本發(fā)明涉及一種右美托咪定及其中間體的制備方法。
背景技術：
：鹽酸右美托咪定注射液是由OrionPharma公司和Abott公司合作研制開發(fā)的α2-腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國首次上市，2004年1月在日本上市。本品為α2-腎上腺素受體激動劑美托咪定的右旋異構體，與美托咪定相比，本品對中樞α2-腎上腺素受體激動的選擇性更強，且半衰期短，用量很小，臨床上適用于重癥監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮(zhèn)靜。美托咪定，化學名為5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定為其右旋異構體，由美托咪定拆分得到，結構分別如下所示：目前，制備美托咪定的方法主要分為兩大類：一類是在合成過程中構造咪唑環(huán)，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一類則是以含咪唑環(huán)的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制備咪唑環(huán)時需要用到劇毒試劑氰化鈉、或采用高溫、高壓以及通入氨氣的方法,不利于其工業(yè)化大生產(chǎn)，因此，制備美托咪定的方法主要以后者方法為主。WO2009053709公開了在路易斯酸(如，四氯化鈦)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇與需要毒性試劑三甲基氯硅烷進行保護的N-三甲基硅基咪唑反應生成美托咪定的方法，該方法中使用了大量的強酸型路易斯酸，必然會給整個的合成工藝造成麻煩，需要控制合成過程中水分，尤其是路易斯酸四氯化鈦的使用，其具有強的發(fā)煙現(xiàn)象，而且整個的合成收率不高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。CN101805294公開了在金屬鋅/鉛催化條件下，咪唑與2,3-二甲基苯乙酮進行反應合成美托咪定的方法。該方法使用了劇毒性重金屬，而且其副反應現(xiàn)象比較明顯，兩個咪唑分子間的偶聯(lián)產(chǎn)物較多，導致其投量與產(chǎn)料不成正比，不符合綠色化學理念，故此類反應在工業(yè)生產(chǎn)缺乏一定的應用基礎。US4544664公開了以4-咪唑羧酸甲酯為起始原料，先后與2,3-二甲基苯基溴化鎂及甲基溴化鎂格式試劑反應制備1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再進行消除和常規(guī)氫化步驟制備美托咪定，相對前面所述的方法，其具有一定優(yōu)越性，此路線相對較短，但控制兩個格氏試劑在反應中的競合比較困難，且兩者摩爾比例要達到1:1。為此，其工藝收率偏低，且需要柱層析，導致工藝生產(chǎn)成本較高。同時，上述合成工藝不符合綠色化學的理念，產(chǎn)生較多工業(yè)雜質(zhì)，尤其是產(chǎn)生較多特定工藝雜質(zhì)，不利于后續(xù)純化工藝的開展，具體結構如下：US20100048915公開了新右美托咪定的制備方法，其路線以2,3-二甲基苯甲醛為起始原料，與4-碘-1-三苯甲基咪唑反應，經(jīng)二氧化錳氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲?；?-1-三苯甲基咪唑，然后與甲基溴化鎂進行格式化反應制備1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇。此路線步驟多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑價格貴、穩(wěn)定性差，且二氧化錳后處理繁瑣，生產(chǎn)成本相對較高。AlexA.Cordi等人則公開了以4‐(1‐三苯基甲基)咪唑醛為起始原料合成右美托咪定的方法，將起始物料與2,3‐二甲基苯基溴化鎂進行格氏反應后，再用活性氧化錳氧化制備4‐(2,3‐二甲基苯甲?；?‐1‐三苯甲基咪唑，然后與甲基溴化鎂進行格式化反應制備1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙醇，再經(jīng)脫羥基‐脫氨基保護基以及還原的步驟生成美托咪定，具體路線如下(參見SyntheticCommuni-cations,26(8),1585～1593(1996))：文獻中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖為起始物料制備而得，原料穩(wěn)定性好，純度高，市場十分易得，且價格低廉，與US20100048915相比具有明顯的優(yōu)勢，但其合成工藝路線較長，并且工藝中使用了重金屬氧化劑MnO2，其處理工藝繁瑣，生產(chǎn)成本相對較高，不符合綠色化學的理念。連續(xù)反應(flowreaction)已成為一項新型的反應技術，并且成功地用于合成多種有機化合物，其反應裝置有注射泵、微儲液器、連接微管、微混合器、微反應器等部分組成，其優(yōu)點在于顯著增大了流體環(huán)境的面積-體積比例，致使微流控系統(tǒng)中產(chǎn)生一系列與物體表面有關的特有效應，如層流效應、表面張力、毛細效應、快速熱傳導效應等。