專利名稱：β-分泌酶的抑制劑的制作方法
β-分泌酶的抑制劑相關(guān)申請本申請要求2009年3月13日提交的美國臨時申請61/210，146和2010年2月M 日提交的美國臨時申請61/307，542的權(quán)益。上述申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
β -淀粉狀蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是與阿爾茨海默氏病(AD)相關(guān)的兩個主要病理學(xué)特征。臨床上，AD的特征在于記憶、認(rèn)知、推理、判斷和定向能力的喪失。隨著疾病進(jìn)展，活動、感覺和語言能力也受到影響，直到出現(xiàn)多種認(rèn)知功能的全面受損。這些認(rèn)知喪失逐漸發(fā)生，但通常在4-12年內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害和最終死亡。β-淀粉狀蛋白沉積物主要是Αβ肽的聚集體，Αβ肽則是淀粉樣蛋白前體(APP) 的蛋白水解的產(chǎn)物。更具體而言，Αβ肽由APP在C端被一種或多種Y-分泌酶切割和在 N端被β-分泌酶(BACE)——也稱為天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)——切割(作為淀粉狀蛋白生成途徑的一部分)而產(chǎn)生。BACE活性與從APP產(chǎn)生A β肽直接相關(guān)，并且研究日益表明抑制BACE抑制了 A β 肽的產(chǎn)生。淀粉狀蛋白生成斑和血管的淀粉樣血管病也是患有21三體綜合征(唐氏綜合征)、荷蘭型伴淀粉樣變性遺傳性腦出血(HCHWA-D)以及其它神經(jīng)退行性疾病患者的大腦的特征。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也在其它神經(jīng)退行性疾病(包括癡呆誘導(dǎo)性疾病)中發(fā)生。近來，已經(jīng)報道淀粉狀蛋白-β (Αβ)涉及青光眼中RGC凋亡的發(fā)生，證據(jù)為胱天蛋白酶3-介導(dǎo)的異常淀粉樣蛋白前體加工、實(shí)驗(yàn)性青光眼中表達(dá)增加以及青光眼患者中玻璃體A β水平降低(與視網(wǎng)膜A β沉積一致)。本發(fā)明提供作為BACE抑制劑并且可用作特征在于患者中升高的β -淀粉狀蛋白沉積或淀粉狀蛋白水平的疾病或紊亂的治療、預(yù)防和改善的治療劑的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
權(quán)利要求
1.由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中所述化合物由下列結(jié)構(gòu)式表示其中X 是-0-、-CH2-C (R3R4)-或-C (R3R4)-；
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物由下列結(jié)構(gòu)式任一個表示
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物由下列結(jié)構(gòu)式的任一個表示
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中環(huán)A是5-7元單環(huán)或9-14元雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)， 其任選地被 1 至 3 個獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、_CN、-OR5, -NR6R7, -S(O)iR5, -NR11S( = 0) iR5> -C( = 0) OR5, -C( = 0) NR12R13 > -NR11C ( = 0) R5, _C( = S) NR12R13, _C( = 0) R5, (C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺?；被榛?、羥基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和雜芳基的取代基取代，其中環(huán)A含有0至2個雜原子， 其獨(dú)立地選自0、N和S。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)A選自四氫呋喃、四氫吡喃、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)庚烷、氧雜環(huán)庚烷、1，3- 二噁烷、哌啶、6，7，8，9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2，3- 二氫-IH-茚、 四氫化萘、十氫化萘、5，6，7，8-四氫喹啉、5，6，7，8-四氫異喹啉、2，3，4，5-四氫苯并[b]噁庚因和2，3- 二氫-IH-非那烯，其各自任選地被1至3個獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、 (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任選地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基取代。
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中民是吡啶基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，各自任選地被1至3個獨(dú)立地選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、 (C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代。
8.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中所述化合物由下列結(jié)構(gòu)式表示
9.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中所述化合物由下列結(jié)構(gòu)式表示
10.權(quán)利要求8和9任一項的化合物，其中R10獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Rltl獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、 -OCF3。
12.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R1是-H，且R14在存在的情況下是-Me。
