3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其制備方法、和包括其作為有效成分的用于預(yù)防和治療代謝性疾病的藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物，其制備方法，和包括其作為活性成分的用于預(yù)防和治療代謝性疾病的藥物組合物。

背景技術(shù)：
糖尿病是不斷威脅我們健康的嚴(yán)重疾病，并且全世界至少1億人已經(jīng)患了糖尿病。糖尿病可以分類為兩種臨床癥狀類別，其為I型糖尿病和II型糖尿病。了解為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)的I型糖尿病由產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞的自身免疫破壞導(dǎo)致，以致其需要外源性胰島素的定期給藥。了解為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的II型糖尿病由血糖的控制缺陷導(dǎo)致。因此，具有II型糖尿病的那些人特征地示出胰島素分泌的缺陷或胰島素抵抗，其說明其難以具有體內(nèi)分泌的胰島素或不可以有效利用胰島素。糖尿病的特征在于，血液和尿液中葡萄糖的高濃度，由此該疾病導(dǎo)致多尿、口渴、饑餓、和其它脂肪和蛋白質(zhì)代謝的相關(guān)問題。糖尿病可以導(dǎo)致威脅生命的并發(fā)癥，例如視力喪失、腎衰竭和心臟病。糖尿病也是視網(wǎng)膜損傷的原因，并且增加白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病也降低對與腿和腳的神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛的反應(yīng)，并且可以是嚴(yán)重感染的原因。治療糖尿病的近期藥物是胰島素、胰島素促分泌素、葡萄糖降低效應(yīng)物、過氧化物酶體增殖物激活受體活化劑等。然而，近期的治療方法具有問題：引發(fā)低血糖，增加體重，長期后失去對治療藥物的反應(yīng)性，導(dǎo)致胃腸道問題和浮腫等。因此，已經(jīng)進(jìn)行研究從而引入更有效和高效的治療方法。那些嘗試之一是使用G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。GPR40最近已經(jīng)確定為G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)之一。其已知為游離脂肪酸受體I，其在胰腺中的β-細(xì)胞過表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度通過活化GPR40(FFAR1)的這樣的化合物增加，因此促進(jìn)了葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)(CurrentDrugTargets，2008，第9卷，第899-910頁)。當(dāng)GPR40活化劑導(dǎo)入通常的小鼠或已經(jīng)傾向于具有糖尿病的轉(zhuǎn)基因小鼠并且接著葡萄糖耐量測試時，其示出增加的葡萄糖耐量。經(jīng)治療的小鼠顯示在血漿中的胰島素的短期增加。從對GPR40的功能的研究確認(rèn)的是，作為GPR40的配體的游離脂肪酸在胰腺β細(xì)胞中起作用，并且結(jié)果β細(xì)胞依賴于葡萄糖濃度分泌胰島素。從使用GPR敲除(knockout)小鼠的分析，確認(rèn)的是，GPR40涉及肥胖癥和糖尿病(CanJDiabetes，2012，第36卷，第275-280頁)。因此，GPR40被認(rèn)為是糖尿病研究的新型的目標(biāo)。在對GPR40活化劑的研究過程中，本發(fā)明人確認(rèn)：3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其藥物學(xué)可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體具有GPR40相關(guān)的活性，導(dǎo)致優(yōu)異的體內(nèi)效果的確認(rèn)，例如細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加和血糖的降低效果，導(dǎo)致本發(fā)明的完成。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供一種所述3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的也是提供一種藥物組合物，其包括所述3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物作為活性成分，從而用于預(yù)防或治療代謝性疾病。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種由以下式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽。[式1](在式1中，是單鍵或雙鍵；A和E獨(dú)立地是C、N或O；n是0-5的整數(shù)；X是單鍵或C1-10直鏈或支化亞烷基；R1是-H、-OH、鹵素、C1-10直鏈或支化烷基、C1-10直鏈或支化烷氧基、C5-10環(huán)烷基、或C5-10環(huán)烯基；R2、R3和R5獨(dú)立地是-H、-OH、鹵素、C1-10直鏈或支化烷基、或C1-10直鏈或支化烷氧基；其中，R2和R3可以連同與其結(jié)合的原子一起形成C5-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)烷基、或5-10元雜芳基；所述5-10元雜環(huán)烷基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子，并且所述5-10元雜芳基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子；R4A是-H、-OH、＝O、未取代或取代的C6-10芳基、或未取代或取代的含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子的5-10元雜芳基，在所述取代的C6-10芳基和所述取代的5-10元雜芳基中，取代有選自由以下組成的組的一種以上的取代基：-OH、鹵素、腈、未取代的C1-5直鏈或支化烷基或其中取代了一個以上的鹵素的取代的C1-5直鏈或支化烷基、未取代的C1-5直鏈或支化烷氧基或其中取代了一個以上的鹵素的取代的C1-5直鏈或支化烷氧基、C1-10直鏈或支化烷基磺?；?、和其中m和q獨(dú)立地是1-10的整數(shù)，在所述未取代或取代的5-10元雜芳基中，可以稠合苯基；其中，R3和R4A可以連同與其結(jié)合的原子一起形成C5-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)烷基、或5-10元雜芳基；所述5-10元雜環(huán)烷基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子，并且所述5-10元雜芳基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子；在所述C5-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)烷基、和5-10元雜芳基中，可以取代有C1-5直鏈或支化烷氧基；R4B是不存在的或可以連同與其結(jié)合的原子和R4A一起形成含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子的5-10元雜環(huán))。本發(fā)明也提供了一種由式1表示的化合物的制備方法，其包括如以下反應(yīng)式1示出的以下步驟：通過由式2表示的化合物和由式3表示的化合物的縮合反應(yīng)來制備由式4表示的化合物(步驟1)；和通過在步驟1中制備的所述由式4表示的化合物的還原反應(yīng)來制備所述由式1表示的化合物(步驟2)。[反應(yīng)式1](在反應(yīng)式1中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定義；并且Y是C1-10直鏈或支化烷基)。進(jìn)一步，本發(fā)明提供了一種由式1表示的化合物的制備方法，其包括如以下反應(yīng)式3中示出的以下步驟：通過由式5表示的化合物和由式3表示的化合物的偶合反應(yīng)來制備由式6表示的化合物(步驟1)；通過在步驟1中制備的由式6表示的化合物的甲磺酸化反應(yīng)來制備由式7表示的化合物(步驟2)；通過將在步驟2中制備的所述由式7表示的化合物的甲磺酸基團(tuán)部位使用由式13表示的化合物代替來制備由式4表示的化合物(步驟3)；和通過在步驟3中制備的所述由式4表示的化合物的還原反應(yīng)來制備所述由式1表示的化合物(步驟4)。[反應(yīng)式3](在反應(yīng)式3中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定義；并且Y是C1-10直鏈或支化烷基)。本發(fā)明也提供一種由式1表示的化合物的制備方法，其包括如以下反應(yīng)式4中示出的通過由式1a表示的化合物的開環(huán)反應(yīng)來制備由式1b表示的化合物的步驟(步驟1)：[反應(yīng)式4](在反應(yīng)式4中，R1如式1中定義；并且由式1a和式1b表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。本發(fā)明也提供一種由式1表示的化合物的制備方法，其包括如以下反應(yīng)式5中示出的通過由式1b表示的化合物的還原反應(yīng)來制備由式1c表示的化合物的步驟(步驟1)：[反應(yīng)式5](在反應(yīng)式5中，R1如式1中定義；并且由式1b和式1c表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。另外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括由式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽作為活性成分。發(fā)明的效果本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽具有活化GPR40蛋白質(zhì)和因此促進(jìn)胰島素分泌的優(yōu)異的活性，但當(dāng)與其它藥物共同給藥時不具有毒性。即，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽可以與其它藥物共同給藥并且可以顯著促進(jìn)GPR40蛋白質(zhì)的活化，以致包括其作為活性成分的組合物可以高效用作藥物組合物，從而用于預(yù)防和治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。附圖說明將本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施最好參考附圖來理解，其中：圖1是表明根據(jù)實(shí)施例9、比較例1和比較例3的化合物的濃度的GPR40的活化模式的圖。圖2是表明根據(jù)實(shí)施例9和比較例1的化合物的口服給藥的在SD大鼠(SpragueDawley大鼠)中的血液GLP-1含量的圖。具體實(shí)施方式下文中，詳細(xì)地描述本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種由以下式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽。[式1](在式1中，是單鍵或雙鍵；A和E獨(dú)立地是C、N或O；n是0-5的整數(shù)；X是單鍵或C1-10直鏈或支化亞烷基；R1是-H、-OH、鹵素、C1-10直鏈或支化烷基、C1-10直鏈或支化烷氧基、C5-10環(huán)烷基、或C5-10環(huán)烯基；R2、R3和R5獨(dú)立地是-H、-OH、鹵素、C1-10直鏈或支化烷基、或C1-10直鏈或支化烷氧基；其中，R2和R3可以連同與其結(jié)合的原子一起形成C5-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)烷基、或5-10元雜芳基；所述5-10元雜環(huán)烷基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子，并且所述5-10元雜芳基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子；R4A是-H、-OH、＝O、未取代或取代的C6-10芳基、或未取代或取代的含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子的5-10元雜芳基，在所述取代的C6-10芳基和所述取代的5-10元雜芳基中，取代有選自由以下組成的組的一種以上的取代基：-OH、鹵素、腈、未取代的C1-5直鏈或支化烷基或其中取代了一個以上的鹵素的取代的C1-5直鏈或支化烷基、未取代的C1-5直鏈或支化烷氧基或其中取代了一個以上的鹵素的取代的C1-5直鏈或支化烷氧基、C1-10直鏈或支化烷基磺酰基、和其中m和q獨(dú)立地是1-10的整數(shù)，在所述未取代或取代的5-10元雜芳基中，可以稠合苯基；其中，R3和R4A可以連同與其結(jié)合的原子一起形成C5-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)烷基、或5-10元雜芳基；所述5-10元雜環(huán)烷基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子，并且所述5-10元雜芳基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子；在所述C5-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)烷基、和5-10元雜芳基中，可以取代有C1-5直鏈或支化烷氧基；R4B是不存在的或可以連同與其結(jié)合的原子和R4A一起形成含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子的5-10元雜環(huán))。