乙酯或其混合物,所述mol當量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0027] 當選自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一種或一種以上物質(zhì),以及不同于氨、甲酰 胺和氨基甲酸乙酯的一種或一種以上物質(zhì)用作試劑(M-A)時,氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯 的給定量以及不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一種或一種以上物質(zhì)的給定量總計達試 劑(M-A)的總量;優(yōu)選地,試劑(M-A)的總量為I. 0至IOOmol當量,更優(yōu)選地,I. 1至50mol 當量,更加優(yōu)選地,I. 1至30mol當量,所述mol當量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0028] 優(yōu)選地,使用0· 01至15mol當量,更優(yōu)選地,0· 02至IOmol當量,更加優(yōu)選地,0· 02 至5mol當量的化合物(M-comp),所述mol當量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0029] 當試劑(M-A)不是選自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一種或一種以上的物質(zhì) 時,那么優(yōu)選地使用1至15mol當量,更優(yōu)選地,1至IOmol當量,更加優(yōu)選地,1至5mol當 量的化合物(M-comp),所述mol當量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0030] 優(yōu)選地,溶劑(M-SOlv)的量為式(XXI)的化合物的重量的0. 5至20倍,更優(yōu)選地, 1至20倍,更加優(yōu)選地,2至20倍。
[0031] 優(yōu)選地,反應(yīng)(Ml-reac)在惰性氣氛下進行。
[0032] 當三苯甲胺用作試劑(M-A)時,反應(yīng)(Ml-reac)的產(chǎn)物可為N-三苯甲基美托咪定 并且三苯甲基殘基必須除去。
[0033] 優(yōu)選地,在這種情況下,用于制備式(XX)的化合物的方法包括另一步驟(M2);步 驟(M2)在步驟(Ml)之后進行;步驟(M2)包括反應(yīng)(M2-reac);反應(yīng)(M2-reac)為用酸 (M-酸detrit)對反應(yīng)(Ml-reac)的產(chǎn)物進行的處理。優(yōu)選地,酸(M-酸detrit)選自乙 酸、丙酸、甲酸、HCl或其混合物。
[0034] 酸(M-酸detrit)可作為水溶液使用。
[0035] 可使用反應(yīng)(Ml-reac)中的試劑(M-reag)與式(XXI)的化合物的反應(yīng)以及試劑 (M-A)與式(XXI)的化合物的反應(yīng)的任何順序: 式(XXI)的化合物可首先與試劑(M-reag)反應(yīng),然后與加入的試劑(M-A)反應(yīng); 或者 式(XXI)的化合物可首先與試劑(M-A)反應(yīng),然后與加入的試劑(M-reag)反應(yīng); 或者 式(XXI)的化合物可同時與試劑(M-reag)和試劑(M-A)反應(yīng),優(yōu)選地,該實施方式適 合試劑(M-A)和溶劑(M-solv)相同且試劑(M-A)和溶劑(M-solv)為甲酰胺、氨基甲酸乙 酯或乙酰胺的情況;優(yōu)選地,為甲酰胺的情況。
[0036] 優(yōu)選地,式(XXI)的化合物首先與試劑(M-reag)反應(yīng),然后與加入的試劑(M-A) 反應(yīng); 或者 式(XXI)的化合物同時與試劑(M-reag)和試劑(M-A)反應(yīng)。
[0037] 因此,步驟(Ml)可以三個替代步驟進行,所述三個替代步驟為替代步驟(Ml-Al)、 替代步驟(M1-A2)和替代步驟(M1-A3)。
[0038] 替代步驟(Ml-Al)包括兩個步驟,即第一步驟(Ml-Al-I)和第二步驟(M1-A1-2); 步驟(Ml-Al-I)包括反應(yīng)(Ml-Al-I); 反應(yīng)(Ml-Al-I)為在化合物(M-comp)存在的條件下,在溶劑(M-solv)中,式(XXI)的 化合物與試劑(M-reag)的反應(yīng); 步驟(M1-A1-2)包括反應(yīng)(M1-A1-2); 反應(yīng)(M1-A1-2)為在溶劑(M-solv)中,反應(yīng)(Ml-Al-I)的反應(yīng)產(chǎn)物與試劑(M-A)的反 應(yīng)。
