本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有ALK抑制活性的化合物及其制備與用途。

背景技術(shù)：
間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體酪氨酸蛋白激酶，最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)(Morris，S.W.等，Science，1994，263，1281-1284；Shiota，M.等，Oncogene，1994，9，1567-1574)。ALK蛋白含有1620個氨基酸，分子量為177千道爾頓(kDa)，254個氨基酸激酶結(jié)構(gòu)域由1123至1376位氨基酸殘基組成，在此之前是一個由氨基酸組成的短跨膜區(qū)。在小鼠體內(nèi)的表達(dá)形式提示其在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起作用；在果蠅中發(fā)現(xiàn)ALK以配體結(jié)合的形式促進(jìn)腸管肌肉組織形成，哺乳動物配體尚未確定；人類視網(wǎng)膜中檢測到ALK蛋白質(zhì)。ALK基因敲除的小鼠生命周期和生命活動未見明顯異常(Webb，T.R.等，ExpertRev.Anti-cancerTher.，2009，9，331-356)，預(yù)示著ALK抑制將不會對機(jī)體造成嚴(yán)重的傷害。2007年兩個獨立研究小組在非小細(xì)胞肺癌中分別鑒定出ALK基因重排。其中一組研究人員開發(fā)了逆轉(zhuǎn)錄病毒cDNA表達(dá)庫用于篩選新癌基因。他們轉(zhuǎn)染了提取自一位預(yù)先篩選顯示KRAS和EGFR突變陰性的62歲日本男性吸煙者肺腺癌的cDNA文庫，并設(shè)計生成了轉(zhuǎn)基因小鼠，在肺泡細(xì)胞中特異性表達(dá)EML4-ALK，由此生成了許多肺腺癌結(jié)節(jié)。使用ALK抑制劑治療這些轉(zhuǎn)基因小鼠導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷相比于未治療的小鼠減小。大部分小鼠很快在1個月內(nèi)死亡。使用相同ALK抑制劑治療導(dǎo)致肺臟無EML4-ALK/3T3細(xì)胞浸潤且生存期延長。此研究有力證實了EML4-ALK是非小細(xì)胞肺癌中唯一的驅(qū)動突變，并且在體內(nèi)抑制EML4-ALK活性會導(dǎo)致肺癌負(fù)荷減少(Soda，M.，Choi，Y.L.，Enomoto，M.，等，Nature，2007：448)。EML4-ALK融合出現(xiàn)在大約3-5％的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK檢測方法的不同而有所差別，是非小細(xì)胞肺癌中的唯一驅(qū)動突變基因。實驗數(shù)據(jù)表明，抑制ALK基因可以有效阻止ALK呈陽性的淋巴瘤細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的生長，顯示出ALK抑制劑在這類腫瘤治療中具有重要價值(Piva，R.等，Blood，2006，107，689-697；Galkin，A.V.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2007，104，270-275；Koivunen，J.P.等，Clin.CancerRes.，2008，14，4275-4238)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明人在研究過程中，發(fā)現(xiàn)一類如通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治療ALK呈陽性的相關(guān)癌癥，具有廣闊的用藥前景。本發(fā)明一方面提供一種具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽：其中：環(huán)A選自5-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-10元芳基或5-10元雜芳基；R1選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或4-甲苯基；R2、R3、R4、R5各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11；R6、R7、R8各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11，其中所述的C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基或5-10元雜芳基各自獨立任選進(jìn)一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代；R9、R10、R11選自氫、C1-4烷基；m、n為0、1、2、3、4；L為0、1、2、3、4、5；p為0、1或2。優(yōu)選的，環(huán)A與其取代基共同形成的結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：更優(yōu)選的，環(huán)A與其取代基共同形成的結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定義。進(jìn)一步優(yōu)選的，R2、R5各自獨立的選自氫、鹵素、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基；R3、R4各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11；R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定義。最優(yōu)選的，所述式(I)化合物或其可藥用鹽選自：更優(yōu)選的，所述化合物或其可藥用鹽選自式(II)化合物：其中：R3選自氫、羥基、氰基、硝基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定義。進(jìn)一步優(yōu)選的，R3選自鹵素取代的C1-6烷氧基；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定義。最優(yōu)選的，其選自如下化合物：本發(fā)明另一方面提供一種具有通式(I)的化合物的制備方法，該制備方法包括如下步驟：式(III)化合物與式(IV)縮合得到式(I)化合物，或者式(III)化合物與式(IV)縮合，然后根據(jù)取代基的不同定義或脫保護(hù)基轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的式(I)化合物，其合成路線如下：其中，環(huán)A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、L、p如式(I)化合物所定義。本發(fā)明又一方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的前述化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或賦形劑。本發(fā)明又一方面提供一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其包括將所述蛋白激酶與前述化合物或其可藥用鹽，或前述藥物組合物相接觸，所述蛋白激酶選自間變性淋巴瘤激酶。