LXR調(diào)節(jié)劑相關申請的交叉引用本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/787,422的優(yōu)先權，其內(nèi)容通過引用以其整體并入本文中。發(fā)明領域本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)肝X受體(LXRs)活性的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用那些組合物的方法，例如，用于治療和/或預防冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭和相關的心血管疾病。特別地，提供用于調(diào)節(jié)LXRs活性的吡唑異構體和衍生物。發(fā)明背景血液膽固醇是冠心病(CHD)的主要危險因素，這是由于膽固醇代謝在該疾病中起核心作用。循環(huán)低密度脂蛋白(LDL)通過在血管組織中氧化進行修飾。內(nèi)皮下間隙的巨噬細胞攝取這些富含膽固醇的顆粒并積累大量的膽固醇酯和促炎脂質(zhì)，從而成為泡沫細胞。這在涉及巨噬細胞、其它炎癥細胞、細胞因子和平滑肌細胞的動脈壁中建立了慢性炎癥過程，隨后破壞動脈內(nèi)皮表面，血管變窄，并最終血栓形成和血管閉塞，導致心肌梗死(MI)。降低循環(huán)LDL會減少氧化的LDL被巨噬細胞攝取，從而限制該病理過程。他汀類通過降低LDL而減少CHD的風險。除了LDL介導的膽固醇遞送機制外，還有稱作膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT)的膽固醇消除過程，其中外周組織中的過量膽固醇經(jīng)輸送(trafficked)回到肝臟，在此處膽固醇經(jīng)由膽汁分泌到腸中，并在糞便中排泄(Cuchel，M.，Rader，D.J.(2006).Circulation113(21)：2548-2555)。膽固醇轉(zhuǎn)移到肝臟部分地發(fā)生于高密度脂蛋白(HDL)，并且RCT中的此關鍵作用是HDL膽固醇(HDL-C)通常為與流行病學研究中的CHD最密切相關的脂質(zhì)危險因素的主要原因之一，即HDL-C與疾病風險具有很強的逆相關性(Gordon，D.J.等人，(1989).Circulation79(1):8-15；DuffyD.&RaderD.J.(2009).NatRevCardiol6(7):455-63)。此外，HDL具有抑制促炎氧化的LDL生成的抗氧化活性。從動脈粥樣硬化病變中除去膽固醇被認為減弱疾病進程，因此刺激RCT很可能是有益的治療方式。這是開發(fā)用于治療動脈粥樣硬化的LXR激動劑的主要理由。LXRs(α和β亞型)是控制參與外圍細胞膽固醇移動到肝臟和流出身體的所有主要階段的基因轉(zhuǎn)錄的細胞和全身RCT的主要調(diào)節(jié)因子。LXRs能夠通過結合到特定的氧固醇膽固醇代謝產(chǎn)物并被其反式激活來檢測過量的細胞內(nèi)膽固醇。激活后，LXRs在促進清除過量的細胞和全身膽固醇的多種組織中誘導各種膽固醇流出轉(zhuǎn)運蛋白、載脂蛋白和脂蛋白修飾途徑的表達(FiévetC，StaelsB.(2009).BiochemPharmacol.77(8):1316-27)。預期泡沫細胞巨噬細胞膽固醇流出、循環(huán)中的輸送、肝臟中的攝取和代謝以及糞便中的排泄的這種綜合性刺激會產(chǎn)生強大的抗動脈粥樣硬化的作用。LXR激動劑在各種組織(包括泡沫細胞巨噬細胞)中誘導的兩個重要的靶基因是ABC轉(zhuǎn)運蛋白ABCA1和ABCG1。這些是將膽固醇泵出細胞到HDL受體上，產(chǎn)生HDL-C的脂質(zhì)流出轉(zhuǎn)運蛋白。他們在幫助巨噬細胞泡沫細胞外排過量的固醇中起至關重要的作用(Jessup，W.，I.C.Gelissen等人(2006).CurrOpinLipidol17(3)：247-57)。LXR激動劑還誘導巨噬細胞中的載脂蛋白E(Laffitte，B.A.，J.J.Repa等人(2001).ProcNatlAcadSciUSA.98(2)：507-12)，這也有助于促進膽固醇從這些細胞中流出。HDL-C可直接由肝臟攝取或膽固醇可首先經(jīng)由膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）轉(zhuǎn)移到LDL并通過LDL受體遞送到肝臟。LXRs還誘導肝臟和脂肪組織中CETP的表達(Luo，Y.和A.R.Tall(2000).JClinInvest.105(4)：513-20)，這可能經(jīng)由LDL途徑促進RCT流出。過量的肝膽固醇可轉(zhuǎn)化成膽汁酸或直接分泌到膽汁中用于隨后的排出。肝臟分泌和腸道排泄步驟也經(jīng)兩個額外的ABC轉(zhuǎn)運蛋白ABCG5和ABCG8的誘導通過LXR激動劑刺激(Repa，J.J.，K.E.Berge等人(2002).JBiolChem.277(21)：18793-800)。這些轉(zhuǎn)運蛋白將膽固醇泵出肝細胞進入膽汁，并且還限制了通過輸送腸上皮細胞膽固醇到腸道內(nèi)腔中的膽固醇吸收。LXRs還抑制多種炎性基因諸如iNOS、COX-2和IL-6等的巨噬細胞中的NF-κB–依賴性誘導(Joseph，S.B.，A.Castrillo等人(2003).NatMed.9(2)：213-9)，并且LXR激動劑在體外和體內(nèi)抑制炎性過程。最近的研究還表明，合成LXR激動劑可能通過限制對激活信號的T細胞增殖反應而影響獲得性免疫(Bensinger，S.J.，M.N.Bradley等人(2008).Cell134(1)，97-111)。對先天性和獲得性免疫的這些效果是LXR激動劑的額外的潛在抗動脈粥樣硬化機制。LXRs還對葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有良好的效果。用LXR激動劑處理糖尿病小鼠模型導致肝PGC-1、PEPCK和葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）的抑制和肝葡萄糖激酶的刺激，從而導致肝葡萄糖輸出（HGO）的顯著抑制(Laffitte，B.A.，L.C.Chao等人(2003).ProcNatlAcadSciUSA.100(9)：5419-24)。此外，脂肪組織中的GLUT4表達通過LXR激動作用上調(diào)，從而增加外周葡萄糖處置。與此相一致，培養(yǎng)的脂肪細胞的LXR激動劑處理增加葡萄糖攝取。最后，LXR激動似乎下調(diào)肝臟中的糖皮質(zhì)激素作用。LXR激動劑抑制肝11β-HSD1表達(Stulnig，T.M.，U.Oppermann等人(2002).Diabetes.51(8)：2426-33)，其為將非活性可的松轉(zhuǎn)化為活性的皮質(zhì)酮的酶，從而有可能降低肝臟糖皮質(zhì)激素。肝糖皮質(zhì)激素活性的這種下調(diào)可能是PEPCK、G-6-Pase和葡萄糖激酶的LXR調(diào)節(jié)的機制。因此，通過抑制肝葡萄糖輸出和促進外周葡萄糖處置二者，LXR處理顯著地降低糖尿病嚙齒動物模型的血漿葡萄糖。最近也已顯示LXRs是前列腺癌細胞存活的重要調(diào)節(jié)因子。脂質(zhì)筏的破壞響應于LXR依賴性膽固醇流出(DufourJ.等人(2012).CurrOpinPharmacol.2012Jul19)。降低膜膽固醇導致AKT存活途徑的抑制，并因此細胞凋亡。因此，刺激LXR-AKT途徑對前列腺癌可能是有益的。類似地，已顯示LXR激活對治療包括乳腺(Vedin，L-L.等人，(2009)Carcinogenesis.30(4)：575–79)和胰腺(Rasheed等人，(2012)CancerResearch.72(8)，Supplement1，Abstract3494)的那些在內(nèi)的多種其他癌癥具有效用。也已顯示LXR激動劑通過其對角質(zhì)細胞和成纖維細胞基因表達的正面效應而可用于預防和治療光(photo)和時間性(chronological)皮膚老化(Chang，K.C.等人，(2008)MolEndocrinol.22(11)：2407-19)。除了對膽固醇代謝的正面效應外，LXRs主要通過誘導轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c來刺激肝臟中的脂肪酸和甘油三酯（TG）合成。因此，大多數(shù)LXR激動劑導致肝細胞內(nèi)脂質(zhì)的至少某種程度的不良積累和升高的血漿TG和LDL(Groot，P.H.等人(2005).JLipidRes.46(10)：2182-91)，主要歸因于LXRα比活度的性質(zhì)(Peet，D.J.等人(1998).Cell.93(5)：693-704；Lund，E.G.等人(2006).BiochemPharmacol.71(4)：453-63)。這是目標類別的基于主要機制的副作用，并且是最明顯的全鍋(infullpan)激動劑。使不良的脂質(zhì)作用最小化的策略包括鑒別也是部分激動劑的LXRβ選擇性化合物。部分激動劑可顯示核受體的組織特異性活化或抑制(Albers，M.等人(2006).JBiolChem.281(8)：4920-30)，如抗雌激素他莫昔芬所證明的，其在乳腺組織中起雌激素信號傳導拮抗劑的作用而在子宮中起激動劑的作用(Delmas，P.D.等人(1997).NEnglJMed337(23)：1641-1647)。LXR亞型特異性缺失小鼠的表征表明，LXRα是肝臟中LXR活性的主要介導因子(Peet，D.J.等人(1998).Cell.93(5)：693-704；Lund，E.G.等人(2006).BiochemPharmacol.71(4)：453-63)。然而，在巨噬細胞中，LXRβ獨自足以介導LXR配體對靶基因表達的作用。因此，具有有限的LXRα活性的化合物應具有抗動脈粥樣硬化活性同時限制不需要的肝作用。肝X受體LXRs是核受體超家族所采用的孤兒成員。有兩種LXR亞型，LXRα和LXRβ，并且均與類視黃醇X受體（RXR）形成異二聚體(Song，C.等人(1994).ProcNatlAcadSciUSA.91(23)：10809-13；Apfel，R.等人(1994).MolCellBiol.14(10)：7025-35；Willy，P.J.等人(1995).GenesDev.9(9)：1033-45)。當與RXR復合時，兩個LXRs結合到LXR靶基因的啟動子中存在的被稱為LXR反應元件（LXREs）的DNA的不同區(qū)域。LXR反應元件表現(xiàn)為兩個簡并六價(hexad)直接重復序列的形式，共有的為AGGTCA，由4個核苷酸分離，統(tǒng)稱為DR4重復(Willy，P.J.和D.J.MangelsdorF(1997).GenesDev.11(3)：289-98)。LXRα主要發(fā)現(xiàn)于肝臟中，并以較低水平發(fā)現(xiàn)于腎臟、腸道、脾臟和腎上腺組織中(參見，例如，Willy等人(1995)GeneDev.9(9):1033-1045)。LXRβ在哺乳動物中普遍存在，并且發(fā)現(xiàn)于幾乎所有檢測的組織中。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明包含化合物或單獨的異構體或異構體混合物，其同位素或藥學上可接收的鹽，其可用作肝X受體(LXRs)活性調(diào)節(jié)劑。在一個方面，本發(fā)明提供根據(jù)下式之一的化合物，或其藥學上可接收的鹽，其中各式的變體如本文所定義。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。本發(fā)明的另一方面涉及組合物，所述組合物包含本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。當水為載體或稀釋劑時，組合物任選進一步包含另一種藥學上可接受的載體或稀釋劑和/或藥學上可接受的賦形劑。這種藥用組合物在此方面內(nèi)。本發(fā)明的另一方面涉及治療、抑制或改善疾病或病癥的癥狀的方法，所述疾病或病癥受LXR活性調(diào)節(jié)或以其它方式影響，或者在所述疾病或病癥中涉及LXR活性，所述方法包括向需要其的個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)需要其的個體的膽固醇代謝的方法，包括給予有效膽固醇代謝調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及在需要其的個體中預防或治療動脈粥樣硬化的方法，包括給予有效膽固醇代謝調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)需要其的個體的LXR活性的方法，包括使核受體與本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽接觸。本發(fā)明的另一方面涉及從需要其的個體的細胞中增加膽固醇流出的方法，包括給予有效膽固醇流出增加量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及增加ATP-結合盒A1(ABCA1)和ATP-結合盒G1(ABCG1)在需要其的個體的細胞中的表達的方法，包括給予有效ABCA1和ABCG1表達增加量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及治療、抑制或改善受膽固醇影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括向需要其的個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及在需要其的個體中對人類疾病病理學中涉及的膽固醇逆轉(zhuǎn)運和炎性信號轉(zhuǎn)導通路的調(diào)節(jié)，所述疾病病理學包括動脈粥樣硬化和相關疾病諸如心肌梗死、外周動脈疾病和缺血性中風，包括給予有效膽固醇逆轉(zhuǎn)運和炎性信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及在需要其的個體中代謝綜合征的治療，所述代謝綜合征包括代謝病癥群，其包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗(insulinresistance)和糖尿病，包括治療由代謝和免疫力受損所導致的疾病(包括動脈粥樣硬化和糖尿病以及自身免疫病癥和疾病)的治療，包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及在有需要的個體中的動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、骨關節(jié)炎、中風、高血糖癥、血脂異常、牛皮癬、老化和UV皮膚起皺、糖尿病、癌癥、阿爾茨海默病、炎癥、免疫病癥、脂質(zhì)紊亂(lipiddisorders)、肥胖、糖尿病腎病、特征為表皮屏障功能紊亂的疾病狀態(tài)、表皮或粘膜分化紊亂或過度增殖的疾病狀態(tài)或心血管病癥的治療，包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及動脈粥樣硬化的治療，包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可用于療法中。本發(fā)明化合物可用于制備治療和/或預防與LXR活性調(diào)節(jié)相關的疾病或病癥的藥物。本發(fā)明化合物可單獨地、與本發(fā)明其它化合物組合或與一種或多種，優(yōu)選1-2種其它試劑組合使用。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將根據(jù)以下詳述和權利要求而顯而易見。發(fā)明詳述在第一方面的實施方案(1)中，本發(fā)明包括式I或II化合物，或其藥學上可接收的鹽或前藥，其中環(huán)C選自噁唑基和三唑基；環(huán)D選自苯基和吡啶基；A為苯基或5或6元雜芳基，其中所述苯基任選稠合至5或6元雜環(huán)基或5或6元雜芳基，其中A任選被1-5，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代，其中每個RA獨立地為RA1、-C1-C6烷基-RA1、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述環(huán)烷基任選被1、2、3或4個基團取代，所述基團獨立地為RA1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-RA1，其中每個RA1獨立地為鹵素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、或-C(O)OR；可替換地，相鄰碳上的2個RA可以連接以形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-；RB1為氫、C1-3烷基、鹵素、環(huán)丙基或C1-3鹵代烷基；RB2為氫、鹵素、-CN或C1-3烷基；RB3為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基，其任一個可被0-1個RB5取代、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子選自N、S和O；RB4為H、鹵素、-C1-3烷基、-C1-3鹵代烷基、-C3-C6-環(huán)丙基或–O-C1-3烷基；RB5為氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2、或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子選自N、S和O；RC為氫、鹵素、氰基或硝基；n為0、1、2、3或4；和每個RD1和RD2獨立地為RD3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-RD3、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基各自任選被1、2、3或4個基團取代，所述基團獨立地為RD3、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷基-RD3，其中每個RD3獨立地為鹵素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2,或-S(O)2N(R)C(O)NR2；和RL為氫、C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)丙基、C1-C6鹵代烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2或-S(O)2NR2；其中每個R基團獨立地為氫、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6鹵代烷基-R2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基或-C1-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基；其中每個R2獨立地為氰基、-OR3、-C(O)NH2、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3,或-N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每個R3獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基。式I或II化合物，或其藥學上可接收的鹽，其中環(huán)C選自噁唑基和三唑基；環(huán)D選自苯基和吡啶基；A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任選被1-5，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代，其中每個RA獨立地為鹵素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、吡咯烷酮、吡咯烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-NR2；或可替換地，兩個相鄰RA連接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-；RB1為-C1-3烷基、-C1-3鹵代烷基或環(huán)丙基；RB2為H、鹵素、-CN或-C1-3-烷基；RB3為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基，其任一個被0-1個RB5取代、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R、或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子選自N、S和O，并且被0-1個R取代；RB4為H、鹵素、-C1-3烷基、-C1-3鹵代烷基、環(huán)丙基或–O-C1-3烷基；RB5為氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子選自N、S和O；每個R獨立地為氫、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6鹵代烷基-R2、-C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基；可替換地，兩個Rs和與其連接的N一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基；每個R2獨立地為-OH、-C(O)NH2或氰基，n為0、1、2、3或4；和RD1為-S(O)2-C1-3烷基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-C(CH3)2-CN或-環(huán)丙基-C(O)NH2；每個RD2獨立地為鹵素或-CH2OH；R3為H、C1-3烷基、環(huán)丙基、C1-3鹵代烷基；RC為氫或鹵素；和RL為不存在、氫、C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)丙基或C1-C6鹵代烷基。在另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)或(IIa)化合物，其中在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中RB1為C1-3烷基、C1-3鹵代烷基或環(huán)丙基；RB2為H、鹵素、-CN或甲基；RB3為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基，其任一個可被0-1個RB5取代；氰基、-C(O)NR2、-NHC(O)R或-NHSO2R；和RB4為H、鹵素、甲基、-CF3、環(huán)丙基或–O-C1-3烷基。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中RB5為氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR或-OC(O)-NH2；和每個R獨立地為氫、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6鹵代烷基-R2、C3-C6環(huán)烷基,或C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基，或可替換地，兩個Rs和與其連接的N一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中A為苯基，其任選被1-5，優(yōu)選1-3個RA基團取代，或吡啶基，其任選被1-4，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中A為苯基，其任選被1-5，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中每個RA獨立地為鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-2鹵代烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、-O-C1-3鹵代烷基、-O-C1-3烷基、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者可替換地，兩個相鄰RA連接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中每個RA獨立地為鹵素、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、-CHF2、環(huán)丙基、環(huán)己基、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH3、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者可替換地，兩個相鄰RA連接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中每個R獨立地為氫、C1-C3烷基、–C1-C3烷基-R2、C1-C3鹵代烷基、-C1-C3鹵代烷基-R2、環(huán)丙基、或-C1-C3烷基-C3-6環(huán)烷基；或可替換地，兩個Rs和與其連接的N一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中環(huán)C選自噁唑基，和RL為氫或甲基。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中環(huán)C選自三唑基，和RL為氫。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中環(huán)D選自苯基。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中每個RD1為-S(O)2-甲基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-環(huán)丙基-C(O)NH2；和R3為H或C1-3-烷基。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中RD1為–SO2-烷基、-SO2NR2、-C(Me)2-CONH2或；和RD2為–C1-6烷基-OH或鹵素。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中RD1為–SO2-CH3或-SO2NR2。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中RD1為–SO2-CH3。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中RD2為–C1-6烷基-OH或鹵素。任一實施例中列出的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中環(huán)C為或。在另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)或(IIa)化合物，其中所述化合物為式(Ia)。在另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供式(IIa)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中Rc為氫。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中環(huán)D為。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中環(huán)D為。在另一實施方案中，本發(fā)明提供式I或式II化合物：或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中環(huán)C選自噁唑基和三唑基；環(huán)D選自苯基和吡啶基；A為苯基或5或6元雜芳基，其中所述苯基任選稠合至5或6元雜環(huán)基或5或6元雜芳基，其中A任選被1-5，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代，其中每個RA獨立地為RA1、-C1-C6烷基-RA1、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述環(huán)烷基任選被1、2、3或4個基團取代，所述基團獨立地為RA1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-RA1，其中每個RA1獨立地為鹵素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、或-C(O)OR；可替換地，相鄰碳上的2個RA可以連接以形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、或-O-CF2-O-；RB1為氫、C1-3烷基、鹵素、環(huán)丙基或C1-3鹵代烷基；RB2為氫、鹵素、-CN、-C(O)NR2或C1-3烷基；RB3為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其每個被0-1個RB5取代；氫、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子獨立地選自N、S和O，并且被0-1個R取代；RB4為H、鹵素、-C1-3烷基、-C1-3鹵代烷基、-C3-6環(huán)烷基或–O-C1-3烷基；RB5為氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2、-S(O)2NR2或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子獨立地選自N、S和O；RC為氫、鹵素、氰基或硝基；n為0、1、2、3或4；和每個RD1和RD2獨立地為RD3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-RD3、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基各自任選被1、2、3或4個基團取代，所述基團獨立地為RD3、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷基-RD3，其中每個RD3獨立地為鹵素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2,或-S(O)2N(R)C(O)NR2；和RL為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2或-S(O)2NR2；其中每個R基團獨立地為氫、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6鹵代烷基-R2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基或-C1-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基；或?qū)τ谌我?C(O)NR2或-NR2，可替換地，兩個Rs和與其連接的N可一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基；和其中每個R2獨立地為氰基、-OR3、-C(O)NH2、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3,或-N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每個R3獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式I或式II化合物：或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中環(huán)C選自噁唑基和三唑基；環(huán)D選自苯基和吡啶基；A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任選被1-5，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代，其中每個RA獨立地為鹵素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、吡咯烷酮、吡咯烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-NR2；或者可替換地，兩個相鄰RA連接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-；RB1為-C1-3烷基、-C1-3鹵代烷基或環(huán)丙基；RB2為氫、鹵素、-CN、-C(O)NH2或-C1-3-烷基；RB3為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基,或C3-6環(huán)烷基，其每個被0-1個RB5取代；氫、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子獨立地選自N、S和O，并且被0-1個R取代；RB4為氫、鹵素、-C1-3烷基、-C1-3鹵代烷基、環(huán)丙基或–O-C1-3烷基；RB5為氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2或5-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)由碳原子和1、2或3個雜原子組成，所述雜原子獨立地選自N、S和O；每個R獨立地為氫、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6鹵代烷基-R2、-C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基；或?qū)τ谌我?C(O)NR2或-NR2，可替換地，兩個Rs和與其連接的N可一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基；每個R2獨立地為-OH、-C(O)NH2或氰基，n為0、1、2、3或4；和RD1為-S(O)2-C1-3烷基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-C(CH3)2-CN或-環(huán)丙基-C(O)NH2；每個RD2獨立地為鹵素或-CH2OH；R3為H、C1-3烷基、環(huán)丙基、C1-3鹵代烷基；RC為氫或鹵素；和RL為不存在、氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中RB1為C1-3烷基、C1-3鹵代烷基或環(huán)丙基；RB2為H、鹵素、-CN或甲基；RB3為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基，其每個被0-1個RB5取代；氰基、-C(O)NR2、-NHC(O)R或-NHSO2R；和RB4為H、鹵素、甲基、-CF3、環(huán)丙基或–O-C1-3烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中RB5為氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR或-OC(O)-NH2；和每個R獨立地為氫、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6鹵代烷基-R2、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基；或?qū)τ?C(O)NR2，可替換地，兩個Rs和與其連接的N可一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中A為苯基，其任選被1-5，優(yōu)選1-3個RA基團取代，或吡啶基，其任選被1-4，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中A為苯基，其任選被1-5，優(yōu)選1、2或3個RA基團取代。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中每個RA獨立地為鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-2鹵代烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、-O-C1-3鹵代烷基、-O-C1-3烷基、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者可替換地，兩個相鄰RA連接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中每個RA獨立地為鹵素、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、-CHF2、環(huán)丙基、環(huán)己基、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH3、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者可替換地，兩個相鄰RA連接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中每個R獨立地為氫、C1-C3烷基、–C1-C3烷基-R2、C1-C3鹵代烷基、-C1-C3鹵代烷基-R2、環(huán)丙基、或-C1-C3烷基-C3-6環(huán)烷基；或?qū)τ谌我?C(O)NR2或-NR2，可替換地，兩個Rs和與其連接的N可一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中環(huán)C為噁唑基，和RL為氫或甲基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中環(huán)C為三唑基，和RL為氫。