[0039] 優(yōu)選地,反應(yīng)(Ml-Al-I)的反應(yīng)溫度為-10至250°C,更優(yōu)選地,0至200°C,更加優(yōu) 選地,10至180°C。
[0040] 優(yōu)選地,反應(yīng)(M1-A1-2)的反應(yīng)溫度為20至250°C,更優(yōu)選地,50至200°C,更加優(yōu) 選地,80至180°C。
[0041] 優(yōu)選地,0· 01至Imol當量,更優(yōu)選地,0· 02至Imol當量,更加優(yōu)選地,0· 02至Imol 當量的化合物(M-comp)用于反應(yīng)(Ml-Al-I)中,所述mol當量基于式(XXI)的化合物的 mol 數(shù)。
[0042] 反應(yīng)(M1-A1-2)可以在化合物(M-comp)的存在下進行。
[0043] 當試劑(M-A)不是選自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一種或一種以上的物質(zhì) 時,貝 1J反應(yīng)(M1-A1-2)優(yōu)選在化合物(M-comp)的存在下進行;優(yōu)選地,使用1至15mol當 量,更優(yōu)選地,1至IOmol當量,更加優(yōu)選地,1至5mol當量的化合物(M-comp),所述mol當 量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0044] 在反應(yīng)(Ml-Al-I)之后,可通過標準方法分離反應(yīng)(Ml-Al-I)的反應(yīng)產(chǎn)物,所述標 準方法如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的水解、過濾、蒸發(fā)揮發(fā)組分、萃取、洗滌、干燥、濃縮、結(jié)晶、 蒸餾、色譜法和它們的任意組合。
[0045] 反應(yīng)(Ml-Al-I)的反應(yīng)產(chǎn)物是式(XXIII)的化合物;
其中,R2為4-甲苯基、苯基、4-乙酰氨基苯基、甲基或三氟甲基; 優(yōu)選地,R2為4-甲苯基,其為式(23)的化合物。
[0046] 在反應(yīng)(Ml-Al-I)后通過加水至從反應(yīng)(Ml-Al-I)獲得的反應(yīng)混合物可以分離式 (XXIII)的化合物。加入水使式(XXIII)的化合物沉淀。然后可以通過過濾分離式(XXIII) 的化合物,隨后優(yōu)選進行洗滌及干燥。式(XXIII)的化合物可通過結(jié)晶進一步純化。
[0047] 用于該沉淀中的水的體積優(yōu)選為溶劑(M-SOlv)的體積的0. 01至5倍,更優(yōu)選為 0. 05至2倍。
[0048] 可選的(M1-A2)包括兩個連續(xù)的步驟,即第一步驟(M1-A2-1)和第二步驟 (M1-A2-2); 步驟(M1-A2-1)包括反應(yīng)(M1-A2-1); 反應(yīng)(M1-A2-1)為在溶劑(M-solv)中式(XXI)的化合物與試劑(M-A)的反應(yīng); 步驟(M1-A2-2)包括反應(yīng)(M1-A2-2)。
[0049] 反應(yīng)(M1-A2-2)為在存在化合物(M-comp)的條件下,在溶劑(M-solv)中,反應(yīng) (M1-A2-1)的反應(yīng)產(chǎn)物與試劑(M-reag)的反應(yīng)。
[0050] 優(yōu)選地,反應(yīng)(M1-A2-1)的反應(yīng)溫度為0至250°C,更優(yōu)選地,10至200°C,更加優(yōu) 選地,20至180°C。
[0051] 優(yōu)選地,反應(yīng)(M1-A2-2)的反應(yīng)溫度為-10至250°C,更優(yōu)選地,0至200°C,更加優(yōu) 選地,20至180°C。
[0052] 在試劑(M-A)不為氨和三苯甲胺的情況下,反應(yīng)(M1-A2-1)可在存在酸(M1-A2-1) 的條件下進行;酸(M1-A2-1)選自對甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸;
