本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-氨基喹啉化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

4-氨基喹啉是一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)化合物,具有抗瘧疾等重要的生理活性(Eur.J.Med.Chem.2014,85,147–178)。例如，最常用的抗瘧疾藥物氯喹,氨酚喹,甲氟喹,二茂鐵喹等都具有4-氨基喹啉的框架結(jié)構(gòu)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,1078–1080)。但是寄生蟲(chóng)對(duì)常見(jiàn)抗瘧疾藥物已具有明顯的抗藥性，這就要求抗瘧疾藥物的不斷更新，因此4-氨基喹啉的合成方法一直備受關(guān)注，開(kāi)發(fā)新型結(jié)構(gòu)的4-氨基喹啉衍生物具有重要的意義。目前，4-氨基喹啉衍生物的合成主要是對(duì)已有喹啉骨架的修飾，或是經(jīng)吡唑氮雜卡賓的重排(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2790–2793)；苯并惡嗪酮與炔胺的環(huán)合反應(yīng)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1972,11,720–722)；炔胺、三氟甲磺酸酐，2-氯吡啶的環(huán)合反應(yīng)(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,3823–3827)等。這些方法多得到喹啉環(huán)4-位氨基以及C5–8官能團(tuán)進(jìn)行修飾的產(chǎn)物，C2，C3取代的4-氨基喹啉衍生物較難合成?，F(xiàn)有專利及文獻(xiàn)中的合成方法多存在原料來(lái)源受限，反應(yīng)適用范圍窄，反應(yīng)復(fù)雜，產(chǎn)率低，或需要使用貴金屬催化等缺點(diǎn)。從簡(jiǎn)單易得的開(kāi)鏈化合物出發(fā)，簡(jiǎn)潔高效的構(gòu)建4-氨基喹啉衍生物的合成方法也鮮有報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有的4-氨基喹啉化合物的制備方法原料來(lái)源受限，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，產(chǎn)率低的問(wèn)題，而提供一種4-氨基喹啉化合物及其制備方法。

本發(fā)明首先提供一種4-氨基喹啉化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

式Ⅰ或式Ⅱ中，R¹為氫原子、烷基、苯基或取代的芳基；R²為氫原子、烷基、?；?、取代的芳?；蝓セ?；R³為氫原子、烷基、芐基、苯基、芳基、雜芳基、烷氧基、甲基或甲氧基基團(tuán)取代的苯系芳氧基、多氟烷基、硝基或鹵素；R⁴為氫原子、烷基、苯基、芳基、烷氧基、甲基或甲氧基基團(tuán)取代的苯系芳氧基、多氟烷基、硝基或鹵素；R³和R⁴可以相同或不同。

優(yōu)選的是，所述的R¹為C1-C6的烷基、苯基。

優(yōu)選的是，所述的R²為氫原子、C1-C6的烷基、C1-C6的?；1-C6的酯基。

優(yōu)選的是，所述的R³為C1-C6的烷基、芐基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基。

優(yōu)選的是，所述的R⁴為氫原子、氯元素。

優(yōu)選的是，所述的4-氨基喹啉化合物具有式(4a)-式(4k)、式(7a)-式(7c)的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明還提供一種4-氨基喹啉化合物的制備方法，該方法包括：

步驟一：在酸性條件下，將二硫縮烯酮和芳胺反應(yīng)，或者在堿性條件下，將烯胺酮、芳基異硫氰酸酯及鹵代烴反應(yīng)，得到亞胺基-N,S-縮烯酮化合物；

步驟二：將步驟一得到的亞胺基-N,S-縮烯酮化合物在銅鹽催化下進(jìn)行自環(huán)化反應(yīng)，得到4-氨基喹啉化合物。

優(yōu)選的是，所述的步驟一中二硫縮烯酮和芳胺反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60-100℃，反應(yīng)時(shí)間為1-15h。

優(yōu)選的是，所述的步驟一中二硫縮烯酮和芳胺的摩爾比為1：(2-3)。

優(yōu)選的是，所述的步驟一中烯胺酮、芳基異硫氰酸酯及鹵代烴反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-35℃，反應(yīng)時(shí)間為1-5h。

