專利名稱：右旋美托咪定用于在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位中鎮(zhèn)靜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及右旋美托咪定或其藥用鹽在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位(ICU)鎮(zhèn)靜中的用途。除了給ICU患者實(shí)際鎮(zhèn)靜之外，在ICU鎮(zhèn)靜的術(shù)語內(nèi)涵也包括治療影響患者舒適的癥狀如疼痛和焦慮。術(shù)語強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位也包括提供強(qiáng)化監(jiān)護(hù)的各種情況。所以，本發(fā)明涉及用服用右旋美托咪定或其藥用鹽的方式給ICU中的患者鎮(zhèn)靜的方法。尤其是，本發(fā)明涉及通過服用右旋美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽給ICU中的患者鎮(zhèn)靜的方法，其中右旋美托咪定是為了該目的所服用的幾乎是唯一活性劑或唯一活性劑。本發(fā)明也涉及右旋美托咪定或其藥用鹽在制備強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位鎮(zhèn)靜用的藥物的用途。
從一段危急病情中恢復(fù)的患者已報(bào)道他們?cè)贗CU期間發(fā)現(xiàn)最多的是抑郁(Gibbons，C.R.，等，臨床強(qiáng)化監(jiān)護(hù)4(1993)222-225)。最多的不愉快記憶是焦慮、疼痛、疲勞、虛弱、口渴、各種導(dǎo)管的存在和輔助步驟如物理療法。ICU鎮(zhèn)靜的目的是確?；颊呤孢m、放松和耐受不舒服的步驟如放置iv-線或其他導(dǎo)管，但仍然是可喚醒的。
目前，沒有對(duì)危重病人通用的可接受的鎮(zhèn)靜方法。這樣，這些患者呆在ICU期間接受各種藥物，通常同時(shí)接受各種藥物。給予最常用的藥物來達(dá)到使患者舒適的目的。給予的各種藥物會(huì)產(chǎn)生焦慮(苯并二氮雜_類)、健忘(苯并二氮雜_類)、止痛(阿片類)、抗抑郁(抗抑郁藥/苯并二氮雜_類)、肌肉松弛、睡眠(巴比妥酸鹽、苯并二氮雜_類、丙泊酚)和麻木(丙泊酚、巴比妥酸鹽、揮發(fā)性麻醉藥)等不舒服的步驟。在ICU鎮(zhèn)靜的含義中把這些藥物逐漸稱作鎮(zhèn)靜劑，盡管鎮(zhèn)靜也包括治療影響患者舒適的狀況如疼痛和焦慮，并且上述提到的藥物中的多數(shù)并不被認(rèn)為是ICU鎮(zhèn)靜含義外的鎮(zhèn)靜劑。
目前所用的鎮(zhèn)靜劑與這類副作用有關(guān)如延長(zhǎng)的鎮(zhèn)靜或過度鎮(zhèn)靜(丙泊酚和代謝很差的咪達(dá)唑侖)、延長(zhǎng)斷藥(咪達(dá)唑侖)、呼吸抑制(苯并二氮雜_類、丙泊酚和阿片類)、低血壓(丙泊酚藥團(tuán)給藥)、心動(dòng)過緩、腸梗阻或降低了的胃腸道能動(dòng)性(阿片類)、免疫抑制(揮發(fā)性麻醉劑和氧化氮)、腎功能減弱、肝毒性(巴比妥酸鹽)、耐受性(咪達(dá)唑侖、丙泊酚)、高脂血癥(丙泊酚)、增加感染(丙泊酚)、缺少方向和協(xié)作(咪達(dá)唑侖、類阿片和丙泊酚)以及潛在的濫用(咪達(dá)唑侖、阿片類和丙泊酚)。
除了各種單一鎮(zhèn)靜劑的副作用外，這些藥物聯(lián)合(復(fù)方藥物)也會(huì)引起副作用。例如，這些藥物會(huì)起協(xié)同作用，這是不可預(yù)測(cè)的；藥物的毒性會(huì)疊加；并且各種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)改變成不可預(yù)料的方式。此外，過敏反應(yīng)的可能性隨著使用一種以上的藥物而增加。而且，這些副作用可能需要使用另外的藥物來治療，并且另外的藥物本身也會(huì)有副作用。
近年來，對(duì)危重病人優(yōu)選的鎮(zhèn)靜程度已經(jīng)有顯著改變?，F(xiàn)在，在ICU中的多數(shù)強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位的醫(yī)生優(yōu)選使他們的患者嗜睡但容易喚醒，目前是按照患者個(gè)人的要求來制定鎮(zhèn)靜的程度。在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)中很少使用肌肉松弛劑。由于在通常的高危病人群中也需要心血管的穩(wěn)定，所以除了足夠的鎮(zhèn)靜外常使用血液動(dòng)力學(xué)活性劑來達(dá)到足夠的血液動(dòng)力學(xué)控制。
由于α2－腎上腺素能受體激動(dòng)劑的抗交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、麻醉和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定作用，現(xiàn)在在一般的麻醉實(shí)踐中正在對(duì)它進(jìn)行評(píng)估。Tryba等討論了在ICU中治療癥狀消退的患者情況中α2－激動(dòng)劑的用途(Tryba等，藥物45(3)(1993)，338-352)。所提到的唯一α2－激動(dòng)劑是可樂定，它與類阿片、苯并二氮雜_類、氯氨酮和精神抑制藥共同使用。Tryba等建議可樂定可以用于癥狀消退的ICU患者，但是Tryba等只是簡(jiǎn)單提到可樂定用于ICU鎮(zhèn)靜。而且，Tryba等只提到為了ICU鎮(zhèn)靜可樂定可作為其他鎮(zhèn)靜劑的補(bǔ)充劑。
按照Tryba等所述，可樂定在給危重病人鎮(zhèn)靜中有它的局限性，主要是因?yàn)樗难簞?dòng)力學(xué)作用的不可預(yù)測(cè)性即心動(dòng)過緩和低血壓，這樣對(duì)每位個(gè)體患者來說必須滴注它。據(jù)報(bào)道用可樂定對(duì)危重病人的長(zhǎng)期治療與這種反跳作用如心動(dòng)過速和高血壓有關(guān)。
