RORγ調節(jié)劑的制作方法
【專利說明】ROR 丫調節(jié)劑
[0001] 對相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年9月20日提交的美國臨時申請61/880,391的益處，將其公開的 全部內容通過引用的方式并入本申請。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本發(fā)明設及類維生素 A相關孤兒受體R0R 丫的調節(jié)劑及使用所述調節(jié)劑的方法。本 申請所述的化合物可具體地用于在人類和動物中診斷、預防或治療多種疾病和病癥。示例 性病癥包括銀屑病、關節(jié)炎、哮喘、炎性腸病和多發(fā)性硬化。
[0005] 類維生素 A相關孤兒受體RORa、R〇R0和R0R 丫在包括器官發(fā)育、免疫、代謝和生理節(jié) 律在內的許多生物學過程中發(fā)揮重要作用。參見例如Dussault等人，Mech.Dev. (1998) vol. 70，147-153;ArKlre等人，EMB0 J. (1998)vol. 17，3867-3877; Sun等人，Science(2000) vol.288,2369-2373;和Jetten,Nucl.Recept. Si即al.(2009)vol.7,1-32。
[0006] ROR 丫表達在包括胸腺、腎臟、肝臟和肌肉在內的幾種組織中。已經(jīng)鑒定了ROR 丫的 兩種亞型：R0R 丫 1和R0R 丫 2(也分別已知為R0R 丫和R0R 丫 t)。參見例如Hirose等人， Biochem.Biophys.Res.Commun. (1994)vol .205,1976-1983;Oritz等人，Mol .Endocrinol. α995)vol.9，1679-1691;和He等人，Immunity(1998)vol.9,797-806。R0R丫t的表達限于W 下淋己細胞類型，所述淋己細胞類型包括CD4+CD8 +胸腺細胞、產(chǎn)生IL-17的T輔助細胞 (化17)、淋己組織誘導細胞化Ti)和丫 δ細胞。R0R 丫 t是淋己結和淋己集結的發(fā)育及化17、丫 δ和LTi細胞的正常分化所必需的。參見例如Sun等人，Science(2000)vol.288,2369-2373; Ivanov 等人，Cell (2006)vol. 126,1121-1133 ;Eberl 等人，化 t. Immunol. (2004)vol. 5,64- 73; Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)vol. 19,409-417;及Qia和Tato,化t.Rev. Immunol. (2010)vol.10,479-489。
[0007] 化17細胞和其它ROR 丫 +淋己細胞所產(chǎn)生的促炎細胞因子諸如IL-17A(也稱作IL- 17)、IL-17F和IL-22激活且介導對細胞外病原體的免疫應答。參見例如Ivanov等人， Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417;及Marks和Craft,Semin.Immunol.(2009)vol.21, 164-171 dROR 丫直接調節(jié)IL-17轉錄，且在小鼠中對ROR 丫的破壞使IL-17產(chǎn)生減少。參見例 如 Ivanov 等人，Cell(2006)vol. 126,1121-1133。
[000引異常調節(jié)的IL-17產(chǎn)生已經(jīng)牽設在包括多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、炎 性腸?。↖抓)和哮喘在內的幾種人類自身免疫和炎性疾病中。參見例如Lock等人，化t.Med. (2002)vol. 8，500-508;Tzados等人，Am. J.Pathol. (2008)vol. 172，146-155 ;Κο化ke等人， J. Cl in. Invest. (1999) vol. 103,1:345-1352 ;Kirldiam 等人，Adhritis Rheum. (2006) vol .54,1122-1131;Lowes等人，J. Invest.Dermatol. (2008)vol. 128,1207-1211 ;Leonardi 等人，N.Engl.J.Med. (2012)vol. 366,1190-1199;化 jino 等人，Gut(2003)vol. 52,65-70; Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis. (2008)vol.l4,437-445;Wong等人， Cl in. Exp. Immunol. (2001) vol. 125,177-183 ;和 Agache 等人，Respir. Med. (2010)104: 1131-1137。在運些疾病的鼠類模型中，通過中和IL-17或IL-17受體的抗體或對IL-17或IL- 17 受體進行遺傳破壞來抑制IL-17 功能 ，運改善了疾病過程或臨床癥狀。參見例如化等人， Ann.N.Υ.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