因此，利用連續(xù)反應其技術可以強化傳質(zhì)和傳熱效應等影響有機合成反應的因素，并可通過設計通道改變底物的流型和混合程序，調(diào)控反應進行的方向和程度，提高反應的選擇性、速度和操控安全性，適合工業(yè)生產(chǎn)需要。為此，本發(fā)明提供一種新的合成思路和路線，整個合成路線簡短，降低其合成成本；同時，避免苛刻的反應條件，其反應條件簡單，工藝可操作性強，利于其工業(yè)生產(chǎn)需要，且降低環(huán)保壓力，另外，其合成路線簡短，也可避免一定工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生，減輕終產(chǎn)品純化的壓力。技術實現(xiàn)要素：一種右美托咪定中間體的制備方法，包括：在金屬鈀催化劑條件下，式II化合物與式III進行Suzuki偶聯(lián)反應獲得式I的步驟，其中，所述R1為選自氫或氨基保護基，所述氨基保護基優(yōu)選自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、對甲苯磺酰基；R2和R3各自獨立的為烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基或者R2和R3形成雜環(huán)烷基；X為鹵素，選自氯、溴、碘，優(yōu)選自氯、溴。具體地說，本發(fā)明采用Suzuki偶聯(lián)反應，將式II和式III化合物直接相連合成右美托咪定中間體，具體反應如下：所述反應所用金屬鈀催化劑選自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2、Pd/C、(CH3CN)2PdCl2以及聚合物負載的Pd(0)，優(yōu)選自PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2。所述反應所用溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、水、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，優(yōu)選自水、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中的至少一種。進一步而言，上述Suzuki偶聯(lián)反應過程中還需要添加堿或鹽中的至少一種，所述的堿為堿金屬醇化物如叔丁醇鈉、乙醇鈉，堿金屬胺化物如氨化鈉，二異丙基胺化鋰和堿金屬雙(三烷基甲硅烷基)胺化物如雙(三甲基硅烷基)胺化鋰，叔胺類(如三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶，等)，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物(例如鈉、銫、鎂、鈣的碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物和碳酸氫鹽)，具體而言，優(yōu)選自叔丁醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸鉀中的至少一種；所述的鹽為堿金屬或堿土金屬氟化物或四丁基銨鹽，優(yōu)選自氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化胺中的至少一種。在實施例中，所述堿的量為1-5倍式I化合物的摩爾量，優(yōu)選為2-4倍量，其用量具體可為2倍量(equiv)、2.5倍量、3倍量、3.5倍量、4倍量。所述反應溫度為0-100℃，優(yōu)選為10-80℃，具體實施例其反應溫度可為80℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃，更優(yōu)選為20-70℃。實現(xiàn)其溫度的方式可通過常規(guī)的加熱方式或可通過微波條件實現(xiàn)，在具體實施例中，微波條件對反應收率、轉化率或其產(chǎn)品質(zhì)量都有較好的影響，利于獲得較高質(zhì)量和收率的中間體。所述微波條件為：反應時間為5-20min，微波功率50-250W(瓦特)，進一步而言，所述反應時間優(yōu)選為5-15min，更優(yōu)選為5-10min；所述微波功率優(yōu)選為50-200W，更優(yōu)選為80-150W。進一步而言，所述反應中式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:1-1:5(投料量)，優(yōu)選1:1-1:3，具體可根據(jù)實際反應進程調(diào)節(jié)其摩爾量比(1:0-1:3、1:1-1:2.5、1:1-1:2、1:1-1:1.7、1:1-1:1.5)；所述過渡金屬鈀催化劑用量為0.01-2mol(摩爾)％(相對于起始物料式I化合物的摩爾量來說)，優(yōu)選為0.05-1mol％，更優(yōu)選為0.1-0.8mol％，具體實施例用量可為：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mol％。所述式II化合物和式III化合物的溶液濃度為0.01-2.0M(摩爾/毫升)，優(yōu)選為0.05-1.0M，實施例中，數(shù)值可為0.05、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0M。