優(yōu)選的是，所述的步驟一中烯胺酮、芳基異硫氰酸酯及鹵代烴的摩爾比為1：(1-2)：(1-2)。

優(yōu)選的是，所述的步驟二的反應(yīng)溫度為60-120℃，反應(yīng)時(shí)間為1-20h。

本發(fā)明的有益效果

本發(fā)明提供一種4-氨基喹啉化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，本發(fā)明還提供一種4-氨基喹啉化合物的制備方法，該方法以簡(jiǎn)單易得的α-羰基二硫縮烯酮和胺為原料，在酸性條件下，合成了亞胺基-N,S-縮烯酮；或者通過(guò)烯胺酮、異硫氰酸酯與鹵代烴在堿性條件下的三組分反應(yīng)制備亞胺基-N,S-縮烯酮，向反應(yīng)體系中引入了兩個(gè)不同的官能團(tuán)，然后將亞胺基-N,S-縮烯酮經(jīng)廉價(jià)銅鹽的催化環(huán)合反應(yīng)，可合成多樣的4-氨基喹啉化合物。與現(xiàn)有技術(shù)相對(duì)比，本發(fā)明具有原料廉價(jià)易得、方法簡(jiǎn)潔、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)適用面寬泛，靈活多變，避免使用貴金屬催化的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明所合成的4-氨基喹啉類(lèi)化合物與在與市場(chǎng)上出售的抗瘧疾藥物氯喹，甲氟喹，奎寧等藥物分子具有相同的骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，C2，C3取代模式可以靈活多樣。針對(duì)目前普遍存在的對(duì)氯喹，甲氟喹，奎寧等藥物的抗藥性問(wèn)題，本發(fā)明可為開(kāi)發(fā)新型的抗瘧疾藥物提供豐富的化合物庫(kù)，具有潛在的藥物應(yīng)用價(jià)值。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例5制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e的核磁氫譜圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例5制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e的核磁碳譜圖；

圖3為發(fā)明實(shí)施例5制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e的紅外光譜圖；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4a的核磁氫譜圖；

圖5為本發(fā)明實(shí)施例6制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4f的核磁氫譜圖；

圖6為本發(fā)明實(shí)施例9制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4i的核磁氫譜圖；

圖7為本發(fā)明實(shí)施例12制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物7a的核磁氫譜圖；

圖8為本發(fā)明實(shí)施例10制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4j的核磁氫譜圖；

圖9為本發(fā)明實(shí)施例13制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物7b的核磁氫譜圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明首先提供一種4-氨基喹啉化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

式Ⅰ或式Ⅱ中，R¹為氫原子、烷基、苯基或取代的芳基；更優(yōu)選為氫原子、C1-C12的烷基、取代基團(tuán)為鹵素、硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基取代的芳基或苯基；最優(yōu)選為C1-C6的烷基或苯基；

R²為氫原子、烷基、?；?、取代的芳?；蝓セ?；更優(yōu)選為氫原子、C1-C12的烷基、C1-C12的烷?；?、C1-C12的酯基或取代基團(tuán)為鹵素、硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基取代的芳酰基；最優(yōu)選為氫原子、C1-C6的烷基、C1-C6的?；1-C6的酯基；

R³為氫原子、烷基、芐基、苯基、芳基、雜芳基、烷氧基、甲基或甲氧基基團(tuán)取代的苯系芳氧基、多氟烷基、硝基或鹵素；優(yōu)選為氫原子、C1-C12的烷基、芐基、苯基、芳基、雜芳基、C1-C12的烷氧基、甲基或甲氧基基團(tuán)取代的苯系芳氧基、C1-C6的多氟烷基、硝基或鹵素；最優(yōu)選為C1-C6的烷基、芐基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基；

R⁴為氫原子、烷基、芐基、苯基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、甲基或甲氧基基團(tuán)取代的苯系芳氧基、多氟烷基、硝基或鹵素；優(yōu)選為氫原子、C1-C12的烷基、芐基、苯基、芳基、雜芳基、C1-C12的烷氧基、甲基或甲氧基基團(tuán)取代的苯系芳氧基、C1-C6的多氟烷基、硝基或鹵素；最優(yōu)選為氫原子或氯元素；R³和R⁴可以相同或不同。

按照本發(fā)明，所述的4-氨基喹啉化合物具有式(4a)-式(4k)、式(7a)-式(7c)的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明還提供一種4-氨基喹啉化合物的制備方法，該方法包括：

