本發(fā)明涉及匹莫范色林的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
匹莫范色林(pimavanserin)，化學(xué)名1-(4-氟芐基)-3-(4-異丁基氧基芐基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲酒石酸鹽，其游離堿結(jié)構(gòu)如式(I)所示。匹莫范色林為阿卡迪亞醫(yī)藥公司(ACADIA Pharmaceuticals Inc.)原研開發(fā)，是一種選擇性5-HT2A反向激動(dòng)劑，有證據(jù)顯示該藥在治療帕金森病精神異常方面有效且耐受性好，并且它不會(huì)阻斷多巴胺受體，因此不會(huì)導(dǎo)致帕金森病癥狀惡化。
匹莫范色林的合成在專利CN1443167和CN 1816524中已有描述。
目前國內(nèi)外已公開采用以下方法制備匹莫范色林：
a)US2008/0280886公開了以4-羥基苯乙酸甲酯為起始原料制備匹莫范色林。路線如下：
路線a)以4-羥基苯乙酸甲酯和異丁基溴為原料，反應(yīng)得到4-異丁氧基苯乙酸甲酯，后者水解得到4-異丁氧基苯乙酸，再與疊氮磷酸二苯酯反應(yīng)生成4-異丁氧基苯基異氰酸酯，最后與N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反應(yīng)得到匹莫范色林游離堿。該路線步驟較多，其中關(guān)鍵中間體4-異丁氧基苯基異氰酸酯合成條件較為復(fù)雜，所用疊氮磷酸二苯酯性質(zhì)活潑不易儲(chǔ)存，不適合大量工業(yè)化生產(chǎn)。
b)專利US2007/0260064公開了類似的合成方法，并合成了匹莫范色林。
路線b)以對羥基苯甲醛和異丁基溴為原料反應(yīng)得到4-異丁氧基苯甲醛，并進(jìn)一步合成得到4-異丁氧基苯甲醛肟，再還原得到4-異丁氧基芐胺，通過與光氣縮合得到4-異丁氧基苯基異氰酸酯，最后與N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反應(yīng)得到匹莫范色林游離堿。該方法也要經(jīng)過4-異丁氧基苯基異氰酸酯中間體過程，步驟較多，合成條件較為復(fù)雜。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種高效、高收率、低成本、且安全環(huán)保，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大應(yīng)用價(jià)值的制備匹莫范色林的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明以4-異丁氧基芐胺或其鹽、羰基化試劑、N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺或其鹽為原料，經(jīng)縮合一鍋法制備匹莫范色林。
本發(fā)明具體采用如下技術(shù)方案：
一鍋法制備式(IV)所示匹莫范色林的方法，其特征在于，以式(II)化合物、式(III)所示的羰基化試劑、式(I)化合物為原料，一鍋法制備匹莫范色林(化合物IV)，反應(yīng)方程式如下所示：
其中：
I為N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺或其鹽；
II為4-異丁氧基芐胺或其鹽；
III為羰基化試劑，選自碳酰氯、氯甲酸二氯甲酯、雙(三氯甲基)碳酸酯、N，N-羰基二咪唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、對硝基氯甲酸苯酯中的一種或多種。
本發(fā)明中，本發(fā)明對化合物I和II的鹽沒有特殊要求，本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的鹽均可。
其次，本發(fā)明對式(II)化合物、式(III)所示的羰基化試劑、式(I)化合物反應(yīng)的順 序沒有特殊要求，優(yōu)選以式(II)化合物為原料，與式(III)所示的羰基化試劑反應(yīng)，然后與式(I)化合物反應(yīng)，一鍋法制備匹莫范色林(化合物IV)。
所述的一鍋法制備匹莫范色林的方法，其特征在于，還包括向反應(yīng)中加入堿。
所述的一鍋法制備匹莫范色林的方法，其特征在于，化合物(II)與式(III)所示的羰基化試劑的摩爾比為1：(0.5～3.0)，優(yōu)選為1：(0.5～2.0)，更優(yōu)選為1：(0.5～1.5)。
所述的一鍋法制備匹莫范色林的方法，其特征在于，化合物(II)與化合物(I)的摩爾比為1.0：(0.5～2.0)，優(yōu)選為1.0：(0.8～1.2)，更優(yōu)選為1.0:(0.9～1.1)。
所述的一鍋法制備匹莫范色林的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-20℃～溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間為2.5～24小時(shí)。
更優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為-5～25℃，反應(yīng)時(shí)間為5.5～13小時(shí)。
本發(fā)明對所述堿沒有特殊要求，本領(lǐng)域公知的將有機(jī)鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿或中和縮合反應(yīng)中產(chǎn)生的酸的堿均可，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明對所述堿的量沒有特殊要求，本領(lǐng)域公知的將有機(jī)鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿的量或中和縮合中產(chǎn)生的酸的量均可。
本發(fā)明對所述反應(yīng)的溶劑沒有特殊要求，本領(lǐng)域公知的將反應(yīng)原料溶解且不與原料反應(yīng)的溶劑均可，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)，乙酸乙酯、二甲亞砜、甲苯、水中的一種或幾種的混合物。
另外，當(dāng)以式(II)化合物為原料，與式(III)所示的羰基化試劑反應(yīng)，然后與式(I)化合物反應(yīng)，一鍋法制備匹莫范色林(化合物IV)時(shí)，所述的一鍋法制備匹莫范色林的方法，其特征在于，式(II)與式(III)的溫度為-20～25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)；優(yōu)選的，式(II)與式(III)的溫度為-5～15℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～1小時(shí)。
所述的一鍋法制備匹莫范色林的方法，其特征在于，與式(I)的反應(yīng)溫度為-5℃～溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～24小時(shí)；優(yōu)選的，與式(I)的反應(yīng)溫度為-5～25℃，反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，更優(yōu)選為5～12小時(shí)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：將原來的多步反應(yīng)合為一步，減少了物料轉(zhuǎn)移和單元操作，在提高生產(chǎn)效率的同時(shí)，大幅提高了收率(本發(fā)明收率為60％以上)，降低了生產(chǎn)成本，并且使用的試劑安全環(huán)保。
下面再以實(shí)施例的方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是并不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1：于反應(yīng)管中加入二氯甲烷(5.0g)，4-異丁氧基芐胺(1.0g)，降溫至0～5℃，加入N,N'-羰基二咪唑(1.0g)，于0～5℃保持半小時(shí)，加入N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺(1.0g)，0～5℃攪拌6小時(shí)，升溫至22℃，保持過夜(12h)，加入水(3×10g)洗滌，取有機(jī)相，濃縮得粘稠油狀物，柱層析分離白色粉末狀固體(1.17g，收率61.0％)。
