本發(fā)明屬于藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種西司他丁鈉原料藥的制備方法。
背景技術(shù)：
：亞胺培南/西司他丁鈉作為一種廣譜抗菌藥物被廣泛應(yīng)用。西司他丁鈉的化學(xué)名稱為[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基環(huán)丙基)-羰基]氨基]-2-庚烯酸鈉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示，分子式為C16H25N2NaO5S，分子量為380.4。西司他丁鈉與碳青霉烯類抗生素亞胺培南(Imipenem)聯(lián)合使用，可以抑制腎脫氫二肽酶對(duì)亞胺培南的降解，增加泌尿系統(tǒng)中亞胺培南的濃度，從而提高亞胺培南活性，降低其腎毒性。目前，西司他丁鈉的制備方法均是將式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸與半胱氨酸鹽酸鹽在堿水溶液中進(jìn)行硫醚化反應(yīng)得到式(VI)所示化合物西司他丁，然后西司他丁再與堿性鈉鹽溶液反應(yīng)，制備得到西司他丁鈉(I)。具體的反應(yīng)式如下所示：第一步，在合成西司他丁(VI)反應(yīng)中，現(xiàn)有技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，各種原料溶解及反應(yīng)釜升溫需耗費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，使原料活性大大減少，反應(yīng)結(jié)束后各主要原料的殘留量也相對(duì)偏高，而且在這段時(shí)間內(nèi)也發(fā)生了一些副反應(yīng)并生成雜質(zhì)，增加了反應(yīng)完全后反應(yīng)液中的雜質(zhì)含量；反應(yīng)液中殘留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸與所述西司他丁在物理和化學(xué)性質(zhì)方面具有較大的相似性，使得很難將其分離，從而導(dǎo)致產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量增加?，F(xiàn)有技術(shù)中，西司他丁的后處理生產(chǎn)工藝提純效果不佳，步驟繁多，每一步后處理過(guò)程中都會(huì)損失部分的西司他丁，這不僅使西司他丁的收率偏低，而且增加了西司他丁的生產(chǎn)成本和生產(chǎn)周期，同時(shí)也提高了工人的勞動(dòng)強(qiáng)度。第二步，在合成西司他丁鈉的過(guò)程中，采用溶媒法合成西司他丁鈉的工藝中不僅需要?dú)溲趸c在一定量的甲醇中完全溶解，而且需要西司他丁在一定量的甲醇中溶解，還需要向西司他丁的甲醇液中緩慢滴加氫氧化鈉的甲醇液來(lái)調(diào)節(jié)pH值，耗費(fèi)了較長(zhǎng)的溶解時(shí)間及大量的pH值調(diào)整時(shí)間，在生產(chǎn)中，pH值調(diào)整時(shí)間一般高達(dá)4-12h；在這過(guò)程中，西司他丁鈉將相對(duì)過(guò)多地吸潮而導(dǎo)致花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間來(lái)進(jìn)行過(guò)濾，在生產(chǎn)中，西司他丁鈉吸潮后需過(guò)濾16h以上，同時(shí)導(dǎo)致西司他丁鈉的收率偏低以及延長(zhǎng)了西司他丁鈉的生產(chǎn)周期，增加了工人的勞動(dòng)強(qiáng)度。鑒于目前所存在的問(wèn)題，需要開(kāi)發(fā)一種雜質(zhì)含量低，快速、高效、適合工業(yè)化生產(chǎn)的西司他丁鈉原料藥的制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種快速、高效、適合工業(yè)化生產(chǎn)的雜質(zhì)含量低的西司他丁鈉原料藥的制備方法。用于實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供一種西司他丁鈉原料藥的制備方法，所述制備方法包括：(1)將堿和反應(yīng)溶劑混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸，后加入半胱氨酸鹽酸鹽，反應(yīng)得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反應(yīng)液；(2)將步驟(1)得到的反應(yīng)液通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂純化，得到式(VI)所示化合物西司他??；(3)將氫氧化鈉和水混合，加入步驟(2)得到的西司他丁，調(diào)整pH，干燥，得到式(I)所示化合物西司他丁鈉；優(yōu)選地，所述制備方法包括：(1)0～70℃下，將堿和反應(yīng)溶劑混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸，再于-5～70℃下加入半胱氨酸鹽酸鹽，后于25-80℃下反應(yīng)得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反應(yīng)液；(2)將步驟(1)得到的反應(yīng)液通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂純化，得到式(VI)所示化合物西司他丁；(3)將氫氧化鈉和水混合，攪拌5-20min，加入經(jīng)步驟(2)得到的西司他丁，攪拌20-40min，調(diào)整pH，干燥，得到式(I)所示化合物西司他丁鈉。優(yōu)選地，所述步驟(1)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和/或甲醇鈉中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉；優(yōu)選地，所述反應(yīng)溶劑為水、甲醇或乙醇；優(yōu)選水；優(yōu)選地，所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸：反應(yīng)溶劑：堿：半胱氨酸鹽酸鹽的重量比為1：3～15：0.6～1.8：0.6～1；優(yōu)選地，所述半胱氨酸鹽酸鹽為半胱氨酸鹽酸鹽一水合物；優(yōu)選地，經(jīng)HPLC分析，所述包含西司他丁的反應(yīng)液中所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸的歸一含量＜5％。