目前在ICU鎮(zhèn)靜中不使用α2－激動(dòng)劑。而且，在ICU鎮(zhèn)靜中，即使在與其他鎮(zhèn)靜劑聯(lián)用時(shí)也通常不用α2－激動(dòng)劑。僅有可樂定進(jìn)行過用于ICU鎮(zhèn)靜中的評(píng)估，然后僅僅與類阿片、苯并二氮雜_類、氯氨酮和神經(jīng)抑制藥一起使用。按照申請(qǐng)人掌握的全部知識(shí)而言，目前沒有公開把可樂定基本上作為唯一活性劑或作為唯一活性劑對(duì)ICU患者給藥來達(dá)到鎮(zhèn)靜目的。
對(duì)危重病人理想的鎮(zhèn)靜劑應(yīng)當(dāng)在容易決定劑量提供鎮(zhèn)靜并容易喚醒，同時(shí)還具有血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的作用。而且，它應(yīng)當(dāng)是抗焦慮藥和止痛藥，并且應(yīng)當(dāng)防止惡心、嘔吐和戰(zhàn)栗。它不應(yīng)當(dāng)引起呼吸抑制。在ICU鎮(zhèn)靜中理想的鎮(zhèn)靜劑最好是唯一使用以避免復(fù)方藥物的危險(xiǎn)。
右旋美托咪定，或(+)-(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，具有下列通式右旋美托咪定在US專利4，910，214中作為α2－受體的激動(dòng)劑用于一般鎮(zhèn)靜/止痛和高血壓或焦慮的治療。US專利5，344，840和US專利5，091，402分別討論了右旋美托咪定在手術(shù)前和硬膜外的使用。US專利5，304，569討論了右旋美托咪定在青光眼中的用途。US專利5，712，301討論了右旋美托咪定在預(yù)防乙醇消耗引起的神經(jīng)變性的用途。
美托咪定，是右旋美托咪定和左旋美托咪定的旋光混合物，已知可作為選擇性和潛在的α2－激動(dòng)劑并且在US專利4，544，664中已經(jīng)描述可作為抗高血壓藥物，在US專利4，670，455中描述可作為畜禽鎮(zhèn)靜－止痛藥物。
在US專利4，544，664和US專利4，910，214中，討論了非腸道、靜脈內(nèi)和口服給藥。US專利4，670，455描述了肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。US專利5，124，157和US專利5，217，718描述了右旋美托咪定通過皮膚給藥的方法和裝置。US專利5，712，301描述了右旋美托咪定經(jīng)粘膜給藥。
本文所述的美國(guó)專利特別將其全文在此插入作為參考文獻(xiàn)。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)右旋美托咪定及其藥用鹽是對(duì)IUC患者給藥使其舒適的理想的鎮(zhèn)靜劑。所以，本發(fā)明的目的是提供給ICU中的患者鎮(zhèn)靜的方法，該方法包括在足以提供所需治療作用的時(shí)間服用右旋美托咪定及其藥用鹽。
應(yīng)當(dāng)注意到給ICU中患者鎮(zhèn)靜的方法包括右旋美托咪定及其藥用鹽的所有潛在的ICU用途，包括來自于它們作為α2－激動(dòng)劑活性的所有潛在用途例如它們用作低血壓藥、焦慮藥、止痛藥、鎮(zhèn)靜藥等。也應(yīng)當(dāng)注意到術(shù)語強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位包括提供強(qiáng)化監(jiān)護(hù)的任何處置。
本發(fā)明另外的目的和優(yōu)點(diǎn)將在以下說明書部分中說明，部分可以從說明書中清楚，或者通過實(shí)施本發(fā)明來了解到。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)將通過各章節(jié)和結(jié)合尤其是附加的權(quán)利要求所指出的來理解和達(dá)到。
一方面，本發(fā)明涉及通過給予右旋美托咪定及其藥用鹽使IUC中患者鎮(zhèn)靜的方法，其中右旋美托咪定基本上是唯一的活性劑或是唯一的活性劑。該方法的前提是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即基本上只需要給ICU患者服用右旋美托咪定及其藥用鹽就能夠達(dá)到使患者鎮(zhèn)靜和舒適的目的。不需要其他鎮(zhèn)靜劑。
另一方面，本發(fā)明涉及右旋美托咪定及其藥用鹽在ICU鎮(zhèn)靜中的用途。
本發(fā)明的又一方面涉及右旋美托咪定及其藥用鹽在制備ICU鎮(zhèn)靜用藥物的用途。
應(yīng)當(dāng)理解為上述一般性描述和下列詳細(xì)描述都是作例證的，僅用來解釋而不用來向所要求的那樣限制本發(fā)明。


圖1顯示了為評(píng)價(jià)試驗(yàn)對(duì)象的鎮(zhèn)靜而開發(fā)的Ramsay標(biāo)準(zhǔn)。在該體系中，根據(jù)對(duì)刺激反應(yīng)的漸進(jìn)性損失按照1-6的分?jǐn)?shù)(Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù))對(duì)喚醒的程度打分，該刺激從聽覺至深度疼痛刺激。
圖2顯示了實(shí)施例3中所述的第Ⅲ期右旋美托咪定試驗(yàn)的給藥期病案號(hào)13。帶點(diǎn)的線表示Ramsay鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)的不規(guī)則變動(dòng)和柱形線表示右旋美托咪定的劑量調(diào)節(jié)。
申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)右旋美托咪定或其藥用鹽是使給藥后ICU中的患者達(dá)到鎮(zhèn)靜和舒適的理想藥物。尤其是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)右旋美托咪定或其藥用鹽能夠基本上唯一作為活性劑或作為唯一的活性劑對(duì)ICU中的患者給藥達(dá)到使患者鎮(zhèn)靜的目的。
給ICU患者鎮(zhèn)靜的方法包括使用右旋美托咪定或其藥用鹽的所有潛在的ICU用途，這些用途包括源自于它作為α2－激動(dòng)劑活性的所有潛在用途如它們用作低血壓藥物、抗焦慮藥、止痛藥、鎮(zhèn)靜劑等。
