技術(shù)特征：

1.通式(I)化合物或其異構(gòu)體，

其中：

Ar₁為C₆-C₁₀芳香碳環(huán)，包括但不限于苯環(huán)、取代苯環(huán)、環(huán)辛四烯等；或C₃-C₁₀飽和不飽的非芳香雜環(huán)，包括但不限于環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯；C₅-C₁₀的芳香雜環(huán)，包括一到多個(gè)選自O(shè)，N，S的雜原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；或者C₅-C₈的單雜環(huán)或者C₈-C₁₁的雙雜環(huán)，包括一到多個(gè)選自O(shè)，N，S的雜原子，包括但不限于四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶等；其中Ar₁獨(dú)立并選擇性的被一到多個(gè)R¹所取代；

R¹獨(dú)立的為

(1)C₁-C₁₀飽和的直連或支鏈烷烴，所述的烷基可部分或全部被鹵素原子取代，并且可以選擇性的被1-3個(gè)苯基，萘環(huán)或以下雜原子取代：喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基；上述的苯基，萘環(huán)或者雜環(huán)可以選擇性的被0-5個(gè)下述基團(tuán)取代：鹵素，C₁-C₆的直連或支鏈烷基，C₂-C₆的直連或支鏈烯烴，C₁-C₆的直連或支鏈烷氧基，C₂-C₆的直連或支鏈烯氧基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧 基，乙?；?，芳酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯磺?；?，羥基，氨基，單或雙C₁-C₄取代的磺酰胺基，氰基，硝基；

(2)C₃-C₁₀的環(huán)烷基和環(huán)烯基，所述基團(tuán)可部分或全部被鹵素取代，或選擇性的被1-3個(gè)C₁-C₆的直連或支鏈烷基或C₁-C₆烷氧基取代；上述的環(huán)烷基或者環(huán)烯基的1-3個(gè)亞甲基可以選擇性的被O，NH，S，SO，SO₂，羰基，羥甲基取代；上述的環(huán)烷基或者環(huán)烯基的0-5個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素，C₁-C₆的直連或支鏈烷基或C₁-C₆烷氧基；

(3)C₃-C₁₀不飽和的直連或支鏈烯基，所述的烷基可部分或全部被鹵素取代，并且選擇性的被1-3個(gè)C₁-C₆的直連或支鏈烷基，苯基，萘基或以下雜環(huán)取代：喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基；上述的苯基，萘環(huán)或者雜環(huán)可以選擇性的被0-5個(gè)下述基團(tuán)取代：鹵素，C₁-C₆的直連或支鏈烷基，C₂-C₆的直連或支鏈烯烴，C₁-C₆的直連或支鏈烷氧基，C₂-C₆的直連或支鏈烯氧基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，乙?；减；籽豸驶?，乙氧羰基，苯磺?；?，羥基，氨基，單或雙C₁-C₄取代的磺酰胺基，氰基，硝基；

(4)鹵素，硝基，羥基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及各種單取代或是雙取代的氨基化合物；

R₁獨(dú)立的為C₁-C₁₀飽和的直連、支鏈以及環(huán)烷烴，鹵素取代；

R₂獨(dú)立的為C₁-C₁₀飽和的直連、支鏈以及環(huán)烷烴取代，苯環(huán)或取代苯環(huán)取代，苯并雜環(huán)取代，雜環(huán)取代：喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基；

另一方面，本發(fā)明提供包含化合物通式(I)化合物藥物的藥用組合物， 其含有至少一種通式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物，一級(jí)一種或多種藥用載體或賦形劑。