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中環(huán)D為苯基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中每個RD1為-S(O)2-甲基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-環(huán)丙基-C(O)NH2；和R3為H或C1-3-烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中RD1為–SO2-烷基、-SO2NR2、-C(Me)2-CONH2或；和RD2為–C1-6烷基-OH或鹵素。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中RD1為–SO2-CH3或-SO2NR2。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中RD1為–SO2-CH3。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物，其中RD2為-C1-6烷基-OH或鹵素。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了選自實施例1-448的化合物或其藥學上可接收的鹽或溶劑合物。本文所述的各種化合物或它們的藥學上可接受的鹽可含有一個或多個不對稱中心并可因此產(chǎn)生異構體，諸如對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式。這些形式可以以絕對立體化學的方式定義為(R)-或(S)-，或?qū)τ诎被岫远x為(D)-或(L)-。本發(fā)明意圖包括所有這樣可能的單獨立體異構體及其混合物，包括它們的外消旋體和光學純的對映異構體形式或非對映異構體形式。所述化合物通常被制備成外消旋體并且其可以便利地依原樣使用，或光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體或相應的非對映異構體可以使用手性合成子或手性試劑來制備，或者它們可以使用常規(guī)技術(諸如手性色譜法或反相HPLC)從外消旋混合物中拆分。當本文所述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何學上不對稱的中心時，并且除非另有說明，所述化合物意圖包括E和Z幾何異構體。本發(fā)明也包括同位素標記的本發(fā)明化合物，其中一個或多個原子被具有相同的原子序數(shù)，但不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。適合于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫(諸如2H或D和3H或T)、碳(諸如11C、13C和14C)、氯(諸如36Cl)、氟(諸如18F)、碘(諸如123I和125I)、氮(諸如13N和15N)、氧(諸如15O、17O和18O)、磷(諸如32P)和硫(諸如35S)的同位素。某些同位素標記的本發(fā)明化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用于藥物和/或底物的組織分布的研究?？紤]到它們摻入的容易性及現(xiàn)成的檢測手段，放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)對于該目的而言是特別有用的。用更重的同位素諸如氘(2H或D)取代可提供某些治療上的由更好的代謝穩(wěn)定性(例如，體內(nèi)半衰期的增加或劑量需求的降低)所導致的優(yōu)勢，并因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。用放射正電子的同位素(諸如11C、18F、15O和13N)取代可用于檢查底物受體占位的正電子斷層掃描(PET)研究。通常同位素標記的本發(fā)明化合物可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術或通過類似于本文所述的那些方法使用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┐嬖谄渌闆r下使用的非標記的試劑來制備。本發(fā)明可以其它具體形式體現(xiàn)而不背離其精神或基本屬性。本發(fā)明涵蓋本文所述的本發(fā)明的方面和/或?qū)嵤┓桨傅乃薪M合。應理解，本發(fā)明的任何和所有方面或?qū)嵤┓桨缚山Y合任何其它方面或一個或多個實施方案來描述額外的實施方案。也應理解，實施方案的每個單獨要素為自身獨立的實施方案。此外，實施方案的任何要素意圖與任何實施方案的任何和所有其它要素組合來描述額外的實施方案。定義本文所用的以下術語和表達具有所指明的含義。本文所用的術語前面和/或后面可以加單破折號，“-”，或雙破折號，“＝”，以表明被命名取代基及其母體部分之間鍵的鍵序；單破折號表示單鍵，雙破折號表示雙鍵。在沒有單破折號或雙破折號時，應認為在取代基及其母體部分之間形成單鍵；此外，取代基的目的是被“從左到右”閱讀，除非破折號另有指明。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)OC1-C6烷基表示相同的功能；同樣，芳基烷基和–烷基芳基表示相同的功能。本文所用的術語“烯基”是指含有2至10個碳原子(除非另有規(guī)定)并含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。本文所用的術語“烷氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的本文所定義的烷基基團。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用的術語“烷基”是指含有1至10個碳原子或1至8個碳原子、1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至3個碳原子(除非另有規(guī)定)的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。當“烷基”基團為兩個其它部分之間的連接基團時，則其也可能為直鏈或支鏈；實例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。本文所用的術語“烷基氧基羰基”是指–C(O)OR0基團，其中R0為本文所定義的烷基基團。本文所用的術語“烷基羰基氧基”是指–OC(O)R0基團，其中R0為本文所定義的烷基基團。本文所用的術語“烷基硫代”是指–SR0基團，其中R0為本文所定義的烷基基團。本文所用的術語“炔基”是指含有2至10個碳原子并含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。本文所用的術語“氨基”是指–NH2基團。本文所用的術語“芳基”是指苯基(即，單環(huán)芳基)或者是含有至少一個苯環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)或在芳族雙環(huán)系統(tǒng)中只含有碳原子的芳族雙環(huán)。雙環(huán)芳基可以是薁基(azulenyl)、萘基或稠合到單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基或單環(huán)雜環(huán)基的苯基。雙環(huán)芳基通過雙環(huán)系統(tǒng)的苯基部分內(nèi)含有的任何碳原子或萘基或薁基環(huán)的任何碳原子連接到母體分子部分。雙環(huán)芳基的稠合單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基部分任選被一或兩個氧代和/或硫雜基團取代。雙環(huán)芳基的代表性實例包括但不限于薁基、萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、二氫茚-3-基、二氫茚-4-基、2,3-二氫吲哚-4-基、2,3-二氫吲哚-5-基、2,3-二氫吲哚-6-基、2,3-二氫吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氫萘-2-基、二氫萘-3-基、二氫萘-4-基、二氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2H-色稀-2-酮-5-基、2H-色稀-2-酮-6-基、2H-色稀-2-酮-7-基、2H-色稀-2-酮-8-基、異吲哚啉-1,3-二酮-4-基、異吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹噁啉-2(1H)-酮-5-基、喹噁啉-2(1H)-酮-6-基、喹噁啉-2(1H)-酮-7-基、喹噁啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些實施方案中，雙環(huán)芳基是稠合到5或6元單環(huán)環(huán)烷基、5或6元單環(huán)環(huán)烯基或5或6元單環(huán)雜環(huán)基的(i)萘基或(ii)苯基環(huán)，其中稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基基團任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。本文所用的術語“芳基烷基”和“-烷基芳基”是指通過本文所定義的烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義的芳基基團。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用的術語“羧基”是指-CO2H基團。本文所用的術語“氰基”和“腈”是指-CN基團。本文所用的術語“環(huán)烷基”是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)是含有3至8個碳原子的環(huán)烴基團，其中這種基團可以是飽和的或不飽和的，但不是芳族的。在某些實施方案中，環(huán)烷基基團是完全飽和的。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)是橋接的單環(huán)或稠合的雙環(huán)。橋接的單環(huán)含有單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)的兩個非相鄰碳原子通過一至三個額外碳原子的亞烷基橋連接(即，-(CH2)w-形式的橋接基團，其中w為1、2或3)。雙環(huán)系統(tǒng)的代表性實例包括但不限于雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷和雙環(huán)[4.2.1]壬烷。稠合雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)含有稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。橋連或稠合的雙環(huán)環(huán)烷基通過單環(huán)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子連接到母體分子部分。環(huán)烷基基團任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。在某些實施方案中，稠合的雙環(huán)環(huán)烷基是稠合到苯基環(huán)、5或6元單環(huán)環(huán)烷基、5或6元單環(huán)環(huán)烯基、5或6元單環(huán)雜環(huán)基或5或6元單環(huán)雜芳基的5或6元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中稠合的雙環(huán)環(huán)烷基任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。本文所用的“環(huán)烯基”是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烯基環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)是含有3至8個碳原子的環(huán)烴基團，其中這種基團是不飽和的(即，含有至少一個環(huán)狀碳-碳雙鍵)，但不是芳族的。單環(huán)系統(tǒng)的實例包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。雙環(huán)環(huán)烯基環(huán)是橋接的單環(huán)或稠合的雙環(huán)。橋接的單環(huán)含有單環(huán)環(huán)烯基環(huán)，其中單環(huán)的兩個非相鄰碳原子通過一至三個額外碳原子的亞烷基橋連接(即，-(CH2)w-形式的橋接基團，其中w為1、2或3)。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括但不限于降冰片烯基和雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯基。稠合的雙環(huán)環(huán)烯基環(huán)系統(tǒng)含有稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)環(huán)烯基環(huán)。橋接或稠合的雙環(huán)環(huán)烯基通過單環(huán)環(huán)烯基環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子連接到母體分子部分。環(huán)烯基基團任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。本文所用的術語“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用的術語“鹵代烷基”是指通過本文所定義的烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義的至少一個鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用的術語“雜芳基”是指含有至少一個雜芳環(huán)的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳基可以是5或6元環(huán)。5元環(huán)由兩個雙鍵和一、二、三或四個氮原子以及任選一個氧或硫原子組成。6元環(huán)由三個雙鍵和一、二、三或四個氮原子組成。5或6元雜芳基通過雜芳基內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分。單環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基由稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜芳基組成。雙環(huán)雜芳基基團的稠合環(huán)烷基或雜環(huán)基部分任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。當雙環(huán)雜芳基含有稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)時，則雙環(huán)雜芳基基團通過雙環(huán)系統(tǒng)的單環(huán)雜芳基部分內(nèi)含有的任何碳或氮原子連接到母體分子部分。當雙環(huán)雜芳基是稠合到苯基環(huán)的單環(huán)雜芳基時，則雙環(huán)雜芳基基團通過雙環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的任何碳原子或氮原子連接到母體分子部分。雙環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧雜硫雜二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些實施方案中，稠合的雙環(huán)雜芳基是稠合到苯基環(huán)、5或6元單環(huán)環(huán)烷基、5或6元單環(huán)環(huán)烯基、5或6元單環(huán)雜環(huán)基或5或6元單環(huán)雜芳基的5或6元單環(huán)雜芳基環(huán)，其中稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基基團任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。本文所用的術語“雜芳基烷基”和“-烷基雜芳基”是指通過本文所定義的烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括但不限于呋喃-3-基甲基(fur-3-ylmethyl)、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。本文所用的術語“雜環(huán)基”是指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是3、4、5、6或7元環(huán)，含有至少一個獨立地選自O、N和S的雜原子，其中環(huán)為飽和或不飽和的，但不是芳族的。3或4元環(huán)含有1個選自O、N和S的雜原子。5元環(huán)可含有零或一個雙鍵和一、兩或三個選自O、N和S的雜原子。6或7元環(huán)含有零、一或兩個雙鍵和一、兩或三個選自O、N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)通過單環(huán)雜環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分。單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolanyl)、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基(dithiolanyl)、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過雙環(huán)系統(tǒng)的單環(huán)雜環(huán)部分內(nèi)含有的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分。雙環(huán)雜環(huán)基的代表性實例包括但不限于2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3-基、2,3-二氫苯并噻吩-2-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-吲哚基和八氫苯并呋喃基。雜環(huán)基基團任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。在某些實施方案中，雙環(huán)雜環(huán)基是稠合到苯基環(huán)、5或6元單環(huán)環(huán)烷基、5或6元單環(huán)環(huán)烯基、5或6元單環(huán)雜環(huán)基或5或6元單環(huán)雜芳基的5或6元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，其中雙環(huán)雜環(huán)基任選被一或兩個獨立地為氧代或硫雜的基團取代。本文所用的術語“硝基”是指-NO2基團。本文所用的術語“氧代”是指=O基團。本文所用的術語“飽和的”是指所引用的化學結構不含有任何多重碳碳鍵。例如，本文所定義的飽和環(huán)烷基基團包括環(huán)己基、環(huán)丙基等。本文所用的術語“硫代(thia)”是指=S基團。本文所用的術語“不飽和的”是指所引用的化學結構含有至少一個多重碳碳鍵，但不是芳族的。例如，本文所定義的不飽和環(huán)烷基基團包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基等。“核受體”是指通常與其它轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合來激活或抑制核內(nèi)一個或多個基因的轉(zhuǎn)錄(但也能具有第二信使信號傳導作用)的受體。核受體由該受體的天然同源配體激活。核受體通常發(fā)現(xiàn)于胞漿或核內(nèi)，而不是膜結合的。核受體是調(diào)節(jié)蛋白超家族的成員，所述調(diào)節(jié)蛋白是各種內(nèi)源性小分子(例如，類固醇、類視黃醇、維生素D和甲狀腺激素)的受體。這些蛋白與其靶標基因的啟動子中的順式作用單元結合并從而應答于配體來調(diào)節(jié)基因表達。核受體可以基于其DNA結合性質(zhì)來進行分類。例如，糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、孕激素和鹽皮質(zhì)激素受體作為同二聚體與作為反轉(zhuǎn)重復單元的激素應答單元(HRE)結合。另一個實例是與普通伴侶類視黃醇X受體(RXR)一同作為異二聚體與HRE結合的受體，包括由視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3、脂肪酸/過氧化物酶體增殖物和蛻皮激素激活的那些受體。LXR屬于后一種受體。“肝X受體”或“LXR”是指參與膽固醇生物合成的核受體。本文所用的術語LXR是指LXRα和LXRβ二者，在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的該蛋白的兩種形式。肝X受體-α或LXRα是指在美國專利號5,571,696、5,696,233和5,710,004以及Willy等人(1995)GenesDev.9(9)：1033-1045中描述的受體。肝X受體-β或LXRβ是指在Peet等人(1998)Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)：571-575；Song等人(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.761：38-49；Alberti等人(2000)Gene243(1-2)：93-103；和其中引用的參考文獻；以及美國專利號5,571,696、5,696,233和5,710,004中描述的受體。?！八帉W上可接受的”是指那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們在可靠的醫(yī)學評判范圍內(nèi)適合于與人類和動物的組織接觸而不產(chǎn)生過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的利益/風險比相稱的其它問題或并發(fā)癥，或者它們已經(jīng)另行被美國食品與藥物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)許可從而在人類或家畜中應用是可接受的。本文所述的化合物可形成鹽或溶劑合物，所述鹽或溶劑合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另外指明，否則提及本文所述的化合物應理解為包括提及其鹽。本文所用的術語“鹽”表示與無機和/或有機酸及堿形成的酸式和/或堿式鹽。另外，當本文所述的化合物含有堿性部分和酸性部分時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)且包括在本文所用的術語“鹽”中。在一個實施方案中，鹽為藥學上可接受的(即，無毒、生理學上可接受的)，但其它鹽也可用在例如制備過程中使用的分離或純化步驟中?？衫缤ㄟ^以下方式制備本文所述化合物的鹽：在介質(zhì)(諸如鹽于其中析出的一種介質(zhì))或水性介質(zhì)中使化合物與一定量酸或堿(諸如等量)反應，隨后冷凍干燥?！八帉W上可接受的酸加成鹽”是指保留了游離堿的生物有效性和性質(zhì)、不是在生物學或其它方面不合需要的且與無機酸和有機酸形成的那些鹽，所述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。“堿加成鹽”是指保留了游離酸的生物有效性和性質(zhì)、不是在生物學上或其它方面不合需要的那些鹽。這些鹽從無機堿或有機堿與所述游離酸的加成來制備。源自無機堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽是銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。源自有機堿的鹽包括但不限于伯胺、腫胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等的鹽。特別優(yōu)選的有機堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。非藥學上可接受的“酸加成鹽”和“堿加成鹽”可用于制備和/或純化化合物。本發(fā)明意欲涵蓋呈中性狀態(tài)的化合物、那些化合物的鹽或呈中性狀態(tài)的化合物與一種或多種鹽形式的混合物或鹽形式的混合物?！爸委熡行Я俊笔侵府斀o藥于個體時，足以對本文所述的疾病或病癥產(chǎn)生治療作用的化合物的量。構成“治療有效量”的化合物的量將根據(jù)化合物、病癥及其嚴重性和待治療的個體的年齡而變化，但可由本領域普通技術人員常規(guī)地確定。“調(diào)節(jié)(modulating)”或“調(diào)節(jié)(modulate)”是指對功能、狀況或病癥的治療、預防、抑制、增強或誘導。例如，據(jù)信本發(fā)明化合物能夠通過刺激膽固醇從人體內(nèi)粥樣硬化病變的清除從而調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化。本文所用的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”涵蓋在個體(優(yōu)選人類)中對本文所述的疾病或病癥的治療、預防性治療和/或降低其風險，并包括：i.抑制疾病或病癥，即，阻止其發(fā)展；或ii.緩解疾病或病癥，即，導致病癥的復原?！皞€體”是指遭受本文所述的一種或多種疾病和病癥或存在遭受所述疾病和病癥的可能性的溫血動物，諸如哺乳動物，諸如人類或人類兒童?！皠用}粥樣硬化”是指其中動脈硬化性斑塊在動脈壁內(nèi)層形成從而導致動脈粥樣硬化性心血管疾病的過程。動脈粥樣硬化性心血管疾病可以由在相關醫(yī)學領域中實踐的醫(yī)師識別和理解，并且包括但不限于再狹窄、冠心病(也稱為冠狀動脈心臟病或缺血性心臟病)、腦血管疾病包括缺血性中風、多發(fā)性腦梗死性癡呆以及外周血管疾病包括間歇性跛行和勃起功能障礙?！把惓！笔侵秆獫{中脂蛋白的異常水平，包括降低的和/或升高的水平的脂蛋白(例如，升高水平的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和降低水平的高密度脂蛋白(HDL))?！癊C50”是指特定測試化合物的劑量、濃度或量，所述特定測試化合物在受其誘導、激發(fā)或加強的特定應答的50%最大表達時引發(fā)劑量依賴的應答?！澳懝檀肌笔侵缸鳛榧毎ず退枨实闹匾煞值念惞檀?，并且如本文所用合并了其普通用途。膽固醇還充當類固醇激素和膽汁酸的前體?！案视腿ァ被颉癟G”是指與甘油分子酯化的三個脂肪酸分子并用于儲存脂肪酸，所述脂肪酸被肌肉細胞用來產(chǎn)生能量或被攝取并儲存在脂肪組織中。“IC50”是指特定測試化合物的量、濃度或劑量，所述化合物在測定諸如包括LXRα或LXRβ活性的核受體調(diào)節(jié)的應答的測試中達到最大應答的50%抑制。“LXR”或“LXRs”是指LXRα和LXRβ二者?！癓XRα”(LXRalpha)是指包括例如替代性剪接亞型和天然存在的亞型的這樣的受體的所有哺乳動物形式。代表性LXRα種類包括但不限于該受體的大鼠(Genbank登錄號NM_031627)、小鼠(Genbank登錄號BC012646)和人類(GenBank登錄號U22662)形式?！癓XRβ”(LXRbeta)是指包括例如替代性剪接亞型和天然存在的亞型的這樣的受體的所有哺乳動物形式。代表性LXRβ種類包括但不限于該受體的大鼠(GenBank登錄號NM_031626)、小鼠(Genbank登錄號NM_009473)和人類(GenBank登錄號U07132)形式?！胺逝值摹焙汀胺逝帧笔侵阁w重指數(shù)(BMI)對男性大于27.8kg/m2和對女性大于27.3kg/m2(BMI等于體重(kg)/(身高)2(m2))?！胺€(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結構”意指足夠強健從而可從反應混合物中分離出達到可用純度且可配制成有效治療劑的化合物。本發(fā)明意欲涵蓋穩(wěn)定化合物。用途本發(fā)明化合物展示出有價值的藥理學性質(zhì)，并且特別可用作LXR激動劑、拮抗劑、反向激動劑、部分激動劑和拮抗劑，或?qū)XRα或LXRβ是選擇性的。本發(fā)明化合物可用于治療本文所述的疾病或病癥，諸如與膽固醇轉(zhuǎn)運改變、逆向膽固醇轉(zhuǎn)運、脂肪酸代謝、膽固醇吸收、膽固醇重吸收、膽固醇分泌、膽固醇排泄或膽固醇代謝有關，或具有從其并發(fā)癥引發(fā)的癥狀的那些。這些疾病包括，例如，動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化性心血管疾病(參見，例如，國際專利申請公開號WO00/57915和WO00/37077)、血脂異常、高血糖癥、胰島素抵抗、糖尿病、肥胖、X綜合征(美國專利申請公開號20030073614，國際專利申請公開號WO01/82917)、諸如皮膚的周圍組織中的過度脂質(zhì)沉積(黃色瘤)(參見，例如，美國專利號6,184,215和6,187,814)、中風、周圍血管閉塞性疾病、失憶癥(BrainResearch(1997)，第752卷，第189-196頁)、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜病變(即，黃斑退化、視網(wǎng)膜色素變性)、對中央或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的外傷性損傷的修復(TrendsinNeurosciences(1994)，第17卷，第525-530頁)、對衰老造成的退化過程的預防(AmericanJournalofPathology(1997)，第151卷，第1371-1377頁)或阿爾茨海默病(參見，例如，國際專利申請公開號WO00/17334；TrendsinNeurosciences(1994)，第17卷，第525-530頁)、對諸如糖尿病性神經(jīng)病變的疾病中出現(xiàn)的退行性神經(jīng)病變的預防(參見，例如，國際專利申請公開號WO01/82917)、多發(fā)性硬化(AnnalsofClinicalBiochem.(1996)，第33卷，第2期，第148-150頁)和自身免疫疾病(J.LipidRes.(1998)，第39卷，第1740-1743頁)。還提供了使用所要求的化合物和組合物來增加ATP結合盒(ABCA1)的表達(參見，例如，國際專利申請公開號WO00/78972)從而增加哺乳動物細胞中的逆向膽固醇轉(zhuǎn)運的方法。因此，在另一個方面，本發(fā)明還包括從組織沉積物中除去膽固醇的方法，所述組織沉積物諸如在患有動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化性心血管病的個體中由這樣的疾病的臨床表現(xiàn)所顯現(xiàn)的動脈粥樣硬化斑塊或黃色瘤，其中所述方法包括對個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物。此外，本發(fā)明還提供預防或減少包括缺血性心臟病、缺血性中風、多發(fā)性腦梗死性癡呆和間歇性跛行的動脈粥樣硬化性心血管病事件的首次或后續(xù)發(fā)作的風險的方法，所述方法包括對處于這類事件的風險中的個體給予預防有效量的本發(fā)明化合物或組合物。本發(fā)明化合物還可以用在用于降低高血糖癥和胰島素抵抗的方法，即用于治療糖尿病的方法中(國際專利申請公開號WO01/82917)，并用在治療、預防或改善與糖尿病、高血糖癥或胰島素抵抗有關或由其引發(fā)為并發(fā)癥的病癥的方法中，所述病癥包括構成“X綜合征”的疾病癥態(tài)、狀況或病癥的集聚(參見美國專利申請?zhí)?0030073614)，所述方法包括對需要這樣的治療的個體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物。此外，本發(fā)明還提供預防或降低在個體中發(fā)展高血糖癥、胰島素抵抗、糖尿病或X綜合征的風險的方法，所述方法包括對處于這類事件的風險中的個體給予預防有效量的本發(fā)明化合物或組合物。糖尿病(diabetesmellitus)(一般稱為糖尿病(diabetes))是指源自多重誘發(fā)因素且特征為升高的血漿葡萄糖水平(稱為高血糖癥，參見，例如，LeRoith，D.等人，(eds.)，DIABETESMELLITUS(Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，Pa.U.S.A.1996))的疾病過程。未控制的高血糖癥由于增加了大血管疾病的風險從而與增加的和過早的死亡率有關，所述疾病包括腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、高血壓、腦血管病和冠心病。因此，葡萄糖體內(nèi)平衡的控制是糖尿病治療的極為重要的手段。糖尿病有兩種主要形式：1型糖尿病(以前稱為胰島素依賴型糖尿病或IDEM)；和2型糖尿病(以前稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。2型糖尿病是特征為伴隨相對而不是絕對的胰島素缺乏的胰島素抵抗的疾病。2型糖尿病的范圍可從具有相對的胰島素缺乏的顯著胰島素抵抗到具有一些胰島素抵抗的顯著胰島素缺乏。胰島素抵抗是胰島素在寬廣的濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生物作用的能力的減弱。在胰島素抵抗的個體中，身體分泌出異常高的胰島素量以補償這種缺陷。當存在不適當?shù)囊葝u素量以補償胰島素抵抗和適當?shù)钠咸烟强刂茣r，發(fā)展葡萄糖耐量降低的狀態(tài)。在大量個體中，胰島素分泌進一步降低而血漿葡萄糖水平升高，從而造成糖尿病的臨床狀態(tài)。2型糖尿病可以是由于對主要胰島素敏感的組織：肌肉、肝臟和脂肪組織中在葡萄糖和脂質(zhì)代謝上的胰島素刺激的調(diào)節(jié)效果的極深抵抗引起的。這種對胰島素響應性的抵抗造成了肌肉中葡萄糖攝取、氧化和儲存的胰島素激活不足，和脂肪組織中脂肪分解以及肝臟中葡萄糖生成和分泌的胰島素抑制不當。在2型糖尿病中，游離脂肪酸水平往往在肥胖和某些不肥胖的個體中升高并且脂質(zhì)氧化增加。動脈粥樣硬化的過早發(fā)展以及心血管和周圍血管疾病的患病率增加是糖尿病個體的特征性特點。高脂血癥是這些疾病的重要產(chǎn)生因素。高脂血癥是通常特征為血流中例如膽固醇和甘油三酯的血清脂質(zhì)的異常增加的病癥，并且是動脈粥樣硬化和心臟病的發(fā)展中的重要風險因素。對脂質(zhì)代謝病癥的綜述參見，例如，Wilson，J.等人，(ed.)，DisordersofLipidMetabolism，第23章，TextbookofEndocrinology，第9版，(W.B.SandersCompany，Philadelphia，Pa.U.S.A.1998)。高脂血癥通常分為原發(fā)性或繼發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性高脂血癥通常由遺傳缺陷造成，而繼發(fā)性高脂血癥通常由諸如各種疾病癥態(tài)、藥物和飲食因素的其它因素造成?；蛘?，高脂血癥可能由高脂血癥的原發(fā)性和繼發(fā)性原因的組合造成。升高的膽固醇水平與多種疾病狀態(tài)有關，包括冠心病、心絞痛、頸動脈疾病、中風、腦動脈硬化和黃色瘤。血脂異常，或血漿中脂蛋白水平異常，在糖尿病中頻繁出現(xiàn)，且據(jù)顯示為糖尿病個體中冠心病事件和死亡的發(fā)病率增加的主要貢獻者之一(參見，例如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)，第5卷，第1061-1079頁)。從那時以來的流行病學研究已經(jīng)證實了該相關性并顯示了糖尿病個體中的冠心病死亡與非糖尿病個體相比增加了七倍(參見，例如，Garcia，M.J.等人，Diabetes(1974)，第23卷，第105-11頁(1974)；以及Laakso，M.和Lehto，S.，DiabetesReviews(1997)，第5卷，第4期，第294-315頁)。已經(jīng)對糖尿病個體中幾種脂蛋白異常進行了描述(HowardB.等人，Arteriosclerosis(1978)，第30卷，第153-162頁)。本發(fā)明進一步提供了使用本發(fā)明化合物來治療肥胖以及肥胖并發(fā)癥的方法。肥胖與包括糖尿病和高脂血癥的多種醫(yī)學病癥相關聯(lián)。肥胖也是發(fā)展2型糖尿病的已知風險因素(參見，例如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)，第11卷，第172-181頁；和Knowler等人，Am.JClin.Nutr.(1991)，第53卷，第1543-1551頁)。給藥和制劑可以通過任何接受的給藥途徑將本發(fā)明化合物給予需要其的個體?？山邮艿慕o藥途徑包括但不限于頰、經(jīng)表皮、子宮頸內(nèi)、竇內(nèi)(endosinusial)、氣管內(nèi)、腸內(nèi)、硬腦膜外、經(jīng)間質(zhì)(interstitial)、腹內(nèi)、動脈內(nèi)、支氣管內(nèi)、粘液囊內(nèi)(intrabursal)、大腦內(nèi)、池內(nèi)、冠狀動脈內(nèi)、皮內(nèi)、導管內(nèi)、十二指腸內(nèi)、硬膜內(nèi)、表皮內(nèi)、食管內(nèi)、胃內(nèi)、牙齦內(nèi)、回腸內(nèi)、淋巴管內(nèi)、髓內(nèi)、腦膜內(nèi)、肌內(nèi)、卵巢內(nèi)、腹膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、竇內(nèi)(intrasinal)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、睪丸內(nèi)、鞘內(nèi)、小管內(nèi)、瘤內(nèi)、子宮內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻、經(jīng)鼻胃、口服、胃腸外、經(jīng)皮、硬膜外、經(jīng)直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、經(jīng)粘膜(transmucosal)、經(jīng)氣管(transtracheal)、經(jīng)輸尿管、經(jīng)尿道和經(jīng)陰道。