優(yōu)選地，是單鍵或雙鍵；A和E獨(dú)立地是C、N或O；n是0-3的整數(shù)；X是單鍵或C1-5直鏈或支化亞烷基；R1是-H、-OH、鹵素、C1-5直鏈或支化烷基、C1-5直鏈或支化烷氧基、C5-8環(huán)烷基、或C5-8環(huán)烯基；R2、R3和R5獨(dú)立地是-H、-OH、鹵素、C1-5直鏈或支化烷基、或C1-5直鏈或支化烷氧基；其中，R2和R3可以連同與其結(jié)合的原子一起形成C5-8環(huán)烷基、C6-8芳基、5-8元雜環(huán)烷基、或5-8元雜芳基；所述5-8元雜環(huán)烷基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子，并且所述5-8元雜芳基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子；R4A是-H、-OH、＝O、未取代或取代的C6-8芳基、或未取代或取代的含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子的5-8元雜芳基，在所述取代的C6-8芳基和所述取代的5-8元雜芳基中，取代有選自由以下組成的組的一種以上的取代基：-OH、鹵素、腈、未取代的C1-5直鏈或支化烷基或其中取代了一個以上的鹵素的取代的C1-5直鏈或支化烷基、未取代的C1-5直鏈或支化烷氧基或其中取代了一個以上的鹵素的取代的C1-5直鏈或支化烷氧基、C1-8直鏈或支化烷基磺?；⒑推渲衜和q獨(dú)立地是1-5的整數(shù)，在所述未取代或取代的5-8元雜芳基中，可以稠合苯基；其中，R3和R4A可以連同與其結(jié)合的原子一起形成C5-8環(huán)烷基、C6-8芳基、5-8元雜環(huán)烷基、或5-8元雜芳基；所述5-8元雜環(huán)烷基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子，并且所述5-8元雜芳基可以含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子；在所述C5-8環(huán)烷基、C6-8芳基、5-8元雜環(huán)烷基、和5-8元雜芳基中，可以取代有C1-5直鏈或支化烷氧基；R4B是不存在的或可以連同與其結(jié)合的原子和R4A一起形成含有選自由N、O和S組成的組的一種以上的雜原子的5-8元雜環(huán))。更優(yōu)選地，是單鍵或雙鍵；A和E獨(dú)立地是C或N；n是0-1的整數(shù)；X是單鍵或C1-3直鏈或支化亞烷基；R1是-H或R2、R3和R5獨(dú)立地是-H，其中，R2和R3可以形成苯基；R4A是-H、-OH、＝O、或其中，R3和R4A可以連同與其結(jié)合的原子一起形成苯基。在所述苯基中，可以取代有甲氧基；R4B是不存在的或可以連同與其結(jié)合的原子和R4A一起形成由式1表示的化合物可以列舉以下化合物。(1)3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(2)L-賴氨酸3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(3)4-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(4)3-(4-(3-(4-氧代環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(5)3-(4-(3-(4-羥基環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(6)L-賴氨酸3-(4-(3-(4-羥基環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(7)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(8)(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(9)L-賴氨酸(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(10)L-賴氨酸(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(11)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉；(12)3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(13)3-(4-(3-環(huán)己烯基-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(14)3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(15)3-(4-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(16)3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(17)3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(18)3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(19)3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(20)3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(21)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(22)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(23)(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(24)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鉀；(25)(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(26)(S)-3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(27)(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(28)(S)-3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(29)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(30)(S)-3-(4-(4-((4-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(31)(S)-3-(4-(4-((4-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(32)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(33)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(34)(3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(35)(S)-3-(4-(4-((4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(36)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(37)(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉；(38)L-賴氨酸(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯鹽；(39)(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(40)(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(41)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉；(42)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鉀；(43)(S)-3-(4-(4-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(44)(S)-3-(4-(4-((4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(45)(S)-3-(4-(4-((4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(46)(3S)-3-(4-(4-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(47)(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉；(48)(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(49)(S)-3-(4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；(50)(S)-3-(4-(4-(2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸；和(51)(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉。本發(fā)明的由式1表示的化合物可以作為藥物學(xué)可接受的鹽的形式來使用，其中鹽優(yōu)選通過藥物學(xué)可接受的游離酸來形成的酸加成鹽。此處的酸加成鹽可以獲得自：無機(jī)酸，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸、和亞磷酸；無毒性的有機(jī)酸，例如脂族單/二羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸(alkandioate)、芳香族酸、和脂族/芳香族磺酸；或有機(jī)酸，例如乙酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、和富馬酸。藥物學(xué)無毒性的鹽列舉為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己烷-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、和扁桃酸鹽(mandelate)。本發(fā)明的酸加成鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法來制備。例如，將由式1表示的化合物溶解在有機(jī)溶劑中，例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、或乙腈，將有機(jī)酸或無機(jī)酸添加至此從而引起沉淀。然后，將沉淀物過濾和干燥從而獲得鹽?；?qū)⑷軇┖瓦^量的酸在減壓下蒸餾，并且干燥從而獲得鹽?；?qū)⒊恋砦镌谟袡C(jī)溶劑中結(jié)晶從而獲得鹽。藥物學(xué)可接受的金屬鹽可以通過使用堿來制備。堿金屬鹽或堿土金屬鹽通過以下過程來獲得：將化合物溶解在過量的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中；將不溶的化合物鹽過濾；將殘留溶液蒸發(fā)并且將其干燥。此時，金屬鹽優(yōu)選以鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽的藥物學(xué)適當(dāng)?shù)男问絹碇苽洹２⑶蚁鄳?yīng)的銀鹽通過堿金屬鹽或堿土金屬鹽與適當(dāng)?shù)你y鹽(例如；硝酸銀)的反應(yīng)來制備。藥物學(xué)可接受的鹽也可以通過使用其中氨基連接至有機(jī)酸上的氨基酸來制備，并且此時，氨基酸鹽優(yōu)選使用以下來制備：天然氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、賴氨酸和谷氨酸，并且更優(yōu)選L-賴氨酸。本發(fā)明不僅包括由式1表示的化合物，也包括其藥物學(xué)可接受的鹽、和可以由其生產(chǎn)的溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、或水合物。另外，本發(fā)明提供了一種由式1表示的化合物的制備方法。