另一方面，本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物或者其藥用鹽或溶劑化物的方法。

再一方面，本發(fā)明涉及通式(I)化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病的藥用用途。

在又一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病，危險(xiǎn)因子或病癥的方法，包括給予有此需要的對(duì)象治療或是預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明中所述的細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病，危險(xiǎn)因子或病癥包括下列疾?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性肺阻塞，窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷的，皮癬性關(guān)節(jié)炎，萊特爾氏綜合征，痛風(fēng)，骨關(guān)節(jié)炎，外傷性關(guān)節(jié)炎，急性滑膜炎，類風(fēng)濕性脊柱炎，痛風(fēng)性疾病和其他關(guān)節(jié)疾病，敗血癥，膿毒性休克，骨髓增生異常綜合征，中毒性休克，腦性瘧，腦膜炎，局部出血性中風(fēng)，骨質(zhì)疏松，充血性心力衰竭，冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)，腎小球性腎炎，慢性腎衰竭，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，肌肉退化，濕疹，接觸性皮炎，牛皮癬，結(jié)膜炎，癌癥的輔助治療等。

2.通式(I)化合物或其異構(gòu)體，

其中：

Ar₁為苯環(huán)、取代苯環(huán)等；C₅-C₁₀的芳香雜環(huán)，包括一到多個(gè)選自O(shè)，N，S的雜原子，包括但不限于咪唑、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉等；包括芳基取代的芳香雜環(huán)，如苯基取代的吡唑、咪唑等；

R₁獨(dú)立的為H或鹵素原子；

R₂苯環(huán)或取代苯環(huán)取代，苯并雜環(huán)取代，萘酚取代；

另一方面，本發(fā)明提供包含化合物通式(I)化合物藥物的藥用組合物，其含有至少一種通式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物，一級(jí)一種或多種藥用載體或賦形劑。

另一方面，本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物或者其藥用鹽或溶劑化物的方法。

再一方面，本發(fā)明涉及通式(I)化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病的藥用用途。

在又一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病，危險(xiǎn)因子或病癥的方法，包括給予有此需要的對(duì)象治療或是預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明中所述的細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病，危險(xiǎn)因子或病癥包括下列疾病：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性肺阻塞， 窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，萊特爾氏綜合征，痛風(fēng)，骨關(guān)節(jié)炎，外傷性關(guān)節(jié)炎，急性滑膜炎，類風(fēng)濕性脊柱炎，痛風(fēng)性疾病和其他關(guān)節(jié)疾病，敗血癥，膿毒性休克，骨髓增生異常綜合征，中毒性休克，腦性瘧，腦膜炎，局部出血性中風(fēng)，骨質(zhì)疏松，充血性心力衰竭，冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)，腎小球性腎炎，慢性腎衰竭，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，肌肉退化，濕疹，接觸性皮炎，牛皮癬，結(jié)膜炎，癌癥的輔助治療等。

3.通式(I)化合物或其異構(gòu)體，

Ar₁為異丙基苯環(huán)，2-三氟甲基氯苯，3-叔丁基-1-對(duì)甲基苯基吡唑，3-叔丁基-1-對(duì)硝基苯基吡唑，3-叔丁基-1-對(duì)氟苯基吡唑，3-叔丁基-1-苯基吡唑取代；

R₁獨(dú)立的為H或F原子；

R₂獨(dú)立的為苯并吡啶取代，1，2，3，4四氫萘酚取代；

另一方面，本發(fā)明提供包含化合物通式(I)化合物藥物的藥用組合物，其含有至少一種通式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物，一級(jí)一種或多種藥用載體或賦形劑。

另一方面，本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物或者其藥用鹽或溶劑化物 的方法。

再一方面，本發(fā)明涉及通式(I)化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病的藥用用途。

在又一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病，危險(xiǎn)因子或病癥的方法，包括給予有此需要的對(duì)象治療或是預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明中所述的細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1等)介導(dǎo)的疾病，危險(xiǎn)因子或病癥包括下列疾?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性肺阻塞，窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，萊特爾氏綜合征，痛風(fēng)，骨關(guān)節(jié)炎，外傷性關(guān)節(jié)炎，急性滑膜炎，類風(fēng)濕性脊柱炎，痛風(fēng)性疾病和其他關(guān)節(jié)疾病，敗血癥，膿毒性休克，骨髓增生異常綜合征，中毒性休克，腦性瘧，腦膜炎，局部出血性中風(fēng)，骨質(zhì)疏松，充血性心力衰竭，冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)，腎小球性腎炎，慢性腎衰竭，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，肌肉退化，濕疹，接觸性皮炎，牛皮癬，結(jié)膜炎，癌癥的輔助治療等。

