本發(fā)明具體涉及一種制備5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶衍生物的合成方法，屬于有機化合物工藝應用技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶骨架廣泛地存在于天然產(chǎn)物和藥物中，如(+)-ipalbidine，麥角酸，P75NTR受體抑制劑等（如下式所示），是一類非常重要化工中間體，具有非常高的應用價值。發(fā)展高效合成這些活性分子及其類似物的方法，對藥物合成和藥物研發(fā)的發(fā)展具有非常重要的實際意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明創(chuàng)新地提出了一種價廉高效制備5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶衍生物的新方法，通過使用金屬鈀催化劑，可以高效地實現(xiàn)反應的轉(zhuǎn)化。
式（I）
如以上式（I）所示，本發(fā)明利用非活化的烷基鹵代烴（底物1）作為原料，在金屬鈀催化劑的作用下，在反應溶劑中進行反應，合成5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶衍生物。
本發(fā)明中，R1，R2是氫、烷基；R3是氫、烷基、鹵素、雜原子；PG是Ts。
優(yōu)選地，R1, R2是氫, 烷烴；R3是氫、Cl；PG是Ts。
本發(fā)明中，R1，R2,R3包括但不僅僅局限于上述基團，例如，R3還可以是多取代基。
本發(fā)明中，所述鈀催化劑是PdCl2(dppf)、Pd (PPh3)4、PdCl2(PPh3)2。
優(yōu)選地，所述鈀催化劑是PdCl2(dppf)。
所述催化劑的用量為原料1的1-10 mol%。
優(yōu)選地，所述催化劑的用量為10 mol%。
本發(fā)明中，所述配體為dppf（1,1’-雙（二苯基膦）二茂鐵）。
所述配體的用量為原料1的20-30 mol%。
優(yōu)選地，所述配體用量為20 mol%。
本發(fā)明中，所述堿為Cy2NMe（N-甲基二環(huán)己胺）、Et3N（三乙胺）、DIPEA（N,N-二異丙基乙胺）。
優(yōu)選地，所述堿為Cy2NMe。
優(yōu)選地，所述堿的用量為2.0當量
本發(fā)明中，所述反應溶劑是甲苯、三氟甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)。
優(yōu)選地，是在甲苯中進行反應。
所述反應溶劑包括但不局限于以上，還可以是二甲苯、1,4-二氧六環(huán)、DMF， DMSO。
本發(fā)明中，所述合成反應是在100-130 oC溫度下進行。
優(yōu)選地，是在110 oC溫度下進行反應。
本發(fā)明中，所述合成反應時間是10-20 小時。
優(yōu)選的，是反應16小時。
具體地，本發(fā)明合成反應是在反應瓶A中，將烴基碘化物(底物1 ，X mmol) 溶解在Z mL 反應溶劑中，室溫下，依次加入催化劑PdCl2(dppf) (W mol%)，配體dppf (V mol%), 堿Cy2NMe (2.0 equiv)。反應在100-130 oC惰性氣體保護下反應10-20個小時。用TLC檢測反應進程。反應完畢后，直接加硅膠，旋干柱層析，分離得到目標產(chǎn)物2。
本發(fā)明合成反應的優(yōu)點包括：本發(fā)明合成方法所使用的反應底物都簡單易得，所需要的原料是商業(yè)化的產(chǎn)品，來源廣泛，并且性能穩(wěn)定，另外，合成路線也都是成熟的經(jīng)典合成反應。本發(fā)明所用的各種金屬催化劑也都是常用的商品化試劑，非常穩(wěn)定，而且具有產(chǎn)率高、工藝簡單、污染少的特色，完全可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明合成的5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶衍生物是一種非常重要的天然產(chǎn)物和現(xiàn)代藥物的核心骨架，本發(fā)明創(chuàng)新設計的反應路線為合成這類化合物提供了一個廣泛適用的制備方法。合成5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶衍生物的傳統(tǒng)的方法一般難操作、產(chǎn)率很低，對工業(yè)化應用造成很大的限制。
本發(fā)明專利，以商品化的、價格低廉的簡單原料為基礎，經(jīng)成熟的經(jīng)典合成反應制得各類烴基碘化物作為反應底物，在金屬鈀催化劑作用下，反應得到多取代的5-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶衍生物。反應操作比較簡單，反應條件溫和，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
結(jié)合以下具體實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的保護內(nèi)容不局限于以下實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護范圍。實施本發(fā)明的過程、條件、試劑、實驗方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領域的普遍知識和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。以下實施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應條件及產(chǎn)物。產(chǎn)物純度通過核磁鑒定。
實施例1
5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入33.1 μL的N,N-二異丙基乙胺 (0.2 mmol， 25.9 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應20小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 7H), 6.08-6.06 (m, 1H), 3.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.6, 138.7, 133.3, 129.7, 128.5, 127.7, 125.2, 122.1, 46.4, 42.3, 25.6, 21.5. MS (EI) m/z 313 (M+); HRMS 計算值為 C18H19NO2S 313.1136, 實際值為 313.1137.