術(shù)語強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位包括能夠提供強(qiáng)化監(jiān)護(hù)的任何情況。術(shù)語患者指的是包括人和動(dòng)物患者。優(yōu)選，動(dòng)物患者是哺乳動(dòng)物，尤其是狗、貓、馬或牛。
通過給予右旋美托咪定達(dá)到的ICU鎮(zhèn)靜質(zhì)量是獨(dú)特的。右旋美托咪定或其藥用鹽所鎮(zhèn)靜的患者是可喚醒的和可適應(yīng)的，它使得患者的治療更容易?；颊吣軌虮粏拘巡⑶宜鼈兡軌?qū)栴}有反應(yīng)。它們是清醒的，但不焦慮，并且能夠更好地耐受氣管內(nèi)的導(dǎo)管。如果需要或需求深度鎮(zhèn)靜或更多的鎮(zhèn)靜，右旋美托咪定劑量的增加能夠平穩(wěn)地使患者轉(zhuǎn)變到較深度的鎮(zhèn)靜。右旋美托咪定沒有與其他鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的副作用，如呼吸抑制、惡心、延長(zhǎng)的鎮(zhèn)靜、腸閉塞或降低的胃腸道能動(dòng)性，或免疫抑制。沒有呼吸抑制使得右旋美托咪定也能用于需要鎮(zhèn)靜、抗焦慮、止痛和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定但必須保持可適應(yīng)性和容易喚醒的無換氣的危重病人。另外，它是水溶性的，這樣，沒有增加長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜的患者的脂質(zhì)負(fù)荷。通過給ICU中的患者服用右旋美托咪定或其藥用鹽能夠達(dá)到可預(yù)期的藥理學(xué)反應(yīng)。
右旋美托咪定或其藥用鹽能夠經(jīng)口、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、經(jīng)靜脈或肌肉內(nèi)給藥。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠決定本發(fā)明方法中適當(dāng)?shù)膭┝亢蛣┬?。按照本發(fā)明所服用藥物的精確量取決于許多因素，如患者的一般情況、治療狀況、所需要的使用過程、給藥途徑、哺乳動(dòng)物的類型等。右旋美托咪定的劑量范圍是以血漿最終的濃度來描述的。給IUC中的患者群提供鎮(zhèn)靜所希望的血漿濃度范圍在0.1-2ng/ml之間并取決于所需要的鎮(zhèn)靜程度和患者的一般狀況而變化。通過使用藥團(tuán)劑量給藥和通過穩(wěn)定維持輸液能夠達(dá)到這些血漿濃度。例如，使人達(dá)到前述血漿濃度范圍的藥團(tuán)劑量范圍是大約0.2-2μg/kg，優(yōu)選大約0.5-2μg/kg，更優(yōu)選1.0μg/kg，在大約10分鐘內(nèi)或更長(zhǎng)的時(shí)間給藥，接著維持劑量大約在0.1-2.0μg/kg/h，優(yōu)選大約0.2-0.7μg/kg/h，更優(yōu)選大約0.4-0.7μg/kg/h。右旋美托咪定或其藥用鹽的給藥時(shí)間取決于所需的使用時(shí)間。
右旋美托咪定的化學(xué)形式是游離堿或酸加成鹽。這種酸加成鹽可以與例如無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等形成。
本發(fā)明將通過下列實(shí)施例州進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例只是本發(fā)明的舉例。
選擇12名患者分成兩組。在10分鐘的期間給第一組6名患者服用負(fù)荷劑量6μg/kg/h的右旋美托咪定，接著維持輸液0.2μg/kg/h。第二組的6名患者在開始10分鐘期間服用負(fù)劑荷量6μg/kg/h的右旋美托咪定，接著維持輸液0.4μg/kg/h。兩組的輸液速度維持在0.2到0.7μg/kg/h。臨床鎮(zhèn)靜作用出現(xiàn)后(大約在15到30分鐘)，以0.1μg/kg/h或更高的增長(zhǎng)調(diào)節(jié)輸液的維持速度以保持Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為3或更高(見圖1)。
在試驗(yàn)期間記錄重要癥狀、不良反應(yīng)和鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)。在右旋美托咪定給藥期間，患者不接受下列任何藥物鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑，插入氣管導(dǎo)管除外，以及硬膜外或脊柱止痛藥/麻醉劑。兩名患者需要嗎啡止痛。一名患者有兩種嚴(yán)重的副反應(yīng)循環(huán)衰弱和心肌梗塞。由于不完全的再血管化，在停止藥物輸液的研究后13天心肌梗塞導(dǎo)致死亡。心肌梗塞與右旋美托咪定很少有或沒有暫時(shí)的關(guān)系。事實(shí)上，在CABG手術(shù)后，不完全的再血管化是最常見的副作用之一，它有時(shí)導(dǎo)致死亡。
在右旋美托咪定給藥期間，血壓和心率變化下降，也就是說，不需要用β-阻斷劑治療高血壓或心率或者用苯并二氮雜_類或丙泊酚增加鎮(zhèn)靜/抗焦慮的藥理調(diào)節(jié)就產(chǎn)生更穩(wěn)定和可預(yù)見性的血液動(dòng)力。結(jié)論是，只用一種藥物右旋美托咪定患者就可以被方便地鎮(zhèn)靜、血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并且容易保持對(duì)客觀很好控制的喚醒狀態(tài)。
該實(shí)施例說明右旋美托咪定是對(duì)ICU中的患者鎮(zhèn)靜的理想藥物，能夠提供獨(dú)特質(zhì)量的鎮(zhèn)靜和使患者舒適。