本發(fā)明又一方面提供一種前述化合物或其可藥用鹽，或前述藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述癌癥優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌。具體實施方式詳細(xì)說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團(tuán)。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，“C3-8環(huán)烷基”指包括3至8個碳原子的環(huán)烷基，“5-10元環(huán)烷基”指包括5至10個碳原子的環(huán)烷基，例如：單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等。多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基?！奥莪h(huán)烷基”指單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基基或多螺環(huán)烷基，螺環(huán)烷基的非限制性實施例包含：“稠環(huán)烷基”指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，稠環(huán)烷基的非限制性實施例包含：“橋環(huán)烷基”指任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，橋環(huán)烷基的非限制性實施例包含：所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。環(huán)烷基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代?！半s環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數(shù)0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳?！?-10元雜環(huán)基”指包含5至10個環(huán)原子的環(huán)基，“3-8元雜環(huán)基”指包含3至8個環(huán)原子的環(huán)基。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基?！奥蓦s環(huán)基”指單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數(shù)0、1、2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基。螺環(huán)烷基的非限制性實施例包含：“稠雜環(huán)基”指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)烷基，稠雜環(huán)基的非限制性實施例包含：“橋雜環(huán)基”指任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數(shù)0、1、2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，橋環(huán)烷基的非限制性實施例包含：所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，非限制性實施例包含：雜環(huán)基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代。“芳基”指全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即其帶有相鄰對碳原子的環(huán))基團(tuán)，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代?！半s芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)p(其中p是整數(shù)0、1、2)的雜原子，5-7元雜芳基指含有5-7個環(huán)原子的雜芳族體系，5-10元雜芳基指含有5-10個環(huán)原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實施例包含：雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代?！跋┗敝赣芍辽賰蓚€碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代?！叭不敝钢辽賰蓚€碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代?！巴檠趸敝?O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。C1-6烷氧基指含1-6個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基，優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代；“環(huán)烷氧基”指和-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基的定義如上所述。C3-8環(huán)烷氧基指含3-8個碳的環(huán)烷基氧基，非限制性實施例包含環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-S(O)pR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11或-C(O)NR11的取代基所取代?！胞u素取代的C1-6烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-6個碳烷基基團(tuán)，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等?！胞u素取代的C1-6烷氧基”烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-6個碳烷氧基基團(tuán)。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等?！胞u素”指氟、氯、溴或碘?！傲u基”指-OH基團(tuán)?！跋趸敝?NO2基團(tuán)。“-S(O)pR9”指R9取代的硫、亞硫?；?、硫?；！?C(O)R9”指R9取代的羰基?！?C(O)OR9”指R9取代的氧基羰基。“-NR10R11”指R10、R11取代的氨基。“-C(O)NR11”指R11取代的酰胺基?！叭芜x”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形?！叭〈摹敝富鶊F(tuán)中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的?！八幬锝M合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明，但決非限制本發(fā)明，本發(fā)明也并非僅局限于實施例的內(nèi)容。實施例1：5-氯-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(異丙基磺酰)吡啶-3-基)嘧啶-2，4-二胺第一步：4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g，10.89mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g，11.97mmol)，碳酸鉀(4.5g，26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg，0.55mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)中。