[0009] 在小鼠中對ROR 丫的破壞也在自身免疫疾病和炎癥的動物模型中減輕了疾病進程 或嚴重度，所述自身免疫疾病和炎癥包括實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、由咪哇莫特誘 導的銀屑病、結腸炎和變應性氣道疾病。參見例如Ivanov等人，Cell (2006)vol. 126,1121- 1133 ;化ng等人，Immunity (2008) VO 1.28,29-39 ;化ntelyushin等人，J. Clin . Invest. (2012)￥〇1.122,2252-2256;1^699463等人，6日3化〇6]1161'〇1〇邑7(2009)￥〇1.136,257-267;和 Till巧等人 J. Immunol. (2007)vol. 178,3208-3218。
[0010] 出于所有目的將該背景部分中的每篇參考文獻的全部內容通過引用的方式并入 本申請。
[0011] 存在治療各種炎性疾病和自身免疫疾病的治療劑，但是在運些治療領域中仍然存 在顯著的尚未滿足的醫(yī)藥需求。鑒于IL-17在人類疾病中的作用及IL-17和R0R 丫被確認為 在鼠類疾病模型中的祀標，據(jù)信能夠調節(jié)RORyt活性的化合物可在治療多種免疫和炎性病 癥中提供治療益處。

【發(fā)明內容】

[0012] 在一個方面，本發(fā)明包括式(I)化合物或其藥用鹽：
[0013]
[0014] 其中所有取代基如本申請所定義。本發(fā)明式I化合物的立體異構形式，包括其立體 異構體純形式、非外消旋(scalemic)形式和外消旋形式及互變異構體。
[0015] 在另一個方面，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含本申請所述的式（I)化合物、立體 異構形式或藥用鹽及藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
[0016] 在另一個方面，本發(fā)明包括在細胞中括抗R0R丫的方法，所述方法包括使所述細胞 與有效量的本申請所述的式（I)化合物、立體異構形式或藥用鹽接觸。該方面可在體外或在 體內進行。
[0017] 在另一個方面，本發(fā)明包括對患有由R0R 丫介導的疾病或病癥進行治療的方法，所 述方法包括向受試者給予治療有效量的本申請所述的式(I)化合物、立體異構形式、藥用鹽 或藥物組合物。
[0018] 在另一個方面，本發(fā)明包括在受試者中對選自W下的疾病或病癥進行治療的方 法:炎性疾病或病癥、自身免疫疾病或病癥、變應性疾病或病癥、代謝性疾病或病癥和/或癌 癥，所述方法包括向所述受試者給予治療有效量的本申請所述的式（I)化合物或立體異構 形式、藥用鹽或藥物組合物。
【具體實施方式】
[0019] 在一個方面，本發(fā)明包括式(I)化合物和/或其藥用鹽和/或其立體異構體和/或其 互變異構體：
[0023] η為0或1，條件是當X不為S時，η為1;
[0024]
[00巧]R為Η、面素、任選取代的面代-Ci-Cs-烷基、0Η、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代 的面代-C廣C廣烷氧基、CN或任選取代的C1-C4烷基；
[0026] Ri為H、0H(其中X為-
任選取代的C1-C4烷基、任選 取代的面代-C廣C廣烷基或任選取代的C廣C4烷氧基-C廣C4烷基；
[0027] R2為
[002引
[0029] 其中q為0、1、2或3,且t為1、2或3;
[0030] R3為任選取代的芳基、任選取代的5至8元雜芳基、任選取代的C廣C4-烷基-Cs-Cio- 芳基或任選取代的C1-C4烷基5至8元雜芳基；
[0031] R4和Rs獨立為H、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基 橫酷基、任選取代的二気代-C1-C4-烷基、任選取代的C2-C6烘基、任選取代的5至7元單環(huán)雜 環(huán)基、任選取代的7至10元二環(huán)雜環(huán)基、任選取代的5至7元單環(huán)雜芳基、任選取代的8至10元 二環(huán)雜芳基、任選取代的C2-C6締基或任選取代的C5-C8環(huán)締基，
[0032] 條件是R4和化中的至少一個不為H，且R4和Rs中僅一個可為徑基，
[0033] R4和化各自任選取代有1至3個基團，或
[0034] R4和化可與它們所連接的氮一起形成
[0035] (1)任選取代有1或2個面素、任選取代的1或2個C1-C4烷基的任選取代的5至7元單 環(huán)雜環(huán)、任選取代的Cs-Cio芳基、任選取代的5至7元單環(huán)雜芳基(任選取代有C1-C4烷基）、任 選取代的Cs-Cio-芳基-C1-C4-烷基、任選取代的面代-Cs-Cio-芳基或任選取代的Cs-Cs-環(huán)燒 基-C1-C4-烷基，或
[0036] (2)任選取代有芳基-C1-C4-烷基的任選取代的7至10元二環(huán)雜環(huán)，或
[0037] (3)任選取代有C1-C4烷基的任選取代的5至7元單環(huán)雜芳基；
[0038] R6選自徑基、任選取代的C1-C4烷基或任選取代的面代-Ci-C廣烷基，
[0039] 條件是R4、化和R6中僅一個可為徑基；
[0040] 化和R8獨立選自H、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基或氯基；
[0041 ] R9和化a獨立選自H、面素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基或氯基；
[00創(chuàng)化日和Rii獨立選自H、&-C4烷基或C3-C跡烷基，或Ri日和Rii可一起形成環(huán)；
[0043] 化2和Ri3獨立選自H、任選取代的C1-C4烷基或任選取代的C3-C8環(huán)烷基；
[0044] Rl4、Rl4a和Rl4b獨立選自Η或任選取代的&-C4烷基；且