選擇標(biāo)準(zhǔn)如下。術(shù)后最少8小時(shí)患者需要鎮(zhèn)靜以機(jī)械換氣，接著拔管后6小時(shí)持續(xù)鎮(zhèn)靜?；颊唛L(zhǎng)于24小時(shí)沒有插管來評(píng)價(jià)試驗(yàn)。患者只是用嗎啡止痛并在試驗(yàn)藥物給藥期間沒有接受下列任何藥物不是咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜劑、插入氣管導(dǎo)管除外的神經(jīng)肌肉阻斷劑，以及硬膜外或脊柱止痛藥/麻醉劑。
通過監(jiān)控不良反應(yīng)、心臟的反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室研究、重要癥狀、氧飽和度和輔助治療來評(píng)價(jià)安全性。
把12名患者隨機(jī)分配在臨床上使其或者服用右旋美托咪定或者服用安慰劑并用咪噠唑侖對(duì)鎮(zhèn)靜來挽救治療。隨機(jī)服用右旋美托咪定的患者在10分鐘接受6.0μg/kg/h的負(fù)荷劑量，接著維持開始的輸液。維持輸液速度為0.4μg/kg/h。維持的速度能夠以0.1μg/kg/h的增長(zhǎng)滴定來達(dá)到和維持Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)3或更高。維持輸液的范圍被保持在0.2和0.7μg/kg/h之間。在ICU允許后的1小時(shí)內(nèi)開始右旋美托咪定給藥，直到拔管后6小時(shí)。右旋美托咪定(100μg/ml，堿)在0.9％氯化鈉溶液中以鹽酸鹽的形式使用，并且使用標(biāo)準(zhǔn)注射泵和靜脈給藥。安慰劑是與右旋美托咪定給藥相同形式給藥的0.9％氯化鈉溶液。
6名右旋美托咪定鎮(zhèn)靜的患者保持著足夠的鎮(zhèn)靜并且不需要咪噠唑侖。相反，6名安慰劑治療的的患者中的5名需要服用咪噠唑侖來達(dá)到足夠(Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)≥3)的鎮(zhèn)靜程度(總平均咪噠唑侖mg/kg/h±SEM=0.018±0.005)。兩種治療組之間在試驗(yàn)期間平均接受的咪噠唑侖的總劑量的差異是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(p=0.010)。兩組之間的鎮(zhèn)靜總程度是可比的，但是與安慰劑治療的間歇鎮(zhèn)靜(Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)≥3)和振動(dòng)(Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為1)的相比，右旋美托咪定給藥導(dǎo)致了穩(wěn)定的Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)，表現(xiàn)在隨時(shí)間的最小變化上。
在該患者群中也證實(shí)了右旋美托咪定的止痛性能，并用整個(gè)試驗(yàn)過程中所服用的嗎啡總量測(cè)定。與6名安慰劑治療的患者中的5名相比，6名右旋美托咪定治療的患者中只有1名需要嗎啡給藥來止痛。兩個(gè)治療組之間嗎啡的平均總劑量的差異是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(p=0.040)。
結(jié)論是，用右旋美托咪定治療的患者需要咪噠唑侖鎮(zhèn)靜或嗎啡止痛明顯少于安慰劑治療的患者。右旋美托咪定治療的患者的鎮(zhèn)靜程度比接受咪噠唑侖的安慰劑治療組的患者更穩(wěn)定。右旋美托咪定是安全的并且耐受性好，在輔助換氣停止后，它沒有產(chǎn)生臨床上明顯的呼吸抑制。
在試驗(yàn)的第一部分中，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)給患者服用6.0μg/kg/h劑量的右旋美托咪定，接著開始維持輸液0.4μg/kg/h。在試驗(yàn)的第二部分期間，把患者隨機(jī)分配來接受安慰劑(0.9％氯化鈉溶液)或右旋美托咪定的治療。右旋美托咪定(100μg/ml，堿)在0.9％氯化鈉溶液中以鹽酸鹽的形式使用，并且使用標(biāo)準(zhǔn)注射泵和靜脈給藥。右旋美托咪定的劑量原始記錄是與試驗(yàn)的第一部分相同的。對(duì)試驗(yàn)的兩個(gè)部分來說，開始維持輸液后，以0.1μg/kg/h或更高的增加來調(diào)節(jié)輸液速度。在插管期間輸液速度維持在0.2到0.7μg/kg/h之間以達(dá)到和保持Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)3或更高。拔管后，調(diào)節(jié)輸液速度從而達(dá)到Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)2或更高。
在10分鐘負(fù)荷劑量期間，避免使用其他藥物，但是如果必要的話，在試驗(yàn)1中可以使用丙泊酚(0.2-mg/kg藥團(tuán))和在試驗(yàn)2中使用咪噠唑侖(1-mg藥團(tuán))。在右旋美托咪定輸液期間，挽救藥物限制在試驗(yàn)1為丙泊酚(0.2mg.kg Ⅳ藥團(tuán))玫試驗(yàn)2為咪噠唑侖(0.2-mg/kgⅣ藥團(tuán))來鎮(zhèn)靜和嗎啡止痛(2-mg Ⅳ藥團(tuán))。拔管后，如臨床所示容許使用撲熱息痛止痛。丙泊酚和咪噠唑侖只有在增加了右旋美托咪定輸液速度之后給藥。在第一部分和第二部分中在ICU允許的1小時(shí)內(nèi)開始把右旋美托咪定給藥并直到拔管后6小時(shí)至整個(gè)試驗(yàn)藥物輸液的最大24小時(shí)。觀察患者并評(píng)價(jià)在停止右旋美托咪定后又一個(gè)24小時(shí)。
試驗(yàn)1和2的結(jié)論如下。用右旋美托咪定治療的患者需要的丙泊酚(試驗(yàn)1)或咪噠唑侖(試驗(yàn)2)鎮(zhèn)靜或嗎啡止痛比接受安慰劑治療的患者顯著減少。右旋美托咪定治療的患者比接受丙泊酚或咪噠唑侖治療的安慰劑治療組的患者更快地達(dá)到鎮(zhèn)靜程度。右旋美托咪定是安全的和耐受的在這些試驗(yàn)中所報(bào)道的不良反應(yīng)和試驗(yàn)變化在術(shù)后患者群中是可以預(yù)料到的。