1H NMR:(400MHz,d-DMSO)δ:7.27-7.23(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.88-6.85(t,1H),6.85-6.83(m,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.93-3.88(m,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,2H),2.70(d,J＝11.2Hz,2H),2.31(s,1H),2.10(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.44-1.41(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)；
13C NMR:(100MHz,d-DMSO)δ:162.5,160.1,158.0,157.9,137.8,137.6,137.5,133.6,129.4,128.9,128.8,128.7,128.6,125.8,115.3,115.1,114.5,74.2,55.4,52.8,46.3,44.4,43.6,30.4,28.2,21.5,19.5；
MS-ESI(M+1)：428.
實(shí)施例2：將4-異丁氧基芐胺(100.0g)溶于二氯甲烷(500ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入N,N'-羰基二咪唑(100.0g)，于0～5℃保持半小時(shí)，加入N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺(100.0g)，緩慢升溫至18～22℃，保持?jǐn)嚢?2小時(shí)，加入水(3×500g)洗滌有機(jī)相三次，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(600g)，攪拌析晶，過濾，濾餅干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物(白色粉末狀固體163.0g，85.0％)。
實(shí)施例3：將三光氣(14.8g)溶于二氯甲烷(200ml)，降溫至-5～5℃，依次緩慢滴加4-異丁氧基芐胺(17.9g)和三乙胺(30.3g)，加入后繼續(xù)保持1小時(shí)，緩慢滴加N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入后緩慢升溫至15～25℃，保持?jǐn)嚢?小時(shí)后，使用水(3×200g)洗滌有機(jī)相三次，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(110g)，攪拌析晶，過濾，濾餅干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物(白色粉末狀固體34.5g，81.6％)。
實(shí)施例4：將三光氣(14.8g)溶于甲苯(200ml)，降溫至-20℃，依次緩慢滴加4-異丁氧基芐胺(17.9g)和三乙胺(30.3g)，加入后升溫至5℃，繼續(xù)保持1小時(shí)，緩慢滴加N-(4-氟 芐基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入后緩慢升溫至80℃，保持?jǐn)嚢?小時(shí)后，使用水(3×200g)洗滌有機(jī)相三次，有機(jī)相中加入庚烷(100ml)，將析出固體過濾，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物(淡黃色固體粉末21.6g，51.0％)。
實(shí)施例5：將三光氣(14.8g)溶于三氯甲烷(300ml)，降溫至-5～5℃，加入4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽(21.6g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.0g)，加入后繼續(xù)保持1小時(shí)，緩慢加入N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺對甲苯磺酸鹽(39.0g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.0g),加入后緩慢升溫至15～25℃，保持?jǐn)嚢?小時(shí)后，使用水(3×200g)洗滌有機(jī)相三次，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(110g)，攪拌析晶，過濾，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物(白色粉末35.2g，82.4％)。
實(shí)施例6：將4-異丁氧基芐胺醋酸鹽(23.9g)溶于二氯甲烷(120ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入N,N'-羰基二咪唑(17.0g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.5g)，加入后于0～5℃保持半小時(shí)，加入N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺草酸鹽(26.0g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.0g)，加入后緩慢升溫至15～25℃，保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，加入水(3×200g)洗滌有機(jī)相三次，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(110g)，攪拌均勻后加入庚烷(55g)，將析出固體過濾、干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物(白色粉末37.6g，90.4％)。
實(shí)施例7：將4-異丁氧基芐胺醋酸鹽(23.9g)溶于二氯甲烷(120ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入對硝基氯甲酸苯酯(20.1g)，緩慢滴加三乙胺(11.0g)，加入后于0～5℃保持半小時(shí)，加入N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺草酸鹽(26.0g)，緩慢滴加三乙胺(11.0g)，加入后緩慢升溫至15～25℃，保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，加入水(4×200g)洗滌有機(jī)相四次，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(100g)，攪拌均勻后加入正庚烷(50g)，將析出固體過濾、干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物(白色至淡黃色粉末32.5g，78.1％)。
實(shí)施例8：將4-異丁氧基芐胺醋酸鹽(24.0g)溶于二氯甲烷(150ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入N,N'-羰基二咪唑(17.0g)，緩慢滴加三乙胺(11.0g)，加入后于0～5℃保持半小時(shí)，加入N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入后緩慢升溫至15～25℃，保持?jǐn)嚢?小時(shí)，加入水(3×200g)洗滌有機(jī)相三次，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(100g)，攪拌均勻后加入正庚烷(60g)，過濾析出固體，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物(白色粉末38.2g，90.3％)。