實施例2
5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入27.7 μL的三乙胺 (0.2 mmol， 20.2 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (50%)。分析數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例3
5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg)，Pd(PPh3)4 (0.01 mmol, 11.6 mg)，dppf (0.02 mmol, 11.1 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應20小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (68%)。分析數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例 4
5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (80%)。
實施例5
5-苯基-1-對甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入三氟甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至100 oC，反應20小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (55%)。分析數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例6
5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入二甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至100 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (63%)。分析數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例7
5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1a (0.1 mmol, 44.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入二氧六環(huán) (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至100 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2a (55%)。分析數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例8
3-甲基-5-苯基-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1b (0.1 mmol, 45.5 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2b (58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 6H), 5.96-5.92 (m, 1H), 4.08 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.09 (d, J = 4.4 Hz, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.6, 140.9, 138.5, 132.6, 129.7, 128.5, 127.7, 125.3, 49.1, 46.4, 30.7, 21.5, 18.4. MS (EI) m/z 327 (M+); HRMS 計算值為 C19H21NO2S 327.1293, 實際值為 327.1291.
實施例9
5-（4-氯-苯基）-1-對甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1c (0.1 mmol, 47.6 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2c (68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.07-6.06 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.7, 137.1, 133.5, 133.3, 132.4, 129.8, 128.7, 127.7, 126.5, 122.8, 46.2, 42.3, 25.7, 21.6. MS (EI) m/z 347 (M+); HRMS 計算值為 C18H18ClNO2S 347.0747, 實際值為 347.0748.
實施例10
2-甲基-5-（4-氯-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1d (0.1 mmol, 49.0 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2d (78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 4H),7.25-7.22 (m, 2H), 5.99-5.97 (m, 1H), 4.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.3, 137.1, 137.0, 133.4, 131.4, 129.7, 128.7, 127.1, 126.2, 121.2, 45.8, 41.3, 31.1, 21.6, 16.7. MS (EI) m/z 361 (M+); HRMS 計算值為 C19H20ClNO2S 361.0903, 實際值為 361.0905.
實施例11
2-苯基-5-（4-氯-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1e (0.1 mmol, 55.2 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2e (81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.24-7.14 (m, 7H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 143.6, 133.4, 129.7, 129.5, 127.7, 122.5, 117.8, 112.8, 111.4, 46.4, 42.4, 25.6, 21.6. MS (EI) m/z 423 (M+); HRMS 計算值為 C24H22ClNO2S 423.1060, 實際值為 423.1061.
實施例12
2-異丙基-5-（4-氯-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1f (0.1 mmol, 51.8 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2f (70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 5.91-5.86 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.1, 138.1, 136.9, 133.4, 131.6, 129.6, 128.7, 126.8, 126.0, 121.5, 56.5, 41.9, 28.3, 25.3, 21.6, 20.3, 20.1. MS (EI) m/z 389 (M+); HRMS 計算值為 C21H24ClNO2S 389.1216, 實際值為 389.1213.