優(yōu)選地，所述步驟(2)中，所述大孔吸附樹(shù)脂選自弱極性大孔吸附樹(shù)脂；優(yōu)選地，所述大孔吸附樹(shù)脂選自HZ-820、HZ-818、HZ-816中的一種或多種；更優(yōu)選地，所述大孔吸附樹(shù)脂為HZ-816大孔吸附樹(shù)脂；優(yōu)選地，所述大孔吸附樹(shù)脂柱的尺寸為Φ10～90cm*1～8m；優(yōu)選為Φ35～45cm*3.5～4.0m；優(yōu)選地，所述大孔吸附樹(shù)脂純化的步驟包括：使步驟(1)得到的反應(yīng)液通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂，再依次經(jīng)水和洗脫液洗脫，收集洗脫料液；其中，所述洗脫液洗脫為等度洗脫，所述洗脫液選自甲醇:水洗脫液、乙醇:水洗脫液和/或丙酮:水洗脫液中的一種或多種；優(yōu)選地，所述甲醇:水洗脫液中甲醇與水的質(zhì)量比為1:99～35:65；優(yōu)選地，所述乙醇:水洗脫液中乙醇與水的質(zhì)量比為1:99～35:65；優(yōu)選地，所述丙酮:水洗脫液中丙酮與水的質(zhì)量比為1:99～35:65；或，所述洗脫液洗脫為梯度洗脫，所述洗脫液中A液選自甲醇、乙醇和/或丙醇中的一種或多種；所述洗脫液中B液為水；所述梯度洗脫程序如下：0-8h，A液與B液的質(zhì)量比為1～20:99～80；8-32h，A液與B液的質(zhì)量比為20～35:80～65；33-44h，A液與B液的質(zhì)量比為10～20:90～80；45-56h，A液與B液的質(zhì)量比為1～20:99～80；優(yōu)選地，所述洗脫溫度為5-45℃；優(yōu)選地，所述洗脫溫度為15-40℃；優(yōu)選地，所述洗脫速度為5-300L/h；優(yōu)選為50-120L/h；優(yōu)選地，經(jīng)水洗脫后的洗脫料液的電導(dǎo)率＜100us/cm；優(yōu)選地，所述收集包括收集經(jīng)洗脫液洗脫后電導(dǎo)率≥100us/cm的洗脫料液。優(yōu)選地，所述步驟(2)還包括：所述步驟(1)得到的反應(yīng)液經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂純化前的酸化步驟；優(yōu)選地，所述酸化步驟為：5-40℃下，向步驟(1)得到的反應(yīng)液中加入水，后加入酸溶液，調(diào)整pH至0-3；優(yōu)選調(diào)整pH至1.5-2.0優(yōu)選地，所述酸溶液為無(wú)機(jī)酸溶液；優(yōu)選地，所述酸溶液為鹽酸溶液和/或硫酸溶液；優(yōu)選鹽酸溶液；優(yōu)選地，所述酸溶液和水的重量比為1:0.01～20。優(yōu)選地，所述步驟(2)還包括：將步驟(1)得到的反應(yīng)液通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂純化后依次進(jìn)行濃縮、養(yǎng)晶、干燥步驟；優(yōu)選地，所述濃縮為濃縮至步驟(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的1.5-10倍；優(yōu)選地，所述養(yǎng)晶步驟為：在濃縮后得到的反應(yīng)物中加入丙酮，養(yǎng)晶；優(yōu)選地，所述丙酮的質(zhì)量為步驟(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的5-50倍，優(yōu)選20倍；優(yōu)選地，所述養(yǎng)晶溫度為-30～30℃；優(yōu)選地，所述養(yǎng)晶時(shí)間為4-16小時(shí)；優(yōu)選地，所述干燥為干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％。優(yōu)選地，所述步驟(3)中，所述經(jīng)步驟(2)得到的西司他丁與氫氧化鈉、水的質(zhì)量比為1:1～10:0.05～0.2，優(yōu)選為1:2～8:0.08～0.15，更優(yōu)選為1:3:0.1；優(yōu)選地，所述攪拌溫度為0-60℃；優(yōu)選為10-40℃，更優(yōu)選為20-25℃；優(yōu)選地，所述調(diào)整pH為使用氫氧化鈉溶液調(diào)整pH；優(yōu)選地，所述調(diào)整至pH值6.5-7.5，優(yōu)選為7.0-7.4，更優(yōu)選為7.2-7.35；優(yōu)選地，所述氫氧化鈉溶液中，所述氫氧化鈉與水的重量比為0.5～2.5:2～20；優(yōu)選地，所述干燥為噴霧干燥；優(yōu)選地，所述干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為120-200℃，出口溫度為80-120℃；優(yōu)選地，所述干燥得到的西司他丁鈉粒徑分布D50為5-25um；優(yōu)選為10-20um。優(yōu)選地，本發(fā)明所述制備方法包括：(1)0～70℃下，將堿和反應(yīng)溶劑混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸，再于-5～70℃下加入半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，后于25-80℃下反應(yīng)至反應(yīng)液中所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸的歸一含量＜5％，得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反應(yīng)液；(2)所述步驟(1)得到的反應(yīng)液于5-40℃下進(jìn)行酸化至pH0-3，后于5-45℃通下過(guò)大孔吸附樹(shù)脂，再依次經(jīng)水和洗脫液洗脫，收集洗脫料液；其中，所述洗脫液洗脫為等度洗脫，所述洗脫液選自甲醇:水洗脫液、乙醇:水洗脫液和/或丙酮:水洗脫液中的一種或多種；優(yōu)選地，所述甲醇:水洗脫液中甲醇與水的質(zhì)量比為1:99～35:65；優(yōu)選地，所述乙醇:水洗脫液中乙醇與水的質(zhì)量比為1:99～35:65；優(yōu)選地，所述丙酮:水洗脫液中丙酮與水的質(zhì)量比為1:99～35:65；或，所述洗脫液洗脫為梯度洗脫，所述洗脫液中A液選自甲醇、乙醇和/或丙醇中的一種或多種；所述洗脫液中B液為水；所述梯度洗脫程序如下：0-8h，A液與B液的質(zhì)量比為1～20:99～80；8-32h，A液與B液的質(zhì)量比為20～35:80～65；33-44h，A液與B液的質(zhì)量比為10～20:90～80；45-56h，A液與B液的質(zhì)量比為1～20:99～80；將所述洗脫后的洗脫料液濃縮至步驟(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸質(zhì)量的1.5-10倍；后加入丙酮，于-30～30℃下養(yǎng)晶4-16小時(shí)，得到式(VI)所示化合物西司他?。?3)將氫氧化鈉和水混合，于0-60℃下攪拌5-20min，加入經(jīng)步驟(2)得到的西司他丁，于0-60℃下攪拌20-40min，使用氫氧化鈉溶液調(diào)整至pH6.5-7.5，噴霧干燥，所述噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為120-200℃、出口溫度為80-120℃，得到式(I)所示化合物西司他丁鈉。