本發(fā)明化合物可以以任何可接受的固體、半固體、液體或氣體劑型給藥?？山邮艿膭┬桶ǖ幌抻跉忪F劑、膠囊劑、霜劑、乳劑、氣體、凝膠劑、顆粒劑、搽劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、散劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和片劑?？山邮艿倪f送系統(tǒng)包括但不限于生物可降解的植入劑(例如，聚(DL-丙交酯)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己內(nèi)酯共聚物)、膠囊劑、灌洗液(douches)、灌腸劑、吸入劑、子宮內(nèi)裝置、噴霧器、貼劑、泵和栓劑。本發(fā)明的劑型可以僅包括本發(fā)明化合物，或者本發(fā)明化合物可以與常規(guī)賦形劑、藥物載體、輔劑和/或其它醫(yī)用或藥用試劑一起配制?？山邮艿馁x形劑包括但不限于(a)抗粘著劑，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、淀粉和滑石；(b)粘合劑，諸如纖維素、明膠、羥丙基纖維素、乳糖、麥芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣，諸如纖維素、蟲膠、玉米蛋白和腸溶劑(entericagents)；(d)崩解劑，諸如纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和淀粉；(e)填充劑，諸如碳酸鈣、纖維素、磷酸氫鈣、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖；(f)調(diào)味劑；(g)著色劑；(h)助流劑，諸如硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、氫化植物油、硬脂酸鎂、三硅酸鎂、礦物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸鹽(stearate)、硬脂酸、滑石、硬脂基富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate)、苯甲酸鈉和鋅；(i)潤滑劑，諸如硬脂酸鈣、氫化植物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石；以及(j)防腐劑，諸如三氯丁醇、檸檬酸、半胱氨酸、蛋氨酸、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚(phenol)、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、硒、檸檬酸鈉、山梨酸、維生素A、維生素C和維生素E。膠囊劑可含有任何前面列出的賦形劑，并且可以另外含有半固體或液體載體，諸如聚乙二醇或基于植物的油。藥物載體包括可溶性聚合物、不溶或生物可降解的天然和合成聚合物形成的微粒、微囊或微球、脂蛋白、脂質(zhì)體和膠束。藥物組合物可以為液體的形式，例如，酏劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、混懸劑或其它類似的形式或可以呈現(xiàn)為用于在使用之前用水或其它合適的媒介物進行重構的干燥產(chǎn)品。液體制劑可含有常規(guī)添加劑，諸如(a)液體稀釋劑，諸如水、鹽水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)、不揮發(fā)油諸如合成甘油單酯或甘油二酯，或聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；(b)表面活性劑、懸浮劑或乳化劑，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、飽和聚二元醇甘油酯，甘油一酯，脂肪酸酯，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、硬脂酸聚氧乙烯酯(polyoxylstearates)、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羥硬脂酸；(c)緩沖劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；(d)螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；(e)抗菌劑，諸如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；(f)抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；(g)等滲劑，氯化鈉或右旋糖；以及甜味劑和調(diào)味劑、染料和防腐劑。本發(fā)明的藥物組合物將含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為單獨的立體異構體或立體異構體的混合物，所述藥物組合物的剩余部分由一種或多種藥學上可接受的賦形劑構成。通常，對于口服給藥，本發(fā)明化合物(所述化合物為單獨的立體異構體或立體異構體的混合物)或其藥學上可接受的鹽將構成藥學上可接受的組合物的1%-99%重量，所述組合物的剩余部分由一種或多種藥學上可接受的賦形劑構成。典型地，本發(fā)明化合物(所述化合物為單獨的立體異構體或立體異構體的混合物)或其藥學上可接受的鹽將構成藥學上可接受的組合物的5%-75%重量，所述組合物的剩余部分由一種或多種藥學上可接受的賦形劑構成。對于胃腸外給藥，本發(fā)明化合物(所述化合物為單獨的立體異構體或立體異構體的混合物)或其藥學上可接受的鹽將會構成藥學上可接受的組合物的0.01%-1%重量。用于制備本發(fā)明的劑型的方法是已知的，或?qū)τ诒绢I域技術人員而言將是顯而易見的；例如，參見Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，(MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1990)。本發(fā)明化合物的治療有效量將隨多種因素而變化，所述因素包括活性、代謝穩(wěn)定性、排泄率和化合物作用的持續(xù)時間、個體的年齡、體重、一般健康、性別、飲食和物種、化合物的給藥方式和時間、輔劑的存在或組合物中額外的治療活性成分，以及尋找對其療效的疾病的嚴重度?？梢詫⒈景l(fā)明化合物以每天約0.1至約10,000mg范圍內(nèi)的劑量水平給予人類個體?？梢詫哂屑s70千克體重的正常成年人每天給予約0.15μg至約150mg每千克體重范圍內(nèi)的劑量。典型地，正常成年人將每天給予約0.1mg至約25mg，或0.5mg至約10mg每千克體重。可以以一個或多個單位劑量的形式給予本發(fā)明化合物。可以每天給予1-4次，或每天兩次，或每天1次單位劑量。在描述有效劑量的替代方法中，口服單位劑量為對在個體中實現(xiàn)約0.05至20μg/ml或約1至20μg/ml的血清水平而言是必需的劑量。對于特定的個體，本發(fā)明化合物的最適劑量可以通過本領域普通技術人員來確定。本發(fā)明化合物或其單獨的異構體或異構體的混合物或藥學上可接受的鹽還可以同時與、先于或后于下面描述的一種或多種治療劑的給藥而給藥。這樣的組合療法包括含有本發(fā)明化合物和一種或多種額外活性試劑的單一藥用劑量制劑的給藥，以及本發(fā)明化合物和各個活性試劑以其自身單獨的藥用劑量制劑的給藥。例如，可以將本發(fā)明化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑一起給藥至個體，所述給藥是以諸如片劑或膠囊的單一口服劑量組合物或各個試劑以單獨口服劑量制劑給藥而進行的。當使用單獨劑量制劑時，本發(fā)明化合物和一種或多種額外活性試劑可以在基本相同的時間即并行地，或在分開的交錯時間即依次地給藥；組合療法被理解為包括所有這些方案。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物與下述的治療劑中的一種或多種組合使用來治療動脈粥樣硬化：抗高血脂劑、血漿HDL升高劑、抗高膽固醇血癥劑、膽固醇生物合成抑制劑(諸如HMGCoA還原酶抑制劑，諸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西伐他汀(rivastatin))，?；o酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑、普羅布考、雷洛昔芬、煙酸、煙酰胺，膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑(諸如陰離子交換樹脂，或季胺(例如，考來烯胺或考來替泊))、低密度脂蛋白受體誘導劑、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、cipofibrate、吉非貝齊、維生素B6、維生素B12、抗氧化維生素、β-阻滯劑、抗糖尿病劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血小板聚集抑制劑、纖維蛋白素原受體拮抗劑、阿司匹林或纖維酸衍生物。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與下述的治療劑中的一種或多種組合用于治療：膽固醇生物合成抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑。術語HMG-CoA還原酶抑制劑意圖包括所有的藥學上可接受的鹽、酯、游離酸和內(nèi)酯形式的具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物，并且因此這樣的鹽、酯、游離酸和內(nèi)酯形式的用途包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物可以容易地使用本領域公知的測定來鑒定。例如，合適的測定方法描述或公開于美國專利號4,231,938和WO84/02131中。適合的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR?；參見，美國專利號4,231,938)；辛伐他汀(ZOCOR?；參見，美國專利號4,444,784)；普伐他汀鈉(PRAVACHOL?；參見，美國專利號4,346,227)；氟伐他丁鈉(LESCOL?；參見，美國專利號5,354,772)；阿托伐他汀鈣(LESCOL?；參見，美國專利號5,273,995)和西伐他汀(也稱為西立伐他汀；參見美國專利號5,177,080)。可以與本發(fā)明化合物組合使用的這些和額外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式描述于M.Yalpani，“CholesterolLoweringDrugs，”Chemistry&Industry，第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁中。在目前優(yōu)選的實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀。在額外的實施方案中，取決于所需的靶標療法，本發(fā)明化合物與下述的治療劑中的一種或多種組合用于治療：一種或多種額外的活性糖尿病劑(參見，例如，Turner，N.等人，Prog.DrugRes.(1998)，第51卷，第33-94頁；Haffner，S.，DiabetesCare(1998)，第21卷，第160-178頁；和DeFronzo，R.等人(eds.)，DiabetesReviews(1997)，第5卷，第4期)。許多研究已經(jīng)調(diào)查了與口服藥劑組合治療的益處(參見，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，第84卷，第1165-71頁；UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup：UKPDS28，DiabetesCare(1998)，第21卷，第87-92頁；Bardin，C.W.(ed.)，CurrentTherapyInEndocrinologyAndMetabolism，第6版(Mosby--YearBook，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)，第121卷，第928-935頁；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)，第19卷，第16-26頁；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)，第98卷，第443-451頁；Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)，第13卷，第365-370頁；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，第82(12A)卷，第3U-17U頁)。這些研究顯示糖尿病和高脂血癥的調(diào)節(jié)可以通過在治療方案中加入第二種藥劑而進一步地改善。在進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物與下述的治療劑中的一種或多種組合使用來治療糖尿病：磺脲類(諸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齊特、格列本脲微粉(glynase)、格列美脲和格列吡嗪)、雙胍類(諸如二甲雙胍)、噻唑烷二酮類(諸如環(huán)格列酮、吡格列酮、曲格列酮和羅格列酮)和相關的胰島素增敏劑，諸如PPARα、PPARβ和PPARγ的選擇性和非選擇性活化劑；脫氫表雄酮(也稱為DHEA或其共軛硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮質(zhì)激素類；TNFα抑制劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、普蘭林肽(人激素支鏈淀粉(amylin)的合成類似物)、其它胰島素促分泌劑(諸如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)、胰島素以及上述討論的用于治療動脈粥樣硬化的治療劑。在又一個實施方案中，本發(fā)明化合物與下述的治療劑中的一種或多種組合使用來治療肥胖或肥胖相關的病癥。這樣的藥劑包括但不限于苯基丙醇胺、芬特明、安非拉酮、馬吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉敏、β3腎上腺素受體激動劑；西布曲明、胃腸脂肪酶抑制劑(諸如奧利司他)和來普汀。其它用于治療肥胖或肥胖相關的病癥的藥劑包括神經(jīng)肽Y、腸抑素、膽囊細胞分裂素(cholecytokinin)、鈴蟾肽、支鏈淀粉、組胺H3受體、多巴胺D2受體調(diào)節(jié)劑、促黑激素、促腎皮素釋放因子、促生長激素神經(jīng)肽和γ-氨基丁酸(GABA)。實施例A閃爍迫近測定(SPA)SPA測定測量3H-24,25-環(huán)氧膽固醇與LXRα-RXRα或LXRβ-RXRα異二聚體的結合產(chǎn)生的放射性信號。該測定的基礎是含有閃爍體的SPA珠子的使用，以至于當結合至受體使標記的配體進入到珠子附近時，來自標記物的能量刺激閃爍體發(fā)光。使用標準的微量培養(yǎng)板閃爍閱讀器測量光線?？梢酝ㄟ^評價化合物能夠競爭掉對受體具有已知親和力的放射性標記的配體的程度來測量配體與受體結合的能力。所需的物質(zhì)：1.標記物：24(S),25-[26,27-(3H)]-環(huán)氧-膽固醇(PerkinElmer)2.LXRα裂解物：作為粗制裂解物制備的桿狀病毒表達的LXRα/RXR異二聚體，每個具有6-HIS標記3.LXRβ裂解物：作為粗制裂解物制備的桿狀病毒表達的LXRβ/RXR異二聚體，每個具有6-HIS標記4.SPA珠子：Ysi銅His-標記SPA珠子(PerkinElmer)5.板：Optiplate，不透明的，384-孔板(PerkinElmer)6.蛋白裂解物稀釋緩沖液：(20mMTris-HClpH7.9，500mMNaCl，5mM咪唑)。7.2xSPA緩沖液：(40mMK2HPO4/KH2PO4pH7.3，100mMNaCl，0.05%吐溫20，20%甘油，4mMEDTA)8.2xSPA緩沖液w/oEDTA：(40mMK2HPO4/KH2PO4pH7.3，100mMNaCl，0.05%吐溫20，20%甘油)。儲備液0.5MK2HPO4/KH2PO4pH7.30.5MEDTApH8.05MNaCl10%吐溫-20甘油。蛋白裂解物的制備遵循標準的程序，通過將合適的全長cDNA克隆至pBacPakhis2載體(Clontech，CA)中來制備人RXRα(登記號NM_002957)、LXRα(登記號U22662)和LXRβ(登記號U07132)的桿狀病毒表達質(zhì)粒。cDNA向pBAcPakhis2載體聚合接頭中的插入產(chǎn)生cDNA與pBacPakhis1中存在的N-末端聚His標記之間的框內(nèi)融合。通過限制性內(nèi)切酶圖譜法和/或測序來證實恰當?shù)目寺　＜毎呀馕锸峭ㄟ^感染健康的Sf9昆蟲細胞來制備的，所述細胞在27℃下以大約2.0x106/ml的密度，在每3L大小的搖瓶中以1L的總體積，在標準條件下培養(yǎng)。為制備LXRα裂解物，昆蟲細胞與含有比例為2:1的LXRα和RXRα的重組病毒共轉(zhuǎn)染。為制備LXRβ裂解物，昆蟲細胞與含有比例為2:1的LXRβ和RXRα的重組病毒共轉(zhuǎn)染。在兩種情況下，在收獲之前將細胞在27℃下在不斷振搖下孵育68小時。孵育后，通過離心和制粒(pelleted)收獲細胞。將細胞顆粒(pellets)重新懸浮于每1L培養(yǎng)物40ml新鮮制備的冰冷提取緩沖液(20mMTrispH8.0，10mM咪唑，400mMNaCl，10%甘油，0.1mMDTT和不含EDTA的蛋白酶抑制劑片(Sigma目錄號：S8830))中。使用Dounce勻漿器緩慢地將細胞在冰上進行勻漿以實現(xiàn)80-90%的細胞裂解。在4℃下將勻漿在預先冷凍的旋轉(zhuǎn)器(Ti50或Ti70，或等價物)中以45,000rpm離心40分鐘。將上清液的等分試樣在干冰上冷凍并在-80℃下冷凍儲存直到進行定量和質(zhì)量控制。篩選試劑的制備[3H]24,25環(huán)氧膽固醇(EC)溶液：對于單個384孔板，將52.26μL的[3H]EC(比活度76Ci/mmol，濃度1mCi/mL)加入到4.5mL的2xSPA緩沖液中以提供76.25nM的終濃度。對于每個額外的384孔板，將額外的52.27μL的[3H]EC加入到4.5mL額外的2xSPA緩沖液中。[3H]EC在孔中的終濃度為25nM。將LXRα裂解物(如上述制備的)用蛋白裂解物稀釋緩沖液稀釋。每個384孔板制備9000μL的稀釋的LXRα裂解物且每個額外的384孔板制備9000μL的稀釋的LXRα裂解物。將LXRβ裂解物(如上述制備的)用蛋白裂解物稀釋緩沖液稀釋。每個384孔板制備9000μL的稀釋的LXRβ裂解物且每個額外的384孔板制備9000μL的稀釋的LXRβ裂解物。SPA珠子溶液：將4.5mL2xSPA緩沖液w/oEDTA、3.6mLH2O和0.9mLYsiHis-標記SPA珠子(取用前充分渦旋)一起混合以制備涉及LXRα裂解物的384孔板的10%SPA珠子溶液。將4.5mL2xSPA緩沖液w/oEDTA、2.7mLH2O和1.8mLYsiHis-標記SPA珠子(取用前充分渦旋)一起混合以制備涉及LXRβ裂解物的384孔板的20%SPA珠子溶液。程序：在384孔板中制備每種化合物的適當稀釋液并吸量至兩個384孔板的適當?shù)目字?每孔lμL)。將20μl的[3H]EC加入到兩個384孔板的每個孔中。將20μl的稀釋的LXRα裂解物加入到第一個384孔板的每個孔中。將20μl的稀釋的LXRβ裂解物加入到第二個384孔板的每個孔中。將20μl的10%SPA珠子溶液加入到第一個384孔板的每個孔中。將20μl的20%SPA珠子溶液加入到第二個384孔板的每個孔中。將板用澄清的封閉劑(sealer)覆蓋并置于振蕩器(300RPM)上10分鐘，然后在環(huán)境溫度下培養(yǎng)10分鐘，然后在環(huán)境溫度下以1000RPM旋轉(zhuǎn)10分鐘。將板使用發(fā)光板閱讀器(MicroBeta，Wallac)(使用程序projectAD3H_384CPM)進行分析。nprojectAD3H_384CPM的設置為：計數(shù)模式：CPM；樣品種類：頂讀；計數(shù)時間：1分鐘。LXRα和LXRβ的測定以相同的方式進行。所確定的Ki表示至少三個獨立的劑量響應實驗的平均值。每種化合物的親合力可以通過非線性回歸分析使用單部位競爭公式(onesitecompetitionformula)來確定以確定IC50，其中：Y＝底部+(頂部-底部)/(1+10X-logIC50)。然后使用Cheng和Prusoff方程(ChengandPrusoffequation)計算Ki，其中：Ki＝IC50/(1+[配體濃度]/配體Kd)。對于該測定，典型地，配體濃度＝25nM且受體的EC的Kd為200nM，通過飽和結合確定。當在該測定中進行測試時，本發(fā)明化合物顯示出結合LXRβ和/或LXRα的能力。實施例B共轉(zhuǎn)染測定為測量化合物在基于細胞的測定中活化或抑制LXR的轉(zhuǎn)錄活性的能力，使用共轉(zhuǎn)染測定。已經(jīng)顯示LXR以與RXR的異二聚體的形式發(fā)揮作用。對于共轉(zhuǎn)染測定，通過與含有被LXR-RXR異二聚體束縛的DNA序列的一個拷貝的螢光素酶報告質(zhì)粒一起瞬時轉(zhuǎn)染至哺乳動物細胞中將LXRα和LXRβ的表達質(zhì)粒分別引入(LXRE；Willy，P.等人1995)。LXR與內(nèi)源性RXR形成異二聚體。用LXR激動劑處理轉(zhuǎn)染的細胞增加LXR的轉(zhuǎn)錄活性，其通過螢光素酶活性的增加來測量。類似地，可以通過確定化合物競爭性抑制LXR激動劑的活性的能力來測量LXR拮抗劑活性。所需的物質(zhì)CV-1非洲綠猴腎細胞共轉(zhuǎn)染表達質(zhì)粒，包含全長LXRα(pCMX-hLXRα或LXRβ(pCMX-hLXRβ)、報告質(zhì)粒(LXREx1-Tk-螢光素酶)和對照(pCMX-半乳糖苷酶表達載體)(Willey等人Genes&Development91033-1045(1995))。轉(zhuǎn)染試劑諸如FuGENE6(Roche)或Transit2020(MirusBio)。1x細胞裂解緩沖液：22.4mMTricinepH8.00.56mMEGTApH8.05.6mMMgSO40.6%TritonX-1005.6%甘油10x螢光素酶底物溶液：10mMHEPESpH6.52.75mMD-熒光素0.75mM輔酶-A3.7mMATP96mMDTT。篩選試劑的制備在實驗之前24小時，CV-1細胞通過將其涂板(plating)于T-175燒瓶或500cm2皿中來制備，從而在轉(zhuǎn)染當天實現(xiàn)70-80%的融合。通過要進行篩選的板的數(shù)目來確定要被轉(zhuǎn)染的細胞的數(shù)目。384孔板的每個孔需要1.5x104個細胞。按照所述試劑提供的說明書，通過混合CV1的所需質(zhì)粒DNA與陽離子脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑Transit2020(MirusBio)來制備DNA轉(zhuǎn)染試劑。根據(jù)要轉(zhuǎn)染的每個細胞系和容器的尺寸，以經(jīng)驗確定最適的DNA量。對于每個T175cm2燒瓶，混合并加入總共44.4ugCV1的DNA、133ulTransit2020和4.5mLCV1的DMEM。然后將細胞在37℃下孵育至少5小時以制備篩選細胞。通過在使用前合并下述試劑來制備螢光素酶測定試劑：1份10x螢光素酶底物溶液9份1X細胞裂解緩沖液。程序通過在384孔板中分配每孔5μL的化合物來制備測定板，以實現(xiàn)化合物終濃度為10μM且DMSO不超過0.5%。將介質(zhì)從篩選細胞中移除，用胰蛋白酶處理細胞，通過離心收集細胞，計數(shù)，并以大約1.5x104個細胞的密度以約95uL的體積涂板于上面制備的384孔測定板中。將含有化合物和篩選細胞(總體積100μL)的測定板在37℃下孵育20小時。與化合物一起孵育后，從細胞中移除介質(zhì)并加入螢光素酶測定試劑(30μL/孔)。在環(huán)境溫度下~2分鐘后，將測定板在發(fā)光計(PEBiosystemsNorthstar讀數(shù)器，具有器載注射器(on-boardinjectors)，或Envision(PerkinElmer)或等價物)上讀數(shù)。LXR/LXRE共轉(zhuǎn)染測定可用于確定效價的EC50/IC50值和有效性的百分比活性或百分比抑制。有效性定義化合物相對于高對照((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)氨基)丙基)-2,2-二甲基丙酰胺))或低對照(DMSO/載體)的活性。從濃度以?LOG單位區(qū)分的10點曲線產(chǎn)生劑量應答曲線。各點代表來自384孔板的4孔數(shù)據(jù)的平均值。將來自該測定的數(shù)據(jù)套入下述方程中，從該方程可以解出EC50值：Y＝底部+(頂部-底部)/(1+10((logEC50-X)*HillSlope))。因此，EC50/IC50被定義為激動劑或拮抗劑引發(fā)了在頂部(最大)值和底部(基線)值之間的中間值的應答的濃度。EC50/IC50值表示至少2次并且通常是3次獨立實驗的平均值。對激動劑的相對有效性或%對照是通過比較由((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺?；?-氨基)丙基)-2,2-二甲基丙酰胺)達到的最大應答來確定，所述最大應答在各個劑量應答實驗中獨立測定。表1列出了本發(fā)明實施例的共轉(zhuǎn)染測定中的LXRβEC50值和%有效性測量結果?？s寫Ac：乙酸的(AcOH：乙酸，EtOAc：乙酸乙酯，KOAc：乙酸鉀，Ac2O：乙酸酐，AcCl：乙酰氯)AIBN：偶氮二異丁腈aq：水性的CAN：硝酸鈰銨Cp*Ru(COD)Cl：1,5-環(huán)辛二烯(五甲基環(huán)戊二烯基)氯化釕(II)DCE：1,2-二氯乙烷DCM：二氯甲烷Dess-Martin高碘烷：1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮DME：1,2-二甲氧基乙烷DMF：二甲基甲酰胺DMS：二甲硫醚DMSO：二甲亞砜dppF(例如：PdCl2(dppf))：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺ESI：電噴霧電離Et：乙基(EtOH：乙醇，EtOAc：乙酸乙酯，NaOEt：乙醇鈉，Et3N：三乙胺)GCMS：氣相色譜–質(zhì)譜HOBt：1-羥基苯并三唑HPLC：高效液相色譜hrs：小時Hx：己烷IR：紅外光譜LCMS：液相色譜–質(zhì)譜LDA：二異丙基氨基鋰LHMDS：六甲基二硅基胺基鋰m-CPBA：間氯過氧苯甲酸Me：甲基(MeOH：甲醇，MeCN：乙腈，MeMgBr：甲基溴化鎂，MeTHF：2-甲基四氫呋喃，NaOMe：甲醇鈉)min：分鐘MS：質(zhì)譜MW(或μwave)：微波NBS：N-溴琥珀酰亞胺NCS：N-氯琥珀酰亞胺NIS：N-碘琥珀酰亞胺NMR：核磁共振ppm：百萬分之一pTSA(或pTsOH)：對甲苯磺酸RAP：相對面積百分比rt：室溫RT：保留時間Sat.:飽和的TFA：三氟乙酸THF：四氫呋喃TLC：薄層色譜TMSCN：三甲基硅氰TosMIC：甲苯磺?；谆愲妗Ｒ话惴椒↙CMS方法A：柱：PUROSPHER@StarRP-18(4.0X55mm)，3μm流動相A：90%H2O，10%MeCN中的20mMNH4OAc流動相B：10%H2O，90%MeCN中的20mMNH4OAc流速：2.5mL/minLCMS方法B：柱：ZORBOXSBC18(4.6X50mm)，5μm(正離子模式)流動相A：10%MeOH；90%H2O；0.1%TFA流動相B：90%MeOH；10%H2O；0.1%TFA流速：5mL/minHPLC方法A：柱：SUNFIREC18(4.6x150mm)，3.5微米BBRC/LC/011水中的0.05%TFA，使用稀氨水調(diào)節(jié)pH至2.5流動相A：緩沖液：MeCN(95:5)流動相B：MeCN：緩沖液(95:5)流速：1mL/min時間%B0101210015100。合成本發(fā)明化合物可以用本領域技術人員公知的多種方法來制備，包括但不限于下面描述的那些，或通過運用有機合成領域的技術人員已知的標準技術來對這些方法進行修飾來制備。所述化合物使用ChemBioDrawUltra12.0(CambridgeSoft)來命名。試劑和起始原料是可商購的或本領域普通技術人員通過公知技術容易合成的。應理解的是，在下面的描述中，所描述的式的取代基和/或變量的組合僅當這樣的貢獻導致形成穩(wěn)定化合物時才是容許的。除非另有指明，制備了所有與NMR和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)有關的化合物并測量了NMR和質(zhì)譜。中間體中間體方案1a)i.1.0MLHMDS/THF；ii.RxSNa,回流；b)mCPBA,CH2Cl2；c)PdCl2(dppf),雙(頻哪醇合)二硼,KOAc,DMSO,80℃。I-1d型中間體可以通過用合適的堿處理適當取代的1-溴-3-氟苯(I-1a)，然后加入硫醇反應劑(RSNa)以得到I-1b制備，所述堿例如LHMDS。氧化成砜可以用m-CPBA得到I-1c實現(xiàn)。隨后，用鈀硼化(boronylation)條件例如PdCl2(dppf)、雙(頻哪醇合)二硼和KOAc處理溴得到中間體I-1d?？梢詫崿F(xiàn)本領域技術人員已知的對該路線的修飾以得到RD的各種取代基。例如，用反應劑例如BH3\THF還原羧酸提供甲醇。也可以對吡啶系統(tǒng)使用類似化學以提供用于制備本發(fā)明化合物的中間體。中間體1(2-氟-6-(甲基磺?；?-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)甲醇中間體1a制備4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸向500mL連接有冷凝器的圓底燒瓶中加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸(16.0g,67.5mmol)和無水THF(110mL)。在冰浴中冷卻反應燒瓶，然后滴加1.0MLHMDS(74.0mL,1.1當量)。在室溫下攪拌反應懸浮液20min，然后加入甲硫醇鈉(5.21g,74.2mmol)。使反應溶液在回流下攪拌3hr。用稀鹽酸水溶液淬滅反應式樣并運行GCMS:測得m/z=265,267母離子后確定反應完成。用H2O淬滅冷卻的反應混合物并用EtOAc(200mL)稀釋。將反應混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并加入1.0Naq.HCl以得到pH=2-3溶液。分離EtOAc層，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并真空濃縮以得到14.6g(81%產(chǎn)率)蠟狀白色固體形式的中間體6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),7.12(dd,J=8Hz,1H),2.49(s,3H)；GCMSm/z=265,267[M]+?；蛘?，如下制備中間體6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸：向20L燒瓶中裝入二甲基甲酰胺(14.5L,10.0vol)，然后裝入氫氧化鈉(294g,1.2eq)并將反應物冷卻至-15至-10℃。在-15至-10℃下在10-15min的時間段內(nèi)加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸(1450g,1.0當量)并再攪拌10-15min。在-10至-5℃下在5-10min的時間段內(nèi)加入甲硫醇鈉(515g,1.2當量)。反應完成后，在45至60min的時間段內(nèi)反應溫度升至25-28℃并維持在該溫度1.5-2h。然后在30-60min的時間段內(nèi)反應溫度升至60-65℃并維持在60-65℃達5hrs直至認為反應完成。然后冷卻反應混合物至20-25℃并用2NHCl(5.05L的12NHCl，于30.3L水中)的冷(5-10℃)溶液淬滅。淬滅后，加入EtOAc(14.5L,10vol)并攪拌混合物10-15min。分離相并用EtOAc(7.25L,5vol)萃取水層。分離兩相并用鹽水溶液(725g的NaCl，于3.63L水中)洗滌混合的有機層。分離相并用水(7.25L,5vol)洗滌有機層。分離相并在硫酸鈉(1450g)上干燥有機層。過濾有機層以除去硫酸鈉，然后將其用EtOAc(2.90L,2vol)洗滌。在45-50℃/30-40mmHg下減壓濃縮有機層至~1至1.2體積并在40-45℃在15-20min的時間段內(nèi)加入石油醚(7.25L,5vol)。在20-25min的時間段內(nèi)冷卻溶液至20-25℃。過濾固體并用石油醚(2.90L,2vol)洗滌，在25-28℃,0.4-0.7mbar真空干燥產(chǎn)物以得到1410g(87%產(chǎn)率,99.4面積%)的中間體6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸。中間體1b制備(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇向N2凈化的500mL連接有冷凝器的圓底燒瓶中加入6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸(14.6g,55.0mmol)和無水THF(70.0mL)。使反應溶液冷卻至0℃，然后滴加1.0MBH3-THF(83.0mL,1.5當量)的THF溶液。在室溫下攪拌反應溶液，然后在回流下攪拌另外2hr。冷卻反應溶液，然后用1:1H2O/THF溶液淬滅。將反應溶液轉(zhuǎn)移至含EtOAc(100mL)的分液漏斗并加入K2CO3水溶液。分離EtOAc相，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并真空濃縮。通過色譜，通過110gSiO2柱，使用100%Hx至55%EtOAc的溶劑梯度純化粗產(chǎn)物。獲得固體白色蠟狀物形式的純化的標題產(chǎn)物(13.7g,99%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),7.06(dd,J1=8Hz,J2=2Hz,1H),4.77(s,2H),2.51(s,3H),2.20-2.05(brs,1H)；GCMSm/z=251,253[M]+?；蛘?，如下制備中間體(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇：在氮氣下向20L燒瓶中裝入4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸(1400g,1.0eq)，然后裝入THF(14L,10vol)。在25-28℃在30-45min的時間段內(nèi)向該溶液中加入硼烷二甲硫醚絡合物(800g,1000mL)。在30-45min時間段內(nèi)將反應溫度升至60-65℃并保持該溫度直至HPLC顯示<1%的4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸(~3-4hrs)。反應完成后，在30-40min的時間段內(nèi)冷卻混合物至10-15℃。然后在10-15℃在1至1?hrs的時間段內(nèi)用MeOH(2.1L,1.5vol)淬滅反應。然后在40-50℃/0.4-0.7mbar真空濃縮反應物至1-1.5體積。將所得混合物溶于DCM(8.4L,6vol)。用氯化銨溶液(560gNH4Cl，于2.8L水中,2vol)洗滌有機層。分離相并用10%NaHCO3溶液(2.8L,2vol)、飽和鹽水溶液(2.1L,1.5vol)和水(4.2L,3vol)洗滌有機層。分離有機層并在硫酸鈉(700g)上干燥。通過過濾除去硫酸鈉并用DCM(2.8L,2vol)洗滌。在40-45℃/0.4-0.7mbar真空濃縮有機層至1至1.2vol以得到產(chǎn)物，將其在45-50℃/0.4-0.7mbar真空干燥。獲得標題產(chǎn)物，90%產(chǎn)率(1200g)，和90.1面積%。中間體1c制備(4-溴-2-氟-6-(甲磺?；?苯基)-甲醇向500mL燒瓶中加入(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇(13.7g,54.6mmol)和無水DCM(125mL)。在冰浴中冷卻溶液至0-3℃，然后按份加入3-氯過氧苯甲酸(77%max.,Aldrich)(18.8g,2當量)。然后使反應溶液升至室溫，將其保持18hrs。然后真空濃縮反應以除去DCM并將殘余物洗滌入含EtOAc和1Maq.NaOH的分液漏斗。分離EtOAc層，用1MaqNaOH洗滌，在Na2SO4上干燥并真空濃縮。通過快速色譜(Biotage,65x200mmSiO2柱,梯度洗脫，從100%Hx至90%EtOAc/Hx)純化殘余物。合并適當級分并真空濃縮以得到無色半結晶固體形式的標題化合物，產(chǎn)率:8.10g(52%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J=8Hz,1H),7.91(s,1H),5.45(t,J=8Hz,1H),4.88(dd,J1=8Hz,J2=2Hz,2H),3.42(s,3H)；19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-111.8ppm；GCMSm/z=283,285[M]+。