本發(fā)明所述式III化合物通過該R2和R3可獲得不同的結構，具體實施例中，式III可為但不限于以下結構：本發(fā)明還提供一種連續(xù)制備右美托咪定中間體式I的方法，包括：將含有式II和式III化合物的溶液通過連接管以5-50ul/min流速注入微混合器中，同時將含金屬催化劑的溶液以同樣的流速注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，微管反應器反應溫度為0-100℃，在反應器出口收集含式I化合物的溶液。具體實施例，其反應溫度可為90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃。所述金屬鈀催化劑選自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2、Pd/C、(CH3CN)2PdCl2以及聚合物負載的Pd(0)，優(yōu)選自PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2。所述流速優(yōu)選為8-40ul/min，更優(yōu)選自10-30ul/min，在具體實施例中，其流速可為10、15、20、25、30ul/min。所述式II化合物和式III化合物的溶液濃度為0.01-2.0M(摩爾/毫升)，優(yōu)選為0.05-1.0M，具體實施例中，數(shù)值可為0.05、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0M。所述反應所用溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、水、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，優(yōu)選自水、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中的至少一種。進一步而言，反應過程中還需要添加堿或鹽中至少一種，所述的堿為堿金屬醇化物如叔丁醇鈉、乙醇鈉，堿金屬胺化物如氨化鈉，二異丙基胺化鋰和堿金屬雙(三烷基甲硅烷基)胺化物如雙(三甲基硅烷基)胺化鋰，叔胺類(如三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶，等)，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物(例如鈉、銫、鎂、鈣的碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物和碳酸氫鹽)，具體而言，優(yōu)選自叔丁醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸鉀中的至少一種；所述的鹽為堿金屬或堿土金屬氟化物或四丁基銨鹽，優(yōu)選自氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化胺中的至少一種。所述堿的量為1-5倍式I化合物的摩爾量，優(yōu)選為2-4倍量，具體實例中，其用量可為2倍量、2.5倍量、3倍量、3.5倍量、4倍量。所述反應溫度優(yōu)選為10-80℃，更優(yōu)選為20-70℃。而實現(xiàn)其溫度的方式可通過常規(guī)的加熱方式或可通過微波條件實現(xiàn)，在具體實施例中，微波條件對反應收率、轉化率或其產(chǎn)品質(zhì)量都有較好的影響，利于獲得較高質(zhì)量和收率的中間體。所述微波條件為：反應時間為5-20min，微波功率50-250W，進一步而言，所述反應時間優(yōu)選為5-15min，更優(yōu)選為5-10min；所述微波功率優(yōu)選為50-200W，更優(yōu)選為80-150W。進一步而言，所述反應中式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:1-1:5，優(yōu)選為1:1-1:3；其所述過渡金屬鈀催化劑用量為0.01-2mol％(相對于起始物料式I化合物的摩爾量來說)，優(yōu)選為0.05-1mol％，更優(yōu)選為0.1-0.8mol％，具體實施例用量可為：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mol％。本發(fā)明還提供一種右美托咪定的制備方法，包括上述制備式I化合物的步驟，再經(jīng)脫氨基保護基-拆分或拆分步驟。本發(fā)明還提供一種右美托咪定可藥用鹽的制備方法，包括上述制備右美托咪定的步驟，以及與相應的酸成鹽的步驟，所述鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽。當式I化合物中R1選為氨基保護基，所述氨基保護基優(yōu)選自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、對甲苯磺酰時，上述制備右美托咪定的方法中需要添加一步脫氨基保護基的步驟，本發(fā)明中簡稱為脫氨基保護基-拆分步驟。本發(fā)明所述“氨基保護基”是本領域已知的適當?shù)挠糜诎被Ｗo的基團，參見文獻(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保護基團，優(yōu)選地，所述的氨基保護基可以是(C1-10烷基或芳香基)?；纾杭柞；阴；郊柞；?