在試驗(yàn)1第一部分，3名右旋美托咪定治療的患者死亡，在試驗(yàn)1第二部分中3名右旋美托咪定治療的患者死亡并且1名安慰劑治療的患者死亡。但是，認(rèn)為沒有一個(gè)導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)與右旋美托咪定的給藥有關(guān)。在試驗(yàn)2中第一部分和第二部分中右旋美托咪定治療的患者沒有出現(xiàn)死亡，但5名安慰劑治療的患者死亡。右旋美托咪定使收縮期血壓、舒張期血壓和心率產(chǎn)生的變化與已知的α2－激動(dòng)劑的藥理作用一致。而且，在停止輔助換氣后右旋美托咪定沒有出現(xiàn)臨床上明顯的呼吸抑制。
以下16個(gè)病例來自上述試驗(yàn)1和2的第二部分。這些病例表明右旋美托咪定具有止痛性能并能夠提供有效的鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，但同時(shí)使患者保持喚醒和交流。
1．一名86歲的女性患者由于結(jié)腸腫瘤經(jīng)過了腹部切除手術(shù)。用短期麻醉劑(瑞芬太尼)進(jìn)行了手術(shù)?；颊卟晃鼰煵⑶页搜獕狠^高外沒有心臟病史。一到ICU，她需要嗎啡和咪噠唑侖兩種藥給藥。開始以6μg/kg/h的負(fù)荷量把右旋美托咪定給藥10分鐘并以0.4μg/kg/h的速度維持30分鐘，接著平均劑量為0.5μg/kg/h。在第1小時(shí)患者的Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為6，然后降到3，最好2。當(dāng)接受右旋美托咪定的治療時(shí)，在拔管前患者只需要單一的嗎啡5分鐘。在6.5小時(shí)進(jìn)行拔管并且平靜無事。
2．一名66歲的男性患者經(jīng)過右肺的葉切除術(shù)?；颊咭郧笆莻€(gè)嗜煙者(一天三盒)但已經(jīng)停止10年。他有每日飲酒的史、嚴(yán)重的呼吸不足和心率衰竭。一進(jìn)入ICU，他就接受了負(fù)荷量6μg/kg/h的右旋美托咪定10分鐘，接著以0.2到0.7μg/kg/h的速度(滴定到所需的鎮(zhèn)靜程度)輸液12小時(shí)。開始輸液兩小時(shí)后，患者出現(xiàn)低血壓(血壓70/40mmHg)，但沒有使用血管加壓藥且晶體樣輸液后問題解決了。患者在手術(shù)后6小時(shí)恢復(fù)自發(fā)換氣并且在6小時(shí)15分鐘拔管。在12小時(shí)的右旋美托咪定輸液過程中，患者不需要嗎啡或其他止痛藥。在中止輸液后，它需要嗎啡止痛。
3．一名68歲的男性患者因三種血管疾病在經(jīng)過冠狀動(dòng)脈分流手術(shù)后進(jìn)入ICU。他有非胰島素依賴性糖尿病糖尿和心房纖維性顫動(dòng)和心肌梗塞史。他不吸煙，每天喝一瓶葡萄酒。以6μg/kg/h的負(fù)荷量把右旋美托咪定給藥10分鐘，接著通過維持量0.2到0.3μg/kg/h給藥。患者在接受右旋美托咪定的同時(shí)不需要咪噠唑侖或嗎啡。在第一小時(shí)他的Ramsay鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為6(基線分?jǐn)?shù)，即在手術(shù)后患者完全麻醉)，然后下降到4，隨后到3。進(jìn)入手術(shù)后階段1小時(shí)出現(xiàn)短暫的血壓下降。在大約6小時(shí)患者拔管，在中止右旋美托咪定輸液后血壓又升高。
4．一名有酒癮史的55歲男性患者經(jīng)過頭和頸癌的手術(shù)?；颊哌_(dá)到ICU時(shí)開始右旋美托咪定輸液(0.5到0.7μg/kg/h)。在整個(gè)輸液過程中他保持了血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性并且沒有停止服藥的癥狀。在拔管后他僅僅馬上需要2mg嗎啡和2mg咪噠唑侖。
5．一名有飲酒較多史的47歲男性患者經(jīng)過咽部腫瘤的摘除空腸皮瓣的改造。外科手術(shù)持續(xù)了10小時(shí)，患者損失了3000ml的血液并需要輸入6個(gè)單位的血液。在ICU中，以負(fù)荷量6μg/kg/h給藥右旋美托咪定10分鐘，接著用0.4μg/kg/h的維持量35分鐘，0.6μg/kg/h的劑量20分鐘，然后是0.7μg/kg/h的劑量到剩余的輸液。在接受右旋美托咪定治療時(shí)，患者保持鎮(zhèn)靜并予以配合，Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)很容易地維持在2和3之間。在開始右旋美托咪定輸液后46分鐘和66分鐘，他接受了2mg劑量的咪噠唑侖。就手術(shù)的性質(zhì)和患者酒精消耗來看，術(shù)后最初的嗎啡需求量是非常適度的(24mg)。在中止右旋美托咪定輸液后，嗎啡的劑量需要升高到76mg。
6．一名具有瘋狂飲酒史的35歲男性患者在交通事故中造成雙側(cè)肺挫傷、肋骨好幾處斷裂和大骨盆碎裂。在6小時(shí)的手術(shù)中他經(jīng)過平靜的一般麻醉來修復(fù)碎裂的骨盆。血液損失了400ml，需要6個(gè)單位的帶細(xì)胞的救護(hù)者的輸血。患者接受了70mg嗎啡的靜脈注射。在ICU中，以負(fù)荷量6μg/kg/h把右旋美托咪定給藥10分鐘。維持性輸液開始速度為0.4μg/kg/h，在第3個(gè)小時(shí)期間增加到0.7μg/kg/h。患者的Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)大約是4。他是平靜且舒適的并且不需要嗎啡或咪噠唑侖。在6小時(shí)給患者拔管是理想的。但是，當(dāng)這些在上午200進(jìn)行時(shí)，作出決定繼續(xù)機(jī)械換氣直到第二天早晨。大約在最后160分鐘的輸液中右旋美托咪定的劑量在0.3和0.5μg/kg/h之間變化。
患者是清醒的和敏捷的，并且能夠書寫表達(dá)他想拔掉支氣管的導(dǎo)管。按照丙泊酚，當(dāng)達(dá)到右旋美托咪定可容許的最大劑量時(shí)，當(dāng)患者變得激動(dòng)并堅(jiān)持除掉他的支氣管的插管時(shí)，給予咪噠唑侖劑量(總共16mg)。盡管患者不安，但他沒有疼痛并在右旋美托咪定給藥期間不需要嗎啡。拔管和中止右旋美托咪定輸液后，患者在從ICU出去前需要4mg的嗎啡，并且在患者返回病房后開始一些小時(shí)中使用大約50mg的嗎啡。把這種更多止痛的需要看作是患者對(duì)疼痛的生理反應(yīng)，而不是回跳反應(yīng)。