中間體1制備(2-氟-6-(甲基磺?；?-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)甲醇向干燥氮氣凈化的100mL圓底燒瓶中稱入(4-溴-2-氟-6-(甲磺?；?苯基)-甲醇(1.98g,6.99mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.13g1.2當量)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)DCM加合物(560mg,10mol%)、碳酸鉀(2.06g,3當量)和DMSO(25.0mL)。使所得懸浮液在90℃下攪拌3hrs。通過LCMS分析測定，發(fā)現(xiàn)反應溶液式樣不再包含起始溴化物。用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀釋冷卻反應懸浮液并通過Celite墊的布氏漏斗過濾。將所得濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，并分離有機相。用EtOAc萃取水相并用鹽水洗滌合并的EtOAc相，在Na2SO4上干燥并真空濃縮。通過硅膠快速色譜(BiotageSP-1,40gSiO2柱,梯度洗脫，從100%Hx至60%EtOAc/Hx)純化殘留物以得到透明粘稠油狀物。通過溶于DCM分離無定形白色粉末形式的產(chǎn)物并在加入Hx后導致重新沉淀。分離固體白色粉末形式的標題化合物，產(chǎn)率:1.90g(82%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.79(d,J=8Hz,1H),5.03(d,J=8Hz,2H),3.23(s,3H)3.05(t,J=8Hz,1H),1.35(s,6H)；19FNMR(400MHz,CDCl3)δ-116.3ppm?；蛘撸缦轮苽渲虚g體(2-氟-6-(甲基磺?；?-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)甲醇：向500mL裝備有攪拌棒、溫度探針、回流冷凝器和氮氣入口的夾套式反應器中裝入甲基四氫呋喃(MeTHF)(75mL,5體積)，然后裝入乙酸鉀(5.2g,53mmol,1當量)和(氧基二-2,1-亞苯基)雙(二苯基膦)(320mg；600μmol,0.011當量)和雙(頻哪醇合)二硼(18g,69mmol,1.3當量)。將反應燒瓶抽真空至小于150托，然后用氮氣回填。重復該脫氣步驟三次。將Pd(OAc)2(94mg；420μmol,0.0075當量)裝入反應器并將反應燒瓶抽真空至小于150托，然后用氮氣回填，重復該次序三次。使所得漿液在20-25℃老化15min。15min老化完成后，加熱漿液至內(nèi)部溫度80℃。反應器中的混合物加熱至該溫度時，在單獨燒瓶中裝入(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇(15g,53mmol,1當量)，然后裝入MeTHF(75mL,5體積)。在使用前，通過下表面鼓入氮氣不少于15min將所得溶液脫氣。催化劑混合物達到回流后，向反應中加入一份(4-溴-2-氟-6-(甲磺?；?苯基)-甲醇的MeTHF的脫氣溶液并使其反應。反應通常進行~20hrs以在加入底物后完成。完成(通常<0.75RAP的起始物質(zhì))后，冷卻反應至20-25℃。在室溫下后，用MeTHF(75mL,5體積)稀釋反應并用5wt%NaCl溶液(7.5體積,110mL)洗滌至少15min。分離相并通過Celite過濾上部富含產(chǎn)物的MeTHF流以除去不溶性鈀殘留物。用MeTHF(75mL,5體積)洗滌Celite餅。用官能化二氧化硅(30當量)處理反應以除去鈀和顏色。攪拌漿液至少60min，然后過濾以除去二氧化硅。用MeTHF(5體積,75mL)洗滌所用二氧化硅。用水(5體積,75mL)洗滌合并的有機相。真空(60-70托,浴溫30℃)蒸餾有機物至5體積(75mL)。當達到75mL界標時停止蒸餾并滴加庚烷(75mL,5體積)至反應溶液。加入~35mL庚烷后，產(chǎn)物開始從溶液結晶。添加完成后，通過過濾分離產(chǎn)物并用MeTHF-庚烷(1:9)溶液(2x75mL)洗滌濕餅并在50℃干燥。獲得白色固體形式的標題產(chǎn)物，14g,(78%產(chǎn)率)，99.6面積%。中間體2制備(2-氯-6-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)甲醇通過上述類似化學從商購2-氯-6-氟苯甲醛制備中間體2；然而可以使用用[Ir(OMe)(COD)]2進行的銥硼化以在羥基甲基取代基對位安置硼酸酯。中間體34,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-3-(甲基磺?；?苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷從4-溴-1-甲基-2-(甲基磺?；?苯以與中間體1類似的步驟制備中間體3。MS(ESI)297.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.46(s,1H),7.92(d,1H,J=7.4Hz),7.35(d,1H,J=7.4Hz),3.08(s,3H),2.74(s,3H),1.31(s,12H)。中間體4N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酰胺中間體4a制備3-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺在0℃向3-溴苯甲酸(2.7g,14mmol)、1-羥基苯并三唑(3.6g,27mmol)、EDC(5.1g,27mmol)和二異丙基乙胺(8.7mL,47mmol)的DMF(50mL)混合物中加入二甲胺(1.2g,14mL,27mmol)并在室溫在氮氣氣氛下攪拌反應混合物過夜。用水(40mL)稀釋反應混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。用石油醚研磨粗物質(zhì)并過濾，真空干燥固體以得到標題化合物(2.9g,95%產(chǎn)率)。MS(ESI)229.1[M+H]+。從中間體4a以與中間體1d類似的步驟制備中間體4。MS(ESI)276.2[M+H]+。中間體51-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺中間體5a制備1-(3-溴苯基)環(huán)丙烷甲酰胺在0℃向1-(3-溴苯基)環(huán)丙烷甲酸(0.5g,2.074mmol)、1-羥基苯并三唑(0.364g,2.70mmol)、EDC(0.517g,2.70mmol)和三乙胺(0.867mL,6.22mmol)的DMF(8mL)混合物中加入碳酸銨(0.239g,2.489mmol)。在室溫在氮氣氣氛下攪拌反應混合物過夜。用水(40mL)稀釋反應混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。用石油醚研磨粗物質(zhì)并過濾。真空干燥固體以得到灰白色固體形式的標題化合物(0.4g,1.666mmol,80%產(chǎn)率)。MS(ESI)[M+H]+:241.0。中間體5制備1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺向中間體5a(200mg,0.833mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(275mg,1.083mmol)和乙酸鉀(245mg,2.50mmol)的二氧雜環(huán)己烷(5mL)混合物中加入dppf(23.09mg,0.042mmol)和PdCl2(dppf)(30.5mg,0.042mmol)。在85℃在氮氣氣氛下攪拌反應混合物12h。冷卻反應混合物至室溫，用水(30mL)稀釋并用EtOAc(2x25mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。用10%EtOAc/己烷(20mL)洗滌粗固體，過濾并真空干燥以得到灰白色固體形式的1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(150mg,0.522mmol,62.7%產(chǎn)率)。MS(ESI)[M+H]+:288.1中間體62-(3-(環(huán)丙基磺?；?苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷中間體6a制備(3-溴苯基)(環(huán)丙基)硫烷在氮氣氣氛下向叔丁醇鉀(0.36g,2.9mmol)的DMSO(12mL)冷(0℃)溶液中加入3-溴苯硫酚(0.50g,2.6mmol)并攪拌反應混合物15min。滴加環(huán)丙基溴(0.96g,7.8mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。使反應混合物升至室溫，然后加熱至80℃達48hrs。冷卻反應混合物至室溫并用冷水(10mL)和EtOAc(10mL)稀釋。分離層并用EtOAc(20mLx2)萃取水層。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并真空濃縮以得到標題化合物(0.40g,66%產(chǎn)率)。MS(ESI)230.1[M+H]+。從中間體6a使用類似于中間體1c和中間體1的步驟制備中間體6。MS(ESI)309.1[M+H]+。中間體72-(3-((二氟甲基)磺?；?苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷中間體7a制備(3-溴苯基)(二氟甲基)硫烷加熱3-溴苯硫酚(0.50g,2.6mmol)、K2CO3(0.73g,5.3mmol)和氯二氟乙酸鈉(0.81g,5.3mmol)的DMF(4.5mL)和水(0.50mL)溶液至130℃達1hr。冷卻反應混合物至室溫并用乙醚(25mL)稀釋。用檸檬酸溶液、鹽水洗滌有機溶液，在Na2SO4上干燥并真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜使用EtOAc:Hx(2:8)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物以得到標題化合物(0.60g,95%產(chǎn)率)。MS(ESI)239.8[M+H]+。從中間體7a使用類似于中間體1c和中間體1的步驟制備中間體7。MS(ESI)319.1[M+H]+。中間體82-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)丙酰胺中間體8a制備2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈向裝備有U型管(用于氮氣氣氛)和隔膜的干燥的1L雙頸圓底燒瓶中加入2-(3-溴苯基)乙腈(25g,128mmol)。加入THF(350mL)并冷卻反應溶液至0℃。然后向反應混合物中按份(5g每次)加入NaH(18.36g,383mmol)。在0℃攪拌反應混合物2h。在0℃通過加料漏斗滴加MeI(39.9mL,638mmol)并在0℃攪拌混合物0.5h，然后升至室溫。在室溫下3h后，基于TLC完全消耗起始材料。在-10℃用冰冷水(400mL)淬滅反應混合物。用EtOAc(3x250mL)萃取水層。用鹽水(1x200mL)洗滌有機層，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮以得到粗制褐色產(chǎn)物。通過Combiflash使用120g二氧化硅柱并用高達10%EtOAc/石油醚作為洗脫劑進行洗脫來純化物質(zhì)以得到透明液體形式的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(16.1g,71.8mmol,56.3%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.60(m,1H)7.44(m,2H)7.24-7.29(m,1H)1.72(s,6H)。中間體8b制備2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺在室溫下向2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(870mg,3.88mmol)中滴加H2SO4(2.1mL,39.4mmol)并在室溫下攪拌反應混合物過夜。向反應混合物中滴加冰冷水(15mL)，并攪拌混合物5min。過濾反應混合物并用冷水洗滌直至洗液變?yōu)橹行?。還用石油醚(3x20mL)洗滌固體并在高真空下干燥以得到白色無定形固體形式的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(500mg,2.065mmol,53.2%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.46-7.49(m,1H)7.43(dt,J=7.53,1.51Hz,1H)7.28-7.36(m,2H)6.92-7.02(m,2H)1.43(s,6H)。中間體8制備2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)丙酰胺在室溫下用氮氣凈化2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(5g,20.65mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(6.29g,24.78mmol)和乙酸鉀(6.08g,62.0mmol)的DME(95mL)懸浮液20分鐘，然后加入PdCl2(dppf)(0.453g,0.620mmol)并用氮氣凈化10min。加熱反應混合物至100℃達1h，并通過TLC消耗起始物質(zhì)。冷卻反應混合物至室溫，通過硅藻土墊過濾并用EtOAc(3x50mL)洗滌。濃縮濾液以得到褐色粘性固體，通過combiflash使用120g二氧化硅柱，用60%EtOAc/石油醚作為洗脫劑洗脫來純化以得到白色結晶固體形式的中間體8(2.2g,7.61mmol,36.8%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.64(s,1H),7.53(dt,J=7.22,1.04Hz,1H),7.49(ddd,J=7.84,2.07,1.38Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),6.90(d,J=17.32Hz,2H),1.43(s,6H),1.31(s,12H)。中間體95-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑可購買中間體9，或者其可通過下列步驟制備：中間體9a制備N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(7.5g,55mmol)的DCM(70mL)溶液中加入Et3N(11mL,77mmol)和二甲基氨磺?；?11g,77mmol)。加熱反應混合物至回流達2天。用水(60mL)稀釋反應混合物并用乙醚(3x60mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有機萃取物，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮以得到標題化合物(7.5g,31mmol,56%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.55(d,1H,J=1.51Hz),7.11(d,1H,J=2.51Hz),2.90-3.11(m,6H),2.81(s,1H)。中間體9b制備N5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺在-78℃向N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(7.5g,31mmol)的THF(50mL)溶液中滴加正丁基鋰(12mL,31mmol)。使反應攪拌30min，然后向反應混合物中滴加六氯乙烷(8.0g,34mmol)的THF(10mL)溶液。4hrs后，用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應混合物并用EtOAc(3x100mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有機萃取物，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮以得到標題化合物(7.0g,25mmol,82%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.97(s,1H),2.9(s,6H)。中間體9制備5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑在0℃將5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(8.0g,29mmol)置于TFA(11mL,140mmol)溶液，并在室溫下使混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物并用EtOAc(50mL)稀釋，然后用水(50mL)洗滌。用EtOAc(2x50mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮以得到標題化合物(5.0g,29mmol,100%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.97(s,1H)。中間體10制備4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(10.0g,73.5mmol)的MECN(250mL)溶液中加入NCS(13.7g,103mmol)。在60℃加熱反應混合物3h。蒸發(fā)MECN以得到白色固體。向殘留物中加入CCl4(80mL)并劇烈攪拌混合物20分鐘。過濾固體并用CCl4(2x10mL)洗滌。濃縮合并濾液以得到白色固體(12.5gm)1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(s,1H)。MS(ESI)168.7[M-H]?；蛘撸梢允褂眠^量的10%次氯酸鈉的水溶液在乙酸中氯化吡唑。中間體11制備4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑在0℃向(E)-1-乙氧基丙-1-烯(5.0g,58mmol)異構體的干燥戊烷(40mL)混合物中滴加三氟乙酸酐(8.2mL,58mmol)。在0℃攪拌反應混合物2h，使其升至室溫同時連續(xù)攪拌24h。冷卻溶液至0℃并滴加在EtOH(35mL)中稀釋的肼一水合物(3.15mL,65.0mmol)。攪拌混合物30min。濃縮溶液至干燥，并將殘留物分散在水(30mL)中。過濾白色沉淀，用水洗滌并在露天干燥以得到標題化合物(4.10g,25.9mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.42(s,1H),2.20(s,3H)。(Guillou,S,etal.(2011)Tetrahedron.67:8451-8457)。中間體12制備3-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在100mL圓底燒瓶中加入3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯(1.0g,6.4mmol)、原甲酸三乙酯(1.27mL,7.68mmol)和Ac2O(1.81mL,19.2mmol)以得到黃色溶液。在120℃攪拌反應混合物2h，然后在140℃加熱5h。真空濃縮混合物并將殘留物溶于EtOH(10mL)。加入肼(0.308g,9.60mmol)，然后加熱反應混合物至回流3h。減壓下除去一些MeOH，并用EtOAc(70mL)稀釋剩余混合物。用H2O和鹽水洗滌有機物。在Na2SO4上干燥有機物，過濾并減壓濃縮以得到白色固體形式的標題化合物，使用其而不進行進一步純化。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.93(s,1H),4.32(q,J=4.2Hz,2H),2.58(m,1H),1,37(t,J=4.2Hz,3H),1.07(m,2H),0.89(m,2H)。中間體12制備(5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲醇中間體12a制備5-溴-3-(甲基硫基)吡啶甲酸甲酯從商購5-溴-3-氟吡啶甲酸和亞硫酰氯/MeOH制備5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯，如本領域技術人員已知。向5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.9g,8.1mmol)的ACN(50mL)溶液中加入NaSMe(0.569g,8.12mmol)，并在室溫下攪拌反應混合物過夜。在真空下除去溶劑。用水(50mL)稀釋殘留物，用EtOAc(3x50mL)將其萃取。用水(1x35mL)和鹽水(1x35mL)洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到粗物質(zhì)，通過硅膠柱色譜(EtOAc:己烷:40:60)將其純化以得到白色固體形式的標題化合物(1.4g,5.3mmol)。MS(ESI)235[M+H]；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.38(d,J=2Hz,1H),7.86(d,J=2Hz,1H),4.67(s,2H),2.55(s,3H)。中間體12b制備(5-溴-3-(甲基硫基)吡啶-2-基)甲醇在0℃向5-溴-3-(甲基硫基)吡啶甲酸甲酯(1.4g,5.3mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaBH4(1.01g,26.7mmol)。然后使混合物升至室溫并攪拌3h。在真空下除去溶劑。將殘留物溶于EtOAc(50mL)和水(20mL)，并分離層。用EtOAc(2x30mL)洗滌水性物質(zhì)，并用鹽水(1x30mL)洗滌合并的有機溶液，通過Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到灰白色固體形式的標題化合物(1.15g)，將其用于下一步驟而不進行純化。MS(ESI)261.6[M+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.47(d,J=2Hz,1H),7.75(d,J=2Hz,1H),4.00(s,3H),2.46(s,3H)。中間體12在0℃向(5-溴-3-(甲基硫基)吡啶-2-基)甲醇(1.15g,4.91mmol)的DCM(100mL)溶液中加入m-CPBA(1.69g,9.82mmol)。10min后，使混合物升至室溫，并攪拌混合物過夜。在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于EtOAc(80mL)，用1NNaOH(2x25mL)和鹽水溶液(1x25mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜(EtOAc:己烷；70:30)純化粗產(chǎn)物以得到白色固體形式的標題化合物(235mg,0.859mmol)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.53(d,J=2.4,1H),5.05(s,2H),3.3(s,3H)。實施例制備本發(fā)明化合物方案1(a)NaNO2,NaN3,HCl,THF；(b)甲苯,110℃；(c)R3COOEt,NaOEt,EtOH；(d)甲基肼硫酸鹽,H2SO4,EtOH；(e)PdCl2(dppf),K2CO3,DME,H2O。本發(fā)明的具體實施方案包括方案1中一般結構1-07例示的化合物。通常，式1-07的吡唑化合物可以按照方案1顯示的方法合成。使用亞硝酸鈉和疊氮化鈉在酸性條件下將購買或通過本領域技術人員已知的方法制備的苯胺(1-01)轉(zhuǎn)化為疊氮化物(1-02)。疊氮化物(1-02)與正膦(1-03)反應以產(chǎn)生三唑(1-04)。形成烯醇化物后，用適當取代的酯(R3COOEt)使烷基酮(1-05)烷基化以得到1,3-二酮(1-05)。二酮(1-05)與烷基肼硫酸鹽在酸性條件下反應僅(或在某些情況下主要)得到所需的吡唑(1-06)的區(qū)域異構體。次要異構體可以通過硅膠柱色譜除去，若需要。鈀介導的芳基溴(1-06)和芳基硼酸或酯衍生物之間的偶聯(lián)產(chǎn)生1-07。本領域技術人員已知的其他化學可以在R3位進行，包括還原、格氏加成、烷基化、氟化、?；Ⅴ０坊碗s環(huán)形成反應以制備本發(fā)明化合物。例如，當R3包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)時，本領域技術人員可以進行其他官能化以制備酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。實施例11,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺?；?-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇實施例1a制備1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮在100mL圓底燒瓶中將三氯化硼/DCM(32.0mL,32.0mmol)引至0℃并在20min內(nèi)滴加3-溴苯胺(5.00g,29.1mmol)的MeCN(36.0mL)溶液。按份加入氯化鋁(1.86g,14.0mmol)并加熱反應混合物至回流18hrs。冷卻反應混合物至室溫，緩慢加入HCl(4N,20.0mL)，并加熱混合物至回流2hrs。冷卻至室溫后，用DCM(25mL)萃取酸性溶液。用6NNaOH使水層為pH8并用DCM(25mLx2)萃取。用鹽水洗滌合并有機物，在Na2SO4上干燥并真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過40gSiO2柱，使用流動相梯度0%-100%EtOAc/Hx，在30min內(nèi)，純化粗殘留物以得到標題化合物(2.90g,13.6mmol,47%產(chǎn)率)。MS(ESI)214.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm7.56(d,J=8.80Hz,1H)6.84(s,1H)6.77(d,J=8.80Hz,1H)6.34(br.s.,2H)2.55(s,3H)。實施例1b制備1-(2-疊氮基-4-溴苯基)乙酮將實施例1a(180mg,0.84mmol)溶于THF(5.0mL)和0.50mL濃HCL并冷卻至-10℃。滴加溶于0.50mL水中的亞硝酸鈉(70mg,1.0mmol)并攪拌30min。然后，滴加溶于0.50mL水中的疊氮化鈉(160mg,2.5mmol)。使反應混合物升至室溫并攪拌18hrs。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物并用飽和aqNaHCO3(10mL)洗滌。用EtOAc(10mLx2)萃取水層并用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶并真空濃縮以得到褐色固體形式的標題化合物(190mg,0.78mmol,92%產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm7.61(d,J=8.25Hz,1H)7.38(s,1H)7.34(d,J=8.25Hz,1H)2.63(s,3H)。IR2348,2112cm-1。實施例1c制備正膦將實施例1b(3.00g,10.6mmol)和三苯基膦(3.43g,13.1mmol)在甲苯(106mL)中回流2hrs。冷卻反應混合物至0℃并濾出固體并用甲苯洗滌。在THF中研磨固體并過濾。用50.0mL的2NNaOH溶液處理固體濾餅，并在室溫攪拌過夜。過濾固體，用水洗滌，并真空干燥以得到白色固體形式的標題化合物。(4.00g,8.62mmol,81%產(chǎn)率)。MS(ESI)465.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.00(d,J=8.25Hz,2H)7.72(dd,J=12.65,7.15Hz,6H)7.55-7.62(m,3H)7.44-7.53(m,6H)7.19(d,J=8.25Hz,2H)4.34-4.44(m,1H)。19FNMR(500MHz,CDCl3)δppm-57.42(s,3F)。實施例1d制備1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酮在密封管中，將實施例1c(1.08g,2.33mmol)和實施例1b(700mg,2.33mmol)置于甲苯(20mL)中并加熱至110℃達18hrs。真空下從反應除去溶劑并通過色譜，通過40gSiO2柱，使用流動相梯度0%-65%EtOAc/Hx，在25min內(nèi)，純化粗殘留物以得到紅褐色油狀物形式的標題化合物。(928mg,1.96mmol,84%產(chǎn)率)。MS(ESI)426.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm7.90(s,1H)7.77(d,J=8.25Hz,1H)7.65(d,J=8.25Hz,1H)7.54(s,1H)7.26(d,J=7.15Hz,2H)7.18-7.23(m,2H)2.17(s,3H)。19FNMR(500MHz,CDCl3)δppm-57.53(s,3F)。實施例1e制備5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,2-二氟-3,5-二氧代戊酸乙酯在干燥的25mL圓底燒瓶中，在Ar氣氛下，在室溫攪拌NaOEt(9.71mL,26.0mmol)的EtOH(21%重量)溶液和2,2-二氟丙二酸二乙酯(2.55g,13.0mmol)10min。滴加實施例1d(554mg,1.30mmol)的EtOH(6.00mL)溶液并在室溫攪拌反應18hrs。真空除去EtOH并將粗油狀物溶于1MHCl(10mL)。用EtOAc(20mLx3)萃取水溶液，并用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗制褐色油狀物形式的標題化合物(749mg,1.30mmol)。MS(ESI)576.0[M+H]+。實施例1f制備2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯將實施例1e(749mg,1.30mmol)引入EtOH(1.00mL)并向其中加入甲基肼硫酸鹽(206mg,1.43mmol)和H2SO4(0.500mL,9.38mmol)。室溫攪拌反應混合物18hrs。用EtOAc(10mL)稀釋反應并用飽和aqNaHCO3(20mL)洗滌。用EtOAc(10mLx2)萃取水層并用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過12gSiO2柱，使用流動相梯度0%-100%EtOAc/Hx，在16min內(nèi)純化粗殘留物以得到橙色固體形式的標題化合物(494mg,0.842mmol,65%產(chǎn)率)。MS(ESI)586.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.09(s,1H)7.80(d,J=8.25Hz,1H)7.70(s,1H)7.23(d,J=8.25Hz,1H)7.14(d,J=8.25Hz,2H)6.85(d,J=8.80Hz,2H)5.55(s,1H)4.39(q,J=7.15Hz,2H)3.08(s,3H)1.38(t,J=7.15Hz,3H)。實施例1g制備2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸將實施例1f(84.8mg,0.145mmol)引入MeOH(1.00mL)并向其中加入1MNaOH(0.723mL,0.723mmol)。室溫攪拌反應混合物18hrs。用水和EtOAc(10mL)稀釋反應并分離層。用1NHCl將水層酸化至pH3，然后用EtOAc(10mLx2)萃取。用aqNaCl(10mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到淡黃色粉末形式的標題化合物(75.9mg,0.136mmol,94%產(chǎn)率)。MS(ESI)558.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.10(s,1H)7.84(d,J=8.25Hz,1H)7.82(s,1H)7.25-7.29(m,1H)7.17(d,J=8.25Hz,2H)6.91(d,J=8.80Hz,2H)5.62(s,1H)3.10(s,3H)。19FNMR(500MHz,CDCl3)δppm-57.51(s,3F)-100.16(s,2F)。實施例1h制備2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺將實施例1g(97.8mg,0.175mmol)引入DCM(3.00mL)并加入DMF(1.36μL,0.0180mmol)。滴加草酰氯(0.109mL,0.219mmol)的DCM溶液。室溫攪拌反應30min。加入一份N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(20.5mg,0.210mmol)，然后加入Et3N(0.0980mL,0.701mmol)。攪拌反應混合物2hrs。用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀釋反應混合物。分離層并用EtOAc(10mLx3)萃取水層。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過4gSiO2柱使用流動相梯度0%-100%EtOAc/Hx，在16min內(nèi)，純化粗殘留物以得到白色固體形式的標題化合物(105mg,0.175mmol,100%產(chǎn)率)。MS(ESI)601.2[M+H]+。實施例1i制備1-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,1-二氟丙-2-酮將實施例1h(137mg,0.227mmol)引入THF(2.00mL)并冷卻至-78℃。滴加甲基溴化鎂(325μL,0.455mmol,1.4M于甲苯/THF中)，并使反應混合物升至室溫并攪拌3hrs。用飽和aqNH4Cl(5mL)淬滅反應混合物。分離層并用EtOAc(10mLx3)萃取水層。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到透明油狀物形式的標題化合物(107mg,0.193mmol,85%產(chǎn)率)。MS(ESI)556.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.09(s,1H)7.80(s,1H)7.72(s,1H)7.23(d,J=8.25Hz,1H)7.14(d,J=8.25Hz,2H)6.87(d,J=8.25Hz,2H)5.54(s,1H)3.10(s,3H)2.43(s,3H)。實施例1j制備1,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺?；?-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-酮在0.5–2mL大小的圓錐形微波小瓶中，將實施例1i(54mg,0.10mmol)、3-(甲基磺?；?苯基硼酸(39mg,0.19mmol)、K2CO3(40mg,0.29mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(8.0mg,10μmol)引入DME(1.0mL)和水(0.10mL)。密封小瓶并在120℃微波中加熱20min。用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀釋反應混合物并分離層。用EtOAc(10mLx2)萃取水層并用aqNaCl(10mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過4gSiO2柱使用流動相梯度0%-100%EtOAc/Hx，在15min內(nèi)，純化粗殘留物，以得到透明油狀物形式的標題化合物(59mg,0.090mmol,98%產(chǎn)率)。MS(ESI)632.3[M+H]+。實施例1制備1,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺?；?-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇將實施例1j(30mg,0.048mmol)引入MeOH(1.0mL)和冷卻至-78℃。加入NaBH4(2.7mg,0.071mmol)，并使反應混合物升至室溫并攪拌3hrs。用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀釋反應混合物。分離層并用濃鹽酸將水層酸化至pH1，然后用EtOAc(10mLx3)萃取。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過制備HPLC用下列條件純化粗物質(zhì)：柱:PhenomenexLunaAXIAC18,21.2x100mm,5-μm顆粒；流動相A:10%MeOH–90%H2O-0.1%TFA；流動相B:90%MeOH–10%H2O-0.1%TFA；梯度:40-100%B，在10min內(nèi)，然后4-分鐘保持在100%B；流速:20mL/min。