[0053] 優(yōu)選地,0· 01至Imol當量,更優(yōu)選地,0· 05至0· 5mol當量,更加優(yōu)選地,0· 1至 0.3mol當量的酸(M1-A2-1)用于反應(yīng)(M1-A2-1),所述mol當量基于式(XXI)的化合物的 mol 數(shù)。
[0054] 反應(yīng)(M1-A2-1)可在存在化合物(M-comp)的條件下進行。
[0055] 當試劑(M-A)不是選自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一種或一種以上的物質(zhì) 時,貝 1J反應(yīng)(M1-A1-2)優(yōu)選在化合物(M-comp)的存在下進行;優(yōu)選地,使用1至15mol當 量,更優(yōu)選地,1至IOmol當量,更加優(yōu)選地,1至5mol當量的化合物(M-comp),所述mol當 量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0056] 優(yōu)選地,將0· 01至Imol當量,更優(yōu)選地,0· 02至Imol當量,更加優(yōu)選地,0· 02至 Imol當量的化合物(M-comp)用于反應(yīng)(M1-A2-2)中,所述mol當量基于式(XXI)的化合物 的mol數(shù)。
[0057] 可選的(M1-A3)包括步驟(M1-A3-1) 步驟(M1-A3-1)包括反應(yīng)(M1-A3-1); 反應(yīng)(M1-A3-1)為在溶劑(M-solv)中,式(XXI)的化合物與試劑(M-reag)以及與試 劑(M-A)的反應(yīng)。
[0058] 優(yōu)選地,反應(yīng)(M1-A3-1)的反應(yīng)溫度為0至250°C,更優(yōu)選地,20至200°C,更加優(yōu) 選地,50至180°C。
[0059] 反應(yīng)(M1-A3-1)可在存在化合物(M-comp)的條件下進行;優(yōu)選地,將1至15mol 當量,更優(yōu)選地,1至IOmol當量,更加優(yōu)選地,1至5mol當量的化合物(M-comp)用于反應(yīng) (M1-A3-1),所述mol當量基于式(XXI)的化合物的mol數(shù)。
[0060] 就所有這三個替代步驟而言,試劑(M-reag)、試劑(M-A)、化合物(M-comp)和溶劑 (M-solv)如本文所定義,并且具有它們的所有優(yōu)選實施方式。
[0061] 當反應(yīng)(Ml-reac)完成時,可通過標準方法分離式(XX)的化合物,所述標準方法 如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的蒸發(fā)揮發(fā)組分、萃取、洗滌、干燥、濃縮、過濾、結(jié)晶、蒸餾、色譜法 及其任意組合。
[0062] 優(yōu)選地,反應(yīng)混合物的揮發(fā)組分在減壓的條件下通過蒸發(fā)除去。
[0063] 優(yōu)選地,由反應(yīng)(Ml-reac)得到的反應(yīng)混合物或者由反應(yīng)(M2_reac)得到的反應(yīng) 混合物可用溶劑(M-萃?。┹腿?,優(yōu)選地,溶劑(M-萃?。┻x自水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、 二氯甲烷、氯仿、乙酸C 1 s烷基酯及其組合; 優(yōu)選地,乙酸C1 s烷基酯為乙酸C i 4烷基酯,更優(yōu)選地,乙酸C i s烷基酯選自乙酸乙酯、 乙酸異丙酯和乙酸丁酯;優(yōu)選地,溶劑(M-萃?。┻x自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙 酯及其混合物。
[0064] 萃取之后,可對萃取物進行過濾和濃縮。
[0065] 優(yōu)選地,在用溶劑(M-萃?。┹腿≈?,由溶劑(M-萃取)萃取得到的萃取物可用 酸(M-酸)的水溶液萃取。優(yōu)選地,酸(M-酸)選自草酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、 NH4CU HCl、HBr、H2S04、H3PO4及其混合物。
[0066] 由用酸(M-酸)的水溶液萃取得到的萃取物可用溶劑(M-洗滌)洗滌。
[0067] 優(yōu)選地,溶劑(M-洗滌)選自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C18烷