氮氣置換保護(hù)，加熱至150℃反應(yīng)。5小時后，旋去反應(yīng)溶劑，加水與二氯甲烷，分離水層與有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，柱層析分離純化得到產(chǎn)品。LCMS：t＝4.85min，347.1(M+H+).第二步：4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將化合物4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g，0.26mmol)溶于甲醇中，加入鈀/碳(400mg)。氫氣置換，氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。過濾，蒸除甲醇，得化合物4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.3g)。LCMS：t＝4.16min，349.0(M+H+).第三步：2-異丙基巰基-3-硝基吡啶的制備將2-氟-3-硝基吡啶(500mg，3.52mmol)，碳酸鉀(973mg，7.04mmol)置于100mL圓底瓶中，加入15毫升DMF。在攪拌下，加入異丙硫醇(0.36mL，3.87mmol)，將混合物在室溫下反應(yīng)1小時，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)水洗，乙酸乙酯萃取，干燥后濃縮，再柱層析得產(chǎn)物2-異丙基巰基-3-硝基吡啶(660mg，產(chǎn)率95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，4.13-4.06(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝4.31min，198.9(M+H+).第四步：2-異丙基砜基-3-硝基吡啶的制備將2-異丙基巰基-3-硝基吡啶(660mg，3.33mmol)和mCPBA(85％，2.2g，9.99mmol)置于100mL圓底瓶中，加入15毫升DCM。將混合物在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品依次用飽和亞硫酸鈉溶液，飽和碳酸鉀溶液，飽和食鹽水洗，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，再經(jīng)柱層析得產(chǎn)物2-異丙基砜基-3-硝基吡啶(700mg，產(chǎn)率91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，4.03-3.96(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝3.39min，201.0(M+H+).第五步：2-異丙基砜基-3-氨基吡啶的制備將2-異丙基砜基-3-硝基吡啶(700mg，2.18mmol)置于100mL氫化瓶中，加入15毫升甲醇，氮氣置換后將100mg鈀/碳加入到瓶中，用氫氣球置換后攪拌過夜，反應(yīng)完畢后將溶液過濾，濾液減壓旋干即得產(chǎn)品(600mg，產(chǎn)率90％)。LCMS：t＝2.85min，201.0(M+H+).第六步：2，5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?吡啶-3-基)嘧啶-4-胺的制備將2-異丙基砜基-3-氨基吡啶(200mg，1.0mmol)溶于DMF(6mL)中，在0℃下慢慢加入NaH(44mg，1.1mmol)。加完后，反應(yīng)液繼續(xù)在0℃下攪拌半小時，再將2，5，6-三氯嘧啶(201mg，1.1mmol)在0℃下滴入反應(yīng)液。滴畢，混合物自然升至室溫攪拌過夜。完畢后，加入200mL水，并用EA萃取(30mL*3)，合并有機(jī)相后干燥，旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物(90mg，產(chǎn)率26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，9.17(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.55(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝3.95min，346.9(M+H+).第七步：4-(4-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將2，5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(90mg，0.26mmol)，4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)，醋酸鈀(6mg，20μmol)，Xantphos(17mg，22μmol)，醋酸銫(253mg，0.78mmol)置于10mL微波管中，加入5毫升二氧六環(huán)，氮氣置換后將混合物微波加熱至130度反應(yīng)半小時，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物(60mg，產(chǎn)率35％)。LCMS：t＝5.47min，658.9(M+H+).第八步：5-氯-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(異丙基磺?；?吡啶-3-基)嘧啶-2，4-二胺的制備將4-(4-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，91μmol)溶于4毫升DCM中，在室溫下滴入TFA(1mL)并攪拌半小時，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析和制備TLC純化得產(chǎn)物(30mg，產(chǎn)率59％).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，9.14(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，8.31(dd，J＝4.0，2.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.76(s，1H)，4.55-4.52(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.53-3.50(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.15(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H).LCMS：t＝3.69min，558.9(M+H+).實施例2：5-二氟甲氧基-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制備第一步：2-氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺的制備將2-異丙基砜基苯胺(200mg，0.99mmol)溶于DMF(8mL)中，在0℃下慢慢加入NaH(29mg，1.2mmol)，加完后反應(yīng)液繼續(xù)在0℃下攪拌半小時，再將2，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(197mg，1.1mmol)在0℃下滴入反應(yīng)液，滴畢，混合物自然升至室溫攪拌4小時。