在NaHCO3樹脂玻璃(StratoSpheresTMSPE,0.36mmol)上過濾含產(chǎn)物的級分和真空濃縮以得到透明油狀物形式的標題化合物(8.5mg,0.013mmol,28%產(chǎn)率)。MS(ESI)634.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.32(s,1H)8.17(d,J=2.20Hz,1H)8.12(d,J=7.14Hz,1H)8.05(t,J=9.34Hz,1H)7.91-7.97(m,1H)7.74-7.81(m,1H)7.59-7.65(m,1H)7.47-7.53(m,2H)7.14(d,J=7.70Hz,2H)6.91(d,J=8.79Hz,2H)5.58(s,1H)4.21-4.32(m,1H)3.14-3.17(m,6H)1.33(d,J=6.60Hz,3H)。19FNMR(400MHz,CDCl3)δppm-57.67(s,3F)-101.98(d,1F)-110.29(d,1F)。實施例2(4'-(3-(1,1-二氟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺?；?-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)甲醇實施例2a制備1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4,4-二氟己烷-1,3-二酮在干燥的25mL圓底燒瓶中，在Ar氣氛下，在室溫攪拌NaOEt(3.33mL,9.24mmol)的EtOH(21%重量)溶液和2,2-二氟丁酸乙酯(352mg,2.31mmol)10min。滴加實施例1e(197mg,0.462mmol)的EtOH(2.00mL)溶液并在室溫攪拌反應18hrs。真空除去EtOH并將粗制油狀物溶于1MHCl(10mL)。用EtOAc(20mLx3)萃取水溶液，并用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗制褐色油狀物形式的標題化合物(246mg,0.462mmol)。MS(ESI)532.0[M+H]+。從實施例2a使用類似于實施例1f和實施例1j描述的步驟制備實施例2。MS(ESI)666.3[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.27(s,1H)8.15(s,1H)7.91(d,J=8.25Hz,1H)7.79(d,J=9.90Hz,1H)7.75(s,1H)7.50(d,J=8.25Hz,1H)7.14(d,J=8.25Hz,2H)6.87(d,J=8.80Hz,2H)5.51(s,1H)5.13(d,J=6.60Hz,2H)3.34(s,3H)3.13(s,3H)2.99(t,J=6.87Hz,1H)2.18(td,J=16.22,7.70Hz,2H)1.02(t,J=7.42Hz,3H)。19FNMR(500MHz,CDCl3)δppm-57.65(s,3F)-94.42(s,2F)-112.47(s,1F)。實施例31,1-二氟-1-(5-(3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇實施例3a制備1-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇將實施例1f(108mg,0.184mmol)引入THF(2.00mL)和冷卻至-78℃。滴加甲基溴化鎂(461μL,0.645mmol)的THF溶液。將反應混合物升至室溫并攪拌3hrs。用飽和aqNH4Cl(5mL)淬滅反應混合物。分離層并用EtOAc(10mLx3)萃取水層。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到黃色油狀物形式的標題化合物(105mg,0.184mmol,100%產(chǎn)率)。MS(ESI)572.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.08(s,1H)7.81(dd,J=8.25,2.20Hz,1H)7.71(s,1H)7.24(d,J=8.25Hz,1H)7.14(d,J=8.25Hz,2H)6.90(d,J=8.80Hz,2H)5.54(s,1H)3.11(s,3H)1.31(s,6H)。從實施例3a和中間體1使用類似于實施例1j描述的步驟制備實施例3。MS(ESI)696.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.27(s,1H)8.15(s,1H)7.89-7.98(m,1H)7.71-7.84(m,2H)7.51(d,J=8.25Hz,1H)7.14(d,J=8.25Hz,2H)6.91(d,J=8.79Hz,2H)5.59(s,1H)5.13(s,2H)3.34(s,3H)3.16(s,3H)1.31(s,6H)。19FNMR(400MHz,CDCl3)δppm-57.6(s,3H)-106.5(s,2H)-112.4(s,1H)。實施例42,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺實施例4a制備2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺在密封管中，將實施例1f(100mg,0.171mmol)引入氨水(609μL,4.26mmol)的MeOH并加入NaCN(0.836mg,0.0170mmol)。加熱反應混合物至45℃達18hrs。真空除去溶劑并將殘留物引入EtOAc(10mL)和水(10mL)。分離層并用EtOAc(10mLx2)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥并真空濃縮以得到標題化合物(95.0mg,0.171mmol,100%產(chǎn)率)。MS(ESI)557.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.10(s,1H),7.81(dd,J=8.25,2.20Hz,1H),7.72(s,1H),7.23(d,J=8.24Hz,1H),7.15(d,J=8.79Hz,2H),6.88(d,J=8.79Hz,2H),6.49(br.s.,1H),5.68(br.s.,1H),5.57(s,1H),3.10(s,3H)。從實施例4a和3-(甲基磺?；?苯基硼酸使用類似于實施例1j描述的步驟制備實施例4。MS(ESI)632.94[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.41(t,J=1.65Hz,1H)8.36(d,J=1.98Hz,1H)8.18-8.22(m,1H)8.13(dd,J=8.14,1.98Hz,1H)8.05-8.09(m,1H)7.89(s,2H)7.83(t,J=7.81Hz,1H)7.70(d,J=8.14Hz,1H)7.23(d,J=7.92Hz,2H)7.05-7.09(m,2H)5.58(s,1H)3.23(s,3H)3.17(s,3H)。實施例5((4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺?；?-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)甲醇實施例5a制備1-(2-疊氮基-4-溴苯基)乙酮將1-(2-氨基-4-溴苯基)丙-1-酮(1.00g,4.38mmol)溶于THF(20mL)和4.0mL濃HCl，然后冷卻至0℃。滴加溶于2.0mL水的亞硝酸鈉(0.605g,8.77mmol)并攪拌30min。然后，滴加溶于2.0mL水的疊氮化鈉(0.855g,13.2mmol)。使反應混合物升至室溫并攪拌18hrs。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物并用飽和aqNaHCO3(30mL)洗滌。用EtOAc(30mLx2)萃取水層，并用aqNaCl(30mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過12gSiO2柱，使用流動相梯度0%-100%EtOAc/Hx，在15min內(nèi)，純化粗殘留物，以得到黃色固體形式的標題化合物(1.08g,4.26mmol,97%產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm7.54(d,J=8.25Hz,1H)7.37(s,1H)7.34(d,J=8.25Hz,1H)2.98(q,J=7.15Hz,2H)1.18(t,J=7.42Hz,3H)?；衔餂]有電離，對于MS。實施例5b制備11-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-1-酮在密封管中，將實施例1c(0.914g,1.97mmol)和實施例5a(500mg,1.97mmol)引入甲苯(18.0mL)并加熱至110℃達18hrs。真空下從反應除去溶劑并通過色譜，通過40gSiO2柱，使用流動相梯度0%-50%EtOAc/Hx，在25min內(nèi)，純化粗殘留物，以得到黃色固體形式的標題化合物(546mg,1.19mmol,61%產(chǎn)率)。MS(ESI)442.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm7.88(s,1H)7.75(d,J=8.25Hz,1H)7.60(d,J=8.25Hz,1H)7.50(s,1H)7.26-7.30(m,2H)7.18-7.22(m,2H)2.52(q,J=7.15Hz,2H)0.98(t,J=7.15Hz,3H)。19FNMR(500MHz,CDCl3)δppm-57.6(s,3F)。實施例5c制備1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4,4-二氟-2-甲基戊-1,3-二酮在干燥的25mL圓底燒瓶中，在Ar氣氛下，在室溫攪拌NaOEt(3.21mL,8.93mmol)的EtOH(21%重量)溶液和2,2-二氟丙酸乙酯(616mg,4.46mmol)10min。滴加實施例5b(393mg,0.893mmol)的EtOH(2.0mL)溶液并在室溫攪拌反應混合物18hrs。通過LCMS監(jiān)測反應并發(fā)現(xiàn)40%轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。加入另一份NaOEt(3.21mL,8.93mmol)的EtOH(21%重量)溶液和2,2-二氟丙酸乙酯(616mg,4.46mmol)，并攪拌反應混合物3天。真空除去EtOH并將粗制油狀物溶于1MHCl(10mL)。用EtOAc(20mLx3)萃取水溶液并用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過12gSiO2柱，使用流動相梯度0%-100%EtOAc/Hx，在20min內(nèi)純化粗殘留物以得到褐色油狀物形式的標題化合物(215mg,0.403mmol,45%產(chǎn)率)。MS(ESI)532.1[M+H]+。從實施例5c使用類似于實施例1f和實施例1j描述的步驟制備實施例5。MS(ESI)666.3[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.28(s,1H)8.20(s,1H)7.86-7.96(m,1H)7.81(d,J=9.90Hz,1H)7.72(s,1H)7.43(d,J=8.25Hz,1H)7.14(d,J=8.80Hz,2H)6.88(d,J=8.80Hz,2H)5.14(d,J=7.15Hz,2H)3.34(s,3H)3.04(s,3H)1.97(t,J=18.42Hz,3H)1.34(s,3H)。19FNMR(500MHz,CDCl3)δppm-57.63(s,3F)-84.98(q,2F)-112.48(s,1F)。以類似于前述試驗步驟描述的方式制備下列化合物：。方案2。(a)25%NaOMe/MeOH,草酸二甲酯,MeOH,45℃；(b)MeNHNH2,EtOH,90℃；(c)PdCl2(dppf),K2CO3,DME,H2O,回流；(d)2.0MNaOH(aq),MeOH,45℃；(e)R5R6NH,EDCI,HOBt,DCM,rt.。通常，式2-06的吡唑化合物可以按照方案2的下列方法制備?？梢允雇榛?1-04)與甲醇鈉和草酸二甲酯加熱以得到二酮酯(2-01)。使二酮(2-01)與甲基肼反應得到大部分所需吡唑異構體(2-02)和少量吡唑異構體(2-03)，并通過柱色譜分離異構體，若需要。鈀介導2-02與合適的硼酸或硼酸酯的偶聯(lián)得到2-04，將其水解以得到酸2-05。2-05與合適的胺的偶聯(lián)提供式2-06化合物。實施例37N-(1-氰基-1-甲基乙基)-1-甲基-5-[3'-(甲基磺?；?-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺實施例37a制備2-疊氮基-4-溴苯甲酸甲酯在冰水浴中冷卻2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(15g,65mmol)的三氟乙酸(75mL)和濃HCl(15mL)溶液。在15min內(nèi)通過加料漏斗向其中加入亞硝酸鈉(9.0g,130mmol)的水(15mL)溶液。在0℃攪拌反應30min。然后緩慢按份加入疊氮化鈉(13g,196mmol)。在0℃至室溫攪拌反應1.5hrs。除去溶劑并加入H2O和EtOAc。分離層并用飽和NaHCO3洗滌有機層三次并在Na2SO4上干燥。除去溶劑并通過色譜，通過SiO2，使用溶劑梯度100%Hx-20%EtOAc/Hx純化粗物質(zhì)，以得到標題化合物(16g,61mmol,95%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),3.90(s,3H)。實施例37b制備4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯將實施例37a(16g,62mmol)和實施例1c(29g,62mmol)置于無水甲苯(100mL)。通過微波在80℃加熱混合物1小時。除去溶劑并通過色譜，通過SiO2柱，使用溶劑梯度100%Hx-20%EtOAc/Hx純化粗混合物，以得到標題化合物(26g,59mmol95%)。MS(ESI)442,444[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.93–7.85(m,2H),7.76(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.27–7.23(m,3H),7.21–7.14(m,2H),3.62(s,3H)。實施例37c制備1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酮將實施例37b(13g,28mmol)的無水THF(100mL)冷卻至-78℃。向其中通過加料漏斗滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(140mL的1.0MTHF溶液,140mmol)溶液。添加后，加入甲基溴化鎂(28mL的3.0M的乙醚溶液,85mmol)。在-78℃至0℃在4hrs內(nèi)攪拌反應混合物，然后用3.0MHCl(aq)溶液淬滅并用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有機層并除去溶劑。通過色譜，通過SiO2柱，使用溶劑梯度100%Hx至30%EtOAc/Hx純化粗物質(zhì)，以得到標題化合物(10g,24mmol,86%)。MS(ESI)426,428[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.89(s,1H),7.76(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),7.20(d,J=9.0Hz,2H),2.17(s,3H)。實施例37d制備4-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯在MeOH(200mL)中超聲實施例37c(10g,24mmol)和草酸二甲酯(3.1g,26mmol)。向該混合物中通過注射器在10min內(nèi)加入25%NaOMe/MeOH(25mL)并在45℃加熱16hrs。用3.0MHCl(aq)溶液酸化溶液至pH3并真空除去MeOH。用EtOAc萃取水溶液并在Na2SO4上干燥有機層。除去溶劑并通過色譜，通過SiO2柱使用溶劑梯度100%Hx-100%EtOAc純化粗物質(zhì)以得到標題化合物(6.7g,13mmol,55%)。MS(ESI)512[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm13.88(s,1H),7.87(s,1H),7.80(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.17(s,4H),6.13(s,1H),3.88(d,J=5.2Hz,3H)。實施例37e制備5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在90℃將實施例37d(6.7g,13mmol)和甲基肼(0.77mL,15mmol)在EtOH(20mL)中回流2hrs。除去溶劑并通過色譜，通過SiO2柱使用溶劑梯度100%Hx-35%EtOAc/Hx，純化粗物質(zhì)以分離兩種異構體。然后，將其再次通過色譜，通過SiO2柱使用溶劑梯度100%Hx-40%EtOAc/Hx分離以得到異構體A，標題化合物(2.4g,4.7mmol,36%)。MS(ESI)522,524[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.75(s,1H),7.73–7.65(m,2H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.27(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),4.80(s,1H),3.71(s,3H),2.99(s,3H)。通過色譜，通過SiO2柱使用溶劑梯度100%Hx-20%EtOAc/Hx再次分離另一異構體B以得到3-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.82g,1.6mmol,12%)。MS(ESI)522,524[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.73(d,J=2.0Hz,2H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.94(s,1H),4.01(s,J=4.2Hz,3H),3.82(s,3H)。實施例37f制備1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯將實施例37e(1.7g,3.3mmol)、3-甲基磺酰基苯基硼酸(0.75g,3.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.19g,0.33mmol)引入DME(10mL)。將3.5MK2CO3(aq)溶液(3.0mL,1.4g,11mmol)加入反應溶液并回流混合物2hrs，然后冷卻至室溫。加入炭并室溫攪拌混合物，通過硅藻土墊過濾并分離層。在Na2SO4上干燥有機層并除去溶劑。通過色譜，通過SiO2柱使用溶劑梯度100%DCM至35%EtOAc/Hx純化粗物質(zhì)以得到標題化合物(0.96g,1.6mmol,51%)。MS(ESI)598[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.31(s,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.96–7.91(m,1H),7.80–7.73(m,2H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.93(d,J=0.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H)。實施例37g制備1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸向?qū)嵤├?7f(960mg,1.6mmol)的MeOH(10mL)中加入2.0MNaOH(aq)溶液(3.0mL)并在45℃加熱混合物4hrs。除去溶劑并用3.0MHCl(aq)溶液酸化粗物質(zhì)并用DCM萃取。在Na2SO4上干燥有機層并濃縮以得到標題化合物(870mg,1.5mmol,93%)。MS(ESI)584[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.31(s,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J=13.7,7.8Hz,2H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),6.92(d,J=8.3Hz,2H),6.00(s,1H),3.24(s,3H),3.16(s,3H)。實施例37制備N-(1-氰基-1-甲基乙基)-1-甲基-5-[3'-(甲基磺?；?-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)聯(lián)苯-4-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺向小瓶中加入實施例37g(340mg,0.58mmol)、EDCI(170mg,0.87mmol)、HOBt水合物(120mg,0.87mmol)和DCM(2.0mL)。在室溫攪拌混合物1hr并加入2-氨基-2-甲基丙腈(98mg,1.2mmol)。室溫攪拌反應混合物過夜。第二天，用H2O洗滌混合物并在Na2SO4上干燥。除去溶劑并通過色譜，通過SiO2柱使用溶劑梯度100%Hx至75%EtOAc/Hx純化粗物質(zhì)以得到標題化合物(164mg,25mmol,43%)。MS(ESI)650[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.26(s,1H),8.03(dd,J=11.5,4.9Hz,2H),8.00–7.89(m,2H),7.76(dd,J=12.7,4.7Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),6.03(s,1H),3.28(s,3H),3.14(s,3H),1.81(s,6H)。以類似于前述試驗步驟描述的方式制備下列化合物：。方案3。(a)NBS,AIBN,CCl4；(b)K2CO3,DMF；(c)LHMDS,MeMgBr,乙醚,THF；(d)LHMDS,R3COOEt,THF；(e)i.R1NHNH2,MeOH；ii.pTSAcat.,甲苯；(f)i.CAN,MeCN,H2O,ii.Dess-Martin,DCE；(g)LDA,THF；(h)(RACO)2O,Et3N,或RACOCl(i)NH4OAc,AcOH；(j)Pd(PPh3)4,K3PO4,DMF,H2O。本發(fā)明的具體化合物包括一般結構3-12表示的噁唑。通常，式3-12的噁唑化合物可以按照方案3顯示的方法合成。將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3-01)通過與NBS和AIBN/CCl4反應轉(zhuǎn)化為溴芐(3-02)。通過4-甲氧基苯酚在堿性條件下替換溴芐(3-02)以產(chǎn)生聯(lián)芳基醚化合物(3-03)。通過與LHMDS和MeMgBr反應將甲基酯(3-03)轉(zhuǎn)化為甲基酮(3-04)。其他烷基官能化可以通過引入適當?shù)母袷戏磻獎├鏓tMgBr在該位置并入。酮(3-04)與取代的酯(R3COOR)反應以提供二酮(3-05)。二酮經(jīng)歷與肼的環(huán)化以形成吡唑(3-06)。用CAN處理后除去醇保護基，并且用Dess-Martin髙碘烷將所得醇氧化為醛(3-07)。用LDA脫質(zhì)子后，醛(3-07)與取代的芳基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(3-08)反應以得到α-羥基酮(3-09)?？梢酝ㄟ^在催化的碘化鋅存在下使合適的醛與三甲基甲硅烷基氰化物反應制備取代的苯基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(3-08)。3-09與合適的酰基氯或酐在三乙胺存在下進行?；峁?3-10)。然后用乙酸銨/乙酸完成3-10的環(huán)化以得到噁唑(3-11)。然后，由結構3-12表示的最終化合物通過使3-11進行與合適的硼酸苯酯的鈀介導的偶聯(lián)反應獲得，并且條件的實例集合在方案3中給出。本領域技術人員已知的其他化學可以在R3位進行，包括還原、格氏加成、烷基化、氟化、?；?、酰胺化和雜環(huán)形成反應以制備本發(fā)明化合物。例如，當R3包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)時，本領域技術人員可以進行其他官能化以制備酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。這些轉(zhuǎn)化的若干實例在下面實施例中描述。實施例452-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺實施例45a制備2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈將2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(1.0g,5.4mmol)的無水DCM(25mL)冷卻至10-15℃，然后加入ZnI2(0.051g,0.16mmol)并攪拌反應混合物2-3min。向反應溶液中加入TMSCN(0.64g,6.5mmol)并室溫攪拌混合物1小時。用DCM(50mL)和水(50mL)稀釋反應溶液并分離層。用aqNaCl(50mL)洗滌有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾和真空濃縮以得到淡褐色液體形式的標題化合物(2.3g,8.1mmol,75%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.25(d,1H,J=11.2Hz),7.20(d,1H,J=8.4Hz),7.10(d,1H,J=8.4Hz)5.46(s,1H),0.26(s,9H)。實施例45b制備2-(5-(4-溴-2-甲酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯從實施例53c和2,2-二氟丙二酸二甲酯使用類似于實施例54a-b和實施例53f描述的步驟制備實施例45b。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.81(s,1H),8.16(s,1H),7.83(m,1H),7.30(d,1H,J=8Hz),6.60(s,1H),3.94(s,3H),3.71(s,3H)。實施例45c制備2-(5-(4-溴-2-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-羥基-2-氧代乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯將實施例45a(2.3g,8.1mmol)的無水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后在3min內(nèi)滴加二異丙基氨基鋰(0.86g,8.1mmol)。攪拌反應混合物20min，然后在-78℃滴加實施例45b(3.2g,8.5mmol)的干燥THF(10mL)溶液。將反應維持在-78℃達5-10min然后在1hr內(nèi)使其升至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物，然后減壓除去大部分THF。向粗制漿液中加入水(50mL)并使溶液至pH6-7，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。用aqNaCl(50mL)洗滌有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾和真空濃縮以得到褐色固體形式的粗化合物，將其直接使用而不進行純化(4.5g,8.1mmol)。MS(ESI)559.0[M+H]+。實施例45d制備2-(5-(2-(1-乙酰氧基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氧代乙基)-4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯將Ac2O(1.1g,11mmol)加入實施例45c(4.5g,8.1mmol)和Et3N(2.0g,20mmol)的DCM(35mL)的冷(10℃)溶液。使反應混合物在室溫攪拌18hrs。真空除去溶劑以得到褐色固體形式的粗化合物，將其直接使用而不進行純化(5.0g,8.3mmol)。MS(ESI)601.0[M+H]+。實施例45e制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸將乙酸銨(0.30g,3.8mmol)加入實施例45d(5.0g,8.3mmol)的冰AcOH(40mL)溶液并在115℃加熱反應混合物18hrs。冷卻至室溫后，真空除去溶劑以得到粗產(chǎn)物。通過色譜，通過SiO2柱使用流動相10%MeOH/氯仿純化粗殘留物以得到褐色固體形式的標題化合物(6.0g,7.1mmol,85%產(chǎn)率，3步)。MS(ESI)568.0[M+H]+。實施例45f制備2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸在干燥的雙頸圓底燒瓶中，將實施例45e(0.20g,0.35mmol)、2-2-(3-氟-5-(甲基磺?；?苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.11g,0.35mmol)和K3PO4(0.075g,0.35mmol)引入DMF(5.0mL)和水(1.0mL)溶液。將反應燒瓶用氮氣凈化5-10min，然后加入Pd(PPh3)4(0.41g,0.35mmol)，接著在80℃加熱混合物18hrs。冷卻反應混合物至室溫并減壓濃縮。用DCM(50mL)稀釋粗混合物并用水(2X20mL)洗滌。用aqNaCl(20mL)洗滌有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到褐色固體形式的粗化合物，將其直接使用而不進行純化(0.20g,0.076mmol,21%產(chǎn)率)。MS(ESI)661.8[M+H]+。實施例45制備2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺將氯化亞砜(0.020g,0.17mmol)滴加至實施例45f(0.10g,0.15mmol)的MeOH(3.5mL)的冷(0-10℃)溶液。室溫攪拌反應溶液2hr。真空除去溶劑以得到粗2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(0.10g,0.15mmol)，將其溶于甲醇/氨(30%,3.0mL)并在55℃加熱3hrs。冷卻反應混合物至室溫并減壓濃縮。用EtOAc(20mL)稀釋粗混合物并用H2O(20mL)洗滌，然后用1NHCl(10mL)洗滌。用aqNaCl(20mL)洗滌有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過制備HPLC純化(XbridgePhenyl(150x19m),5μ；流動相A:0.05%TFA/水；流動相B:100%CH3CN；流速:14.0mL/min(0-100%),RT=12.18min)來純化粗產(chǎn)物以得到灰白色固體形式的標題化合物(18mg,0.025mmol,17%產(chǎn)率)。MS(ESI)660.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.02-8.12(m,2H),8.01(dd,1H,J=4Hz,J=9.2Hz),7.90(dt,1H,J=4Hz,J=8.4Hz),7.81(dt,1H,J=3.6Hz,J=7.6Hz),7.67(d,1H,J=4Hz),7.04-7.13(m,3H),6.15(s,1H),3.49(s,3H),3.25(s,3H),2.53(s,3H)。實施例46。2-(5-(3-(2-環(huán)丙基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺實施例46a制備1-(5-溴-2-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氧代乙基環(huán)丙烷甲酸酯將環(huán)丙烷羰基氯(0.34g,3.2mmol)加入冷卻的(10℃)實施例45c(1.8g,3.2mmol)和Et3N(0.45mL,3.2mmol)的DCM(15mL)溶液。室溫攪拌反應混合物18hrs。真空除去溶劑。用EtOAc(20mL)稀釋粗殘留物并用水(20mL)和aqNaCl(20mL)洗滌。在Na2SO4上干燥有機層，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到褐色固體形式的粗化合物，將其直接使用而不進行純化(2.0g,0.83mmol)。MS(ESI)628.6[M+H]+。從實施例46a使用類似于實施例45描述的步驟制備實施例46。MS(ESI)717.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.14(s,1H),8.01(d,1H,J=2.01Hz),7.97(dd,1H,J=8.16,1.88Hz),7.88(dd,1H,J=10.54,2.01Hz),7.67(d,1H,J=8.03Hz),7.20(s,1H),7.15-7.17(m,2H),6.25(s,1H),5.14(s,2H),3.54(s,3H),3.39(s,3H),2.09-2.17(m,1H),1.08-1.15(m,2H),0.98-1.03(m,2H)。實施例472-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙腈實施例47制備2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙腈將2,2,2-三氟乙酸酐(67mg,0.32mmol)加入至冷卻(0℃)的2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺(55mg,0.080mmol,通過前述實施例描述的方法制備)的干燥DCM(3.5mL)溶液。攪拌反應混合物2min后，加入Et3N(0.050mL,0.36mmol)并室溫攪拌反應混合物4hrs。真空濃縮反應混合物。用EtOAc(20mL)稀釋粗混合物并用水(20mL)洗滌，然后用aqNaCl(20mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過制備HPLC純化(Symmetryshield(250x19m),5μ；流動相A:10mMNH4OAc；流動相B:100%CH3CN；流速:17.0mL/min(0-100%),RT=11.057min)純化粗產(chǎn)物以得到白色固體形式的標題化合物(9.5mg,0.013mmol,17%產(chǎn)率)。MS(ESI)673.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.22(s,1H),8.13(d,1H,J=2Hz),8.03(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),7.95(dd,1H,J=1.6Hz,J=10.4Hz),7.67(d,1H,J=8Hz),7.01-7.12(m,3H),6.23(s,1H),5.15(d,2H,J=1.6Hz),3.51(s,3H),3.40(s,3H),2.55(s,3H)。實施例481,1-二氟-2-甲基-1-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇實施例48a制備2,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯在0℃向2,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(0.050g,0.077mmol,通過前述實施例描述的方法制備)的MeOH(0.30mL)溶液中加入亞硫酰氯(0.010mL,0.15mmol)。攪拌反應混合物1hr后，用飽和aq.NaHCO3將其淬滅并真空除去MeOH。用EtOAc(10mLx2)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾和濃縮以得到標題化合物(0.050g,0.076mmol,98%產(chǎn)率)MS(ESI)662[M+H]+。實施例48制備1,1-二氟-2-甲基-1-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇在0℃向?qū)嵤├?8a(0.030g,0.045mmol)的THF(0.10mL)溶液中加入MeMgBr(0.045mL,0.13mmol,3M的乙醚溶液)。攪拌反應混合物4hrs后，用飽和aq.NH4Cl將其淬滅。分離有機相并用EtOAc(10mLx2)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾和濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備HPLC(AtlantisdC18(150x19m),5μ；流動相A:CH3CO2H:CH3CN(10:90)；流動相B:100%CH3CN；流速:16.0mL/min(0-100%),RT=10.28min)純化以產(chǎn)生標題化合物(8.0mg,0.012mmol,26%產(chǎn)率)。