制備方法1本發(fā)明的由式1表示的化合物可以通過如以下反應(yīng)式1中示出的包括以下步驟的方法來制備：通過由式2表示的化合物和由式3表示的化合物的縮合反應(yīng)來制備由式4表示的化合物(步驟1)；和通過在步驟1中制備的所述由式4表示的化合物的還原反應(yīng)來制備所述由式1表示的化合物(步驟2)。[反應(yīng)式1](在反應(yīng)式1中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定義；并且Y是C1-10直鏈或支化烷基)。下文中，逐步地更詳細(xì)地表明本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法。在本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法中，步驟1)是通過引起由式2表示的化合物和由式3表示的化合物之間的偶合反應(yīng)來制備由式4表示的化合物。更具體地，將由式2表示的化合物、由式3表示的化合物和三苯基膦全部混合，得到混合溶液。將偶氮羧酸酯試劑(Azocarboxylatereagent)在-5℃～10℃的溫度下緩慢地添加至混合溶液，接著引起光延反應(yīng)(Mitsunobureaction)從而獲得由式4表示的化合物。此時，偶氮二羧酸酯試劑可以選自由偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)組成的組，并且優(yōu)選選擇偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。此處的反應(yīng)溶劑可以選自由四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯和乙腈組成的組，并且優(yōu)選選擇四氫呋喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。在本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法中，步驟2)是通過在堿的存在下，引起在步驟1)中制備的由式4表示的化合物的還原反應(yīng)來制備由式1表示的化合物。更具體地，在步驟1)中制備的由式4表示的化合物在室溫下與堿反應(yīng)，通過其，包括于由式4表示的化合物中的酯基還原為羧基，導(dǎo)致制備了由式1表示的化合物。此時，堿可以選自由氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、和氫氧化鋰(LiOH)組成的組，并且優(yōu)選選擇氫氧化鉀(KOH)。此處的反應(yīng)溶劑可以選自由四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯和乙腈組成的組，并且優(yōu)選選擇四氫呋喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。起始材料(由式2表示的化合物)的制備在本發(fā)明的反應(yīng)式1中，由式2表示的化合物可以通過如以下反應(yīng)式2中示出的包括以下步驟的方法來制備：通過使由式8表示的化合物和由式9表示的化合物反應(yīng)來制備由式10表示的化合物(步驟1)；通過使在步驟1)中制備的所述由式10表示的化合物和由式11表示的化合物反應(yīng)來制備由式12表示的化合物(步驟2)；和通過在步驟2)中制備的由式12表示的化合物的還原反應(yīng)來制備所述由式2表示的化合物(步驟3)。[反應(yīng)式2](在反應(yīng)式2中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定義；并且-OTf是三氟甲磺酸基團(tuán))。下文中，逐步地更詳細(xì)地表明本發(fā)明的由式2表示的化合物的制備方法。在本發(fā)明的由式2表示的化合物的制備方法中，步驟1)是通過使由式8表示的化合物和由式9表示的化合物反應(yīng)來制備由式10表示的化合物。更具體地，將由式8表示的化合物和由式9表示的化合物在-80℃～-70℃下溶解在有機(jī)溶劑中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺金屬絡(luò)合物緩慢地添加至此，接著在升高溫度的同時攪拌從而獲得由式10表示的化合物。此時，雙(三甲基甲硅烷基)酰胺金屬絡(luò)合物可以選自由雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉組成的組，并且優(yōu)選選自雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀。此處的有機(jī)溶劑可以選自由四氫呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二異丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯組成的組。反應(yīng)溫度優(yōu)選-80℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。在本發(fā)明的由式2表示的化合物的制備方法中，步驟2)是通過使在步驟1)中制備的所述由式10表示的化合物和由式11表示的化合物反應(yīng)來制備由式12表示的化合物(步驟2)。更具體地，由式12表示的化合物通過引起在步驟1)中制備的由式10表示的化合物和由式11表示的硼酸鹽化合物之間的Suzuki偶合反應(yīng)來制備。此時，鈀催化劑可以是四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(Ⅱ)(PdCl2(PPh3)2)、二氯化鈀(PdCl2)、或乙酸鈀(Pd(OCOCH3)2)，并且更優(yōu)選四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4)。此處的有機(jī)溶劑可以選自由四氫呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二異丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯組成的組，并且優(yōu)選選擇甲苯。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。在本發(fā)明的由式2表示的化合物的制備方法中，步驟3)是通過在堿的存在下引起在步驟2)中制備的由式12表示的化合物的還原反應(yīng)來制備由式2表示的化合物。更具體地，將在步驟2)中制備的由式12表示的化合物溶解在有機(jī)溶劑中，將堿添加至此。然后，將包括于由式12表示的化合物中的醛基還原為羥基，導(dǎo)致由式2表示的化合物。此時，有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二乙醚、或包括那些溶劑的兩種以上的混合溶液，但優(yōu)選此處使用四氫呋喃:甲醇(4:1)的混合溶劑。此處的堿可以是硼氫化鈉(NaBH3)或氫化鋰鋁(LiAlH4)，并且更優(yōu)選硼氫化鈉(NaBH3)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。制備方法2本發(fā)明的由式1表示的化合物可以通過如以下反應(yīng)式3中示出的包括以下步驟的方法來制備：通過引起由式5表示的化合物和由式3表示的化合物之間的偶合反應(yīng)來制備由式6表示的化合物(步驟1)；通過引起在步驟1)中制備的由式6表示的化合物的甲磺酸化反應(yīng)來制備由式7表示的化合物(步驟2)；通過將所述由式7表示的化合物的甲磺酸基團(tuán)部位使用由式13表示的化合物代替來制備由式4表示的化合物(步驟3)；和通過引起在步驟3)中制備的所述由式4表示的化合物的還原反應(yīng)來制備所述由式1表示的化合物(步驟4)。[反應(yīng)式3](在反應(yīng)式3中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定義；并且Y是C1-10直鏈或支化烷基)。下文中，逐步地更詳細(xì)地表明本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法。在本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法中，步驟1)是通過引起由式5表示的化合物和由式3表示的化合物之間的偶合反應(yīng)來制備由式6表示的化合物。此處的有機(jī)溶劑可以選自由四氫呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二異丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯組成的組；并且優(yōu)選選擇二甲基甲酰胺(DMF)。此處的堿可以是碳酸銫(Cs2CO3)、硼氫化鈉(NaBH3)或氫化鋰鋁(LiAlH4)，并且更優(yōu)選碳酸銫(Cs2CO3)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。在本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法中，步驟2)是通過在溶劑中引起在步驟1)中制備的由式6表示的化合物的甲磺酸化反應(yīng)來制備由式7表示的化合物。此時，用于甲磺酸化反應(yīng)的樣品可以是甲烷磺酰氯(MsCl)。此處的有機(jī)溶劑選自由三乙胺(TEA)、四氫呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二異丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯組成的組，并且優(yōu)選選擇三乙胺(TEA)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。在本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法中，步驟3)是通過將在步驟2)中制備的所述由式7表示的化合物的甲磺酸基團(tuán)部位使用由式13表示的化合物代替來制備由式4表示的化合物。此時，此處的有機(jī)溶劑選自由四氫呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二異丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯組成的組，并且優(yōu)選選擇二氯甲烷(DCM)。此處的堿可以是碳酸銫(Cs2CO3)、硼氫化鈉(NaBH3)或氫化鋰鋁(LiAlH4)，并且更優(yōu)選碳酸銫(Cs2CO3)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。在本發(fā)明的由式1表示的化合物的制備方法中，步驟4)是通過在堿的存在下，引起在步驟3)中制備的所述由式4表示的化合物的還原反應(yīng)來制備所述由式1表示的化合物。更具體地，在步驟3)中制備的由式4表示的化合物在室溫下與堿反應(yīng)從而將包括于由式4表示的化合物中的酯基還原為羧基，完成了制備由式1表示的化合物。此時，此處的堿可以是氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)，并且更優(yōu)選氫氧化鉀(KOH)。此處的反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯或乙腈，并且更優(yōu)選四氫呋喃(THF)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。制備方法3本發(fā)明的由式1表示的化合物可以通過如以下反應(yīng)式4中示出的包括通過由式1a表示的化合物的開環(huán)反應(yīng)來制備由式1b表示的化合物的步驟(步驟1)的方法來制備。[反應(yīng)式4](在反應(yīng)式4中，R1如式1中定義；并且由式1a和式1b表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。下文中，逐步地更詳細(xì)地表明本發(fā)明的制備方法。在制備方法中，步驟1)是在酸的存在下，通過引起由式1a表示的化合物的開環(huán)反應(yīng)來制備由式1b表示的化合物。更具體地，包括于由式1表示的化合物中的由式1a表示的化合物在酸的存在下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。結(jié)果，由式1a表示的化合物的雜環(huán)打開從而獲得含有羰基的由1b表示的化合物。此時，此處的酸可以是鹽酸、硫酸或磷酸，并且更優(yōu)選鹽酸。此處的反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯或乙腈，并且更優(yōu)選四氫呋喃(THF)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。制備方法4本發(fā)明的由式1表示的化合物可以通過如以下反應(yīng)式5中示出的包括通過由式1b表示的化合物的還原反應(yīng)來制備由式1c表示的化合物的步驟(步驟1)的方法來制備。[反應(yīng)式5](在反應(yīng)式5中，R1如式1中定義；并且由式1b和式1c表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。下文中，逐步地更詳細(xì)地表明本發(fā)明的化合物的制備方法。在制備方法中，步驟1)是在堿的存在下，通過引起由式1b表示的化合物的還原反應(yīng)來制備由式1c表示的化合物。更具體地，由式1b表示的化合物，由式1表示的化合物之一在堿的存在下還原。即，由式1b表示的化合物的羰基還原為羥基，得到由式1c表示的化合物。