13.權(quán)利要求1、3、4和7-12任一項的化合物，其中環(huán)A由下列結(jié)構(gòu)式表示
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R20是-H，且R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。
15.權(quán)利要求1、3、4和7-12任一項的化合物，其中環(huán)A由下列結(jié)構(gòu)式表示
16.權(quán)利要求15的化合物，其中艮是-H和&是-H。
17.權(quán)利要求1-6和12-16任一項的化合物，其中 R1 是-H 或-C ( = 0) (C1-C3)烷基；&是-札鹵素、-^-( 5、-(( = 0) NR12R13^-C ( = 0) OR5^-C(O) R5, (C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)環(huán)烯基、苯基、苯基(C1-C3)燒基、雜芳基、雜芳基(C1-C3)燒基、(C5-C6)雜環(huán)燒基、(C5-C6)雜環(huán)燒基(C1-C3) 烷基，其中雜芳基選自吡啶基、噠嗪基、吡啶酮基、噠嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、三唑和噻吩基，雜環(huán)烷基選自氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶、吡咯烷基和吡咯烷酮基，且由R2表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)環(huán)烯基、苯基、苯基 (C1-C3)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)雜環(huán)烷基和(C5-C6)雜環(huán)烷基(C1-C3)烷基基團(tuán)任選地被1至5個獨(dú)立地選自鹵素、-CN、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C2-C6)炔基、-NR6Rp-S(O)iRp-C(O)I^-Ol (C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基和鹵代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；和R14,當(dāng)存在時，是-H、-( 5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3) 烷基、(C3-C5)雜環(huán)烷基、(C3-C5)雜環(huán)烷基(C1-C3)烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和雜芳基(C1-C3)烷基，其中雜芳基選自吡啶基、噠嗪基、吡啶酮基、噠嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩基和三唑基，(C3-C5)雜環(huán)烷基選自氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶基和吡咯烷基，且由R14表示的各(C1-C6) 烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(c「c3)烷基、(C3-C5)雜環(huán)烷基、(C3-C5)雜環(huán)烷基(C1-C3)烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和雜芳基(C1-C3)烷基基團(tuán)任選地被1 至3個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7, -S(O) iR5> -NR11SO2R5, -OH、-COOR5, -C ( = 0) R5, -C ( = 0) NR12R13 和噻唑基的取代基取代。
18.權(quán)利要求1-17任一項的化合物，其中R5選自-H、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、苯基和苯基(C1-C3)烷基，其中由&表示的基團(tuán)中的苯基任選地被1至3個獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、= 0、-NR6R7、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代；R6是-H或(C1-C3)烷基；R7是-H、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；R11 是-H 或(C1-C3)烷基；R12是-H或(C1-C3)烷基；和R13是-H、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)。
19.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1-18任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種在需要的受試者中抑制BACE活性的方法，包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-18任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.一種在受試者中治療BACE介導(dǎo)疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-18的任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病選自阿爾茨海默氏病、認(rèn)知損害、唐氏綜合征、 HCHWA-D、認(rèn)知衰退、老年性癡呆、腦淀粉樣蛋白血管病、退行性癡呆、其它神經(jīng)退行性疾病和青光眼。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病是青光眼。
全文摘要
本發(fā)明涉及由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。還描述了所述化合物的藥物組合物和使用方法。
文檔編號C07D405/12GK102348698SQ201080011490
公開日2012年2月8日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者A·莫瑞爾斯拉莫斯, B·麥基弗, D·A·克萊爾蒙, K·勒夫瑟里斯, K·富克斯, L·W·迪拉德, N·海涅, S·卡卡添, S·文卡特拉曼, S·辛, 伍仲仁, 吳國盛, 徐振榮, 苑晶, 賈蘭齊, 鄭亞軍 申請人:生命醫(yī)藥公司, 貝林格爾·英格海姆國際有限公司