[0045] Ri5和化5a獨立選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的5至 8元雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的C2-C6烘基、任選取代的5 至8元雜芳基、任選取代的Cs-Cio芳基或任選取代的Cs-Cio芳基氧基，
[0046] 或化4和Ri5與它們所連接的N原子和/或C原子一起組合形成可任選取代的環(huán)；
[0047] 條件是化4和Ri5不能都為H、烷基或面代烷基。
[0048] 在另一個方面，本申請?zhí)峁┦剑↖I)化合物和/或其藥用鹽和/或其立體異構體和/ 或其互變異構體：
[0049]
[0050] 其中；
[0化1] X為C出或S;
[0化2] A為任選取代的打-C4烷基；
[0化3] R為H;
[0化4] 化為H;
[0055] R3為任選取代的芳基或任選取代的5至8元雜芳基；
[0056] R2為-
其中Rl4a為H，Ri4為H，且Ri日為任選取代的C3-C8環(huán)燒 基、任選取代的C6-C10芳基或任選取代的C廣C3烷基；
[0057] 或R2為
其中Ri4為H，Ri日為任選取代的C1-C4烷基，t為1、2或3，Ri2為 山且扣3為山
[0化引或R2為'
其中Ri5為任選取代的5至8元雜環(huán)基或任選取代的5至8元雜 芳基，
[0059] 或R2為'
其中Ri4為任選取代的C廣C4烷基，且Ri5為任選取代的 Cs-Cio芳基氧基或任選取代的C1-C4烷基，t為1、2或3，化2為Η，且化3為Η，
[0060] 或R2為
其中Ri4為H，Ri5為任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代 的5至8元雜芳基或任選取代的Cs-Cio芳基，t為1、2或3，Ri2為H，且虹3為H，
[006。 或R2為
其中Rm為H，Ri5為任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選 取代的5至8元雜芳基或任選取代的Cs-Cio芳基，t為1、2或3，Ri2為H，且虹3為H;
[0062] t為 1、2或3;
[0063] 虹2為H;且
[0064] 虹3 為H。
[0065] 在另一個方面，本申請?zhí)峁￤下化合物：
[0066] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-徑基-2-甲基丙酷阱，
[0067] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙臘，
[006引（s，E)-1-(1-((4-氣苯基)橫酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基月虧，
[0069] (s，E)-1-(1-((4-氣苯基)橫酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月虧，
[0070] (S，Z)-1-( 1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月虧，
[0071 ] (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)橫酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4- 嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0072] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)橫酷基)-2-( (5-(甲基橫酷基)-1，3， 4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0073] (s)-l，1，1，3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)橫酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1， 3，4-嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0074] (s)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基）-1-( (4-氣苯 基)橫酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[0075] (s)-3-氨基-N'-(2-(1-((4-氣苯基)橫酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙- 2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱，
[0076] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）乙酷基)異煙阱，
[0077] (s)-2-(2-((5-(1-氨基環(huán)丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)橫酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[007引（s)-l，1，1，3，3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)橫酷基)-2-( (5-(化晚-4-基)-1，3,4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0079] 2-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇，