MS(ESI)662[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.29(t,1H,J=1.6Hz),8.01-8.08(m,4H),7.79(t,1H,J=8Hz),7.7(d,1H,J=8Hz),7.41-7.44(m,2H),7.21-7.23(m,2H),6.08(s,1H),3.52(s,3H),3.22(s,3H),2.52(s,3H),1.24(s,6H)。實施例492-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇實施例49制備2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇在0℃向2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸(210mg,0.32mmol,通過前述實施例描述的方法制備)的干燥THF(8mL)溶液中加入BH3-DMS(0.50mL,2M的THF溶液)。室溫攪拌混合物18hrs。通過滴加MeOH(2mL)淬滅反應混合物。真空濃縮反應混合物。用EtOAc(20mL)稀釋粗殘留物并用水(20mL)洗滌，然后用鹽水(20mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶并真空濃縮以得到粗醇。通過制備HPLC(SymmetryC18(250x4.6m),5μ；流動相A:CH3CO2H:CH3CN(10:90)；流動相B:100%CH3CN；流速:1.0mL/min(0-100%),RT=9.23min)純化粗產(chǎn)物以得到白色固體形式的標題化合物(17mg,0.025mmol,6%產(chǎn)率)。MS(ESI)630.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.28(t,J=1.6Hz,1H),8.10(dd,J1=1.6Hz,J2=6.4,2H),8.03-8.08(m,2H),7.99(dd,J1=2Hz,J2=8Hz,1H),7.80(t,J=8Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.03-7.11(m,3H),6.06(s,1H),3.95(t,J=13.6Hz,2H),3.47(s,3H),3.31(bs,3H),2.53(s,3H)。實施例502-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺實施例50制備2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺將2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(50mg,0.071mmol,通過前述實施例描述的方法制備)溶于干燥MeOH(3.0mL)并向其中加入甲胺(4.4mg,0.14mmol)的MeOH(0.050mL)溶液。在55℃高壓密封管中加熱反應混合物5hrs。真空濃縮反應混合物并通過制備TLC(硅膠,75%EtOAc/石油醚)純化粗產(chǎn)物以得到灰白色固體形式的標題化合物(13mg,0.018mmol,26%產(chǎn)率)。MS(ESI)705.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20(d,1H,J=1.2Hz),8.08(d,1H,J=1.6Hz),7.99(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),7.93(dd,1H,J=2Hz,J=10.4Hz),7.66(d,1H,J=8.4Hz),7.03-7.12(m,3H),6.13(s,1H),5.14(d,2H,J=1.6Hz),3.48(s,3H),3.40(s,3H),2.85(s,3H),2.52(s,3H)。實施例51(4'-(3-(二氟(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲醇實施例51制備(4'-(3-(二氟(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲醇在15min內(nèi)將2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸(35mg,0.051mmol,通過前述實施例描述的方法制備)的DCM(10mL)溶液滴加至(異氰基亞氨基)三苯基正膦(15mg,0.051mmol)的DCM(10mL)溶液。室溫攪拌反應混合物12hrs。真空濃縮反應混合物并通過制備TLC(硅膠,1.2%MeOH/DCM)純化粗產(chǎn)物兩次以得到白色固體形式的標題化合物(1.5mg,2.0μmol,4%產(chǎn)率)。MS(ESI)716.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm9.21(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,1H,J=2Hz),8.01(dd,1H,J=2Hz,J=8.4Hz),7.93(dd,1H,J=2Hz,J=10.4Hz),7.69(d,1H,J=8.4Hz),7.03-7.12(m,3H),6.28(s,1H),5.15(d,2H,J=1.6Hz),3.46(s,3H),3.41(s,3H),2.55(s,3H)。實施例52(4'-(3-(二氟(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲醇實施例52制備(4'-(3-(二氟(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲醇向2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(500mg,0.71mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入肼一水合物(28mg,0.86mmol)并加熱反應混合物至55℃達4hrs。真空濃縮反應混合物。從50%DCM:石油醚重結晶粗產(chǎn)物以得到粗制中間體2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰肼(MS(ESI)706.0[M+H]+)。然后將中間體加入乙酸甲脒(89mg,0.85mmol)的EtOH(10mL)溶液。加熱反應混合物至80℃達6hrs。真空濃縮反應混合物。粗產(chǎn)物通過柱色譜使用CHCl3:MeOH(1:9)作為洗脫劑純化以得到粗產(chǎn)物(33%HPLC純度)。通過制備HPLC(AtlantisdC18(250x19m),5μ；流動相A:10mMNH4OAc,流動相B:MeOH；流速:17.0mL/min(0-100%),RT=12.85min)純化粗產(chǎn)物以得到白色固體形式的標題化合物(2.0mg,2.6μmol,0.6%產(chǎn)率)。MS(ESI)715.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.88-7.89(d,1H,J=2.0Hz),7.76-7.78(dd,1H,J=1.6Hz,J=6.2Hz),7.64-7.67(dd,1H,J=2.0Hz,J=9.8Hz),7.51-7.55(m,2H),6.99-7.05(m,2H),6.91-6.93(d,1H,J=8Hz),6.20(s,1H),5.09(d,2H,J=4.8Hz),3.48(s,3H),3.29(s,3H),2.88(t,1H,J=5.25Hz),2.49(s,3H),2.19(t,1H)。實施例532-甲基-5-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑?qū)嵤├?3a制備4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10g,45mmol)引入無水CCl4(70mL)并向該溶液中加入NBS(7.9g,45mmol)和AIBN(370mg,2.2mmol)。加熱反應混合物至90℃達30min。冷卻至室溫后，將反應溶液傾入水(100mL)中。分離層并用DCM(100mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到淡黃色油狀物形式含白色晶體的標題化合物，16g粗產(chǎn)物，將其直接使用而不進行純化。MS(ESI)308[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.94(s,3H)。實施例53b制備4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯將實施例53a(13g,43mmol)引入DMF(100mL)并向該溶液中加入4-甲氧基苯酚(4.6g,37mmol)和K2CO3(15g,110mmol)。加熱反應混合物至回流達30min。冷卻至室溫后，將反應溶液傾入水(100mL)。分離層并用DCM(80mL)萃取水層。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮。通過柱色譜，通過300gSiO2柱使用流動相梯度0-25%EtOAc/Hx純化粗物質(zhì)以得到白色松軟固體形式的標題化合物(15g,42mmol,97%產(chǎn)率)。MS(ESI)352[M+H]+。實施例53c制備1-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)乙酮在干燥的N2凈化的三頸圓底燒瓶中，將LHMDS/THF(67mL,67mmol)冷卻至-10℃。通過加料漏斗滴加甲基溴化鎂的乙醚(13mL,40mmol)溶液，并將反應溫度保持在-10℃至0℃。滴加實施例53b(4.7g,13mmol)的無水THF(30mL)。使溶液升至室溫并攪拌18hrs。將反應溶液傾入冰冷飽和aqNH4Cl(50mL)。用DCM(50mLx2)萃取溶液。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到橙黃色油狀物形式的粗化合物，將其直接使用而不進行純化(5.0g,15mmol)。MS(ESI)335,337[M+H]+。實施例53d制備1-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮將實施例53c(9.4g,28mmol)溶于無水THF(60mL)和冷卻至-78℃。滴加LHMDS的THF(28mL,28mmol)并將反應混合物保持在-20℃達1hr。冷卻反應溶液至-50℃并滴加三氟乙酸乙酯(10mL,84mmol)。使反應溶液逐漸升至室溫，然后用冰冷1MHCl(80mL)淬滅。用DCM(80mLx2)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到橙褐色油狀物形式的粗化合物，將其直接使用而不進行純化(12g,27mmol)。MS(ESI)432,434[M+H]+。實施例53e制備5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑?qū)嵤├?3d(12g,27mmol)引入MeOH(20mL)和冷卻至-10℃。滴加溶于MeOH(10mL)的甲基肼(1.6mL,30mmol)。攪拌反應混合物1hr并真空除去MeOH。在DCM(100mL)中萃取產(chǎn)物并用H2O(100mLx2)洗滌。通過色譜通過300gSiO2柱使用流動相梯度0-30%EtOAc/Hx使兩個吡唑異構體互相分離。所需異構體是最后洗脫的，露天形成腙。將該異構體溶于甲苯(70mL)并加入催化pTSA(100mg)。加熱反應混合物至回流2hrs。將反應溶液傾入水(100mL)并用DCM(80mLx2)萃取產(chǎn)物。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到深色油狀物形式的標題化合物(4.3g,9.8mmol,36%產(chǎn)率)。MS(ESI)442,444[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.94–7.85(m,1H),7.44(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.87–6.80(m,3H),5.26(d,J=15.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.05(s,3H)。實施例53f制備5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑?qū)嵤├?3e(11g,24mmol)溶于80mLCH3CN和20mL水，和冷卻至0℃。按份加入CAN(27g,49mmol)后，攪拌反應混合物30min。在EtOAc(100mL)中萃取混合物并用水(100mLx2)洗滌有機物。在Na2SO4上干燥合并的有機物，過濾入燒瓶和真空濃縮。將產(chǎn)物氧化而不進行進一步純化。將粗殘留物溶于50mL的DCE并加入Dess-Martin髙碘烷(21g,48mmol)，攪拌混合物30min。將混合物傾入水并用DCM(80mL)萃取。在Na2SO4上干燥有機相，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到標題化合物(5.3g,16mmol,66%產(chǎn)率)。MS(ESI)332,334[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.75(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),6.85(dd,J=14.9,6.1Hz,1H),4.08(d,J=0.6Hz,3H)。從實施例53f和4-(三氟甲氧基)苯甲醛，使用類似于實施例45所述的步驟制備實施例53。MS(ESI)622[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.22(t,J=1.7Hz,1H),8.00–7.85(m,3H),7.86–7.74(m,2H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.03(m,2H),6.20(s,1H),3.81(d,J=26.5Hz,3H),3.12(d,J=6.4Hz,3H),2.59(s,3H)。實施例542-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇實施例54a制備4-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯在-50℃向?qū)嵤├?3c(4.0g,12mmol)的干燥THF(25mL)溶液加入LHMDS(2.0g,12mmol)并攪拌混合物20min。將草酸二甲酯(1.4g,12mmol)加入反應混合物。在-50℃攪拌混合物15min然后室溫攪拌過夜。真空濃縮反應混合物并用EtOAc(50mL)稀釋粗殘留物。用水(50mL)洗滌溶液，然后用aqNaCl(50mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到黃色固體形式的標題化合物(4.4g,10mmol,87%產(chǎn)率)。MS(ESI)421.0[M+H]+。實施例54b制備5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在0-10℃將甲基肼硫酸鹽(0.48g,10mmol)加入攪拌的實施例54a(4.4g,10mmol)的MeOH(50mL)溶液。室溫攪拌反應混合物過夜。減壓除去溶劑。將殘留物溶于EtOAc(50mL)。用水(50mL)洗滌溶液，然后用aqNaCl(50mL)洗滌溶液，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶并減壓濃縮。通過色譜通過SiO2柱，使用流動相25%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到黃色固體形式的標題化合物(3.5g,7.3mmol,71%產(chǎn)率)。MS(ESI)431.0[M+H]+。實施例54c制備5-(4-溴-2-甲?；交?-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯從實施例54b使用類似于實施例53f描述的步驟制備實施例54c。MS(ESI)324.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.82(s,1H),8.18(d,1H,J=2.0Hz),7.84(dd,1H,J=8.1,2.1Hz),7.30(d,1H,J=8.2Hz),6.87(s,1H),3.95(s,3H),3.77(s,3H)。實施例54d制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇從實施例54c和實施例45a，使用類似于實施例45描述的步驟制備5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。將5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.20g,0.38mmol)引入THF(1.5mL)和DCM(1.5mL)和冷卻至-78℃。滴加MeMgBr(0.045g,0.38mmol)的THF。將反應混合物升至室溫并攪拌2hrs。用飽和aqNH4Cl(5mL)淬滅反應混合物。分離層并用EtOAc(10mLx3)萃取水層。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到褐色固體形式的粗化合物(200mg,0.18mmol)。MS(ESI)532.0[M+H]+。從實施例54d和3-(甲基磺?；?苯基硼酸使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例54。MS(ESI)608.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.27-8.29(m,1H),8.09-8.12(m,1H),8.06-8.07(m,1H),8.02-8.06(m,1H),7.98-8.01(m,1H),7.91-7.93(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.10-7.12(m,1H),5.90-5.91(m,1H),3.45(s,3H),3.22(s,3H),2.54(s,3H),1.43(s,6H)。實施例55N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺實施例55a制備5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸從實施例54c和實施例45a使用類似于實施例45所述的步驟制備5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。向5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg,0.38mmol)的MeOH(5mL)和水(5mL)溶液中加入NaOH(15mg,0.38mmol)并室溫攪拌混合物過夜。減壓濃縮反應混合物，用1NHCl酸化，然后用EtOAc(15mLx2)萃取。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到黃色固體形式的標題化合物(180mg,0.31mmol,81%產(chǎn)率)。MS(ESI)518.0[M+H]+。實施例55b制備N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺將氯化亞砜(29mg,0.24mmol)滴加至冷卻(0-10℃)的實施例55a(130mg,0.24mmol)的無水DCM(10mL)溶液。在0-10℃攪拌溶液2hrs。將反應混合物加入至冷卻(0-10℃)的2-氨基-2-甲基丙腈(20mg,0.24mmol)和Et3N(0.034mL,0.24mmol)溶液。室溫攪拌混合物過夜。用EtOAc(30mL)稀釋粗混合物并用水(20mL)洗滌，然后用aqNaCl(20mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相60%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到褐色固體形式的標題化合物(100mg,0.087mmol,51%產(chǎn)率)。MS(ESI)584.0[M+H]+。從實施例55b和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例55。MS(ESI)708.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.22(s,1H),8.10(d,1H,J=2.01Hz),7.98-8.03(m,1H),7.94(dd,1H,J=10.42,1.88Hz),7.66(d,1H,J=8.03Hz),7.01-7.13(m,3H),6.35(s,1H),5.15(d,2H,J=1.76Hz),3.53(s,3H),3.40(s,3H),2.54(s,3H),1.78(s,6H)。實施例565-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺實施例56a制備5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺將氯化亞砜(0.013mL,0.17mmol)滴加至冷卻(0-10℃)的實施例55a(90mg,0.17mmol)的無水DCM(5.0mL)溶液。在0-10℃攪拌反應溶液2hrs。將甲醇/氨(5.0mL,30%)加入混合物并使反應混合物升至室溫并攪拌過夜。用EtOAc(20mL)稀釋粗混合物并用水(20mL)洗滌，然后用aqNaCl(20mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相60%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到淡黃色固體形式的標題化合物(80mg,0.088mmol,51%產(chǎn)率)。MS(ESI)517.0[M+H]+。從實施例56a和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例56。MS(ESI)641.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(s,1H),8.11(d,1H,J=2.01Hz),8.01(dd,1H,J=8.03,2.01Hz),7.95(dd,1H,J=10.42,1.88Hz),7.67(d,1H,J=8.03Hz),7.03-7.14(m,3H),6.33(s,1H),5.15(s,2H),3.52(s,3H),3.41(s,3H),2.55(s,3H)。實施例57(3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-4'-(1-甲基-3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲醇實施例57a制備(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇將NaBH4(194mg,5.13mmol)加入冷卻(0℃)的5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(800mg,1.46mmol)的THF(25mL)溶液。5min后，以逐滴方式將MeOH(6.3mL)加入至反應混合物。室溫攪拌反應混合物18hrs。用H2O(10mL)淬滅混合物并用EtOAc(2x30mL)萃取。用H2O(20mL)和鹽水(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相60%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到淺黃色半固體形式的標題化合物(450mg,0.073mmol,60%產(chǎn)率)。MS(ESI)506.0[M+H]+。實施例57b制備5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛在0℃向5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(425mg,0.843mmol)的干燥DCM(150mL)溶液中加入Dess-Martin髙碘烷(536mg,1.26mmol)。攪拌混合物2hrs。通過硅藻土墊過濾沉淀并濃縮濾液。將所得殘留物溶于少量Et2O(10mL)和冷卻至0℃(以沉淀更多苯甲酸)和傾注。真空濃縮溶液。通過色譜通過SiO2柱使用流動相40%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到無色油狀物形式的標題化合物(380mg,90%產(chǎn)率)。MS(ESI)504.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm9.79(s,1H),7.81(d,1H,J=2Hz)7.07(dd,1H,J=8Hz,2Hz),7.24-7.25(m,1H),6.99-7.02(m,2H),6.92(d,1H,J=8Hz),6.34(s,1H),3.52(s,3H),2.44(s,3H)。實施例57c制備5-(5-溴-2-(1-甲基-3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑在-78℃向KOtBu(8.4mg,0.075mmol)的THF(5.0mL)懸浮液中加入TosMIC(11mg,0.055mmol)的THF(5.0mL)溶液，并攪拌反應混合物15min，然后用5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(25mg,0.050mmol)的THF(50mL)溶液逐滴處理。在-78℃攪拌反應混合物1.5hrs，然后將MeOH(50mL)加入溶液。加熱混合物至回流2hrs，然后減壓除去溶劑。將殘留物傾入冰水并用DCM萃取。用2%HCl，然后用水洗滌有機層，在Na2SO4上干燥，然后減壓濃縮以得到灰白色固體形式的標題化合物(10mg,0.018mmol,36%產(chǎn)率)。MS(ESI)542.0[M+H]+。從實施例57c和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例57，除了使用PdCl2(dppf)作為催化劑。MS(ESI)665.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.17(1H,s)7.90(1H,d,J=1.6Hz)7.85(1H,s)7.83-7.87(1H,m)7.76-7.81(1H,m)7.64-7.71(1H,m)7.54(1H,d,J=8.00Hz)7.03(1H,s)6.98(1H,d,J=1.50Hz)6.87(1H,d,J=8.25Hz)6.03(1H,s)5.11(2H,d,J=5.50Hz)3.48(3H,s)3.30(3H,s)2.87(1H,t,J=6.8Hz)2.50(3H,s)。實施例582-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈實施例58a制備5-(5-溴-2-(3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑從5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見實施例54d起始材料)使用類似于實施例62k描述的標準還原步驟制備(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。向(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.8g,3.6mmol)的DCM(20mL)和DMF(0.020mL)冷0℃溶液中滴加SOCl2(0.85g,7.1mmol)。室溫攪拌反應混合物2hrs。在0℃使用NaHCO3標準溶液緩慢淬滅反應混合物。用DCM(15mLx2)萃取混合物。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度0-30%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到褐色固體形式的標題化合物(1.3g,2.4mmol,68%產(chǎn)率)。MS(ESI)522.0[M+H]+。實施例58b制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈向?qū)嵤├?8a(1.0g,1.9mmol)的DMF(10mL)攪拌溶液中加入NaCN(0.19g,3.8mmol)。在50℃攪拌混合物過夜。用冰冷水淬滅反應混合物并真空濃縮以除去DMF。用DCM(50mL)稀釋粗混合物，用aqNaCl(20mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度0-30%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到淡黃色固體形式的標題化合物(0.92g,1.8mmol,94%產(chǎn)率)。MS(ESI)513.1[M+H]+。從實施例58b和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例58，除了使用PdCl2(dppf)作為催化劑。MS(ESI)637.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.14(1H,s)7.86(1H,d,J=1.75Hz)7.77(1H,dd,J=8.00,2.00Hz)7.62-7.68(1H,m)7.51(1H,d,J=8.25Hz)7.09(1H,dd,J=8.38,1.63Hz)7.03(1H,d,J=1.50Hz)6.96(1H,d,J=8.25Hz)5.88(1H,s)5.10(2H,d,J=5.50Hz)3.56(2H,s),3.45(3H,s)3.29(3H,s)2.87(1H,t,J=7.13Hz)2.51(3H,s)。實施例59(S)-2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙腈實施例59a制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙腈向?qū)嵤├?8b(150mg,0.29mmol)的THF(10mL)冷0℃溶液中加入NaH(14mg,0.58mmol)。攪拌反應混合物30min。在0℃加入碘甲烷(0.037mL,0.58mmol)。然后，使反應混合物緩慢升至室溫并攪拌2hrs。在0℃用飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅反應混合物。用EtOAc(15mLx2)萃取混合物。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度0-30%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到淡黃色固體形式的標題化合物(60mg,0.11mmol,39%產(chǎn)率)。MS(ESI)527.2[M+H]+。從實施例59a和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例59，除了使用K2CO3作為堿。通過手性制備HPLC[Chiralpak-IC(250x10)mmJH,70%CO2,30%(0.5%DEA方法),流速(10mL/min)]分離外消旋混合物以得到手性純產(chǎn)物。手性HPLC:97.39%純度；RT=9.11mins,[柱:Chiralpak-IA,(4.6x250mm),5微米)；共溶劑:EtOH；CO2流速:2.55/mins,共溶劑流速:0.45/min]；具體旋光度:[α]25D=+60(c0.1,MeOH)。MS(ESI)651.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.06-8.13(3H,m),8.04(1H,dd,J=8.03,2.01Hz),7.69(1H,d,J=8.03Hz),7.28(1H,d,J=8.53Hz),7.19(1H,d,J=1.51Hz),7.01(1H,dd,J=8.28,1.76Hz),5.84(1H,s),5.54(1H,t,J=5.25Hz),4.94(2H,dd,J=5.27,1.51Hz),4.06(1H,q,J=14.8Hz),3.43(3H,s),3.38(3H,s),2.46(3H,s),1.36(3H,d,J=7.2Hz)。實施例601-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)環(huán)丙烷甲腈實施例60a制備1-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)環(huán)丙烷甲腈向?qū)嵤├?8b(100mg,0.20mmol)的THF(10mL)冷-78℃溶液中加入LDA(0.39mL,0.78mmol)。攪拌反應混合物30min。加入1,2-二溴乙烷(0.10mL,1.2mmol)，并使混合物緩慢至室溫并攪拌2hrs。在0℃用飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅反應混合物。用EtOAc(15mLx2)萃取混合物。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度0-30%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到淡黃色固體形式的標題化合物(64mg,0.12mmol,61%產(chǎn)率)。MS(ESI)539.2[M+H]+。從實施例60a和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例60，除了使用K2CO3作為堿。MS(ESI)663.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.96-8.18(4H,m),7.67(1H,d,J=8.03Hz),7.30(1H,d,J=8.40Hz),7.16(1H,s),6.97(1H,dd,J=8.45,1.65Hz),5.74(1H,s),5.51-5.64(1H,m),4.96(2H,d,J=3.78Hz),3.45(3H,s),3.31(3H,s),2.49(3H,s),1.52-1.67(2H,m),1.10-1.31(2H,m)。實施例612-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺實施例61a制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺將實施例58b(300mg,0.58mmol)的甲醇/HCl(4N,20mL,0.58mmol)溶液加熱至55℃達4hrs。減壓濃縮反應溶液，并用飽和NaHCO3溶液稀釋。用DCM(15mLx2)萃取水溶液。用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗酯中間體，使用其而不進行純化(MS(ESI)546.6[M+H]+)。將中間體甲酯(100mg,0.18mmol)溶于MeOH(3.5mL)和甲醇/氨(1M,5.0mL,5.0mmol)。加熱反應混合物至70℃過夜。減壓濃縮溶液，并將粗化合物用于下一步而不進行純化。MS(ESI)531.9[M+H]+。從實施例61a和中間體1使用類似于實施例45f描述的步驟制備實施例61，除了使用PdCl2(dppf)作為催化劑。MS(ESI)655.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.15(1H,d,J=1.25Hz),7.86(1H,s),7.77(1H,dd,J=8.25,2.00Hz),7.66(1H,dd,J=10.01,1.75Hz),7.49-7.54(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.25,1.50Hz),7.02(1H,d,J=1.25Hz),6.93(1H,d,J=8.25Hz),6.31(1H,br.s.),5.78(1H,s),5.27(1H,br.s.)5.10(2H,d,J=5.25Hz),3.46(3H,s),3.42(2H,s),3.29(3H,s),2.87(1H,t,J=6.8Hz)2.50(3H,s)。方案4(a)TMSCN,ZnI2,CH2Cl2；(b)LDA,THF；(c)RACOCl,Et3N,CH2Cl2或(RACO)2O,Et3N,CH2Cl2；(d)NH4OAc,AcOH；(e)PdCl2(dppf),NaHCO3,DMF,H2O。本發(fā)明的具體化合物包含一般結構4-05表示的噁唑。通常，式4-05的噁唑化合物可按照方案4顯示的方法合成。通過在碘化鋅存在下用TMSCN處理將醛(3-07)轉(zhuǎn)化為芳基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(4-01)。用LDA處理4-01，然后加入合適取代的醛得到α-羥基酮(4-02)。在三乙胺存在下用合適的酰基氯或酐?；?-02提供酯(4-03)。然后用乙酸銨的乙酸完成環(huán)化以得到噁唑(4-04)。然后，通過使4-04經(jīng)歷與合適的芳基硼酸酯的鈀介導的偶聯(lián)反應獲得由結構4-05表示的化合物，條件的實例集合在方案4中給出。本領域技術人員已知的其他化學可以在R3位進行，包括還原、格氏加成、烷基化、氟化、?；Ⅴ０坊碗s環(huán)形成反應以制備本發(fā)明化合物。例如，當R3包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)時，本領域技術人員可以進行其他官能化以制備酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。