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種的選自本發(fā)明所述制備方法得到的西司他丁鈉原料藥以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明所述制備方法得到的西司他丁鈉原料藥在制備廣譜抗菌藥物中的用途。本發(fā)明主要有益效果如下：本發(fā)明提供了一種西司他丁鈉原料藥的制備方法，該方法通過(guò)改變所述制備原料的投料比和溶解溫度，使反應(yīng)時(shí)間大大縮短，避免了溶解和升溫過(guò)程耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)而導(dǎo)致原料的化學(xué)活性減少、原料殘留量偏高及副反應(yīng)增多的問(wèn)題。本發(fā)明所述方法反應(yīng)后的反應(yīng)液中，所殘留的原料即式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至為0，所述反應(yīng)過(guò)程相對(duì)完全，進(jìn)而得到雜質(zhì)較低、收率和純度更高的產(chǎn)品。本發(fā)明所述西司他丁鈉原料藥的制備方法中，利用大孔吸附樹(shù)脂技術(shù)對(duì)西司他丁進(jìn)行后處理，其具有吸附快、解吸率高、吸附容量大、洗脫率高、樹(shù)脂再生簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，避免了后處理步驟中過(guò)多損失西司他丁，本發(fā)明所述方法不僅提高了西司他丁的質(zhì)量和收率，而且降低了西司他丁的生產(chǎn)成本和生產(chǎn)周期，節(jié)約了人力成本。本發(fā)明所述方法中，通過(guò)大量篩選實(shí)驗(yàn)，選用的大孔吸附樹(shù)脂技術(shù)達(dá)到了最佳的分離純化效果，其中所述柱子直徑、各洗脫液的濃度、pH值、洗脫速度和溫度均會(huì)對(duì)大孔樹(shù)脂的吸附能力產(chǎn)生顯著影響。此外，在制備西司他丁鈉原料藥過(guò)程中，如果所述原料的溶解時(shí)間及pH調(diào)整時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則導(dǎo)致西司他丁鈉過(guò)多吸潮，這將進(jìn)一步導(dǎo)致使后續(xù)過(guò)濾耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)、收率偏低。相比于現(xiàn)有技術(shù)所采用的溶媒法，本發(fā)明所述噴霧干燥法合成西司他丁鈉，大大簡(jiǎn)短了所述原料的溶解時(shí)間及pH調(diào)整時(shí)間，該方法使西司他丁鈉的收率大大提高，且縮短了西司他丁鈉的生產(chǎn)周期，降低了西司他丁鈉的生產(chǎn)成本，同時(shí)也節(jié)約了人力成本。進(jìn)一步而言，所述西司他丁鈉原料藥的粒徑大小、粒度分布將涉及藥物的有效性、穩(wěn)定性與安全性。本發(fā)明在制備西司他丁鈉原料藥過(guò)程，為保證藥物質(zhì)量，開(kāi)發(fā)合適的工藝對(duì)西司他丁鈉原料藥的粒徑大小、粒度分布進(jìn)行有效控制意義重大。本發(fā)明所述制備方法采用的噴霧干燥法可將西司他丁鈉的粒徑大小、粒度分布控制在合適的范圍(粒徑分布D50為5-25um)，這將使獲得的主藥含量更為均勻，所制得的片劑更為細(xì)膩均勻，從而保證重量差異小，藥物含量分布均勻，顆粒的第二次崩解好，有效成分的溶出速率大為加快，進(jìn)而改善藥物的溶出性能。因此，本發(fā)明所述制備方法具有操作簡(jiǎn)便、后處理方便、收率高、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好、產(chǎn)品雜質(zhì)含量低等優(yōu)點(diǎn)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。所述化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸，可以參照文獻(xiàn)方法合成，如WO2008138228。所述HPLC色譜條件及檢測(cè)方法：色譜柱：4.6mm*250mm5mmC18；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；進(jìn)樣量：20ul；流速：1.0mL/min；柱溫：35℃；運(yùn)行時(shí)間：25min；流動(dòng)相配制：0.1％磷酸溶液-乙腈(60:40)。粒徑測(cè)定采用《中華人民共和國(guó)藥典》(2010版二部))附錄IXE“粒度和粒度分布測(cè)定法”中第三法(光散射法)。本發(fā)明對(duì)所述攪拌的方式并無(wú)特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的攪拌方式即可；本發(fā)明對(duì)上述降溫的方式并無(wú)特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的降溫方式即可；本發(fā)明對(duì)所述減壓濃縮的設(shè)備及方法并無(wú)特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知減壓濃縮設(shè)備和方法即可，同時(shí)對(duì)減壓濃縮的壓力和時(shí)間并無(wú)特殊的限制，減壓濃縮至無(wú)液體流出即可；本發(fā)明對(duì)所述過(guò)濾和烘干設(shè)備及方法并無(wú)特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的過(guò)濾和烘干設(shè)備及方法即可。實(shí)施例1：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在0℃下，將15g氫氧化鈉加入至100g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在-5℃下，加入9g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于25℃下反應(yīng)開(kāi)始，直到經(jīng)HPLC分析，所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至25℃后，向溶液中加入300g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至1。