此時，此處的堿可以是硼氫化鈉(NaBH3)或氫化鋰鋁(LiAlH4)，并且更優(yōu)選硼氫化鈉(NaBH3)。此處的反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯或乙腈，并且更優(yōu)選四氫呋喃(THF)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～溶劑的沸點(diǎn)，并且對反應(yīng)時間沒有限制，但優(yōu)選0.5～10小時的反應(yīng)。本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其包括由式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽作為活性成分，從而用于預(yù)防或治療代謝性疾病。此時，藥物組合物特征地起到活化GPR40酶的作用。GPR40是主要在胰腺中的胰島素分泌細(xì)胞中表達(dá)的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。GPR40表達(dá)形式具有用于治療包括肥胖癥和糖尿病的各種代謝性疾病的潛在實(shí)用性。因此，根據(jù)本發(fā)明的由式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽，本發(fā)明人研究了GPR40受體的活化模式。結(jié)果，本發(fā)明的全部實(shí)驗(yàn)化合物可以在低濃度下活化GPR40受體50％(EC50)，其說明本發(fā)明的化合物的活化效果是優(yōu)異的(見實(shí)驗(yàn)例1和2，和圖1)。關(guān)于本發(fā)明的由式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽的藥物代謝，本發(fā)明人評價了抑制其速率的CYP酶。結(jié)果，認(rèn)為全部實(shí)驗(yàn)化合物在不管濃度與其它藥物共同給藥時不導(dǎo)致毒性，其說明當(dāng)必須治療并發(fā)癥時其可以與其它藥物共同給藥(見實(shí)驗(yàn)例3)。本發(fā)明人也使用本發(fā)明的由式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽來進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。結(jié)果，本發(fā)明的全部實(shí)驗(yàn)化合物表明了與傳統(tǒng)GPR40活化劑相比，相似或更優(yōu)異的血糖降低效果，說明它們在體內(nèi)活化GPR40方面均優(yōu)異(見實(shí)驗(yàn)例4、5和6)。根據(jù)本發(fā)明的由式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽，本發(fā)明人也研究了血液GLP-1增加速率。結(jié)果，與葡萄糖治療組(Veh.)相比，比較例1的化合物在給藥之后不顯示血液GLP-1增加效果，同時，本發(fā)明的實(shí)施例9的化合物在給藥至SD大鼠之后增加了血液GLP-1(見實(shí)驗(yàn)例7和圖2)。因此，本發(fā)明的由式1表示的化合物不僅在活化GPR40蛋白質(zhì)和促進(jìn)胰島素分泌方面優(yōu)異，因此也可與其它藥物共同使用，以致包括在體內(nèi)活化GPR40蛋白質(zhì)方面優(yōu)異的由式1表示的化合物作為活性組分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而預(yù)防或治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。本發(fā)明的由式1表示的化合物可以口服或腸胃外給藥，并且以藥物制劑的通常形式使用。即，通過與例如填料、填充劑、粘結(jié)劑、濕潤劑、崩解劑和表面活性劑等的通常使用的稀釋劑或賦形劑混合，可以制備本發(fā)明的化合物從而用于口服或腸胃外給藥。用于口服給藥的固體制劑是片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊、和錠劑等。這些固體制劑通過將本發(fā)明的化合物與例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖、和明膠等的一種以上的適當(dāng)?shù)馁x形劑混合來制備。除了簡單的賦形劑以外，可以使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石等。用于口服給藥的液體制劑是懸浮液、溶液、乳液和糖漿劑，并且除了例如水和液體石蠟等的通常使用的簡單的稀釋劑以外，上述制劑可以含有各種賦形劑，例如濕潤劑、甜味劑、香料和保護(hù)劑。用于腸胃外給藥的制劑是無菌的水溶液、非水溶性賦形劑、懸浮液、乳液、凍干制劑和栓劑。除了活性化合物和配混物以外，非水溶性賦形劑和懸浮液可以含有丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油的植物油、如油酸乙酯等的可注射酯等。除了活性化合物和配混物以外，栓劑可以含有脂肪性基質(zhì)(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐溫61、可可脂、月桂精油(laurinbutter)、甘油、明膠等。本發(fā)明的化合物的有效用量可以根據(jù)病人的年齡、體重和性別，給藥途徑，健康條件、疾病的嚴(yán)重度等來調(diào)節(jié)。通常，用量是0.001～100mg/kg/天，并且優(yōu)選0.01～35mg/kg/天。本發(fā)明的化合物可以對體重70kg的成年病人以0.07～7000mg/天來給藥，并且更優(yōu)選0.7～2500mg/天，其可以根據(jù)醫(yī)生或藥劑師的判斷以規(guī)律的間隔每天1～幾次來給藥。本發(fā)明的實(shí)際和現(xiàn)在優(yōu)選的實(shí)施方案如以下實(shí)施例中示出來表明。然而，考慮本公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會的是，可以在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)做出修改和改善。制造例1：3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(20.0g)和乙醇(200mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?50mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。將硫?9.6mL)在室溫下緩慢地添加至此。將混合物回流攪拌至少6小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(150mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(200mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(19.5g，85.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。制造例2：(S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(20.0g)和乙醇(200mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?50mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙狻⒘蛩?9.6mL)在室溫下緩慢地添加至此。將混合物回流攪拌至少6小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(150mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(200mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(21.2g，93.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。制造例3：(R)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(20.0g)和乙醇(200mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?50mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。將硫?9.6mL)在室溫下緩慢地添加至此。將混合物回流攪拌至少6小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(150mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(200mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(20.6g，90.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。制造例4：(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制備步驟1：1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯的制備將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(30.0g)和甲苯(300mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?000mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將N-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(64.3g)添加至此。將0.7M的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀溶液(257mL)在-78℃下通過使用滴液漏斗緩慢地添加至此，接著在溫度升高至室溫的同時，攪拌至少4小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(200mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(54.7g，98.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.68(1H,t)，4.01(4H,s)，2.55(2H,t)，2.42(2H,d)，1.92(2H,t)。步驟2：3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛的制備將1.4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸鹽(54.70g)和甲苯(300mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?000mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙狻?-甲?；交鹚?28.7g)和碳酸銫(156g)添加至此?；旌衔锢鋮s至0℃，將四(三苯基膦)鈀(11.09g)緩慢地添加至此。在溫度升高至室溫的同時，將混合物攪拌至少3小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(200mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(45.9g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(1H,s)，7.92(1H,s)，7.76(1H,d)，7.67(1H,d)，7.47(1H,t)，6.11(1H,s)，4.05(4H,s)，2.71(2H,t)，2.51(2H,s)，1.97(2H,t)。步驟3：(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制備將3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛(46.9g)、四氫呋喃(160mL)和甲醇(40mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。混合物冷卻至0℃。然后，將硼氫化鈉(10.9g)緩慢地添加至此，接著在溫度升高至室溫的同時，攪拌至少3小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(150mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(150mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(37.8g，81.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(1H,s)，7.25(3H,m)，6.01(1H,m)，4.69(2H,d)，4.04(4H,s)，2.68(2H,m)，2.48(2H,s)，1.94(2H,t)，1.80(1H,t)。