實施例13
2-芐基-5-（4-氯-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1g (0.1 mmol, 56.6 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2g (79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 5H), 7.17-7.06 (m, 6H), 5.99-5.94 (m, 1H), 4.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.4, 138.0, 137.2, 136.9, 133.6, 131.8, 129.7, 129.2, 128.8, 128.6, 127.1, 126.6, 126.2, 121.1, 51.6, 41.9, 37.1, 27.1, 21.6. MS (EI) m/z 437 (M+); HRMS 計算值為 C25H24ClNO2S 437.1216, 實際值為 437.1215.
實施例14
5-（3,4-亞甲基二氧苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1h (0.1 mmol, 48.5 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2h (89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.72 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 5.47-5.41 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 147.6, 146.7, 143.5, 137.9, 137.5, 136.9, 127.1, 119.1, 107.9, 106.2, 101.0, 42.9, 29.0, 21.6, 16.3. MS (EI) m/z 357 (M+); HRMS 計算值為 C19H19NO4S 357.1035, 實際值為 357.1036.
實施例15
5-（4-溴-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1i (0.1 mmol, 52.0 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2i (61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 6H), 6.09-6.06 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.7, 138.7, 133.4, 133.2, 129.7, 128.6, 127.7, 125.2, 122.2, 46.4, 42.4, 25.7, 21.6. MS (EI) m/z 391 (M+); HRMS 計算值為 C18H18BrNO2S 391.0242, 實際值為 391.0243.
實施例16
5-（3-溴-苯基）-1-對甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1j (0.1 mmol, 52.0 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2j (63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 6H), 6.10-6.04 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.6, 138.7, 133.5, 133.4, 129.7, 128.5, 127.7, 125.2, 122.2, 46.4, 42.4, 25.7, 21.5. MS (EI) m/z 391 (M+); HRMS 計算值為 C18H18BrNO2S 391.0242, 實際值為 391.0243.
實施例17
5-（2-乙氧基-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1k (0.1 mmol, 48.5 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2k (73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.38-1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.1, 143.3, 134.4, 133.9, 130.0, 129.5, 129.4, 128.9, 127.8, 123.5, 120.7, 111.6, 63.7, 47.2, 42.5, 25.5, 21.5, 14.8. MS (EI) m/z 357 (M+); HRMS 計算值為 C20H23NO3S 357.1399, 實際值為 357.1401.
實施例18
5-（3-甲氧基-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1l (0.1 mmol, 47.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2l (74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 6.09-6.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 133.4, 129.7, 129.5, 127.7, 122.5, 117.8, 112.8, 111.4, 55.3, 46.4, 42.4, 25.6, 21.6. MS (EI) m/z 343 (M+); HRMS 計算值為 C19H21NO3S 343.1242, 實際值為 343.1240.
實施例19
5-（4-甲氧基-苯基）-1-對甲苯磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1m (0.1 mmol, 47.1 mg), PdCl2(dppf)(0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應16小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2m (65%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54-5.55 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (d, J = 1.2 Hz, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.8, 144.2, 143.9, 134.9, 132.0, 129.8, 127.5, 127.3, 121.1, 113.8, 55.3, 52.4, 41.3, 21.6, 16.7. MS (EI) m/z 343 (M+); HRMS 計算值為 C19H21NO3S 343.1242, 實際值為 343.1241.
實施例20
5-（4-氟-苯基）-1-對甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶：
在25 mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物1n (0.1 mmol, 45.9 mg), PdCl2(dppf) (0.01 mmol, 7.3 mg)，依次稱入反應管，抽真空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲苯 (2 mL)，然后用移液槍向反應管內(nèi)加入42.9 μL的N-甲基二環(huán)己胺 (0.2 mmol， 39.1 mg)。將反應體系加熱至110 oC，反應20小時。TLC檢測反應結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠旋干，柱層析分離得到白色固體2n (87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02-6.00 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.7, 133.3, 132.6, 129.8, 127.7, 126.9, 126.9, 122.2, 115.5, 115.3, 46.5, 42.3, 25.6, 21.6. MS (EI) m/z 331 (M+); HRMS 計算值為 C18H18FNO2S 331.1042, 實際值為 331.1043.