7．一名60歲的男性喝酒患者(在肝的超聲波上發(fā)現(xiàn)脂肪變化每周35個(gè)單位)經(jīng)過腹部主動(dòng)脈瘤的修復(fù)手術(shù)。他有40年的吸煙、高血壓、心絞痛和肺纖維化病史。手術(shù)在技術(shù)上很難，花費(fèi)了3個(gè)小時(shí)。失血3100ml。輸注了6個(gè)單位的血液。把嗎啡(30mg)靜脈給藥?；颊咭坏絀CU，血液動(dòng)力學(xué)是穩(wěn)定的。開始以6μg/kg/h的負(fù)荷量把右旋美托咪定給藥10分鐘，接著持續(xù)劑量由0.4μg/kg/h滴定到0.7μg/kg/h，需第2小時(shí)。Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)保持在4左右?；颊咴贗CU中第一個(gè)6小時(shí)嗎啡需要明顯波動(dòng)。
患者是清醒的、可喚醒的，并且能夠交流說他體驗(yàn)著明顯的疼痛。大約7小時(shí)，用0.5μg/kg/h的右旋美托咪定劑量，測(cè)定出全部移植正在扯開并且底部瓦解和從后腹腔壁拉開。由于正在出血，嗎啡需要持續(xù)增加。因流血的結(jié)果出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性限制了右旋美托咪定較高輸液率的使用。隨后，患者返回手術(shù)。在接受右旋美托咪定治療時(shí)，患者具有交流他感覺到的突破性疼痛的能力使得及時(shí)手術(shù)干涉變得容易。
8．一名患者經(jīng)過直腸摘除和結(jié)腸造口術(shù)的放置。丙泊酚用來導(dǎo)入麻醉并用氧氣/氧化氮/異氟烷用來維持。另外，剛剛導(dǎo)入后開始使用瑞芬太尼并且持續(xù)到患者到達(dá)ICU之后。當(dāng)把患者轉(zhuǎn)到ICU時(shí)也給予丙泊酚輸液(70mg)。直到患者到達(dá)ICU時(shí)，他是清醒的但不安而無法休息，Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為1。在患者到達(dá)的幾分鐘內(nèi)停止丙泊酚和瑞芬太尼。需要重復(fù)的10mg丙泊酚的藥團(tuán)劑量來控制患者的不安。在到達(dá)ICU后大約25分鐘給予右旋美托咪定(0.4μg/kg/h)和丙泊酚20mg，接著以0.7μg/kg/h把右旋美托咪定輸液和以4mg/kg/h把丙泊酚輸液。在右旋美托咪定輸液的第一個(gè)20分鐘內(nèi)需要重復(fù)的嗎啡劑量2mg?；颊叩腞amsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)持續(xù)增長(zhǎng)直到患者鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)達(dá)到6。大約到達(dá)ICU兩小時(shí)后，丙泊酚輸液降低到2mg/kg/h并隨后降到1mg/kg/h。在第3小時(shí)，停止丙泊酚并且把右旋美托咪定輸液逐漸減少到0.2μg/kg/h。不需要另外的丙泊酚或嗎啡。
該病例說明了在ICU前服用止痛藥已經(jīng)失去其作用前，給予右旋美托咪定的重要性。當(dāng)使用半衰期非常短的藥物如瑞芬太尼時(shí)，這一點(diǎn)是特別重要的。特別是手術(shù)內(nèi)瑞芬太尼的體驗(yàn)已經(jīng)顯示由于它非?？焖俚钠胶猓梢院茉缬^察到術(shù)后疼痛，由此增加術(shù)后止痛藥的需求。
9．一名患有腎癌的60歲患者經(jīng)過了不復(fù)雜的3小時(shí)放射性腎切除術(shù)。他以前沒有顯著的醫(yī)療史。在手術(shù)中，它接受了平衡的麻醉。術(shù)后，患者是舒適的，沒有呼吸困難，隨后就從ICU中出去。當(dāng)接受右旋美托咪定治療時(shí)，他的Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為3。他沒有主要的氣體交換問題并且在機(jī)械換氣、輔助性自發(fā)呼吸、拔管和自發(fā)的呼吸過程中PaCO2是穩(wěn)定的，一旦輔助性自發(fā)呼吸和拔管后，在接著的術(shù)后期它的呼吸模式基本上沒有變化?；颊叩捏w驗(yàn)作為例證說明了右旋美托咪定不存在呼吸抑制作用。
10．安排一名58歲的女性患者進(jìn)行了兩次冠狀動(dòng)脈分流術(shù)。她過去的歷史表明有高血壓、心絞痛和Ⅱ型糖尿病。手術(shù)中她接受了舒芬太尼、咪達(dá)唑侖雙哌雄酯和丙泊酚治療。她在下午7∶20到達(dá)ICU并在10分鐘內(nèi)接受了1μg/kg的右旋美托咪定藥團(tuán)，接著以0.4-0.7μg/kg/h輸液。在第二天早上7∶50拔管并把右旋美托咪定的給藥持續(xù)到下午140。她有一個(gè)平靜的術(shù)后期。一旦給予右旋美托咪定和插管時(shí)，她的Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為4。她是鎮(zhèn)靜、容易喚醒的，并且適應(yīng)很好。她不怕她的周圍(噪音、人員和監(jiān)控設(shè)施)。拔管后，把右旋美托咪定輸液逐漸降低到0.3μg/kg/h并且Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)在2和3之間擺動(dòng)。她保持了鎮(zhèn)靜和合作性，并且沒有呼吸抑制。在右旋美托咪定輸液期間，她沒有要求另外的鎮(zhèn)靜劑并且止痛劑也很少。在停止右旋美托咪定輸液后，她變得無法休息、不舒適和多言。她的焦慮曲線在給藥和停藥時(shí)明顯不同。當(dāng)詢問時(shí)，她沒有遺忘在ICU的停留，也沒有抑郁或不快樂的回憶。
11．一名54歲的男性患者經(jīng)過了四重冠狀動(dòng)脈分流術(shù)。他有35年過渡飲酒史，但在手術(shù)前6周內(nèi)降低了他的酒消耗。即使在ICU中酒癮患者常常出現(xiàn)焦慮程度的增加，當(dāng)接受了右旋美托咪定時(shí)該個(gè)體有良好的術(shù)后過程。他保持鎮(zhèn)靜和安靜，也容易配合。把右旋美托咪定輸液保持在0.3和0.7μg/kg/h并且不需要另外的鎮(zhèn)靜劑。在手術(shù)的晚間給他拔管，但是，右旋美托咪定的輸液持續(xù)到第二天早晨。在詢問時(shí)，它表示呆在ICU中非常滿意。