制造例5：(4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制備步驟1：4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛的制備將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸鹽(3.0g)和甲苯(50mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?50mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。?-甲酰基苯基硼酸(1.8g)和碳酸銫(8.47g)添加至此。混合物冷卻至0℃，將四(三苯基膦)鈀(601mg)緩慢地添加至此。在溫度升高至室溫的同時，將混合物攪拌至少3小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(500mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(100mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(2.0g，78.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.00(1H,s)，7.84(2H,d)，7.57(2H,d)，6.19(1H,s)，4.06(4H,s)，2.71(2H,t)，2.53(2H,s)，1.97(2H,t)。步驟2：(4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制備將4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛(2.0g)、四氫呋喃(40mL)和甲醇(10mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?50mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙??；旌衔锢鋮s至0℃。然后，將硼氫化鈉(619mg)緩慢地添加至此，接著在溫度升高至室溫的同時，攪拌至少3小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(50mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(100mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(1.6g，52.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(2H,d)，7.32(2H,d)，6.01(1H,m)，4.70(2H,d)，4.13(4H,s)，2.68(2H,t)，2.49(2H,s)，1.93(2H,t)，1.60(1H,t)。制造例6：3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備步驟1：(4-(溴甲基)苯基)甲醇的制備將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0g)和MC(20ml)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?L燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?0ml的DIBAL-H在-78℃下緩慢地添加至此，接著攪拌5小時。在完成反應(yīng)時，混合物冷卻至0℃并且將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用MC來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.38(2H,d)，4.73(2H,s)，4.52(2H,m)。步驟2：3-(4-(4-(羥基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在制造例1中制備的4.0g的3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯和在步驟1)中制備的5.0g的(4-(溴甲基)苯基)甲醇裝入在氮?dú)鈿夥障碌暮?0ml的DMF的500mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.0g的Cs2CO3裝入此，接著在室溫下攪拌12小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.38(2H,d)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.06(2H,s)，4.73(2H,d)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。步驟3：3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在步驟2)中獲得的3.0g的3-(4-(4-(羥基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯裝入在氮?dú)鈿夥障碌暮?0ml的MC的500mL燒瓶，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.0mL的TEA在0℃下裝入此。30分鐘之后，將2.1ml的MsCl緩慢地添加至此。在完成反應(yīng)時1小時之后，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用MC來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(4H,m)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.27(2H,s)，5.08(2H,s)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.95(3H,s)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。制造例7：(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備步驟1：(S)-3-(4-(4-(羥基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備除了使用(S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯來代替3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以與制造例6的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.38(2H,d)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.06(2H,s)，4.73(2H,d)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。步驟2：(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備除了使用在步驟1)中獲得的(S)-3-(4-(4-(羥基甲基)芐基)苯基)己-4-炔酸乙酯來代替3-(4-(4-(羥基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以與制造例6的步驟3)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(4H,m)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.27(2H,s)，5.08(2H,s)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.95(3H,s)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。制造例8：6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟1：3-甲氧基乙氧苯基氨基甲酸乙酯的制備25gof2-(3-甲氧基苯基)乙胺裝入在氮?dú)鈿夥障碌暮?00ml的MC的燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?4.2ml的TEA在0℃下裝入此。30分鐘之后，將16.6ml的氯甲酸乙酯緩慢地添加至此。在完成反應(yīng)時1小時之后，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用MC來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(1H,m)，6.79(3H,m)，4.70(1H,s)，4.13(2H,m)，3.81(3H,s)，3.46(2H,m)，2.80(2H,m)，1.25(3H,m)。步驟2：6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的制備將在步驟1)中獲得的36g的3-甲氧基乙氧苯基氨基甲酸乙酯和120g的多磷酸裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將混合物加熱回流至?小時?；旌衔锢鋮s至室溫。將乙酸乙酯和蒸餾水緩慢地添加至此，接著萃取至少三次。將萃取的有機(jī)層使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(1H,d)，6.87(1H,d)，6.72(1H,s)，6.44(1H,s)，3.86(3H,s)，3.57(2H,m)，2.98(2H,m)。步驟3：6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備將10g的6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮裝入在氮?dú)鈿夥障碌暮?50ml的THF的燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.3g的LAH在0℃下緩慢地添加至此。在引起加熱-回流至少5小時之后，當(dāng)反應(yīng)完成時，緩慢地添加蒸餾水，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行固體化從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.94(1H,d)，6.73(1H,d)，6.65(1H,s)，4.14(2H,s)，3.80(3H,s)，3.13(2H,m)，2.79(2H,m)。制造例9：4-(4-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的制備步驟1：4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備將3.31g的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和50ml的甲苯裝入在氮?dú)鈿夥障碌?000mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.0g的4-(甲磺?；?苯基硼酸和6.6g的碳酸銫添加至此?；旌衔锢鋮s至0℃，將1.16g的四(三苯基膦)鈀(11.09g)緩慢地添加至此。在溫度升高至室溫的同時，將混合物攪拌至少3小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(2H.d),7.56(2H,d)，6.21(1H,s)，4.14(2H,d)，3.68(2H,m)，3.07(3H,s)，2.56(2H,s)，1.49(9H,s)。步驟2：4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的制備將在步驟1)中獲得的1.4g的4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯溶解在20ml的MC中，將10.4ml的4N的HCl添加至此。5小時之后，當(dāng)反應(yīng)完成時，將二乙醚添加至此。然后，進(jìn)行固體化從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.92(2H.d),7.56(2H,d)，6.21(1H,s)，4.14(2H,d)，3.68(2H,m)，3.07(3H,s)，2.56(2H,s)。制造例10：4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚鹽酸鹽的制備步驟1：4-(4-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備除了使用4-羥基苯基硼酸來代替4-(甲基磺?；?苯基硼酸以外，以與制造例9的步驟1)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(2H,d)，6.83(2H,d)，5.93(1H,s)，5.47(1H,s)，4.07(2H,s)，3.66(2H,m)，2.50(2H,s)，1.52(9H,s)。