完畢后加入200mL水并用DCM萃取(30mL*3)，合并有機(jī)相后干燥，旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物(90mg，產(chǎn)率26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，9.87(s，1H)，8.68(d，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，3.94(s，3H)，3.17-3.10(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：t＝4.10min，341.8(M+H+).第二步：2-氯-4-((2-(異丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-酚的制備將化合物2-氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(50mg，0.15mmol)溶于無水DCM(10mL)中，在0℃下慢慢加入BBr3(0.2mL，4NinDCM，0.75mmol)，加完后反應(yīng)液自然升至室溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后在0℃下慢慢加入甲醇(3mL)淬滅反應(yīng)，再加入500mL水洗并用DCM萃取(40mL*3)，合并有機(jī)相后干燥，旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物淡黃色固體(30mg，產(chǎn)率52％)。LCMS：t＝3.68min，327.9(M+H+).第三步：2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備將2-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯基)氨基)嘧啶-5-酚(20mg，61μmol)，二氟一氯醋酸鈉(28mg，0.18mmol)，碳酸鉀(25mg，0.18mmol)置于10mL微波管中，加入3毫升DMF和3毫升水，氮氣置換后將混合物微波加熱至120度反應(yīng)1小時，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物(10mg，產(chǎn)率43％)。LCMS：t＝4.29min，377.8(M+H+).第四步：4-(4-((5-(二氟甲氧基)-4-((2-(異丙基磺?；?苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將化合物2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(10mg，26μmol)，4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14mg，39μmol)，醋酸鈀(1mg，2.08μmol)，Xantphos(2mg，2.6μmol)，醋酸銫(25mg，79μmol)置于10mL微波管中，加入2毫升二氧六環(huán)，氮氣置換后將混合物微波加熱至130度反應(yīng)半小時，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物(5mg，產(chǎn)率27％)。LCMS：t＝5.36min，89.9(M+H+).第五步：5-二氟甲氧基-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制備將4-(4-((5-(二氟甲氧基)-4-((2-(異丙基磺?；?苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5mg，7.2μmol)溶于4毫升DCM中，在室溫下滴入TFA(1mL)并攪拌半小時，反應(yīng)完畢后旋去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析和制備TLC純化得產(chǎn)物(2.8mg，產(chǎn)率65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.16-7.15(m，1H)，6.92(s，0.2H)，6.74(s，1H)，6.71(s，0.2H)，6.53(s，0.4H)，6.35(s，0.2H)，4.53-4.50(m，1H)，3.48-3.42(m，2H)，3.27-3.21(m，1H)，2.92-2.78(m，3H)，2.13(s，3H)，1.99-1.77(m，4H)，1.27(d，J＝6Hz，6H).LCMS：t＝3.64min，590.0(M+H+).實施例3：5-氯-2-[2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺的制備將化合物5-氯-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-(2-(異丙基磺酰基)吡啶-3-基)嘧啶-2，4-二胺(15mg，26.8μmol)溶解在干燥的無水甲醇中，在室溫下加入多聚甲醛(4mg，134μmol)，氰基硼氫化鈉(3.37mg，53.6μmol)和催化量的醋酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，用TLC和LCMS檢測反應(yīng)。向反應(yīng)液中滴加1NNaOH水溶液淬滅反應(yīng)。減壓蒸去有機(jī)溶劑，并將殘留物分散在二氯甲烷中，并用水和食鹽水洗凈，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾旋干得粗產(chǎn)品，經(jīng)制備TLC板分離得目標(biāo)化合物5-氯-2-[2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺(5mg，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，10.06(s，1H)，9.20(dd，J＝8.7，1.3Hz，1H)，8.93(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，8.50(t，J＝4.3，1.4Hz，2H)，8.38(d，J＝4.3，1.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.84(s，1H)，4.76-4.55(m，2H)，4.36(s，1H)，4.10-3.87(m，2H)，3.68(s，4H)，3.12-2.79(m，11H)，2.45-2.31(m，5H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07-1.99(m，6H)，1.46-1.31(m，22H).LCMS：t＝3.60min，612.3(M+K+).