4.具有下述結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求的化合物或其異構(gòu)體：

1-[3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}脲

1-[3-(叔丁基)-1-(對(duì)硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}脲

1-[3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}脲

1-[3-(叔丁基)-1-(對(duì)硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}脲

1-[3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-{5-氟-2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}脲

1-{2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}-3-(3-異丙基苯基)脲

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-[(5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基]芐基}脲

1-[3-(叔丁基)-1-對(duì)甲基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)芐基]脲

1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)芐基]脲

1-[3-(叔丁基)-1-對(duì)硝基苯基-5-基]-3-[2-(喹啉-6-氧基)芐基]脲

1-[3-(叔丁基)-1-對(duì)硝基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)芐基]脲

1-[3-(叔丁基)-1-苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)芐基]脲

1-[3-(叔丁基)-1-對(duì)甲基苯基-5-基]-3-[5-氟-2-(喹啉-6-氧基)芐基]脲

以及其可藥用鹽或溶劑化物。

5.本發(fā)明提供了通式(I)化合物及其藥用鹽的制備方法。

取代的苯肼A與氰基頻那酮B于80℃乙醇回流8小時(shí)得到中間體C；中間體C，E，G通過與氯甲酸三氯乙酯在0℃四氫呋喃溶液中反應(yīng)12小時(shí)得到中間體D，F(xiàn)，H。

取代的鄰氰基氟苯I與6-羥基喹啉在90℃ DMSO溶液中反應(yīng)2小時(shí)得到中間體M，中間體M在65℃四氫呋喃溶液中通過氫化鋁鋰還原1小時(shí)得到中間體N。

取代的鄰氰基氟苯I與6-羥基1，2，3，4四氫萘酮在90℃ DMSO溶液中反應(yīng)2小時(shí)得到中間體J，中間體J在65℃四氫呋喃溶液中通過氫化鋁鋰還原1小時(shí)得到中間體K。

取代的鄰氰基氟苯I與6-羥基喹啉在90℃ DMSO溶液中反應(yīng)2小時(shí)得到中間 體M；中間體M在65℃四氫呋喃溶液中通過氫化鋁鋰還原1小時(shí)得到中間體N。

中間體D，F(xiàn)，H與中間體N，K在100℃ DMSO溶液中反應(yīng)1小時(shí)得到終產(chǎn)物L(fēng)，O。

6.再一方面，本發(fā)明提供一種用于克服炎癥、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤及窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷疾病藥物組合物，其包含上述式I的化合物，或它們的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

7.再一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含上述式I的化合物，或它們的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物，另外包含一種或多種克服炎癥、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤及窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷疾病藥物組合物，其包含上述式I的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

8.再一方面，本發(fā)明提供上述式I的化合物，或它們的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物，它們用作克服炎癥、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤及窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷疾病藥物。

9.再一方面，本發(fā)明提供一種克服炎癥、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤及窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷疾病的方法，其包括向該受試者給予治療有效量的上述式I的化合物，或它們的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物，并且任選聯(lián)合給予一種或多種其它抗炎藥物。

10.再一方面，本發(fā)明提供上述式I的化合物或它們的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于克服炎癥、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤及窒息性氣體或刺激性氣體造成的急性肺損傷疾病。

11.現(xiàn)將本申請(qǐng)說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的用于描述本發(fā)明的術(shù)語定義如下。對(duì)于特定的術(shù)語，如果本申請(qǐng)中定義的含義與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義不一致，則以本申請(qǐng)中定義的含義為準(zhǔn)；如果在本申請(qǐng)中沒有定義，則其具有本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈一價(jià)飽和烴基。“C₁-C₁₀烷基”是指具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。術(shù)語“C₁-C₆烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，典型地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，術(shù)語“C1-C3烷基”意指具有1、2或3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，即甲基、乙基、正丙基和異丙基。