步驟2：4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚鹽酸鹽的制備除了使用在步驟1)中獲得的4-(4-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯來代替4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以與制造例9的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.26(2H,d)，6.83(2H,d)，5.93(1H,s)，5.47(1H,s)，4.07(2H,s)，3.66(2H,m)，2.50(2H,s)。制造例11：4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的制備步驟1：3-(甲硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯的制備將25.4g的3-(甲硫基)丙-1-醇裝入在氮?dú)鈿夥障碌暮?00ml的MC的500mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?4ml的TEA在0℃下添加至此。30分鐘之后，將46g的TsCl緩慢地添加至此。1小時之后，當(dāng)反應(yīng)完成時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用MC來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(2H,d)，7.38(2H,d)，4.16(2H,m)，2.53(2H,m)，2.47(3H,s)，2.05(3H,s)，1.94(2H,m)。步驟2：3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯的制備將在步驟1)中獲得的62g的3-(甲硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐械腡HF/蒸餾水(150/100ml)中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙狻Ｈ缓?，?10g的過硫酸氫鉀制劑(oxone)添加至此。將混合物在室溫下攪拌12小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(2H,d)，7.38(2H,d)，4.20(2H,m)，3.13(2H,m)，2.93(3H,s)，2.48(3H,s)，2.23(2H,m)。步驟3：4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備除了使用在制造例10的步驟1)中獲得的4-(4-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和在制造例10的步驟2)中獲得的3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯以外，以與制造例6的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(2H,d)，6.85(2H,d)，6.00(1H,s)，4.12(2H,s)，3.28(2H,m)，3.18(2H,s)，2.97(3H,s)，2.72(2H,m)，2.56(2H,m)，2.36(2H,m)，1.52(9H,s)。步驟4：4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的制備除了使用在步驟3)中獲得的4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯來代替4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以與制造例9的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.34(2H,d)，6.85(2H,d)，6.00(1H,s)，4.12(2H,s)，3.28(2H,m)，3.18(2H,s)，2.97(3H,s)，2.72(2H,m)，2.56(2H,m)，2.36(2H,m)。制造例12：(3S)-3-(4-(4-(1-溴乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備步驟1：1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮的制備將5.0g的1-對甲苯基乙烷在攪拌下在氮?dú)鈿夥障碌臒恐腥芙庠?00ml的CCl4中，將14.6g的NBS和6.7g的AIBN在0℃下添加至此。然后，將混合物加熱回流至少5小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用MC來萃取。將萃取的有機(jī)層使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(2H,d)，7.50(2H,d)，4.52(2H,s)，2.62(3H,s)。步驟2：(S)-3-(4-(4-乙?；S氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備除了使用在制造例2中獲得的(S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯和在步驟1)中獲得的1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮以外，以與制造例6的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(2H,d)，7.53(2H,d)7.31(2H,d)，6.92(2H,d)，5.13(2H,s)，4.15(2H,m)，4.09(1H,m)，2.75(2H,m)，2.64(3H,s)，1.84(3H,d)，1.24(3H,m)。步驟3：(3S)-3-(4-(4-(1-羥基乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在步驟2)中獲得的1.0g的(S)-3-(4-(4-乙?；S氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘碌臒恐腥芙庠?0ml的THF中，將0.16g的NaBH4在0℃下添加至此。將混合物在室溫下攪拌至少2小時之后，當(dāng)反應(yīng)完成時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用EA來萃取。將萃取的有機(jī)層使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(2H,d)，7.57(2H,d)7.36(2H,d)，6.99(2H,d)，5.21(2H,s)，4.23(2H,m)，4.17(1H,m)，3.81(1H,s)，2.75(2H,m)，2.64(3H,s)，1.84(3H,d)，1.24(3H,m)。步驟4：(3S)-3-(4-(4-(1-溴乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在步驟3)中獲得的0.76g的(3S)-3-(4-(4-(1-羥基乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘碌臒恐腥芙庠?0ml的MC中，將0.6g的三苯基膦和0.75g的CBr4在0℃下添加至此。在將混合物在室溫下攪拌至少2小之后，當(dāng)反應(yīng)完成時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用EA來萃取。將萃取的有機(jī)層使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(2H,d)，7.57(2H,d)7.36(2H,d)，6.99(2H,d)，5.21(2H,s)，4.23(2H,m)，4.17(1H,m)，3.92(1H,s)，2.85(2H,m)，2.44(3H,s)，1.86(3H,d)，1.27(3H,m)。制造例13：2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑鹽酸鹽的制備步驟1：4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備將2.0g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘碌臒恐腥芙庠贏N/蒸餾水(100/50ml)中，將2.1ml的DIPEA在0℃下添加至此。將0.9g的2-氯化苯并[d]噻唑添加至此，接著加熱-回流至少2小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用EA來萃取。將萃取的有機(jī)層使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(1H,d)，7.60(1H,d)，7.29(1H,m)，7.09(1H,m)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，1.52(9H,s)。步驟2：2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑鹽酸鹽的制備除了使用在步驟1)中獲得的4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯來代替4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以與制造例9的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.61(1H,d)，7.60(1H,d)，7.29(1H,m)，7.09(1H,m)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)。制造例14：2-(哌嗪-1-基)-5-丙基嘧啶鹽酸鹽的制備步驟1：4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備除了使用2-氯-5-丙基嘧啶來代替2-氯化苯并[d]噻唑以外，以與制造例13的步驟1)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(2H,s)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，2.41(2H,m)，1.61(2H,m)，1.52(9H,s)，0.96(3H,m)。步驟2：2-(哌嗪-1-基)-5-丙基嘧啶鹽酸鹽的制備除了使用在步驟1)中獲得的4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯來代替4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以與制造例9的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.19(2H,s)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，2.41(2H,m)，1.61(2H,m)，0.96(3H,m)。制造例15：6-(哌嗪-1-基)煙腈(nicotinonitrile)鹽酸鹽的制備步驟1：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備除了使用6-氯化煙腈來代替2-氯化苯并[d]噻唑以外，以與制造例13的步驟1)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(1H,s)7.61(1H,d)，6.59(1H,d)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，1.52(9H,s)。步驟2：6-(哌嗪-1-基)煙腈鹽酸鹽的制備除了使用在步驟1)中獲得的4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯來代替4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以與制造例9的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.41(1H,s)7.61(1H,d)，6.59(1H,d)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)。制造例16：(S)-3-(4-(4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備步驟1：2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇的制備將5g的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘碌臒恐腥芙庠?00ml的THF中，將70ml的硼烷-THF溶液在0℃下緩慢地添加至此。在將混合物攪拌2小時之后，當(dāng)反應(yīng)完成時，將溫度降低至0℃并且將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用EA來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ37(2H,d)，7.24(2H,d)，4.51(2H,s)，3.89(2H,m)，2.89(2H,m)。