將得到的溶液加入到Φ60*5.5m的大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-820，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用丙酮水溶液洗脫，其中丙酮水溶液中的丙酮與水的質(zhì)量比為5：95，洗脫溫度為15℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸質(zhì)量的3倍；得到式(VI)所示化合物西司他?。缓笤谠撐魉舅≈屑尤?0g丙酮，在-20℃下養(yǎng)晶4h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.2g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.2％，收率為72％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在0℃下，將0.5g氫氧化鈉加入到10g水中，20℃下攪拌20min，再加入10g西司他丁，20℃下攪拌40min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至6.5；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度160℃、出口溫度90℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.6g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.2％，粒徑分布D50為9.6um，重量收率為96％。實(shí)施例2：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在10℃下，將9g氫氧化鈉加入至80g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在10℃下，加入8.5g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于35℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至30℃后，向溶液中加入250g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至1.5。將得到的溶液加入到Φ35*3.5m的大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-818，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用甲醇水溶液洗脫，其中甲醇水溶液中的甲醇與水的質(zhì)量比為10：90，洗脫溫度為40℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的1.5倍；得到式(VI)所示化合物西司他??；后在該西司他丁中加入100g丙酮，在-25℃下養(yǎng)晶5h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.6g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.3％，收率為76％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在5℃下，將0.9g氫氧化鈉加入到40g水中，25℃下攪拌20min，再加入10g西司他丁，25℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.0；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度180℃、出口溫度100℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.7g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.2％，粒徑分布D50為16.8um，重量收率為97％。實(shí)施例3：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在0℃下，將11g氫氧化鈉加入至70g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在0℃下，加入8.3g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于45℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至5℃后，向溶液中加入200g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至2。將得到的溶液加入到Φ20*2.5m的大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-816，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用甲醇水溶液洗脫，其中甲醇水溶液中的甲醇與水的質(zhì)量比為15：85，洗脫溫度為20℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的5倍；得到式(VI)所示化合物西司他?。缓笤谠撐魉舅≈屑尤?50g丙酮，在-10℃下養(yǎng)晶6h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.4g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.3％，收率為74％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在10℃下，將1.0g氫氧化鈉加入到20g水中，40℃下攪拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下攪拌25min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.2；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度190℃、出口溫度110℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.8g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.3％，粒徑分布D50為15.5um，重量收率為98％。