輸注20個小時。在拔管后每30分鐘記錄疼痛的VRS(語言評價量表)和用于鎮(zhèn)靜的Ramsay分數(shù)，在PACU(麻醉后加強的監(jiān)護病房)中持續(xù)記錄2小時，隨后病人轉入普通病房。右旋美托咪定血漿濃度在輸注開始后2小時被測定，根據(jù)右旋美托咪定的藥代數(shù)據(jù)，在輸注后2小時血漿濃度達峰。結果平均Ramsay分數(shù)在右旋美托咪定組中顯著增高(2.9vs2.1)，平均用于疼痛的鎮(zhèn)痛新在右旋美托咪定組中顯著減少(1.5vs2.8)，而從前的報道中Ramsay分數(shù)是3。右旋美托咪定的血漿濃度在開始滴注后2小時時是0.5±0.24ng/ml。右旋美托咪定是有效和安全的術前疼痛用藥，在腹部術后普通病房不需要再滴注其他。足夠的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛在外科使用Syrinjector輸注泵20小時后很容易得到。因此，在術后滴注右旋美托咪定的方法是經(jīng)濟和安全的。通過以上各實施例證明，本發(fā)明右旋美托咪定用于手術前、手術中、手術后患者需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管患者等的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛處理時具有如下優(yōu)點鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果明顯，與現(xiàn)有技術相比具有無明顯呼吸抑制，對心血管系統(tǒng)無明顯抑制作用；能減少其他鎮(zhèn)靜藥藥如丙泊酚，鎮(zhèn)痛藥如嗎啡的用量；在用于需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛時，對心血管系統(tǒng)無明顯抑制作用，同時也沒有明顯呼吸抑制作用。權利要求1.右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，將右旋美托咪定或其藥用鹽用于制備術前、術中、術后患者以及在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管的患者鎮(zhèn)靜用的藥物，該藥物含有臨床有效量的右旋美托咪定或其藥用鹽，且右旋美托咪定或其藥用鹽是其中唯一的活性劑，制成靜脈內(nèi)給藥的藥物；給藥時以達到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量給予。2.根據(jù)權利要求l所述的右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，其特征在于所述的給藥是給予負荷量和維持量的右旋美托咪定或其藥用鹽。3.根據(jù)權利要求2所述的右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，其特征在于所述的負荷量是0.4-0.8ug/kg，在5-10分鐘內(nèi)給予。4.根據(jù)權利要求2所述的右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，其特征在于所述的維持量是0.4ug/kg。5.根據(jù)權利要求1所述的右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，其特征在于所述的給藥是不給予負荷量，直接輸注右旋美托咪定，以6ml/hr的速率輸入，持續(xù)輸注20個小時。全文摘要本發(fā)明公開了一種右旋美托咪定及其藥用鹽的用途，將右旋美托咪定或其藥用鹽用于制備術前、術中、術后患者以及在需要氣管插管和內(nèi)窺鏡插管的患者鎮(zhèn)靜用的藥物，該藥物含有臨床有效量的右旋美托咪定或其藥用鹽，且右旋美托咪定或其藥用鹽是其中唯一的活性劑，制成靜脈內(nèi)給藥的藥物；給藥時以達到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量給予。該用途增加了至少一種右旋美托咪定或其藥用鹽的使用方法，既擴大了右旋美托咪定的醫(yī)藥用途，也可使更多的非ICU患者獲得良好的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，并減少其它同類藥物的使用量，降低不良反應的發(fā)生率。文檔編號A61K31/4164GK101496801SQ200810045349公開日2009年8月5日申請日期2008年2月2日優(yōu)先權日2008年2月2日發(fā)明者義朱,穎陳申請人:四川百利藥業(yè)有限責任公司