步驟一：在酸性條件下，將二硫縮烯酮和芳胺反應(yīng)，或者在堿性條件下，將烯胺酮、芳基異硫氰酸酯及鹵代烴反應(yīng)，得到亞胺基-N,S-縮烯酮化合物；

步驟二：將步驟一得到的亞胺基-N,S-縮烯酮化合物在銅鹽催化下進(jìn)行自環(huán)化反應(yīng)，得到4-氨基喹啉化合物。

具體的說(shuō)，制備具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的4-氨基喹啉化合物，制備方法優(yōu)選包括：

在酸性條件下，二硫縮烯酮和芳胺反應(yīng)，生成亞胺基-N,S-縮烯酮化合物；所述的二硫縮烯酮和芳胺的摩爾比優(yōu)選為1：(2-3)。所使用的酸性條件優(yōu)選包括路易斯酸、布朗斯特酸、超強(qiáng)酸，或經(jīng)固載修飾的酸。更優(yōu)選為三氟化硼乙醚，三氯化鋁，硫酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸或硅膠負(fù)載的三氟乙酸；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60-100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～15個(gè)小時(shí)。反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑優(yōu)選為甲苯、氯仿或離子液體；

將上述得到的亞胺基-N,S-縮烯酮化合物在銅鹽催化下發(fā)生自身環(huán)合反應(yīng)，得到具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的4-氨基喹啉類(lèi)化合物。所述的環(huán)合反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)過(guò)程中使用鄰菲羅啉等有機(jī)配體或(以及)碳酸鉀、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿，三乙胺、叔丁醇鉀等有機(jī)堿可提高反應(yīng)效率。催化劑銅鹽和配體的用量可為0.1mol％-30mol％。所使用的銅鹽優(yōu)選包括氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氧化亞銅。所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60-120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～20個(gè)小時(shí)。反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲苯、苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或離子液體。制備過(guò)程如下：

具體的說(shuō)，制備具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的4-氨基喹啉化合物，制備方法優(yōu)選包括：

在堿性條件下，烯胺酮、芳基異硫氰酸酯及鹵代烴反應(yīng)，得到亞胺基-N,S-縮烯酮化合物。所述的烯胺酮、芳基異硫氰酸酯及鹵代烴的摩爾比優(yōu)選為1：(1-2)：(1-2)，反應(yīng)過(guò)程中所使用的堿性條件包括碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺或叔丁醇鉀。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-35℃，反應(yīng)時(shí)間1～5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)或離子液體；

將上述得到的亞胺基-N,S-縮烯酮化合物在銅鹽催化下發(fā)生自身環(huán)合反應(yīng)，得到具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的4-氨基喹啉類(lèi)化合物。所述的環(huán)合反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)過(guò)程中使用鄰菲羅啉等有機(jī)配體或(以及)碳酸鉀、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿，三乙胺、叔丁醇鉀等有機(jī)堿可提高反應(yīng)效率。催化劑銅鹽和配體的用量可為0.1mol％-30mol％。所使用的銅鹽優(yōu)選包括氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氧化亞銅。所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60-120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～20個(gè)小時(shí)。反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲苯、苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或離子液體。

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1

1)亞胺基-N,S-縮烯酮化合物3的合成

向帶有磁力攪拌裝置的50mL圓底燒瓶中加入α-乙酰基-α-乙酯基二硫縮烯酮1a(2.62g,10mmol)、苯胺2a(2.79g,30mmol)、甲苯20mL和三氟化硼乙醚(0.37mL,3mmol)，在80℃下攪拌，薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后(5h)，小心將反應(yīng)液倒入飽和氯化鈉溶液中(20mL)，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾、減壓蒸餾等步驟得到粘稠的固體，經(jīng)過(guò)硅膠柱層析(洗脫液為V_石油醚:V_乙酸乙酯＝60:1)得到粘稠的黃色固體2.39g，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)核磁共振譜、質(zhì)譜證實(shí)為亞胺基-N,S-縮烯酮化合物3a，收率為65％。