步驟2：(S)-3-(4-(4-(2-羥基乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備除了使用在步驟1)中獲得的2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇來代替(4-(溴甲基)苯基)甲醇以外，以與制造例6的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(2H,d)，7.30(2H,d)，7.27(2H,d)，6.95(2H,d)，5.04(2H,s)，4.18(2H,m)，4.11(1H,m)，3.89(2H,m)，2.91(2H,m)，2.71(2H,m)，1.84(3H,s)，1.38(1H,m)，1.25(3H,m)。步驟3：(S)-3-(4-(4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備除了使用在步驟2)中獲得的(S)-3-(4-(4-(2-羥基乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯來代替3-(4-(4-(羥基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以與制造例6的步驟3)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(2H,d)，7.30(2H,d)，7.27(2H,d)，6.95(2H,d)，5.04(2H,s)，4.18(2H,m)，4.11(1H,m)，3.99(2H,m)，2.95(3H,s)，2.93(2H,m)，2.71(2H,m)，1.84(3H,s)，1.25(3H,m)。實(shí)施例1：3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在制造例4中制備的(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(19.54g)和四氫呋喃(80mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將在制造?中制備的3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(18.42g)和三苯基膦(31.21g)緩慢地添加至此。將偶氮二甲酸二異丙酯(23.4mL)在0℃下通過使用滴液漏斗緩慢地添加至此，在溫度升高至室溫的同時，接著攪拌至少4小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(200mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(32.1g，87.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(1H,s)，7.31(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,m)，5.04(2H,s)，4.13(2H,m)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.69(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.31(3H,t)。步驟2：3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(32.1g)、甲醇(50mL)和蒸餾水(50mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將氫氧化?19.5g)在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液酸化(pH：2～3)，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(24.1g，79.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)。實(shí)施例2：L-賴氨酸3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制備將在實(shí)施例1中制備的3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(24.1g)和乙醇(170mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將L-賴氨酸(7.33g)添加至此。反應(yīng)溫度升高至50℃并且將混合物在50℃下攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，接著攪拌30分鐘。在完成反應(yīng)時，將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物(31.5g，73.3％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(5H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。實(shí)施例3：4-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：4-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在制造例5中制備的(4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(1.5g)和四氫呋喃(20mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將在制造?中制備的3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(1.41g)和三苯基膦(2.39g)緩慢地添加至此。將偶氮二甲酸二異丙酯(9.38mL)在0℃下通過使用滴液漏斗緩慢地添加至此，在溫度升高至室溫的同時，接著攪拌至少4小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(50mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(100mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(1.38g，49.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.37(2H,d)，7.30(2H,d)，6.92(2H,d)，6.01(1H,s)，5.01(2H,s)，4.14(2H,m)，4.06(5H,m)，2.70(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.24(3H,t)。步驟2：4-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的4-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(1.38g)、甲醇(10mL)和蒸餾水(10mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將氫氧化?1.25g)在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液來酸化(pH：2～3)，接著使用乙酸乙酯(50mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(0.98g，75.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(2H,d)，7.36(2H,d)，7.29(2H,d)，6.92(2H,d)，6.01(1H,s)，5.01(2H,s)，4.04(5H,m)，2.77(4H,m)，2.49(2H,s)，1.96(2H,t)，1.83(3H,d)。實(shí)施例4：3-(4-(3-(4-氧代環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在實(shí)施例1中制備的3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和四氫呋喃(5mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐?，接著攪拌從而將它們?nèi)芙狻?N的HCl水溶液(5mL)添加至此，接著在室溫下攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(50mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(50mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(0.76g，84.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(1H,s)，7.40(5H,m)，6.94(2H,d)，6.13(1H,s)，5.07(2H,s)，4.05(1H,m)，3.10(1.5H,t)，2.93(1.5H,t)，2.82(2H,m)，2.67(2H,t)，1.85(3H,s)。實(shí)施例5：3-(4-(3-(4-羥基環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在實(shí)施例4中制備的3-(4-(3-(4-氧代環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和乙醇(10mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將硼氫化鈉(0.3g)在室溫下添加至此，接著攪拌至少3小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1N的HCl水溶液來酸化(pH：4～5)，接著使用乙酸乙酯(100mL)和蒸餾水(100mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(0.81g，80.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.33(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,s)，5.03(2H,s)，4.08(2H,s)，2.78(2H,m)，2.55(2.5H,m)，2.22(1H,m)，2.04(1H,m)，1.85(3H,s)。實(shí)施例6：L-賴氨酸3-(4-(3-(4-羥基環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制備將在實(shí)施例5中制備的3-(4-(3-(4-羥基環(huán)己-1-烯基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和乙醇(170mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將L-賴氨酸(0.7g)添加至此。反應(yīng)溫度升高至50℃并且將混合物在50℃下攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，接著攪拌30分鐘。在完成反應(yīng)時，將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物(0.95g，69.1％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(1H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。實(shí)施例7：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在制造例4中制備的(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(19.54g)和四氫呋喃(80mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將在制造?中制備的(S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(18.42g)和三苯基膦(31.21g)緩慢地添加至此。將偶氮二甲酸二異丙酯(23.4mL)在0℃下通過使用滴液漏斗緩慢地添加至此，在溫度升高至室溫的同時，接著攪拌至少4小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(200mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(1H,s)，7.31(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,m)，5.04(2H,s)，4.13(2H,m)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.69(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.31(3H,t)。步驟2：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(32.1g)、甲醇(50mL)和蒸餾水(50mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將氫氧化?19.5g)在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液來酸化(pH：2～3)，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(24.1g，66.