實(shí)施例4：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在5℃下，將10.5g氫氧化鈉加入至65g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在45℃下，加入8g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于50℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至20℃后，向溶液中加入223g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至2。將得到的溶液加入到Φ45*4.0m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-816，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用乙醇水溶液洗脫，其中乙醇水溶液中的乙醇與水的質(zhì)量比為15：85，洗脫溫度為25℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的2倍；得到式(VI)所示化合物西司他??；后在該西司他丁中加入200g丙酮，在-30℃下養(yǎng)晶6h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.8g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.4％，收率為78％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在20℃下，將1.0g氫氧化鈉加入到30g水中，40℃下攪拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.3；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度200℃、出口溫度110℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.9g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.4％，粒徑分布D50為12.5um，重量收率為99％。實(shí)施例5：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在10℃下，將10g氫氧化鈉加入至60g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在10℃下，加入7g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于55℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至40℃后，向溶液中加入210g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至3。將得到的溶液加入到Φ90*8.0m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-816，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用乙醇水溶液洗脫，其中乙醇水溶液中的乙醇與水的質(zhì)量比為20：80，洗脫溫度為35℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的8倍；得到式(VI)所示化合物西司他?。缓笤谠撐魉舅≈屑尤?50g丙酮，在-20℃下養(yǎng)晶8h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.4g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.4％，收率為74％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在25℃下，將1.5g氫氧化鈉加入到40g水中，40℃下攪拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.35；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度190℃、出口溫度120℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.8g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.3％，粒徑分布D50為10.9um，重量收率為98％。實(shí)施例6：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在20℃下，將8g氫氧化鈉加入至50g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在20℃下，加入6g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于60℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至10℃后，向溶液中加入200g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至2.5。將得到的溶液加入到Φ45*4.0m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-816，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用乙醇水溶液洗脫，其中乙醇水溶液中的乙醇與水的質(zhì)量比為25：75，洗脫溫度為30℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的5倍；得到式(VI)所示化合物西司他??；后在該西司他丁中加入300g丙酮，在0℃下養(yǎng)晶10h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.3g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.2％，收率為73％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在30℃下，將1.6g氫氧化鈉加入到50g水中，25℃下攪拌5min，再加入10g西司他丁，25℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.4；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度150℃、出口溫度90℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.7g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.2％，粒徑分布D50為18.9um，重量收率為97％。