2)4-氨基喹啉類(lèi)化合物4a的合成

向帶有磁力攪拌裝置的25mL圓底燒瓶中加入甲苯(10mL)、亞胺基-N,S-縮烯酮3a(1.84g,5mmol)、碳酸鉀1.38g(10mmol)，無(wú)水氯化銅(0.067g,0.5mmol)和無(wú)水鄰菲羅啉(0.09g,0.5mmol)，攪拌均勻后，將其放入80℃油浴中繼續(xù)攪拌。TLC檢測(cè)底物消失，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液傾入飽和氯化鈉水溶液(30mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水氯化鈣干燥、抽濾，然后減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得到固體混合物，最后經(jīng)過(guò)硅膠柱層析(洗脫液為V_石油醚:V_乙酸乙酯＝6:1)得到淡黃色固體1.27g,經(jīng)過(guò)核磁共振譜、質(zhì)譜證實(shí)為4-氨基喹啉類(lèi)化合物4a，其收率為83％。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4a的核磁氫譜圖，譜圖解析數(shù)據(jù)4a：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.66(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.24–7.18(m,3H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,2H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ168.7,157.4,148.6,148.6,143.5,130.6,129.0,128.9,125.3,124.5,122.7,119.9,119.7,113.3,61.4,26.3,13.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₉H₁₉N₂O₂(M+H)⁺307.1441.Found 307.1449.

實(shí)施例2

用4-氯苯胺代替“實(shí)施例1”中的苯胺，芐硫基取代的二硫縮烯酮代替1a，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析4b：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.47(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),2.77(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ168.4,157.6,147.0,147.0,141.7,131.6,130.7,130.7,129.2,127.9,123.8,120.7,114.8,61.9,26.1,14.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₉H₁₇Cl₂N₂O₂(M+H)⁺375.0662.Found 375.0655.

實(shí)施例3

用3c代替“實(shí)施例2”中3b，CuBr₂為銅鹽催化劑，其他條件同“實(shí)施例2”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析4c：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),2.75(s,3H),2.24(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ157.7,147.2,146.6,142.1,134.2,132.1,130.8,126.9,121.3,120.9,118.8,115.3,114.9,26.1,24.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₇H₁₅Br₂N₂(M+H)⁺404.9597.Found 404.9591.

實(shí)施例4

用聯(lián)苯胺代替“實(shí)施例1”中的苯胺，以氫化鈉為堿，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析4d：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.91–7.86(m,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.27–7.23(m,5H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.86(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ168.8,157.5,149.1,148.0,142.7,140.3,139.8,136.7,136.1,130.0,129.3,128.7,128.6,127.7,127.2,126.9,126.9,126.5,123.6,121.0,119.3,112.5,61.4,26.5,14.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₃₁H₂₇N₂O₂(M+H)⁺459.2067.Found 459.2053.

實(shí)施例5

用3e代替“實(shí)施例2”中3a，氯仿為溶劑，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1為本發(fā)明實(shí)施例5制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e的核磁氫譜圖，譜圖解析4e：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝6.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.48(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ204.9,155.2,148.6,144.2,143.6,130.5,129.3,129.0,125.2,124.4,122.3,120.9,118.6,32.0,25.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₈H₁₇N₂O(M+H)⁺277.1335.Found 277.1331.IR(KBr,cm^-1)3167,2991,1697,1562,1489,1388,1257,763。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例5制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e的核磁碳譜圖，圖3為發(fā)明實(shí)施例5制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e的紅外光譜圖，從圖1-圖3可以看出，本發(fā)明成功制備得到了4-氨基喹啉類(lèi)化合物4e。

實(shí)施例6

用3-氯苯胺代替“實(shí)施例1”中的苯胺，以三聯(lián)吡啶代替鄰菲羅啉，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例6制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4f的核磁氫譜圖，譜圖解析4f：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.61(m,3H),7.46–7.39(m,3H),7.24–7.19(m,3H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.3,158.9,148.9,148.5,143.5,142.2,130.8,130.1,129.1,128.1,128.0,125.9,124.9,123.0,120.2,119.5,113.7,61.3,13.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂(M+H)⁺369.1598.Found 369.1607.

實(shí)施例7

用4-三氟甲基苯胺代替“實(shí)施例1”中的苯胺，以三氟甲磺酸代替“實(shí)施例1”中的三氟化硼乙醚，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析4g：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.66(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.84(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ168.1,160.0,149.9,147.9,146.2,130.5,127.2(q,J＝32.5Hz),126.7(q,J＝2.6Hz),126.6(q,J＝3.6Hz),123.1(q,J＝4.5Hz),119.4,118.7,116.1,62.2,26.4,14.0.¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-64.0,-64.5.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₂₁H₁₇F₆N₂O₂(M+H)⁺443.1189.Found 443.1178.

實(shí)施例8

用3h代替“實(shí)施例1”中3a，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析4h：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),2.70(s,3H),2.48(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ204.5,155.5,147.1,142.7,141.9,131.6,131.5,130.9,129.5,127.5,126.8,123.1,121.9,119.4,76.7,31.9,24.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₈H₁₅Cl₂N₂O(M+H)⁺345.0556.Found 345.0552.