本發(fā)明中的烷基優(yōu)選是C₁-C₆烷基，更優(yōu)選是C₁-C₃烷基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴以及碘原子。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“芳香基”是指包含至少一個(gè)不飽和芳環(huán)的任選被取代的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選具有6～10，即6、7、8、9或10個(gè)碳原子的芳基。

本發(fā)明中的芳香基的實(shí)例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、吲哚基和茚基等。

本發(fā)明中的芳香基可以被以下基團(tuán)取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、腈基、鹵素、 羥基、氨基、硝基、單(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵代烷基或C₁-C₆鹵代烷氧基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“芳香雜環(huán)基”是指包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)不飽和芳環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選具有5～10，即5、6、7、8、9或10個(gè)原子的芳香雜環(huán)基?！胺枷汶s環(huán)基”的實(shí)例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吡啶酮基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本發(fā)明中的雜芳基可以被以下基團(tuán)取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、腈基、鹵素、羥基、氨基、硝基、單(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C2-C6烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵代烷基或C₁-C₆鹵代烷氧基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。該環(huán)烷基可以是單環(huán)或者多環(huán)稠合系統(tǒng)，而且可以稠合在芳環(huán)上。這些基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。本文的環(huán)烷基可以是未取代的，或者在一個(gè)或多個(gè)可取代的位置被合適的基團(tuán)取代。例如，本發(fā)明中的環(huán)烷基可任選被以下基團(tuán)取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、腈基、鹵素、羥基、氨基、硝基、單(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵代烷基或C₁-C₆鹵代烷氧基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指包含至少一個(gè)和最多四個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的任選被取代的單環(huán)和雙環(huán)飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10個(gè)原子的5、6或7元雜環(huán)基，條件是該雜環(huán)基的環(huán)不含兩個(gè)相鄰的O或S原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基等。本發(fā)明中的雜環(huán)基可以被以下基團(tuán)取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、腈基、鹵素、羥基、氨基、硝基、單(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵代烷基或C₁-C₆鹵代烷氧基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“芳基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)如上定義的芳基取代的如上定義的烷基。優(yōu)選的芳基烷基是芳基-C₁-C₃烷基。本發(fā)明中的芳基烷基的實(shí)例包括芐基和苯基乙基等。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“芳香雜環(huán)基烷基”是指被如上定義的芳香雜環(huán)基取代的如上定義的烷基。更優(yōu)選的芳香雜環(huán)基烷基是5-或6-元雜芳基-C₁-C₃-烷基。本發(fā)明中的雜芳基烷基的實(shí)例包括吡啶基乙基等。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指被如上定義的雜環(huán)基取代的如上定義的烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)基烷基是5或6元雜環(huán)基-C₁-C₃-烷基。本發(fā)明中的雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括四氫吡喃基甲基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指在制藥上可接受的并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的鹽。這類鹽包括：與無機(jī)酸或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有機(jī)酸諸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂 酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟腦磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母體化合物上存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子或堿土金屬離子取代時(shí)形成的鹽；

或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述的有機(jī)堿諸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。

本發(fā)明中使用的術(shù)語“溶劑化物”意指本發(fā)明化合物與制藥上可接受的溶劑結(jié)合形成的物質(zhì)。制藥上可接受的溶劑包括水，乙醇，乙酸等。溶劑化物包括化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物和非化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物，優(yōu)選為水合物。本發(fā)明的化合物可以用水或各種有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。

本發(fā)明的藥物組合物包括有效劑量的本發(fā)明式式I化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和一種或多種適宜的藥學(xué)上可接受的載體。這里的藥用載體包括但不限于：離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。

12.本發(fā)明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用：口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲(chǔ)器用藥。其中優(yōu)選口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥方式。

當(dāng)口服用藥時(shí)，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。

當(dāng)局部用藥時(shí)，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時(shí)，可根據(jù)不同的患面或器官將本發(fā)明化合物制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下：

當(dāng)眼部局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。對(duì)于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。

當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉唷⑾磩┗蛩獎(jiǎng)┲苿┬问?，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于：礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于：礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。

本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。