實(shí)施例7：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在30℃下，將7g氫氧化鈉加入至40g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在30℃下，加入9g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于65℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至15℃后，向溶液中加入210g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至2。將得到的溶液加入到Φ15*1.0m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-818，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用乙醇水溶液洗脫，其中乙醇水溶液中的乙醇與水的質(zhì)量比為30：70，洗脫溫度為5℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的10倍；得到式(VI)所示化合物西司他??；后在該西司他丁中加入400g丙酮，在10℃下養(yǎng)晶12h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.2g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.1％，收率為72％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在40℃下，將1.8g氫氧化鈉加入到80g水中，25℃下攪拌10min，再加入10g西司他丁，25℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.5；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度140℃、出口溫度85℃，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.6g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.1％，粒徑分布D50為20.0um，重量收率為96％。實(shí)施例8：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在70℃下，將6g氫氧化鈉加入至30g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在70℃下，加入10g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于80℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至35℃后，向溶液中加入250g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至1.5。將得到的溶液加入到Φ80*7.5m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-820，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用乙醇水溶液洗脫，其中乙醇水溶液中的乙醇與水的質(zhì)量比為35：65，洗脫溫度為45℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的10倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在該西司他丁中加入500g丙酮，在30℃下養(yǎng)晶16h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.1g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.0％，收率為71％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在60℃下，將2.0g氫氧化鈉加入到100g水中，25℃下攪拌5min，再加入10g西司他丁，25℃下攪拌20min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.25；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度120℃、出口溫度80℃，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.5g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.0％，粒徑分布D50為25.0um，重量收率為95％。實(shí)施例9：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在5℃下，將10.5g氫氧化鈉加入至65g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在5℃下，加入8g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于50℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至20℃后，向溶液中加入223g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至2。將得到的溶液加入到Φ45*4.0m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-816，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用乙醇水溶液梯度洗脫，所述洗脫程序?yàn)?0-8h，乙醇與水的質(zhì)量比為1～20:99～80；8-32h，乙醇與水的質(zhì)量比為20～35:80～65；33-44h，乙醇與水的質(zhì)量比為10～20:90～80；45h-56h，乙醇與水的質(zhì)量比為1～20:99～80；即按表1程序進(jìn)行梯度洗脫：表1：乙醇水溶液梯度洗脫時(shí)間(h)乙醇水01～2099～80820～3580～653220～3580～654410～2090～8056到洗脫終點(diǎn)1～2099～80其中洗脫溫度為25℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的3倍；得到式(VI)所示化合物西司他??