實(shí)施例9

用3i代替“實(shí)施例1”中3a，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例9制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4i的核磁氫譜圖，譜圖解析4i：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.66–7.41(m,7H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),2.82(s,3H),2.44(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ205.0,154.1,147.0,145.3,140.2,134.3,133.7,131.1,128.5,128.4,127.4,126.8,126.6,126.4,126.2,126.0,125.6,124.9,122.7,121.4,121.2,118.1,114.5,31.9,25.5.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₂₆H₂₁N₂O(M+H)⁺377.1648.Found 377.1638.

實(shí)施例10

用3j代替“實(shí)施例1”中的3a，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例10制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物4j的核磁氫譜圖，譜圖解析4j：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.61(m,3H),7.46–7.39(m,3H),7.24–7.19(m,3H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.3,158.9,148.9,148.5,143.5,142.2,130.8,130.1,129.1,128.1,128.0,125.9,124.9,123.0,120.2,119.5,113.7,61.3,13.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂(M+H)⁺369.1598.Found 369.1607.

實(shí)施例11

用3k代替“實(shí)施例1”中的3a，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析4k：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(s,1H),2.70(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ155.5,147.1,142.7,141.9,131.6,131.5,130.9,129.5,127.5,126.8,123.1,121.9,119.4,76.7,31.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₆H₁₃Cl₂N₂(M+H)⁺303.0450.Found 303.0442.

實(shí)施例12

1)亞胺基-N,S-縮烯酮化合物6a的合成

室溫下，向帶有磁力攪拌裝置的50mL圓底燒瓶中加入無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)、烯胺酮5a(2.39g,10mmol)和氫化鈉(0.53g,22mmol)，攪拌十分鐘，接著加入異硫氰酸苯酯1.44mL(12mmol)，攪拌，當(dāng)反應(yīng)體系不再冒氣泡時(shí)(20min)，加入溴乙烷0.90mL(12mmol)，薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)產(chǎn)物不再增加時(shí)(2h)，將反應(yīng)液傾入飽和氯化鈉水溶液中(30mL)，用乙醚(3×20mL)萃取，合并有機(jī)相，然后用水(2×20mL)反洗有機(jī)相，經(jīng)過(guò)無(wú)水氯化鈣干燥、抽濾、減壓蒸餾等步驟得到粘稠的固體，經(jīng)過(guò)硅膠柱層析(洗脫液為V_石油醚:V_乙酸乙酯＝60:1)得到粘稠的固體3.13g，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)核磁共振譜、質(zhì)譜證實(shí)為亞胺基-N,S-縮烯酮化合物6a，收率為85％。

2)4-氨基喹啉類(lèi)化合物7a的合成

用6a代替“實(shí)施例1”中的3a，其他條件同“實(shí)施例1”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例12制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物7a的核磁氫譜圖，譜圖解析7a：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.75(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.65(s,3H),2.42(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ204.5,156.1,155.8,146.9,145.0,135.7,131.0,130.6,130.5,123.1,122.9,122.3,121.0,114.6,55.4,31.9,24.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₉H₁₈ClN₂O₂(M+H)⁺341.1043.Found341.1051.

實(shí)施例13

用6b代替“實(shí)施例12”中的6a，其他條件同“實(shí)施例12”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖9為本發(fā)明實(shí)施例13制備得到的4-氨基喹啉類(lèi)化合物7b的核磁氫譜圖，譜圖解析7b：

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.39–7.30(m,6H),6.87(s,1H),4.67(d,J＝5.4Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.72(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ169.6,157.3,152.8,148.4,138.5,130.5,129.0,128.9,127.8,127.5,124.4,123.1,118.7,108.6,61.3,52.2,25.9,14.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₂₀H₂₁N₂O₂(M+H)⁺321.1598.Found 321.1590.

實(shí)施例14

用6c代替“實(shí)施例12”中的6a，其他條件同“實(shí)施例12”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

譜圖解析7c：

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),6.87(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.82(d,J＝5.4Hz,3H),2.72(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ169.6,157.3,152.8,148.4,130.5,128.9,127.5,124.4,118.7,108.6,61.3,35.2,25.9,14.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₄H₁₇N₂O₂(M+H)⁺245.1285.Found 245.1279.

表1