；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基(例如，叔丁氧羰基)、Boc、Cbz、三苯甲基或對甲苯磺?；?。本發(fā)明所用4-(1-三苯基甲基)咪唑醛及咪唑-4-甲醛可通過商業(yè)途徑容易獲得，1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基乙苯為參照《廣東藥學院學報》，28(2),135-137；2012自制。本發(fā)明所述的微管反應器可為Labtrixstart；本發(fā)明中所述水分含量的單位是質(zhì)量百分比。本發(fā)明檢測右美托咪定的HPLC方法：有關物質(zhì)：色譜柱：C18；流動相：0.05％的磷酸(用三乙胺調(diào)節(jié)PH至7.0)-乙腈(60:40)為流動相；檢測波長：220nm；異構體檢測方法：以0.03mol/L的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀2.04克，加0.1mol/L的氫氧化鈉溶液80ml，用水稀釋至500ml)-乙腈(82.5:17.5)為流動相，檢測波長為220nm。術語解釋：1PdCl2[dtbpf][1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)2PdCl2[dppf]1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀3PdCl2[dcypf]1,1′-雙(二-環(huán)己基膦基)二茂鐵二氯化鈀4PdCl2[xantphos]4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽5PdCl2[P(t-Bu)3)]2雙三叔丁基膦二氯化鈀6ul/min微升每分鐘79-BBN9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷8B(Pin)硼酸頻那醇酯具體實施方式以下將結合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，本發(fā)明的實質(zhì)和范圍并不局限于此。實施例1：1-(1-溴乙基)2,3-二甲基苯的制備在5L三口燒瓶中，加入四氫呋喃1L，鎂條60g(2.5mol)，加熱回流，滴加2,3-二甲基溴苯463g(2.5mol)的四氫呋喃溶液750mL?；亓?h后，冷卻至室溫，滴加乙醛180ml(3.2mol)/四氫呋喃500mL溶液，繼續(xù)回流1h，減壓除去四氫呋喃，冷卻后緩緩加入氯化銨水溶液(125g氯化銨加入400ml水)和乙酸乙酯1.5L。靜置分層，用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，蒸出溶劑，然后減壓蒸餾，收集115～118℃/300Pa餾分。將蒸餾所得產(chǎn)品330g溶解于1.5L二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加三溴化磷(1188g,4.4mol)的1L二氯甲烷溶液，滴畢，室溫攪拌12h。反應液緩慢用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH為中性，分出有機層，水層用1.5L二氯甲烷提取。合并有機層，干燥，減壓濃縮，得到產(chǎn)物426g，收率91％。實施例:2：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制備在氬氣氛圍下，向5L的反應瓶中，加入化合物1(52.3g，0.12mol)、化合物2(21.2g，0.1mol)及300mL四氫呋喃/水(2:1)，再加52.9g磷酸鉀，0.5gPdCl2[dtbpf]，經(jīng)2-3次氬氣置換后，加熱至65℃攪拌反應，HPLC檢測反應完畢后，過濾，減壓濃縮蒸去溶劑，再經(jīng)柱層析純化獲得39.9g，收率90.3％。實施例3：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制備配制起始物1：稱取化合物1(52.3g，0.12mol)，加入300ml四氫呋喃/水(2:1)，標識A溶液以備用；配制起始物2：稱取化合物2(21.2g，0.1mol)，加入300ml四氫呋喃/水(2:1)，再加入52.9g磷酸鉀，標識B溶液以備用；配制催化劑0.5gPdCl2[dtbpf]的四氫呋喃溶液，加入10ml四氫呋喃標識C溶液標識C溶液；用泵將A溶液、B溶液以25ul/min流速注入微混合器中，同時將C溶液以同樣速率加入其中，混合后進入直徑為0.5mm、管長為1.5m的微管反應器中反應，微管反應器油溫為65℃，并用HPLC檢測器檢測，在反應器出口收集含式I化合物的溶液，過濾，減壓濃縮蒸去溶劑，再經(jīng)柱層析純化獲得41.6g，收率94.8％。實施例4：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制備在氬氣氛圍下，向5L的反應瓶中，加入化合物1(26.15g，0.06mol)、化合物2(10.6g，0.05mol)及150mL四氫呋喃/水(2:1)，再加入26.45g磷酸鉀，0.25gPdCl2[dtbpf]，經(jīng)2-3次氬氣置換后，微波加熱至65℃，10min后HPLC檢測反應完畢，過濾，減壓濃縮蒸去溶劑，再經(jīng)柱層析純化獲得19.74g，收率95.1％。