本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種拆分美托咪啶的方法。
背景技術：
鹽酸右美托咪啶，別名：(R)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，其化學結構式如下所示：
鹽酸右美托咪啶是一種選擇性較高的α2腎上腺素受體激動劑，其在臨床上廣泛應用的鎮(zhèn)靜麻醉藥物。鹽酸右美托咪啶用于重癥監(jiān)護病房、心臟或非心臟手術患者術后、侵入或非侵入性操作過程。雖然存在低血壓和心動過緩，但短期鎮(zhèn)靜是安全的。此外，它幾乎不引起呼吸抑制，可安全用于機械通氣和自主呼吸患者。這些特點使得鹽酸右美托咪啶成為目前早期拔管和快通道心臟麻醉十分有用的藥物。鹽酸右美托咪啶能預防術后惡心嘔吐及寒戰(zhàn)，同時，對神經、心臟和腎臟保護具有潛在的益處。
右美托咪啶是美托咪啶的活性右旋體，是Orion pharma Abott公司研發(fā)的鎮(zhèn)靜催眠藥。本品為高效的α2-腎上腺素受體激動劑，對腎上腺素受體的親和力比可樂定高8倍，半衰期短、有效劑量小，適用于重癥監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機患者的鎮(zhèn)靜。本品尚可改善手術中血流動力學的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。其α2/α1選擇性達45000。鹽酸右美托咪啶于2000年3月在美國首次上市。目前國內已有多家藥廠在仿制，并已進入臨床試驗階段。右美托咪啶的合成是制備鹽酸右美托咪啶的關鍵性步驟。
目前，右美托咪啶主要采用化學拆分方法制備得到，通常以美托咪啶為起始物。中國發(fā)明專利CN104151249A公開了一種美托咪啶的拆分方法。該拆分方法以樟腦磺酸為手性試劑，并以C1～C5醇為手性助劑，以制備得到右美托咪啶，從而進一步制備得到鹽酸右美托咪啶。樟腦磺酸可用作醫(yī)藥中間體、旋光體拆分劑。但是，該拆分方法存在反應不溫和、操作繁瑣且收率較低的缺陷。同時，樟腦磺酸在潮濕的空氣中易潮解，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產。
有鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術中對美托咪啶作為起始物進行化學拆分以制得右美托咪啶的方法予以改進，以解決上述問題。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于公開一種新的拆分美托咪啶的方法，用以克服目前采用樟腦磺酸極易潮解的弊端，使美托咪啶在拆分過程中反應更加溫和，降低拆分難度，提高收率及右美托咪啶的光學活性。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種拆分美托咪啶的方法，包括以下步驟：
步驟(1)：在有機溶劑中加入美托咪啶、酸及催化劑以生成美托咪啶酰胺；
步驟(2)：以Novozym435為拆分劑，在弱酸條件下對美托咪啶酰胺進行不對稱水解，并使用萃取劑萃取右美托咪啶。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃中的一種或者兩種任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的酸選自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸或者對氯苯甲酸。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的催化劑選自DCC、DMAP、CDCI、HOBT、硫酸中的一種或者兩種任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)的反應溫度為0℃～50℃。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(2)中所用的酸是有機酸或者由無機酸與陽離子所組成的緩沖溶液。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述有機酸包括甲酸、乙酸、醋酸或者草酸；所述無機酸包括磷酸、鹽酸。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述弱酸條件的pH值為4～8。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(2)中的萃取劑選自乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺、乙腈中的一種或者兩種任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(2)中的萃取劑是乙腈，所述不對稱水解的溫度為0℃～100℃。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：在本發(fā)明中，可避免使用樟腦磺酸作為手性試劑，并提出了一種新的拆分美托咪啶以制備右美托咪啶的方法，該方法具有易操作、條件溫和、收率高、產品光學活性好等諸多優(yōu)點。
具體實施方式
下面結合各實施方式對本發(fā)明進行詳細說明，但應當說明的是，這些實施方式并非對本發(fā)明的限制，本領域普通技術人員根據(jù)這些實施方式所作的功能、方法、或者結構上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護范圍之內。