實施例4：1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮的制備第一步：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]乙酮的制備4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.0g，3.2mmol)溶于二氯甲烷中，三氟乙酸(4mL)加入后室溫攪拌2小時，直接蒸出溶劑得無色油狀物，冰水浴下溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2mL，14.3mmol)，緩慢滴加乙酰氯(1.0mL，8mmol)，自由升到室溫并繼續(xù)攪拌2小時。往體系加入30mL的水和30mL的二氯甲烷，分去水相，蒸出溶劑得橙黃色固體(700mg，86％)。第二步：1-{4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮的制備在氮氣保護(hù)下，1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]乙酮(601.4mg，2.3mmol)溶于10mL的二氧六環(huán)/水(3∶1)中，依次加入1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(500.0mg，2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)和碳酸鉀(902mg，6.5mmol)，反應(yīng)體系在150度下微波攪拌1小時，蒸出溶劑，直接柱層析得1-{4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(600mg，77％)。第三步：1-{4-[4-氨基-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮的制備將1-{4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(600mg)溶于10mL的甲醇中，氮氣保護(hù)下加入鈀/碳催化劑，室溫攪拌過夜，過濾除去固體，濾液直接蒸干得無色液體(530mg，95％)。第四步：1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮的制備將化合物2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(60mg，0.173mmol)溶解在干燥的DMF(2mL)中，室溫下加入N，N-二甲基異丙胺(89.59mg，693μmol)，TBTU(58mg，181.9μmol)，并室溫下攪拌過夜，加水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用食鹽水洗3～4次，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾，旋干，將得到的殘留物溶解于干燥的二氧六環(huán)(5mL)，并向其中加入1-{4-[4-氨基-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(62.5mg，215μmol)，對甲苯磺酸(46.3mg，269μmol)，加熱到150℃反應(yīng)過夜，用LCMS檢測反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，并用食鹽水洗，將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸出溶劑得到粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析分離得到1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮(23mg，21.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.11(s，1H)，9.22(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.3，1.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.83(d，J＝13.3Hz，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.98-3.93(m2H)，3.23-3.20(m，1H)，2.93-2.92(m1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.41-1.36(m，12H).LCMS：t＝4.43min，601.2(M+).實施例5：5-氯-2-{2-異丙氧基-5-甲基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺的制備將1-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮(20mg)溶解在2mL乙醇中，并向其中加入1mL6NNaOH水溶液，加熱至80℃攪拌過夜，反應(yīng)液冷卻至室溫，蒸干溶劑，得到粗產(chǎn)品。將該粗產(chǎn)品溶解在2mL干燥的DMF中，并向其中加入碳酸鈉(8mg，75μmol)和2-(4-嗎啉)乙基溴氫溴酸鹽(14.58mg，75μmol)，加熱至60℃攪拌過夜。加水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用食鹽水洗3～4次，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾，蒸出溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)制備TLC分離得目標(biāo)化合物5-氯-2-{2-異丙氧基-5-甲基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-4-[2-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基]-嘧啶-2，4-二胺(12mg，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，9.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.3，1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝3.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.77-4.58(m，1H)，4.15(t，J＝11.6Hz，2H)，3.93-3.89(m，3H)，3.85-3.66(m，1H)，3.58(d，J＝6.6Hz，2H)，3.37(d，J＝11.4Hz，2H)，2.86(d，J＝3.1Hz，5H)，2.68-2.34(m，6H)，2.20(s，3H)，1.88(br，2H)，1.49-1.29(m，12H).LCMS：t＝3.79min，672.2(M+).實施例6：5-氯-2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-3-基]-嘧啶-2，4-二胺的制備第一步：3-硝基-2-(丙烷-2-基硫烷基)噻吩的制備2-氯-3-硝基噻吩(500mg，3.05mmol)與異丙硫醇(697mg，9.16mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀固體(843mg，9.16mmol)，然后在室溫下攪拌2小時。加水和乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得到黃色固體，直接用于下一步反應(yīng)。