實施例5：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制備配制起始物1：稱取化合物1(52.3g，0.12mol)，加入300ml四氫呋喃/水(2:1)，標識A溶液以備用；配制起始物2：稱取化合物2(21.2g，0.1mol)，加入300ml四氫呋喃/水(2:1)，再加入52.9g磷酸鉀，標識B溶液以備用；配制催化劑0.5gPdCl2[dtbpf]的四氫呋喃溶液，加入10ml四氫呋喃標識C溶液標識C溶液；用泵將A溶液、B溶液以25ul/min流速注入微混合器中，同時將C溶液以同樣速率加入其中，混合后進入直徑為0.5mm、管長為1.5m的微管反應器中反應，微管反應器通微波控制其反應溫度為65℃，并用HPLC檢測器檢測，在反應器出口收集含式I化合物的溶液，過濾，減壓濃縮蒸去溶劑，再經(jīng)柱層析純化獲得43.1g，收率97.5％。工藝條件摸索——篩選反應條件參照實施例2所述條件，分別選擇不同的催化劑、溶劑、堿、反應溫度考察Suzuki偶聯(lián)反應條件，具體如下：表1實施例5-10數(shù)據(jù)表明本發(fā)明所述方法能有效合成化合物3，尤其是實施例8和9，以及前述實施例2，同時，考慮生產(chǎn)成本和試劑TBFA(四丁基氟化胺)對工藝操作苛刻要求，更加傾向于選自實施例2所述的反應條件。通常，Suzuki偶聯(lián)反應能提供實現(xiàn)C-C偶聯(lián)有效手段或方式，但是其也存在缺陷，以本發(fā)明為例，反應中非常易于生成雜質(zhì)1和雜質(zhì)2，影響收率和產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明通過篩選合適的反應體系避免此類問題的產(chǎn)生；同時，利用微波加熱方式，連續(xù)反應體系更加優(yōu)越解決上述問題，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，降低生產(chǎn)成本，具體數(shù)據(jù)見表2。表2實施例12：美托咪定的制備在3L的反應瓶中，投入4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑44.2g(100mmol)，甲醇2000ml，10％鈀碳2g，室溫反應過夜。TLC檢測原料反應完全，過濾，減壓濃縮，加入丙酮20ml攪拌30分鐘，過濾得固體18.6g，mp168～170℃，收率：93％，m/z:201，HPLC：95.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45(d，3H，J＝7.2Hz)，δ2.22(d，6H，J＝9.6Hz)，δ4.31(q，1H，J＝6.8Hz)，δ6.71(s，1H)，δ6.93(m,3H)，δ7.54(s，1H)；MS(m/z)：201.2(MH+)。實施例13：(S)-右旋美托咪定-L-(+)-酒石酸鹽的制備將L-(+)-酒石酸(18g，120mmol)加入到美托咪定(24g，120mmol)的乙醇(500ml)溶液中。混懸液加熱回流至完全溶解，再于室溫攪拌過夜，過濾得白色固體(18.2g)。所得固體加熱回流溶于異丙醇(400ml)中，再于室溫攪拌過夜，過濾得(13.5g)。所得固體再按此同樣方法精制一次，得固體15.8g，純度99.8％，收率75.2％。實施例14：鹽酸右美托咪定的制備美托咪定L-(+)-酒石酸鹽(20.9g，59.7mmol)，加水120ml，滴加5N氫氧化鈉中和至PH＝8.5，加氯仿提取(240ml，120ml)，合并水洗二次，干燥，濃縮，加4N氯化氫-乙醇21ml溶解，濃縮至干，加丙酮75ml溶解，放置析晶，次日過濾，得鹽酸美托咪定12.8g，純度99.9％，收率90.8％。對比例1：利用OrganicPreparationsandProceduresInternational,47(2),141-148；2015或WO2009053709所述工藝制備美托咪定將N-三甲基硅基咪唑二氯甲烷的溶液，在冰浴條件下，30min內(nèi)加入到四氯化鈦的二氯甲烷溶液中，攪拌2h，加入1-(2,3-二甲基苯基)乙醇的二氯甲烷溶液，室溫攪拌6h，加入水，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.5-4.0，過濾，加入2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝12，得到美托咪定，收率72％，HPLC：90.9％。通過實驗發(fā)現(xiàn)，看出該反應過程中需要使用6當量的N-三甲基硅基咪唑，方能完成反應，造成原料的浪費，同時增加生產(chǎn)成本。具體數(shù)據(jù)見下表：序號N-三甲基硅基咪唑用量轉化率11equiv31％22equiv56％34equiv78％45equiv89％56equiv98％實施例15：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制備在氬氣氛圍下，向5L的反應瓶中，加入化合物4(61.48g，0.318mol)、化合物2(56.18g，2.65mol)及795mL四氫呋喃/水(2:1)，再加入140.45g磷酸鉀，1.0gPdCl2[dtbpf]，經(jīng)2-3次氬氣置換后，加熱至65℃，10min后HPLC檢測反應完畢，過濾，減壓濃縮蒸去溶劑，再經(jīng)柱層析純化獲得48.76g，收率92％。當前第1頁1 2 3