；后在該西司他丁中加入200g丙酮，在-30℃下養(yǎng)晶6h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體8.0g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.6％，收率為80％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在20℃下，將1.0g氫氧化鈉加入到30g水中，40℃下攪拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.3；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度200℃、出口溫度110℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.9g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.5％，粒徑分布D50為15.0um，重量收率為99％。實(shí)施例10：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在0℃下，將9g氫氧化鈉加入至80g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在0℃下，加入8.5g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于35℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至10℃后，向溶液中加入250g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至1.5。將得到的溶液加入到Φ35*3.5m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-820，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用甲醇水溶液梯度洗脫，所述洗脫程序?yàn)?0-8h，甲醇與水的質(zhì)量比為1～20:99～80；8-32h，甲醇與水的質(zhì)量比為20～35:80～65；33-44h，甲醇與水的質(zhì)量比為10～20:90～80；45h-56h，甲醇與水的質(zhì)量比為1～20:99～80；即按表2程序進(jìn)行梯度洗脫：表2：甲醇水溶液梯度洗脫時(shí)間(h)甲醇水01～2099～80820～3580～653220～3580～654410～2090～8056到洗脫終點(diǎn)1～2099～80其中洗脫溫度為30℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的1.5倍；得到式(VI)所示化合物西司他??；后在該西司他丁中加入100g丙酮，在-25℃下養(yǎng)晶5h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.7g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.6％，收率為77％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在5℃下，將0.9g氫氧化鈉加入到40g水中，25℃下攪拌20min，再加入10g西司他丁，25℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.0；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度180℃、出口溫度100℃。用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.7g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.5％，粒徑分布D50為15.8um，重量收率為97％。實(shí)施例11：本發(fā)明所述西司他丁鈉的制備(1)式(VI)所示化合物西司他丁的制備：在30℃下，將7g氫氧化鈉加入至40g水中，攪拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，攪拌10min；在30℃下，加入9g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，攪拌10min，于65℃下反應(yīng)開(kāi)始，直至經(jīng)HPLC分析所得到的反應(yīng)液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的歸一含量小于5％時(shí)完成反應(yīng)；降溫至15℃后，向溶液中加入210g水，攪拌，向溶液中緩慢加入6M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至2。將得到的溶液加入到Φ10*1.0m大孔吸附樹(shù)脂柱HZ-818，先用水洗脫，待收集液電導(dǎo)率小于100us/cm后換用丙酮水溶液梯度洗脫，所述洗脫程序?yàn)?0-8h，丙酮與水的質(zhì)量比為1～20:99～80；8-32h，丙酮與水的質(zhì)量比為20～35:80～65；33-44h，丙酮與水的質(zhì)量比為10～20:90～80；45h-56h，丙酮與水的質(zhì)量比為1～20:99～80；即按表3程序進(jìn)行梯度洗脫：表3：丙酮水溶液梯度洗脫其中洗脫溫度為40℃。后收集電導(dǎo)率大于等于100us/cm的料液，將收集料液減壓濃縮至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸質(zhì)量的10倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在該西司他丁中加入400g丙酮，在10℃下養(yǎng)晶12h，過(guò)濾，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到淺黃色西司他丁固體7.4g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.4％，收率為74％。(2)式(I)所示化合物西司他丁鈉的制備：在40℃下，將1.8g氫氧化鈉加入到80g水中，25℃下攪拌10min，再加入10g西司他丁，25℃下攪拌30min后，用氫氧化鈉溶液(由10g純化水，1.5g氫氧化鈉配制)調(diào)整pH值至7.5；調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度140℃、出口溫度85℃，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到白色西司他丁鈉固體9.6g，經(jīng)HPLC測(cè)定其純度為99.4％，粒徑分布D50為5.0um，重量收率為96％。以上對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3