[0080] 1-(3-(((5)-1-((4-氣苯基)橫酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇，
[0081] (5)-1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-((1-(4-氣芐基)-1護化挫-5-基）甲基)-1-((4-氣 苯基)橫酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0082] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇，
[0083] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇，
[0084] 3-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇，
[0085] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸節(jié)醋，
[0086] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺，
[0087] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酷胺，
[008引（s)-4-氣-N-(α-((4-氣苯基)橫酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)苯橫酷胺，
[0089] (s)-6-氯-N-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基川比晚-3-橫酷胺，
[0090] (s)-N-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)環(huán)丙烷橫酷胺，
[0091 ] (S)-2-( ((1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)氨基）乙酸乙醋，
[0092] (5)-2-(2-((芐基氨基）甲基）-1-((4-氣苯基）橫酷基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6- 基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[0093] ( ± ) 1-環(huán)丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈，
[0094] (± )1-((1-((4-氣苯基)橫酷基)-6-(1,1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈，和
[00M] ( ± ) 1-芐基-3-( (1-( (4-氣苯基)橫酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-徑基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈，
[0096] 和/或其藥用鹽和/或其立體異構體和/或其互變異構體。
[0097] 在另一個方面，本申請?zhí)峁┻x自第一個方面范圍內的示例性實例的化合物或其藥 用鹽、互變異構體或立體異構體。
[0098] 在另一個方面，本申請?zhí)峁┻x自上述任意一個方面范圍內的任何所列亞組的化合 物的化合物。
[0099] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含藥用載體及治療有效量的 至少一種本發(fā)明的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽或溶劑化物。
[0100] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物或其立體異構體、互變異構 體、藥用鹽或溶劑化物的方法。
[0101] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于療法的本發(fā)明的化合物。
[0102] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物與額外的一種或多種治療劑的組 合制劑W在療法中同時、分開或先后使用。
[0103] 如上所述，每個烷基部分（即定義為"烷基"）任選取代有一個或多個(例如在各個 實施方案中為1-5個、1-3個、1-2個或1個)取代基，所述取代基選自-D、-面素、-CN、-N02、-0- r2〇、-N(護1) 2和-S( rW )，其中每個rW獨立選自-H、-CH3、-OfeC出和-CF3，且每個護1獨立選自- H、-C曲和-C此CH3。在本申請所述的本發(fā)明的某些實施方案中，每個烷基任選取代有一個或 多個選自W下的取代基面素、-〇-RW、-N(R2i)2和-S(rW)，其中每個rW獨立選自-H和- CH3，且每個R2i獨立選自-H和-C曲。在其它實施方案中，每個烷基任選取代有一個或多個選 自W下的取代基:-D、-面素、-OH、-N出和-SH。在其它實施方案中，每個烷基是未取代的。
[0104] 本申請使用的"烷基"被定義為具有給定數(shù)目的碳原子。因此，"(C1-C4)烷基"為具 有一個至四個碳的烷基。烷基可W是支化或非支化的。因此，