第二步：3-硝基-2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩的制備3-硝基-2-(丙烷-2-基硫烷基)噻吩溶于二氯甲烷中，分批加入間氯過氧化苯甲酸(3.1g，15.2mmol)，加完室溫攪拌過夜。加入30mL的飽和亞硫酸鈉水溶液，用碳酸鈉調(diào)節(jié)至pH＝9左右，用二氯甲烷提取，有機(jī)相硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得白色固體(1.0g，80％)。第三步：2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩-3-胺的制備將3-硝基-2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩(200mg，0.85mmol)溶于5mL的甲醇中，加入20mg的鈀/碳(10％)，常壓氫化2小時。TLC(PE∶EA＝3∶1)顯示原料消失，過濾除去鈀/碳，旋干甲醇得無色油狀物(202mg，100％)。第四步：2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]嘧啶-4-胺的制備將2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩-3-胺(870mg，4.2mmol)溶于40mL三氟乙醇中，依次加入2，4，5-三氯嘧啶(3.0g，12.6mmol)和飽和鹽酸二氧六環(huán)溶液(4.3mL)，然后在45度下攪拌過夜。反應(yīng)液直接旋干柱層析得淺黃色固體(220mg，14％)。LC-MS：tR＝4.40min，[M+H]+＝351.9.第五步：1-(4-{4-[(5-氯-4-{[2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩-3-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基}哌啶-1-基)乙酮的制備將2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]嘧啶-4-胺(200mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入DIPEA(0.44mL，2.48mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(200mg，0.62mmol)，然后在室溫攪拌過夜，TLC(PE∶EA＝3∶1)顯示原料6消失，往體系中加入20mL的水和20mL的乙酸乙酯，分去水相，有機(jī)相硫酸鈉干燥后直接旋干用于下一步。LC-MS：tR＝4.34min，[M+H]+＝451.0.第六步：5-氯-N-2-[5-甲基-4-(哌啶-4-乙?；?-2-(丙烷-2-氧基)苯基]-N-4-[2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩-3-基]嘧啶-2，4-二胺的制備將上一步反應(yīng)得到的白色固體(130mg，0.28mmol)和1-{4-[4-氨基-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮(110mg，0.42mmol)溶于2mL的二氧六環(huán)中，加入對甲基苯磺酸的單水化合物(90mg，0.42mmol)，將體系加熱到150度攪拌過夜。直接旋干溶劑柱層析得到黃色固體(50mg，28％)。LC-MS：tR＝4.64min，[M+H]+＝606.1。第七步：5-氯-N-2-[5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-(丙烷-2-氧基)苯基]-N-4-[2-(丙烷-2-基磺?；?噻吩-3-基]嘧啶-2，4-二胺的制備將1-(4-{4-[(5-氯-4-{[2-(丙烷-2-基磺酰基)噻吩-3-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-5-(丙烷-2-氧基)苯基}哌啶-1-基)乙酮(10mg，0.016mmol)溶于0.1mL的乙醇中，加入30％氫氧化鈉水溶液，然后在100度下攪拌3小時，LC-MS檢測無原料，旋去溶劑，加5mL的水和10mL的乙酸乙酯，有機(jī)相干燥后柱層析得化白色固體(1.7mg，17％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.44(s，1H)，8.33(d，J＝5.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.83(s，1H)，4.62(dt，J＝11.8，6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝11.8Hz，2H)，3.34(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，3.06(t，J＝12.0Hz，2H)，2.96(t，J＝11.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.08-1.93(m，8H)，1.48-1.31(m，25H).LC-MS：tR＝3.90min，[M+H]+＝564.1.生物學(xué)評價實驗例1：ALK基因融合細(xì)胞增殖抑制測試下面的體外試驗可用來測定本發(fā)明化合物對于ALK基因融合高表達(dá)的人淋巴瘤細(xì)胞Karpas299的增殖抑制活性。以下所述的體外細(xì)胞試驗可測定受試化合物的對人淋巴瘤細(xì)胞Karpas299的增殖抑制活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先選擇人淋巴瘤細(xì)胞Karpas299，以適宜的細(xì)胞濃度(例如，6000個細(xì)胞/孔中的100μL培養(yǎng)基)接種在96孔培養(yǎng)板上，隨后向各孔加入用培養(yǎng)基稀釋的一系列梯度濃度(一般6到10個濃度)的受試化合物溶液，連續(xù)培養(yǎng)72個小時。72小時后，可用LuminescentCellViabilityAssaykit(購于Promega)。方法測定化合物抑制細(xì)胞增殖的活性。IC50值可通過測定一系列不同濃度下，受試化合物對細(xì)胞增殖的抑制數(shù)值進(jìn)行計算。本發(fā)明化合物的生化學(xué)活性通過以上試驗進(jìn)行測定，測得的IC50值見下表。結(jié)論：本發(fā)明實施例化合物對Karpas299細(xì)胞均有明顯的增殖抑制活性。實驗例2：ALK激酶抑制測試下面的體外試驗可用來測定本發(fā)明化合物對于ALK激酶及產(chǎn)生變異的ALKL1196M激酶抑制活性，其活性可用IC50值來表示?；衔锏陌霐?shù)抑制濃度IC50(將一定濃度的酶活性抑制至50％時所需的化合物濃度)是通過將一定量的激酶與特定的底物及不同濃度的待測化合物混合反應(yīng)后測定計算出的。本實驗所用的ALK激酶為人源重組蛋白，該酶在含有50mMHEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，2MDTT(1000x)的緩沖溶液及30μMATP的反應(yīng)體系中與多肽底物以及不同濃度的受試化合物共同進(jìn)行反應(yīng)(25℃，45min)，隨后FAM標(biāo)記抗體對底物進(jìn)行標(biāo)記，最后通過基于微流體芯片技術(shù)的Mobilityshift技術(shù)對ALK激酶活性進(jìn)行定量測定。本發(fā)明化合物的生化學(xué)活性通過以上試驗進(jìn)行測定，測得的IC50值見下表。結(jié)論：本發(fā)明實施例化合物對ALK及ALKL1196M激酶活性均有明顯的抑制作用。