這些轉(zhuǎn)化的若干實例在下面實施例中描述。實施例622-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇實施例62a制備2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯在0℃向3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(8.0g,61mmol)的干燥DCM(150mL)溶液中加入Dess-Martin髙碘烷(39g,91mmol)，并室溫攪拌混合物18hrs。通過硅藻土墊過濾沉淀，并濃縮濾液。將所得殘留物溶于少量Et2O(10mL)和冷卻至0℃(以沉淀更多苯甲酸)和傾注。真空濃縮溶液。通過色譜通過SiO2柱使用流動相11%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到無色油狀物形式的標題化合物(6.5g,50mmol,83%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm9.66(s,1H),3.75(s,3H),1.35(s,6H)。實施例62b制備5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-羥基-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯在-78℃將LHMDS(15mL,15mmol)滴加入實施例53c(2.5g,7.5mmol)的干燥THF(35mL)溶液并在-78℃攪拌混合物0.5hr。然后滴加實施例62a(1.9g,15mmol)的干燥THF(10mL)，并在-78℃攪拌混合物5hrs。用1NHCl(5mL)淬滅反應混合物并用EtOAc(2x20mL)萃取。用水(10mL)，然后aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮。通過色譜通過SiO2柱使用流動相30%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到淺黃色油狀物形式的標題化合物(3.4g,7.3mmol,98%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.00(d,1H,J=2Hz),7.66,(d,1H,J=8.4Hz),7.55(dd,1H,J=2.0Hz,J=8.0Hz),6.93(dd,2H,J=2.4Hz,J=6.8Hz),6.84(dd,2H,J=2.4Hz,J=6.8Hz),5.29(s,2H),4.33-4.37(m,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.13(d,1H,J=4.8Hz),3.02-3.06(m,2H),1.25(s,6H)。實施例62c制備5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-2,2-二甲基-3,5-二氧代戊酸甲酯在0℃向?qū)嵤├?2b(8.8g,19mmol)的DCM(200mL)溶液中加入Dess-Martin髙碘烷(12g,28mmol)。室溫攪拌反應混合物3hrs，然后冷卻至0℃并加入10%NaHCO3。攪拌混合物30min并分離層。用DCM(2x250mL)萃取水層，用水(150mL)，然后aqNaCl(150mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮。通過色譜通過SiO2柱使用流動相20%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到褐色油狀物形式的標題化合物(5.5g,12mmol,63%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.88(t,1H,J=1.6Hz),7.50,(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),7.35(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),6.90(dd,2H,J=2.8Hz,J=6.8Hz),6.83(dd,2H,J=2.4Hz,J=6.8Hz),5.99(s,1H),5.20(s,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),1.42(s,6H)。實施例62d制備2-(5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯將甲基肼硫酸鹽(2.1g,14mmol)和Et3N(2.0mL,14mmol)加入攪拌的實施例62c(3.3g,7.1mmol)的EtOH(30mL)和甲苯(10mL)溶液。加熱反應混合物至70℃達6hrs。減壓除去溶劑。將殘留物溶于EtOAc(200mL)。用水(100mL)，然后飽和aq.NaHCO3(3x100mL)洗滌有機溶液，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶并減壓濃縮。通過色譜通過SiO2柱使用流動相18%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到褐色液體形式的標題化合物(3.0g,6.2mmol,87%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.81(d,1H,J=2.4Hz),7.54,(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.0Hz),7.17(d,1H,J=8.0Hz),6.79(dd,2H,J=2.8Hz,J=6.8Hz),6.74(dd,2H,J=2.4Hz,J=6.8Hz),6.15(s,1H),4.74(s,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.61(s,3H),1.56(s,6H)。實施例62e制備2-(5-(4-溴-2-(羥基甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯將CAN(7.0g,13mmol)加入冷卻(0℃)的實施例62d(3.0g,6.3mmol)的MeCN(30mL)和水(25mL)溶液。攪拌混合物2hrs。減壓除去MeCN，并用DCM(2x100mL)萃取水層。用水(50mL)，然后鹽水(100mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶并減壓濃縮。通過色譜通過SiO2柱使用流動相30%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到褐色液體形式的標題化合物(1.8g,4.9mmol,77%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.77(d,1H,J=2Hz),7.50,(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),7.12(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),6.14(s,1H),4.50(s,2H),3.70(s,3H),3.61(s,3H),1.61(brs,1H),1.56(s,6H)。實施例62f制備2-(5-(4-溴-2-甲?；交?-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯在0℃向?qū)嵤├?2e(3.0g,8.2mmol)的DCM(100mL)溶液加入Dess-Martin髙碘烷(6.9g,16mmol)。室溫攪拌混合物2hrs，然后冷卻至0℃并加入10%NaHCO3。攪拌反應混合物30min和分離層。用DCM(2x100mL)萃取水層。用水(100mL)，然后鹽水(100mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮。通過色譜通過SiO2柱使用流動相33%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到黃色油狀物形式的標題化合物(2.4g,6.5mmol,80%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm9.83(s,1H),8.17(d,1H,J=2.4Hz),7.80,(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.4Hz),7.31(d,1H,J=8.4Hz),6.25(s,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),1.62(s,6H)。實施例62g制備2-(5-(4-溴-2-(氰基(三甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯將碘化鋅(0.25g,0.77mmol)加入冷卻(0℃)的實施例62f(2.8g,7.7mmol)的DCM(70mL)溶液。攪拌混合物10min，然后加入TMSCN(2.1mL,15mmol)。室溫攪拌反應混合物18hrs。用H2O稀釋混合物和分離層。用DCM(2x30mL)萃取水層。用水(35mL)，然后鹽水(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到淺黃色固體形式的標題化合物(3.0g,6.5mmol)。MS(ESI)464.0[M+H]+。實施例62h制備2-(5-(4-溴-2-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-羥基乙?；?苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯向冷卻(-78℃)的實施例62g(500mg,1.1mmol)的THF(15mL)溶液加入2.0M的LDA(0.59mL,1.2mmol)的THF溶液。攪拌45min后，滴加2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(240mg,1.3mmol)的THF(3.0mL)溶液。攪拌混合物1hr。用10mL的10%HCl萃取反應混合物。分離層并用EtOAc(2x20mL)萃取水層。用水(10mL)，然后鹽水(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到淺黃色油狀物形式的粗化合物(600mg,1.1mmol)。MS(ESI)551.0[M+H]+。實施例62i制備2-(5-(2-(2-乙酰氧基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯將Ac2O(0.15mL,1.6mmol)加入至冷卻(0℃)的實施例62h(600mg,1.1mmol)和Et3N(0.46mL,3.3mmol)的DCM(25mL)溶液。使混合物室溫攪拌18hrs。用H2O稀釋混合物并分離層。用DCM(2x25mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到淺褐色油狀物形式的粗化合物(600mg,1.0mmol)。MS(ESI)593.0[M+H]+。實施例62j制備2-(5-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯將乙酸銨(780mg,10mmol)加入實施例62i(600mg,1.1mmol)的AcOH(15mL)溶液。加熱混合物至100℃達18hrs。冷卻至室溫后，真空濃縮反應混合物，用10%NaOH中和，并用DCM(2x20mL)萃取。用水(20mL)，然后鹽水(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相38%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到淺褐色固體形式的標題化合物(200mg,0.35mmol,34%產(chǎn)率)。MS(ESI)574.0[M+H]+。實施例62k制備2-(5-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇將NaBH4(9.9mg,0.26mmol)加入冷卻(0℃)的實施例62j(75mg,0.13mmol)的MeOH(10mL)溶液。室溫攪拌反應混合物18hrs。用H2O(10mL)淬滅混合物并用EtOAc(2x30mL)萃取。用水(20mL)，然后鹽水(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相60%EtOAc/石油醚純化粗殘留物以得到淺黃色半固體形式的標題化合物(40mg,0.073mmol,56%產(chǎn)率)。MS(ESI)546.0[M+H]+。實施例62制備2-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇將實施例62k(40mg,0.073mmol)、中間體1(36mg,0.11mmol)和碳酸氫鈉(18mg,0.22mmol)溶于DMF(10mL)和水(2mL)。加熱混合物至50℃。加入PdCl2(dppf)(5.4mg,7.3μmol)并升高溫度至80℃達45min。用EtOAc(30mL)和H2O(10mL)稀釋混合物并分離層。用EtOAc(2x20mL)萃取水層。用水(10mL)和鹽水(20mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過制備HPLC(AtlantisdC18(250x19m),5μ；流動相A:10mMNH4OAc,流動相B:MeOH；流速:15.0mL/min(0-100%),RT=13.24)純化粗產(chǎn)物以得到灰白色固體形式的標題化合物(6.8mg,0.099mmol,13%產(chǎn)率)。MS(ESI)670.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.15(d,1H,J=1.2Hz),7.85(d,1H,J=1.6Hz),7.76,(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),7.66(dd,1H,J=2Hz,J=8Hz),7.53(dd,1H,J=1.6Hz,J=8Hz),7.09(dd,1H,J=1.6Hz,J=8.4Hz),7.02(d,1H,J-1.6Hz),6.94(d,1H,J=8.4Hz),5.69(s,1H),5.10(d,2H,J=1.6Hz),3.49(s,2H),3.40(s,3H),3.29(s,3H),2.50(s,3H),1.12(s,6H)。實施例632-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰胺從實施例62j使用類似于實施例55a、實施例56a和實施例62的步驟制備實施例63。MS(ESI)683.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.22(1H,s)8.09(1H,s)8.00(1H,dd,J=8.16,2.13Hz)7.95(1H,dd,J=10.54,1.76Hz)7.67(1H,d,J=8.03Hz)7.07-7.16(3H,m)5.86(1H,s)5.15(2H,s)3.45(3H,s)3.41(3H,s)2.55(3H,s)1.42(6H,s)。實施例643-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二甲基丁-2-醇從實施例62j使用類似于實施例54d和實施例62的步驟制備實施例64。MS(ESI)698.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.14(1H,s),7.82(1H,d,J=1.75Hz),7.78(1H,dd,J=8.00,2.00Hz),7.65(1H,dd,J=10.01,1.75Hz),7.51-7.58(1H,m),7.15(1H,dd,J=8.25,1.75Hz),7.10(1H,d,J=1.50Hz),6.92-7.00(1H,m),5.76-5.80(1H,m),5.09(2H,d,J=5.6),3.46(3H,s),3.29(3H,s),2.88(1H,t,J=6.8),2.46(3H,s),1.18(6H,s),1.02(6H,s)。實施例652-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰胺實施例65a制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯從實施例62f和實施例45a使用類似于實施例45c至實施例45e描述的步驟制備實施例65a。從實施例65a使用類似于實施例55a、實施例56a和實施例62的步驟制備實施例65(通過使用K2CO3作為堿而非NaHCO3修改)。MS(ESI)683.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.16(s,1H),7.87(d,1H,J=1.75Hz),7.78(dd,1H,J=8.00,2.00Hz),7.67(dd,1H,J=10.01,1.75Hz),7.53(d,1H,J=8.00Hz),7.08(dd,1H,J=8.25,1.50Hz),7.02(d,1H,J=1.50Hz),6.93(d,1H,J=8.51Hz),6.52(br.s.,1H),5.80(s,1H),5.44-5.51(m,1H),5.10(d,2H,J=1.50Hz),3.44(s,3H),3.30(s,3H),2.50(s,3H),1.44(s,6H)。實施例663-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二甲基丁-2-醇從實施例65a使用類似于實施例54d和實施例62的步驟制備實施例66(通過使用K2CO3作為堿而非NaHCO3修改)。MS(ESI)698.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.14(s,1H),7.82(d,1H,J=1.76Hz),7.78(dd,1H,J=8.03,2.01Hz,),7.65(dd,1H,J=10.04,1.76Hz),7.56(d,1H,J=8.03Hz),7.16(dd,1H,J=8.41,1.63Hz),7.11(d,1H,J=1.51Hz),6.94(d,1H,J=8.28Hz),5.78(s,1H),5.10(d,2H,J=1.51Hz),3.47(s,3H),3.29(s,3H),2.47(s,3H),1.19(s,6H),1.02(s,6H)。實施例672-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈從實施例65使用類似于實施例47的步驟制備實施例67。MS(ESI)665.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(s,1H),8.10(d,1H,J=1.76Hz),8.00(d,1H,J=8.03Hz),7.95(d,1H,J=10.29Hz),7.66(d,1H,J=8.03Hz),7.14(s,2H),7.08(s,1H),5.93(s,1H),5.15(s,2H),3.42(d,3H,J=13.05Hz),3.37(s,3H),2.55(s,3H),1.59(s,6H)。實施例68(4'-(3-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲醇實施例68a制備2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰肼將實施例65a(200mg,0.35mmol)和肼水合物(0.035mL,0.67mmol)引入25mL密封管中的MeOH(5.0mL)。在80℃攪拌反應混合物過夜然后減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc(100mL)，用aqNaCl(100mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和減壓濃縮以得到無色固體形式的標題化合物(180mg,0.32mmol,90%產(chǎn)率)。MS(ESI)574.0[M+H]+。實施例68b制備2-(2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑在裝備有蒸餾裝置的25mL圓底燒瓶中，將實施例68a(100mg,0.17mmol)、原甲酸三甲酯(19μl,0.17mmol)和pTsOH(3.3mg,0.017mmol)的混合物加熱至80–120℃，通過蒸餾除去MeOH。將反應冷卻至室溫，用EtOAc(70mL)稀釋，用飽和aqNaHCO3(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和減壓濃縮以得到黃色固體形式的標題化合物(90mg,0.11mmol,65%產(chǎn)率)。MS(ESI)584.0[M+H]+。從實施例68b使用類似于實施例62的步驟制備實施例68(通過使用K2CO3作為堿而非NaHCO3修改)。MS(ESI)708.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.90(s,1H),8.22(s,1H),8.08(d,1H,J=1.76Hz),7.91-8.02(m,2H),7.64(d,1H,J=8.03Hz),7.09-7.15(m,2H),7.06(d,1H,J=1.76Hz),5.80(s,1H),5.15(s,2H)3.36(s,6H),2.53(s,3H),1.69(s,6H)。實施例691-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羥基甲基)-5'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲烷磺酰胺實施例69a制備(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酸鈉在100mL圓底燒瓶中加入實施例58a(500mg,0.960mmol)的EtOH(20mL)。然后將亞硫酸鈉(241mg,1.91mmol)的水(20mL)加入反應混合物。將所得混合物加熱至回流5h然后冷卻至室溫。除去溶劑后，將殘留物溶于苯，然后將其真空除去(3x5mL)。真空干燥殘留物以得到白色固體形式的標題化合物(560mg,粗制)，將其使用而不進行進一步純化。MS(ESI)570.1[M+H]+。實施例69b制備1-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲烷磺酰胺在50mL圓底燒瓶中，將實施例69a(100mg,0.17mmol)加入DCE(15mL)以得到白色懸浮液。然后在0℃和氮氣氣氛下滴加SOCl2(0.025mL,0.34mmol)。室溫攪拌反應混合物3hrs。然后在10℃滴加二甲胺/THF(5mL,10mmol的胺)至上述溶液。然后室溫攪拌反應混合物1hr。然后，用DCM(40mL)稀釋反應混合物并用H2O、sat’d.NH4Cl和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾并減壓濃縮以獲得黃色粗產(chǎn)物，將其使用而不進行進一步純化。MS(ESI)597.22[M+H]+。從實施例69b和中間體1使用類似于實施例62描述的步驟制備實施例69，除了使用K2CO3作為堿和二氧雜環(huán)己烷/水為反應溶劑。MS(ESI)719.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.20(1H,s),8.00-8.06(2H,m),7.89-7.94(2H,m),7.69(1H,d,J=8.03Hz),7.19(1H,s),7.13(2H,app.s),6.11(1H,s),5.14(2H,d,J=1.76Hz),4.21(2H,s),3.55(3H,s),3.39(3H,s),2.75(6H,s),2.52(3H,s)。以類似于試驗步驟描述的方式制備下列化合物：。方案5(a)K2CO3,DMF,60℃；(b)H2,PtO2,EtOAc；(c)aqNaNO2,conc.HCl,0℃；(d)aqNaN3,0℃；(e)Cp*Ru(cod)Cl,THF；(f)ArB(OR)2,PdCl2dppf,aqK2CO3,65℃。通常，式5-08的三唑化合物可以按照方案5顯示的方法合成。取代的吡唑5-01經(jīng)歷在K2CO3/DMF存在下與4-溴-1-氟-2-硝基苯(5-02)的SNAr反應以得到硝基苯基吡唑(5-03)。然后可通過在氧化鉑(IV)催化劑存在下的氫化將5-03轉(zhuǎn)化為苯胺(5-04)。使用亞硝酸鈉和疊氮化鈉在酸性條件下將苯胺(5-04)轉(zhuǎn)化為疊氮化物(5-05)。疊氮化物5-05與炔(5-06)在1,5-環(huán)辛二烯(五甲基環(huán)戊二烯基)氯化釕(II)(Cp*Ru(COD)Cl)存在下反應以產(chǎn)生三唑(5-07)。芳基溴(5-07)和適當?shù)姆蓟鹚峄蚺鹚狨ブg的Suzuki偶聯(lián)產(chǎn)生產(chǎn)物(5-08)。實施例3001-{3'-(甲基磺?；?-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]聯(lián)苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑?qū)嵤├?00a制備1-(4-溴-2-硝基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑在500mL圓底燒瓶中，將5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(150g,100mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(22g,100mmol)和K2CO3(35g,250mmol)引入DMF(200mL)并在60℃攪拌混合物6hrs。將混合物傾入H2O(200mL)并用Et2O(100mLx3)萃取。真空濃縮合并的有機相。以接近定量產(chǎn)率(37g)獲得粗產(chǎn)物并用于下一反應而不進行進一步純化。MS(ESI)351.1[M+H]+。實施例300b制備5-溴-2[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺向烘箱干燥的N2凈化的Parr燒瓶中加入實施例300a(18g,51mmol)和EtOAc(200mL)，然后加入PtO2(540mg,3wt%)。將燒瓶連接至ParrShaker氫化器，抽真空然后用60psiH2回填三次。將最終H2壓力設定至60psi并搖動反應混合物4hrs。通過過濾除去無機固體并真空濃縮濾液。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度10-25%EtOAc/Hx純化粗產(chǎn)物以得到產(chǎn)物苯胺(16g,49mmol,95%產(chǎn)率)。MS(ESI)321.1[M+H]+。實施例300c制備1-(2-疊氮基-4-溴苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑?qū)嵤├?00b(8.1g,25mmol)溶于濃HCl(36mL)、H2O(27mL)和TFA(18mL)并將燒瓶冷卻至0℃。在15min內(nèi)滴加溶于18mLH2O中的NaNO2(3.5g,51mmol)。在0℃攪拌混合物1hr。然后，在20min內(nèi)滴加NaN3(5.0g,61mmol)的15mLH2O溶液。在0℃攪拌反應混合物2.5hrs。向該用冰水浴冷卻的反應混合物中緩慢和仔細加入NaHCO3直至其為中性或弱堿性。用DCM(100mLx3)萃取水層。用aqNaCl(100mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物(6.1g,70%產(chǎn)率)。將粗產(chǎn)物用于下一反應而不進行進一步純化。實施例300d制備1-{5-溴-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1]苯基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑向?qū)嵤├?00c(0.70g,2.0mmol)和1-乙炔基-4-(三氟甲氧基)苯(0.75g,4.0mmol)的無水THF(8mL)溶液中加入Cp*RuCl(COD)(77mg,0.20mmol)。用氮氣凈化微波反應瓶并在80℃微波加熱5hrs。冷卻反應混合物至室溫并除去溶劑。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度10-25%EtOAc/Hx純化粗產(chǎn)物以得到標題化合物(0.31g,0.59mmol,29%產(chǎn)率)。MS(ESI)533[M+H]+。從實施例300d和3-(甲基磺?；?苯基硼酸使用類似于實施例37f所述的步驟制備實施例300。MS(ESI)608.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.22(m,1H),8.04(m,1H),7.96-7.89(m,3H),7.76-7.72(m,2H),7.63(m,1H),7.16(m,4H),6.22(s,1H),3.13(s,3H),1.93(s,3H)。以類似于前述試驗步驟描述的方式制備下列化合物：。方案6(a)EtOH,回流；(b)H2,60psi,V摻雜Pt/C；(c)aqNaNO2,TFA,conc.HCl,0℃；(d)aqNaN3,0℃；(e)甲苯,回流；(f)ArB(OR)2,PdCl2(dppf),aqK2CO3,65℃。通常，式6-09的三唑化合物可按照方案6所示的方法合成。在EtOH中將二酮6-01和(4-溴-2-硝基苯基)肼鹽酸鹽加熱至回流以得到吡唑區(qū)域異構體6-03和6-04。通過氫化在摻雜有釩催化劑的Pt/C存在下將硝基苯基吡唑(6-03)和(6-04)混合物轉(zhuǎn)化為苯胺(6-05)和(6-06)。通過快速硅膠柱色譜分離兩種異構體6-05和6-06。使用亞硝酸鈉和疊氮化鈉在酸性條件下將苯胺6-05轉(zhuǎn)化為疊氮化物6-07。使疊氮化物(6-07)與正膦1-03在催化劑Cp*RuCl(COD)存在下反應以產(chǎn)生三唑6-08。芳基溴(6-08)與芳基硼酸或酯之間的鈀介導偶聯(lián)產(chǎn)生產(chǎn)物(6-09)。實施例3041-{4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑?qū)嵤├?04a制備1-(4-溴-2-硝基苯基)-3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑向5,5-二氟己烷-2,4-二酮(1.7g,11mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入(4-溴-2-硝基苯基)肼鹽酸鹽(3.0g,11mmol)。將反應容器加熱至回流達2hrs。濃縮反應混合物以得到標題化合物及其吡唑異構體的混合物。將粗產(chǎn)物用于下一反應而不進行純化。實施例304b制備5-溴-2-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苯胺向烘箱干燥的N2凈化的Parr燒瓶中加入實施例304a(1.7g,4.9mmol)和DCM(25mL)的粗產(chǎn)物混合物，然后加入釩摻雜Pt/C(1.0g)。將燒瓶連接至ParrShaker氫化器，抽真空然后用65psiH2回填三次。將最終H2壓力設定至65psi并搖動反應容器4hrs。通過過濾除去無機固體并真空濃縮濾液。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度10-20%EtOAc/Hx純化粗產(chǎn)物以得到所需異構體(0.42g,1.3mmol,28%產(chǎn)率)。MS(ESI)317.1[M+H]+。實施例304c制備1-(2-疊氮基-4-溴苯基)-3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑?qū)嵤├?04b(0.42g,1.3mmol)溶于濃HCl(1.0mL)和TFA(5.0mL)并將反應容器冷卻至0℃。在15min內(nèi)緩慢加入溶于1.0mLH2O中的NaNO2(0.19g,2.7mmol)并在0℃攪拌混合物1hr。然后，滴加NaN3(0.26g,4.0mmol)的水(1.0mL)溶液。在0℃攪拌反應混合物2.5hrs。向該冷卻的反應容器中緩慢加入NaHCO3直至混合物為中性或弱堿性。用DCM(15mLx3)萃取水層，并用aqNaCl(20mL)洗滌合并的有機物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物(0.45g,1.2mmol)。將粗產(chǎn)物用于下一反應而不進行進一步純化。實施例304d制備1-{5-溴-2-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苯基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑在50mL圓底燒瓶中，將實施例1c(0.62g,1.3mmol)和實施例304c(0.45g,1.3mmol)引入無水甲苯(10mL)并加熱至回流達5hrs。真空除去溶劑。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度10-20%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到標題化合物(500mg,0.95mmol,71%產(chǎn)率)。MS(ESI)529.1[M+H]+。從實施例304d和3-(甲基磺?；?苯基硼酸使用類似于實施例1j描述的步驟制備實施例304。MS(ESI)603.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.06(m,1H),7.97(m,1H),7.83(m,2H),7.75(m,1H),7.67(m,1H),7.50(m,1H),7.45(m,2H),7.20(m,2H),6.26(s,1H),3.09(s,3H),2.04(s,3H),1.86(t,JHF=18.49Hz,3H)。以類似于前述試驗步驟描述的方式制備下列化合物。方案7(a)K2CO3,DMF,60℃；(b)ArB(OH)2,PdCl2(dppf),aqK2CO3,65℃；(c)K2CO3,MeOH,DME,50℃。通常，4,5-二-芳基噁唑7-04可按照方案7所示的方法合成。吡唑(5-01)經(jīng)歷與5-溴-2-氟苯甲醛在K2CO3/DMF存在下的SNAr反應以得到4-溴苯基吡唑(7-01)，其經(jīng)歷與芳基硼酸或酯的鈀介導的偶聯(lián)以產(chǎn)生產(chǎn)物(7-02)。醛(7-02)與適當取代的甲苯磺酰基甲基異氰化物(7-03)反應以得到4,5-二-芳基噁唑(7-04)。本發(fā)明化合物例如實施例308和309從適當取代的中間體7-01(方案7)和適當取代的中間體3-08(方案3)使用前面方案3(步驟g-j)描述的合成制備?；蛘?，本發(fā)明化合物例如實施例310和311從適當取代的中間體7-01和方案4描述的化學制備。實施例3075-{3'-(甲基磺?；?-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]聯(lián)苯-3-基}-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑?qū)嵤├?07a制備4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-3-甲醛從5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑和5-溴-2-氟苯甲醛使用類似于實施例128a的步驟制備5-溴-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛。在250mL圓底燒瓶中，將5-溴-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛(11g,32mmol)、3-(甲基磺?；?苯基硼酸(7.0g,35mmol)、K2CO3(13g,96mmol)和PdCl2(dppf)(2.6g,3.2mmol)引入THF(110mL)和水(10mL)。將反應燒瓶加熱至65℃達5hrs。通過硅藻土墊過濾冷卻的混合物，用EtOAc(100mL)稀釋，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮。通過色譜通過SiO2柱使用流動相梯度30-60%EtOAc/Hx純化粗物質(zhì)以得到標題化合物(9.1g,24mmol,75%產(chǎn)率)。MS(ESI)409.1[M+H]+。實施例307b制備5-{3'-(甲基磺?；?-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]聯(lián)苯-3-基}-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑在25mL圓底燒瓶中，將實施例307a(150mg,0.37mmol)和1-(異氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰基)-4-甲基苯(650mg,1.8mmol)引入MeOH(6mL)和DME(2mL)。在50℃加熱反應容器過夜。濃縮冷卻的反應混合物并通過HPLC純化以得到標題化合物(32mg,0.052mmol,14%產(chǎn)率)。MS(ESI)608.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.19(m,1H),8.01(m,1H),7.92(m,2H),7.84(m,2H),7.70(m,1H),7.59(m,1H),7.46(m,2H),7.13(m,2H),6.17(s,1H),3.12(s,3H),1.99(s,3H)。