12．一名49歲的女性患者經(jīng)過了通過Ross步驟的主動(dòng)脈瓣膜的置換。該患者沒有意識(shí)到她的心臟狀況直到進(jìn)行她的手術(shù)的星期內(nèi)，她沒有心理準(zhǔn)備，術(shù)前顯得高度焦慮。一到ICU中，她在10分鐘內(nèi)接受了1μg/kg的右旋美托咪定藥團(tuán)，接著在0.2-0.5μg/kg/h范圍進(jìn)行右旋美托咪定的輸液。在手術(shù)的當(dāng)晚給她拔管并且把右旋美托咪定持續(xù)給藥直到第二天早晨。在她術(shù)后過程中，患者是鎮(zhèn)靜的，沒有恐懼或憂慮，即使她有一點(diǎn)遺忘也能很好地配合。她有很好的進(jìn)展并且她在ICU中的體驗(yàn)非常舒適。
13．該患者是高血壓，51歲患有腎石癥和一個(gè)“沉默”的左腎。他經(jīng)過了腎切除術(shù)。comorbidities包括食管裂孔疝、胃潰瘍和憩室，以及肝臟脂肪變態(tài)。出了這些異常外，身體檢查在正常范圍內(nèi)。他的手術(shù)期和麻醉期是不平靜的，他到達(dá)ICU，Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)的基線為4。如圖2所示，用少量的右旋美托咪定輸液調(diào)節(jié)非常容易獲得所需程度的鎮(zhèn)靜?；颊吣軌蚝苋菀椎貑拘巡⑶夷軌蚺c護(hù)理人員交流他的要求。盡管存在支氣管插管，當(dāng)沒有外界刺激，他仍保持了鎮(zhèn)靜和熟睡。在進(jìn)入ICU后6小時(shí)，給患者拔管。盡管頻繁地測(cè)定他的疼痛和有要求額外止痛藥的機(jī)會(huì)，但在試驗(yàn)期，他只需要單一劑量(2mg)的硫酸嗎啡。除了在右旋美托咪定給藥開始后14小時(shí)和終止右旋美托咪定輸液后接近3小時(shí)的一段中等高血壓外，他的術(shù)后期是平靜的?；颊邔?duì)結(jié)晶輸液有反應(yīng)并且醫(yī)生認(rèn)為這段是嗎啡的作用和可能是輕微容積缺失起作用的。試驗(yàn)以后，患者僅僅抱怨的是在切口部位的身體疼痛。走訪時(shí)，患者表示盡管有支氣管插管是不舒服的，但他再進(jìn)入ICU中時(shí)他將需要在當(dāng)前住院所接受的相同鎮(zhèn)靜劑。
14．一名42歲的男性患者經(jīng)受了冠狀動(dòng)脈分流術(shù)，他到達(dá)ICU時(shí)Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為5(嗜睡、對(duì)眉間的光或聽力刺激反應(yīng)遲緩)。把6μg/kg/h負(fù)荷量的右旋美托咪定給藥，接著以0.4μg/kg/h的劑量維持輸液。在第一個(gè)半小時(shí)，患者的Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為6(嗜睡、沒有反應(yīng))。但是，在他呆在ICU的剩余期間，輸液是快速的并容易滴定以達(dá)到維持2的分?jǐn)?shù)(予以合作的，可適應(yīng)的、安靜的)或3的分?jǐn)?shù)(患者對(duì)命令有反應(yīng))。沒有觀察到血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的跡象并且不需要鴉片制劑。在大約6小時(shí)給患者拔管，他在ICU的剩余時(shí)間是平靜的。他體驗(yàn)了拔管后的中等疼痛并且隨著注射2mg的單一嗎啡，很容易控制這種疼痛。
15．一名59歲的男性患者經(jīng)受了主動(dòng)脈瓣狹窄的瓣膜置換。在ICU中，它接受了右旋美托咪定的輸液給藥，滴定到Ramsey鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為3左右。他是可適應(yīng)的和予以合作的。在這一點(diǎn)上，因?yàn)榛颊唛_始感到疼痛，所以增加了輸液的速度。重要的是，他能夠交流他對(duì)止痛的需求，給藥的快速滴定使他很快恢復(fù)了舒服。
16．一名患者是62歲的男性，紐約心臟協(xié)會(huì)定為Ⅲ級(jí)，伴有主動(dòng)脈回流、左室肥大和膨脹的上行主動(dòng)脈。他也患有動(dòng)脈高血壓和勞累性咽痛(加拿大Ⅱ級(jí))，并具有正常冠狀動(dòng)脈造影照片。他的術(shù)前藥物是萘心安?；颊呓?jīng)受了體溫正常的心肺分流術(shù)并伴有主動(dòng)脈瓣膜的置換和Bentall操作。在6小時(shí)的操作后它平靜地放棄了泵并沒有接受術(shù)后的影響收縮力的支持。在ICU過程中是平靜的。血液動(dòng)力學(xué)曲線是平滑的，沒有高血壓或心動(dòng)過緩的發(fā)作。盡管患者在中斷右旋美托咪定后顯示了血壓的增加，但他是以確定的高血壓進(jìn)入試驗(yàn)的。
上述病例詳細(xì)說明了右旋美托咪定在危重患者鎮(zhèn)靜中的優(yōu)點(diǎn)。適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜，患者是可適應(yīng)的、生理穩(wěn)定和感受最小的疼痛、不適和焦慮。當(dāng)前的實(shí)際是在換氣終止過程中和拔管后停止鎮(zhèn)靜藥來避免呼吸抑制。對(duì)右旋美托咪定時(shí)，這種實(shí)踐是沒有必要的。而且，右旋美托咪定通過除去對(duì)疼痛的恐懼來增加患者對(duì)治療介入的順應(yīng)性(如，活動(dòng)術(shù)或胸部理療)。對(duì)單一藥物來說，這是顯著的作用現(xiàn)象。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到在詳細(xì)描述特殊實(shí)施方案時(shí)，可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的內(nèi)作各種改良和變化。