除非說明書中有特殊說明，本發(fā)明中的各個實施例中的組分、原料均采用分析純級別。另外，各實施例中的“g”為重量單位“克”；“h”為時間單位“小時”；“ml”為體積單位“毫升”；“室溫”為23℃。
在詳細描述各實施例之前，首先對本說明書所涉及的各專有技術名詞作解釋。
DCC：二環(huán)己基碳二亞胺，一種失水劑(也可稱之為縮合劑)，化學式為C13H22N2，分子量為206。
DMAP：4-二甲氨基吡啶，可用于?；磻囊环N催化劑，化學式為C7H10N2，分子量為122.17。
EDCI：碳化二亞胺，主要用于多肽、蛋白質、核苷酸合成中的脫水劑，主要用于活化羧基，促使酰胺和酯的生成。
HOBT：1-羥基苯并三唑，化學式為C6H5N3O，分子量為135.13，基于將單個N-α保護氨基酸反復加到生長的氨基成份上，通常從合成鏈的C端氨基酸開始，接著的單個氨基酸的連接通過用DCC混合炭酐或N-carboxy酐方法實現(xiàn)。
ee值：對映體過量，用于表示一個對映體對另一個對映體的過量，通常用百分數(shù)表示。通過ee值可以用于表征物質的光學活性。
一種拆分美托咪啶的方法，其以美托咪啶為起始物，并具體包括以下步驟：
步驟(1)：在有機溶劑中加入美托咪啶、酸及催化劑以生成美托咪啶酰胺；
步驟(2)：以酶Novozym435為拆分劑，在弱酸條件下對美托咪啶酰胺進行不對稱水解，并使用萃取劑萃取右美托咪啶。
優(yōu)選的，所述步驟(1)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃中的一種或者兩種任意比例的混合物，并最優(yōu)選為二氯甲烷。
優(yōu)選的，所述步驟(1)中的酸選自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸或者對氯苯甲酸，并最優(yōu)選為對氯苯甲酸。
優(yōu)選的，所述步驟(1)中的催化劑選自DCC、DMAP、CDCI、HOBT、硫酸中的一種或者兩種任意比例的混合物，并最優(yōu)選為由DCC與DMAP所組成的混合物，且兩者比例可任意設置。
優(yōu)選的，所述步驟(1)的反應溫度為0℃～50℃，并最優(yōu)選為室溫(23℃)。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中所用的酸是有機酸或者由無機酸與陽離子所組成的緩沖溶液，進一步的，所述有機酸包括甲酸、乙酸、醋酸或者草酸；所述無機酸包括磷酸、鹽酸；并最優(yōu)選為磷酸-磷酸鈉所組成的緩沖溶液。本發(fā)明中所涉及的陽離子包括但不限于鈉離子、鎂離子、NH4+、鈣離子。
優(yōu)選的，所述弱酸條件的pH值為4～8，并pH值最優(yōu)選為6-7。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中的萃取劑選自乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺、乙腈中的一種或者兩種任意比例的混合物，并最優(yōu)選為乙腈。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中的萃取劑是乙腈，所述不對稱水解的溫度為0℃～100℃，并最優(yōu)選為室溫(23℃)。
本發(fā)明所示出的一種拆分美托咪啶以制備右美托咪啶的方法的化學方程式為：
接下來對本發(fā)明舉例詳細闡述。
在250ml三頸瓶加入100ml二氯甲烷，40.5g美托咪啶和35.4g對氯苯甲酸，機械攪拌均勻，繼續(xù)加入由DCC與DMAP所組成的催化劑。具體的，DCC稱取85g，DMAP稱取0.5g，將三頸瓶置于磁力攪拌裝置中攪拌反應過夜(至少為12h)，反應液在真空抽濾裝置中進行抽濾，濾液水洗后無水硫酸鈉干燥過夜(至少為12h)，并再次在真空抽濾裝置中進行抽濾，濾液濃縮得65.9g中間體，中間體(即，美托咪啶酰胺)的化學結構式入下式(1)所示。
將65.9g美托咪啶酰胺和150mg酶Novozym435加入到100mlpH值為6.5的磷酸-磷酸鈉緩沖溶液中，并于室溫條件(23℃)下，搖床轉速300-350r/min，反應48h，以進行不對稱水解。不對稱水解的溫度為23℃。待不對稱水解的反應結束后，加入300ml二氯甲烷作為萃取劑，進行萃取兩次。水洗后，使用無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮得到終品18.2g(即右美托咪啶)，終品右美托咪啶的ee值為98.4％，因此制得的終品的光學活性較好。
通過該拆分方法所制備得到的右美托咪啶的物理常數(shù)為：7.48(1H,m)，6.55-6.68(4H,m)，4.32(1H,m)，2.42(6H，s)，1.65(3H,s)。m/z：201.23[M+1]。
上文所列出的一系列的詳細說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
對于本領域技術人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權利要求的等同要件的含義和范圍內的所有變化囊括在本發(fā)明內。
此外，應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領域技術人員應當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術方案也可以經適當組合，形成本領域技術人員可以理解的其他實施方式。