實施例3081-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺實施例308a制備1-(4-溴-2-(1-羥基-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯從1H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-溴-2-氟苯甲醛使用類似于實施例309a的步驟制備1-(4-溴-2-甲?；交?-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。在-78℃在氮氣氣氛下向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(通過類似于實施例45a的步驟制備)(0.50g,1.7mmol)的THF(10mL)溶液中滴加LDA(2.0M的THF溶液,1.3mL,2.6mmol)。在-78℃攪拌反應混合物30min然后滴加1-(4-溴-2-甲?；交?-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.56g,1.7mmol)的THF(20mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物30min，然后使其升至室溫并攪拌1hr。通過加入1NHCl(20mL)淬滅反應混合物并攪拌30min。用水(20mL)稀釋混合物并用EtOAc(2x25mL)萃取。用水(20mL)和鹽水(30mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入燒瓶并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物，使用其而不進行進一步純化(860mg,1.7mmol)。MS(ESI)513.0[M+H]+。實施例308b制備1-(2-(1-乙酰氧基-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向冷卻(0℃)的實施例308a(0.86g,1.7mmol)和Et3N(0.93mL,6.7mmol)的DCM(25mL)溶液中滴加AcCl(0.24mL,3.4mmol)并室溫攪拌反應混合物過夜。用DCM(20mL)稀釋反應混合物，用水(20mL)和鹽水(30mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物，使用其而不進行進一步純化(880mg,1.6mmol)。MS(ESI)555.0[M+H]+。實施例308c制備1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將乙酸銨(1.2g,16mmol)加入實施例308b(0.88g,1.6mmol)的AcOH(15mL)溶液。將反應混合物加熱至125℃達3hrs。冷卻至室溫后，將反應混合物傾入冰(50g)，用10%NaOH中和并用DCM(2x50mL)萃取。用水(30mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機層，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相20-25%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到標題化合物(70mg,0.13mmol,8%產(chǎn)率)。MS(ESI)536.0[M+H]+。實施例308d制備1-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在密封管中，將實施例308c(70mg,0.13mmol)、(3-(甲基磺?；?苯基)硼酸(34mg,0.17mmol)和K3PO4(110mg,0.52mmol)引入1,4-二氧雜環(huán)己烷(3.0mL)和水(1.0mL)溶液。用氮氣凈化反應混合物5min，然后加入PdCl2(dppf)(7.6mg,10μmol)，并加熱反應混合物至100℃達2hrs。冷卻反應混合物至室溫，用水(25mL)稀釋，用EtOAc(2x25mL)萃取。用水(30mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過4gSiO2柱使用流動相梯度50-60%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到標題化合物(40mg,0.065mmol,50%產(chǎn)率)。MS(ESI)612.0[M+H]+。實施例308制備1-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺在密封管中，在80℃加熱實施例308d(40mg,0.065mmol)和甲醇/氨(2.0mL,20mmol,10M溶液)過夜。減壓濃縮反應混合物以得到粗產(chǎn)物。通過制備型HPLC[柱:SUNFIREC18,19x150mm,5微米,流動相A:10mMNH4OAc/水:MeCN(90:10),流動相B:MeCN]純化粗殘留物以得到白色固體形式的標題化合物(25mg,0.042mmol,65%產(chǎn)率)。MS(ESI)583.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.29(t,J=1.6Hz,1H),8.14-8.18(m,3H),7.91-7.97(m,2H),7.74-7.82(m,2H),7.44-7.47(m,2H),7.24-7.28(m,3H),7.12(s,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.49(s,3H)。實施例3092-甲基-5-(3'-(甲基磺?；?-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑?qū)嵤├?09a制備5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛在70℃在氮氣氣氛下攪拌3-(三氟甲基)-1H-吡唑(30g,220mmol)、5-溴-2-氟苯甲醛(53.7g,265mmol)和碳酸鉀(76g,551mmol)的DMF(400mL)混合物3hrs。高真空蒸發(fā)溶劑以除去DMF并將殘留物傾入冰并用EtOAc(2x250mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜使用二氧化硅(230-400目)用5%EtOAc/石油醚洗脫純化粗物質(zhì)以得到45g的標題化合物。MS(ESI)319/321[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.94(s,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),7.84(m,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H)。實施例309b制備2-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮在N2氣氛下向-78℃冷卻的2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(1.0g,3.5mmol)的THF(10mL)溶液中滴加二異丙基氨基鋰(2.25mL,4.49mmol)。在-78℃攪拌反應混合物30min并滴加溶于THF(10mL)中的5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.16g,3.63mmol)溶液。在-78℃攪拌反應混合物30min，然后使其升至室溫并室溫攪拌1hr。通過加入1NHCl(40mL)淬滅反應混合物并攪拌30min。用水(50mL)稀釋反應混合物并用EtOAc(2x75mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到1.5g淡褐色油狀物形式的粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)直接使用而不進行純化。MS(ESI)509.0[M+H]+。實施例309c制備5-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑在0℃向2-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(50g,98mmol)和三乙胺(55mL,390mmol)的DCM(1L)混合物中滴加乙酰基氯(14.0mL,196mmol)。在氮氣氣氛下室溫攪拌反應混合物過夜。用DCM(150mL)稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到淡褐色油狀物形式的粗產(chǎn)物。將粗物質(zhì)用于下一步而不進行進一步純化。MS(ESI)551.0[M+H]+。將1-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基乙酸酯(35g,63.5mmol)和乙酸銨(48.9g,635mmol)置于乙酸(630mL)中的混合物在125℃攪拌3hr。冷卻反應混合物至室溫。高真空濃縮反應物以除去過量乙酸并傾入冰，其含10%NaOH(pH調(diào)節(jié)至7-8)。用EtOAc(2x1L)萃取混合物。用水、鹽水洗滌合并的有機萃取物，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過柱純化進行純化以得到20g標題化合物。MS(ESI)532.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0,8.6Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.36(m,2H),7.23(dd,J=1.2,2.4Hz,1H),7.07(m,2H),6.34(d,J=2.4Hz,1H),2.49(s,1H)。從實施例309c使用類似于實施例1j的步驟制備實施例309。MS(ESI)608.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.20(t,J=1.2Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.89-7.82(m,3H),7.77-7.68(m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.31(d,J=3.2Hz,1H),7.08-7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.53(s,3H)。實施例3104-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑?qū)嵤├?10a制備5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛在250mL圓底燒瓶中加入4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.0g,29mmol)、5-溴-2-氟苯甲醛(6.5g,32mmol)和K2CO3(8.1g,58mmol)的MeCN(70mL)以得到黃色懸浮液。在80℃在氮氣氣氛下攪拌反應混合物3hrs。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮混合物至小體積，然后加入200mLEtOAc。用H2O和sat.NaCl洗滌有機物。用Na2SO4干燥有機溶液，過濾并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物加入硅膠柱并用5%-15%的乙酸乙酯-石油醚洗脫以得到6.9g黃色固體。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm9.96(s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),7.87(m,2H),7.39(d,J=8.7Hz,1H)。實施例310b制備2-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈在室溫下向攪拌的實施例310a(1.0g,2.8mmol)的DCM(16.6mL)溶液中加入碘化鋅(0.018g,0.057mmol)和TMS-CN(0.425mL,3.39mmol)。室溫攪拌反應混合物2h。通過硅藻土墊過濾反應物并用DCM(2x10mL)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上用40℃的水浴溫度濃縮溶劑，然后真空干燥以得到褐色液體形式的標題化合物(1.2g,2.6mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.02(d,J=2Hz,1H),7.78(d,J=0.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,2Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),6.01(s,9H)。實施例310c制備4-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑使用干冰浴將實施例310b(0.6g,1.3mmol)的THF(15mL)冷卻至-78℃，然后在5min內(nèi)滴加LDA(0.93mL,1.8mmol)。在78℃攪拌30min后，在5min內(nèi)通過注射器滴加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.302g,1.59mmol)的8mLTHF。然后除去干冰浴和使反應混合物升至室溫并攪拌1h。加入50mL的10%HCl水溶液并室溫攪拌混合物1hr。加入EtOAc和H2O，分離層和用鹽水洗滌有機物。收集有機層，通過Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。向圓底燒瓶中的粗殘留物加入DCM(20mL)并冷卻燒瓶至0℃。將TEA(0.308mL,2.21mmol)緩慢加入至反應混合物。攪拌混合物30min，然后加入Ac2O(0.125mL,1.32mmol)并攪拌反應混合物6h。在反應混合物中裝入45mLH2O和DCM。分離層并用DCM(2x40mL)洗滌水層。合并有機層，在Na2SO4上干燥并低真空濃縮以得到粗制乙酸酯MS(ESI)585.2,587.2[M+H]+。將粗殘留物和乙酸銨(0.790g,10.2mmol)裝入反應容器，于AcOH(10mL)中，并在105℃加熱混合物至回流達6h。冷卻反應混合物至室溫然后真空除去AcOH。用EtOAc(50mL)稀釋殘留物并將混合物傾入冷卻的2MNaOH溶液(30mL)。分離層并用EtOAc(3x100mL)洗滌水層。合并有機層，在Na2SO4上干燥并低真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物裝入硅膠[230-400nm]柱并用10%-60%EtOAc–石油醚梯度洗脫以得到黃色油狀物形式的標題化合物(0.16g,0.237mmol)。MS(ESI)566.2,568.2[M+H]+。從實施例310c使用類似于實施例1j的步驟制備實施例310，除了使用二氧雜環(huán)己烷/水作為溶劑。MS(ESI)642.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.30(m,1H),8.02-8.14(m,4H)7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.76-7.84(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.18(dd,J=8.9,0.9Hz,2H),3.23(s,3H),2.58(s,3H)。實施例3114-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑?qū)嵤├?11a制備(5-溴-2-肼基苯基)甲醇鹽酸鹽在20min內(nèi)向冷卻(-10℃)的(2-氨基-5-溴苯基)甲醇(11g,54mmol)的6NHCl(100mL)溶液中滴加亞硝酸鈉(4.1g,60mmol)的水(15mL)溶液，同時保持反應溫度在-5至0℃。在0℃攪拌反應混合物30min，然后在-15℃在25min內(nèi)將其滴加至氯化錫(II)(21g,110mmol)的HCl(37%,250mL)溶液。在-10℃攪拌反應混合物15min然后使其升至室溫并攪拌2hrs。過濾混合物并用EtOAc洗滌固體并真空干燥以得到灰白色固體形式的標題化合物(11g,41mmol,76%產(chǎn)率)。MS(ESI)219.0[M+H]+。實施例311b制備(5-溴-2-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇向?qū)嵤├?11a(3.0g,12mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(2.2g,12mmol)。在80℃攪拌反應混合物過夜。用水(60mL)稀釋反應混合物并用EtOAc(4x60mL)萃取。合并的有機物在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相20-40%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到標題化合物(2.2g,6.0mmol,51%產(chǎn)率)。MS(ESI)367.0[M+H]+。從實施例311b使用類似實施例62和實施例310的步驟制備實施例311。MS(ESI)652.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.26(t,1H,J=1.63Hz),7.98-8.08(m,4H),7.78(t,J=7.91Hz,1H),7.71(d,1H,J=8.28Hz),7.42-7.49(m,2H),7.19(d,2H,J=8.03Hz),5.88(s,1H),3.96(q,2H,J=7.03Hz),3.21(s,3H),2.52(s,3H),1.20-1.27(m,3H)。實施例3124-(4-(5-環(huán)丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺?；?聯(lián)苯-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑?qū)嵤├?12a制備1-環(huán)丙基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮向1-環(huán)丙基乙酮(15g,180mmol)和2,2,2-三氟乙酸甲酯(34g,270mmol)的MeOH(180mL)混合物中滴加NaOMe(9.6g,180mmol)的MeOH(180mL)。在N2氣氛下室溫攪拌反應混合物16hrs。用1NHCl(100mL)酸化反應混合物并用EtOAc(2x600mL)萃取。合并的有機萃取物用水(200mL)和鹽水(250mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾入圓底燒瓶和減壓濃縮以得到淡褐色油狀物形式的標題化合物(7.2g,40mmol,22%產(chǎn)率)。GCMS180.1。實施例312b制備(5-溴-2-(5-環(huán)丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇在密封管中，將實施例312a(1.5g,5.9mmol)和實施例311a(2.6g,15mmol)引入EtOH(150mL)并在95℃攪拌反應混合物2hrs。冷卻反應混合物至室溫和真空濃縮以得到淡褐色油狀物形式的粗產(chǎn)物。通過色譜通過SiO2柱使用流動相5%EtOAc/Hx純化粗殘留物以得到標題化合物(1.3g,3.5mmol,59%產(chǎn)率)。通過單晶X射線分析確定區(qū)域異構體。MS(ESI)361.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),6.21(s,1H),4.33(d,J=6.8Hz,2H),3.19(t,J=6.9Hz,1H),1.57-1.69(m,1H),0.93-1.04(m,2H),0.74-0.82(m,2H)。從實施例312b使用類似于實施例62、實施例310所述的步驟制備實施例312。MS(ESI)648.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.25(t,J=1.8Hz,1H),8.01-8.07(m,4H),7.76-7.81(m,2H),7.50-7.52(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),6.12(s,1H),3.20(s,3H),2.45(s,3H),1.52-1.56(m,1H),0.87-0.92(m,2H),0.61-0.65(m,2H)。實施例313(4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3'-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-5-(甲基磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲醇實施例313a制備(1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇在氮氣氣氛下將實施例336c(0.35g,0.65mmol)置于反應容器中的EtOH(30mL)中。將容器冷卻至0℃并按份加入硼氫化鈉(0.494g,13.0mmol)。室溫攪拌反應混合物60h。真空除去溶劑。將10%NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc加入殘留物并分離層。用EtOAc(2x50mL)萃取水層。合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜(12g二氧化硅柱)，用40-60%EtOAc的己烷洗脫純化粗產(chǎn)物以得到標題化合物(0.25g,0.506mmol)。MS(ESI)496.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.73(s,1H),7.68(dd,J=2,4,8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.38(m,2H),7.15(d,J=2.4Hz,2H),7.06(dd,J=0.8,8.8Hz,2H),6.11(d,J=2.4Hz,1H),4.53(d,J=6Hz,2H),2.50(s,3H),1.71(t,J=6Hz,1H)。通過本專利(例如實施例1j)所述的進一步修飾和本領域技術人員已知的標準化學轉(zhuǎn)化將中間體實施例313a用于制備本發(fā)明化合物。實施例313b制備1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醛在氮氣氣氛下將實施例313a(0.45g,0.91mmol)置于反應容器中的DCM(50mL)中。冷卻容器至0℃并加入Dess-Martin髙碘烷(0.579g,1.37mmol)。室溫攪拌反應混合物2h，此后TLC顯示起始物質(zhì)已經(jīng)消耗。通過硅藻土過濾混合物并濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物。通過CombiFlash?柱色譜(40g二氧化硅柱)用10-30%EtOAc/己烷洗脫純化粗產(chǎn)物以得到標題化合物(0.43g,0.87mmol)。MS(ESI)494.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm9.70(s,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.63(m,2H),7.35(m,2H),7.14(d,J=8Hz,2H),6.63(d,J=2.8Hz,1H),2.53(s,3H)。實施例313c制備1-(1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙醇在氮氣氣氛下將實施例313b(0.3g,0.6mmol)置于反應容器中的THF(25mL)中。冷卻反應容器至0℃并滴加MeMgBr(3.0M的乙醚溶液)(1.62mL,4.88mmol)。在0℃攪拌反應混合物2h。用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅反應混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到標題化合物(0.3g,0.6mmol)。MS(ESI)508.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.79-7.82(m,2H),7.54(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.40-7.43(m,3H),7.16(dd,J=1,8.8Hz,2H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),4.70(q,J=6.4Hz,1H),2.51(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。通過如本專利(例如實施例1j)所述進一步修飾和本領域技術人員已知的標準化學轉(zhuǎn)化將中間體實施例313c用于制備本發(fā)明化合物。實施例313d制備1-(1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酮在氮氣氣氛下將實施例313c(0.2g,0.4mmol)置于反應容器中的DCM(25mL)中。冷卻反應容器至0℃并加入Dess-Martin髙碘烷(0.23g,0.55mmol)。室溫攪拌反應混合物2h。通過硅藻土過濾反應混合物并濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物。通過CombiFlash?柱色譜(12g二氧化硅柱)用10-30%EtOAc/己烷洗脫純化粗產(chǎn)物以得到標題化合物(0.16g,0.32mmol)。MS(ESI)506.0,507.7[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.58-7.60(m,2H),7.33(m,2H),7.11(dd,J=1,9Hz,2H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.31(s,3H)。實施例313e制備5-(5-溴-2-(3-(2-甲基-1,3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑在氮氣氣氛下將實施例313d(0.2g,0.4mmol)置于反應容器中的DCE(15mL)中。加入乙烷-1,2-二硫醇(0.066mL,0.79mmol)，然后滴加三氟化硼乙醚絡合物(0.20mL,1.6mmol)。在70℃攪拌反應混合物2h。用10%aq.NaHCO3溶液淬滅反應混合物并用DCM(2x50mL)萃取混合物。合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到標題化合物(0.22g,0.32mmol)。MS(ESI)582.4,584.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.79-7.81(m,2H),7.54(dd,J=1,8.0Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.18(dd,J=1,8.8Hz,2H),6.35(d,J=3Hz,1H),3.43(s,4H),2.50(s,3H),1.93(s,3H)。實施例313f制備5-(5-溴-2-(3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑在氮氣氣氛下將N-碘代琥珀酰亞胺(0.220g,0.979mmol)置于反應容器中的DCE(5mL)中。冷卻反應容器至-78℃并滴加氟化氫吡啶(70%氟化氫,30%吡啶,0.141mL,1.14mmol)。在-78℃攪拌反應混合物15min。滴加實施例313e(0.19g,0.33mmol)的DCE(10mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物10min，然后在30min內(nèi)升至10℃。用10%aq.NaHCO3溶液淬滅反應混合物，分離有機物并用EtOAc(2x50mL)萃取水層。合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過CombiFlash?柱色譜(12g二氧化硅柱)用10-20%EtOAc/己烷洗脫純化粗產(chǎn)物以得到標題化合物(0.065g,0.092mmol)。MS(ESI)528.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.84(m,2H),7.57-7.60(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.16(m,2H),6.35(d,J=2Hz,1H),2.50(s,3H),1.78(t,J=18.4Hz,3H)。從實施例313f使用類似于實施例1j的步驟制備實施例313，除了使用二氧雜環(huán)己烷/水作為溶劑和使用K3PO4作為堿。MS(ESI)652.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.21(d,J=1.2Hz,1H),8.03-8.05(m,2H),7.89(dd,J=1.8Hz,10.6Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.17(dd,J=0.8Hz,J=8.8Hz,2H),6.39(d,J=2.4Hz,1H),5.14(d,J=2.0Hz,2H),3.40(s,3H),2.53(s,3H),1.76-1.85(t,J=18.2Hz,3H)。19FNMR:-59.41,-86.16和-115.54ppm。方案8(a)雙(頻哪醇合)二硼,PdCl2(dppf),dppf,KOAc,DMF,100℃(b)苯基或吡啶基溴,K2CO3,PdCl2(dppf),二氧雜環(huán)己烷,H2O,80℃。本發(fā)明化合物也可以通過使溴化物8-01和8-03與雙(頻哪醇合)二硼在合適的鈀偶聯(lián)條件例如PdCl2(dppf)與堿例如KOAc/DMF下反應以形成硼酸酯中間體制備?？杉兓@些硼酸酯或?qū)⑵渲苯佑糜谂c取代的苯基或吡啶基溴的鈀偶聯(lián)以產(chǎn)生8-02和8-03。在方案8中例示了一種吡啶異構體，但是類似化學可用于形成本發(fā)明的其他吡啶類似物。實施例314(5-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲醇5-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑通過本發(fā)明所述的方法例如實施例309制備。向5-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑(200mg,0.35mmol)的DMF(4mL)黃色溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(134mg,0.529mmol)和乙酸鉀(104mg,1.06mmol)?；旌衔镉玫獨鈨艋?0min，然后加入DPPF(11mg,0.021mmol)和PdCl2(dppf)(15mg,0.021mmol)。再次用氮氣凈化混合物5min。關閉壓力管并在100℃加熱過夜。用冰冷水(10mL)淬滅反應混合物并用EtOAc(3x15mL)萃取。用水(1x15mL)和鹽水(1x15mL)洗滌合并的EtOAc層，通過Na2SO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色粘性含有5-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑的粗產(chǎn)物(410mg,MS(ESI)614.2[M+1])，直接使用其而不進行任何進一步純化。向粗物質(zhì)(200mg,0.326mmol)的二氧雜環(huán)己烷(5mL)溶液中加入(5-溴-3-(甲基磺?；?吡啶-2-基)甲醇(87mg,0.33mmol)、K2CO3(135mg,0.978mmol)和水(1.5mL)。用氮氣凈化混合物10min，然后加入PdCl2(dppf)(7.15mg,9.78μmol)。再次用氮氣凈化反應壓力管5min，密封容器并在80℃加熱過夜。冷卻容器至室溫并用EtOAc(30mL)稀釋混合物并用水(1x20mL)洗滌。用EtOAc(2x25mL)萃取水層。合并的有機層用鹽水(1x30mL)洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到褐色粘性固體，將其通過硅膠(40g二氧化硅柱)柱色譜(50:50；EtOAc:己烷)純化，然后進行反相純化以得到5.5mg的白色固體。MS(ESI)672.8[M+H]。1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δppm9.19(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H)8.21(d,J=2.0Hz,1H)8.07-8.12(m,1H)7.91(s,1H)7.81(d,J=8.5Hz,1H)7.35-7.41(m,2H)7.18(dd,J=9.0,1.0Hz,2H)5.18(s,2H)3.40(s,3H)2.59(s,3H)。實施例315(4'-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3'-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲醇實施例315a制備5-溴-2-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈在50mL圓底燒瓶中加入3-環(huán)丙基-1H-吡唑(2.0g,18mmol)、K2CO3(5.1g,37mmol)和5-溴-2-氟苯甲腈(3.7g,18mmol)的DMF(15mL)以得到黃色懸浮液。然后，在氮氣下室溫攪拌反應混合物過夜。從混合物減壓蒸餾過量DMF，并用水(50mL)稀釋殘留物。用EtOAc(3x50mL)萃取水層。用鹽水(1x25mL)洗滌合并的有機層。在Na2SO4上干燥有機溶液，過濾并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物。將粗物質(zhì)加入至硅膠柱并用2%-10%乙酸乙酯-石油醚洗脫以得到白色固體(3.7g,12mmol)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J=2Hz,1H),7.84(d,J=2Hz,1H),7.76(dd,J=2,8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),6.22(d,J=2Hz,1H),2.00(m,1H),1.00(m,2H),0.86(m,2H)。實施例315b制備5-溴-2-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛在250mL圓底燒瓶中加入5-溴-2-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(2.5g,8.7mmol)的DCM(150mL)以得到黃色溶液。在-40℃和氮氣氣氛下滴加DIBAL-H(17.3mL,17.3mmol)達20min。在-40℃攪拌反應混合物1hr。用sat.NH4Cl溶液(40mL)淬滅反應混合物并加入DCM(200mL)。室溫攪拌混合物30min。通過硅藻土墊過濾反應混合物并用DCM(100mL)洗滌硅藻土墊。在Na2SO4上干燥合并的有機層，過濾并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物加入至硅膠柱并用2%-10%乙酸乙酯和石油醚洗脫以得到標題化合物(600mg,2.06mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm10.08(s,1H),8.09(d,J=2Hz,1H),7.73(dd,J=2,8.4Hz,1H),7.66(d,J=2Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.23(d,J=2Hz,1H),1.99(m,1H),0.98(m,2H),0.82(m,2H)。從實施例315b使用類似于實施例308和309的步驟制備實施例315。MS(ESI)628.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δppm8.21(1H,d,J=1.1Hz),7.97-8.04(2H,m),7.88(1H,dd,J=10.54,1.88Hz),7.69-7.77(1H,m),7.32-7.47(3H,m),7.16(2H,dd,J=8.94,0.97Hz),5.90(1H,d,J=2.51Hz),5.14(2H,d,J=1.95Hz),3.40(3H,s),2.56(3H,s),1.80(1H,s),0.83-0.93(2H,m),0.53-0.63(2H,m)。以類似于前述試驗步驟描述的方式制備下列化合物：。應理解，本文所述的實施例和實施方案僅用于說明的目的，而根據(jù)其的各種修改或變化均可向本領域技術人員建議并且并入本申請的精神和范圍以及所附權利要求的范疇內(nèi)。因此出于所有目的本文引用的所有公開、專利和專利申請通過參考并入本文中。