對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，從對(duì)說明書的理解和本文所公開的本發(fā)明的實(shí)施中將清楚本發(fā)明的其他實(shí)施方案。值得注意所是說明書和實(shí)施例只能看作是舉例說明，對(duì)本發(fā)明真正的范圍和精神將由以下權(quán)利要求書來描述。
權(quán)利要求
1．右旋美托咪定或其藥用鹽在制備用于強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位鎮(zhèn)靜的藥物方面的用途。
2．按照權(quán)利要求1的用途，其中右旋美托咪定或其藥用鹽基本上是唯一活性劑或是唯一活性劑。
3．按照權(quán)利要求1或2所述的用途，其中是以達(dá)到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量給予右旋美托咪定或其藥用鹽。
4．按照權(quán)利要求3所述的用途，其中右旋美托咪定或其藥用鹽是靜脈注射的。
5．按照權(quán)利要求4所述的用途，其中是給予負(fù)荷量和維持量的右旋美托咪定。
6．按照權(quán)利要求5所述的用途，其中是給人服用負(fù)荷量和維持量。
7．按照權(quán)利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的負(fù)荷量是0.2-2μg/kg。
8．按照權(quán)利要求7所述的用途，其中是在大約10分鐘內(nèi)把負(fù)荷量給藥。
9．按照權(quán)利要求8所述的用途，其中右旋美托咪定的負(fù)荷量是1μg/kg。
10．按照權(quán)利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的維持量是0.1-2.0μg/kg/h。
11．按照權(quán)利要求10所述的用途，其中右旋美托咪定的維持量是0.2-0.7μg/kg/h。
12．按照權(quán)利要求11所述的用途，其中右旋美托咪定的維持量是0.4-0.7μg/kg/h。
13．一種對(duì)強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位中患者的鎮(zhèn)靜方法，其中該方法包括給需要治療的患者服用右旋美托咪定或其藥用鹽。
14．按照權(quán)利要求13所述的方法，其中右旋美托咪定或其藥用鹽基本上是唯一的活性劑或是唯一的活性劑。
15．一種給強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位中患者鎮(zhèn)靜的方法，它包括給患者服用藥物組合物，其中該藥物組合物含有活性劑和非活性劑，活性劑是由右旋美托咪定或其藥用鹽組成。
16．按照權(quán)利要求13，14或15的方法，其中以達(dá)到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量給予右旋美托咪定或其藥用鹽。
17．按照權(quán)利要求16所述的方法，其中右旋美托咪定或其藥用鹽是靜脈注射的。
18．按照權(quán)利要求17所述的方法，其中給予負(fù)荷量和維持量的右旋美托咪定。
19．按照權(quán)利要求18所述的方法，其中患者是人。
20．按照權(quán)利要求19所述的方法，其中右旋美托咪定的負(fù)荷量是0.2-2μg/kg。
21．按照權(quán)利要求20所述的方法，其中是在大約10分鐘內(nèi)以負(fù)荷量給藥。
22．按照權(quán)利要求21所述的方法，其中右旋美托咪定的負(fù)荷量是1μg/kg。
23．按照權(quán)利要求19所述的方法，其中右旋美托咪定的維持量是0.1-2.0μg/kg/h。
24．按照權(quán)利要求23所述的方法，其中右旋美托咪定的維持量是0.2-0.7μg/kg/h。
25．按照權(quán)利要求24所述的方法，其中右旋美托咪定的維持量是0.4-0.7μg/kg/h。
26．右旋美托咪定或其藥用鹽在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位鎮(zhèn)靜方面的用途。
27．按照權(quán)利要求26所述的用途，其中右旋美托咪定或其藥用鹽基本上是唯一的活性劑或者是唯一的活性劑。
28．按照權(quán)利要求26或27的用途，其中右旋美托咪定或其藥用鹽是以達(dá)到血漿濃度為0.1-2ng/ml的量服用的。
29．按照權(quán)利要求28所述的用途，其中右旋美托咪定或其藥用鹽是靜脈注射的。
30．按照權(quán)利要求29所述的用途，其中是給予負(fù)荷量和維持量的右旋美托咪定。
31．按照權(quán)利要求30所述的用途，其中患者是人。
32．按照權(quán)利要求31所述的用途，其中右旋美托咪定的負(fù)荷量是0.2-2μg/kg。
33．按照權(quán)利要求32所述的用途，其中是在大約10分鐘內(nèi)把負(fù)荷量給藥。
34．按照權(quán)利要求33所述的用途，其中右旋美托咪定的負(fù)荷量是1μg/kg。
35．按照權(quán)利要求31所述的用途，其中右旋美托咪定的維持量是0.1-2.0μg/kg/h。
36．按照權(quán)利要求35所述的用途，其中右旋美托咪定的維持量是0.2-0.7μg/kg/h。
37．按照權(quán)利要求36所述的用途，其中右旋美托咪定的維持量是0.4-0.7μg/kg/h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對(duì)強(qiáng)化監(jiān)護(hù)單位(ICU)中的患者鎮(zhèn)靜的方法。該方法包括給需要治療的患者在足夠長(zhǎng)的時(shí)期服用右旋美托咪定或其藥用鹽。而且,本發(fā)明還涉及一種通過給予右旋美托咪定或其用鹽使ICU中的患者鎮(zhèn)靜的方法,其中右旋美托咪定基本上是唯一活性劑或是唯一活性劑。
文檔編號(hào)C07D233/58GK1295473SQ99804627
公開日2001年5月16日 申請(qǐng)日期1999年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月1日
發(fā)明者R·安塔, R·巴昌德, E·海恩諾南 申請(qǐng)人:歐里恩公司, 艾伯特實(shí)驗(yàn)室