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)。實(shí)施例8：(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將在制造例4中制備的(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(19.54g)和四氫呋喃(80mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將在制造?中制備的(R)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(18.42g)和三苯基膦(31.21g)緩慢地添加至此。將偶氮二甲酸二異丙酯(23.4mL)在0℃下通過使用滴液漏斗緩慢地添加至此，在溫度升高至室溫的同時，接著攪拌至少4小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水(200mL)緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(1H,s)，7.31(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,m)，5.04(2H,s)，4.13(2H,m)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.69(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.31(3H,t)。步驟2：(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(32.1g)、甲醇(50mL)和蒸餾水(50mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將氫氧化?19.5g)在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液來酸化(pH：2～3)，接著使用乙酸乙酯(300mL)來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物(17.3g，47.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)。實(shí)施例9：L-賴氨酸(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制備將在實(shí)施例7中制備的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(24.1g)和乙醇(170mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將L-賴氨酸(7.33g)添加至此。反應(yīng)溫度升高至50℃并且將混合物在50℃下攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，接著攪拌30分鐘。在完成反應(yīng)時，將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物(22.5g，69.8％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(5H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。實(shí)施例10：L-賴氨酸(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制備將在實(shí)施例8中制備的(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(24.1g)和乙醇(170mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將L-賴氨酸(7.33g)添加至此。反應(yīng)溫度升高至50℃并且將混合物在50℃下攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，接著攪拌30分鐘。在完成反應(yīng)時，將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物(16.2g，71.4％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(5H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。實(shí)施例11：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉的制備將在實(shí)施例7中制備的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和乙醇(170mL)裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?N的氫氧化鈉水溶液(0.77mL)添加至此，接著在室溫下攪拌。在完成反應(yīng)時，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。然后，將異丙醇(10mL)添加至此，并且將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物(0.73g，69.2％)。1HNMR(400,CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)實(shí)施例12：3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將0.5g的1,2,3,4-四氫異喹啉裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐械?0mL的DMF中，接著攪拌。將1.2g的碳酸銫在室溫下添加至此。30分鐘之后，將在制造例6中制備的1.0gof3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯添加至此，接著在室溫下攪拌12小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.14(2H,m)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)，1.29(3H,m)。步驟2：3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的0.7g的3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯、THF和蒸餾水裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐?，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，將氫氧化?0.7g)在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液來酸化(pH：2～3)，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)。實(shí)施例13：3-(4-(3-環(huán)己烯基-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：3-(4-(3-環(huán)己烯基-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將1.0g的(3-環(huán)己烯基-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)甲醇和30ml的四氫呋喃裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐?，接著攪拌從而將它們?nèi)芙狻Ｈ缓?，將在制造?中制備的0.8gof3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯和0.6g的三苯基膦緩慢地添加至此。將0.5ml的偶氮二甲酸二異丙酯在0℃下通過使用滴液漏斗緩慢地添加至此。在溫度升高至室溫的同時，接著攪拌至少4小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取的有機(jī)層在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.56(1H,s)，8.26(1H,d)，7.43(2H,d)，7.25(6H,m)，7.21(1H,d)，7.02(1H,d)，6.89(2H,d)，5.46(1H,s)，5.03(2H,s)，4.14(2H,m)，4.05(1H,s)，3.92(1H,s)，3.70(1H,s)，3.35(1H,s)，3.27(1H,s)，3.03(1H,s)，2.83(2H,m)，2.01(4H,m)，1.84(3H,d)，1.51(4H,m)，1.29(3H,m)。步驟2：3-(4-(3-環(huán)己烯基-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用3-(4-(3-環(huán)己烯基-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯來代替3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以與實(shí)施例12的步驟2)中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.56(1H,s)，8.26(1H,d)，7.43(2H,d)，7.25(6H,m)，7.21(1H,d)，7.02(1H,d)，6.89(2H,d)，5.46(1H,s)，5.03(2H,s)，4.05(1H,s)，3.92(1H,s)，3.70(1H,s)，3.35(1H,s)，3.27(1H,s)，3.03(1H,s)，2.83(2H,m)，2.01(4H,m)，1.84(3H,d)，1.51(4H,m)。實(shí)施例14：3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。實(shí)施例15：3-(4-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-苯基哌嗪來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(2H,d)，7.29(4H,m)，7.11(2H,d)，6.93(5H,m)，4.96(2H,s)，4.13(1H,s)，3.66(2H,m)，3.23(4H,s)，2.83(2H,m)，2.66(2H,s)，1.82(3H,s)。實(shí)施例16：3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例8中獲得的6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(4H,q),7.26(2H,d)，6.92(3H,q),6.66(2H,d)，5.06(2H,s)，3.94(1H,s)，3.73(3H,s)，3.63(2H,s)，3.35(3H,s)，2.78(2H,t)，2.62(2H,t)，2.58(2H,s)，1.77(3H,s)。實(shí)施例17：3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用4-苯基哌啶來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(2H,d)，7.32(2H,d)，7.23(5H,t)，7.13(2H,d)，6.96(2H,d)，4.92(2H,s)，4.16(1H,s)，3.85(2H,q),3.33(2H,t)，2.90(1H,d)，2.78(1H,m)，2.58(1H,t)，2.38(2H,t)，2.02(2H,m)，1.83(5H,m)。實(shí)施例18：3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-氟苯基)哌嗪來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(2H,d)，7.46(2H,d)，7.30(3H,d)，6.97(2H,t)，6.86(4H,m)，5.01(2H,s)，4.21(2H,s)，4.04(1H,t)，3.50(4H,d)，3.25(4H,s)，2.78(2H,m)，1.80(3H,d)。實(shí)施例19：3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(2H,d)，7.51(4H,d)，7.21(2H,d)，6.93(2H,d)，6.74(2H,s)，5.03(2H,s)，4.13(2H,m)，4.01(1H,t)，3.73(4H,s)，2.96(4H,s)，2.71(2H,m)，1.78(3H,s)。實(shí)施例20：3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例12中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(2H,d)，7.49(2H,d)，7.30(2H,d)，6.87(6H,m)，5.07(2H,s)，4.20(2H,d)，4.08(2H,t)，4.01(1H,t)，6.63(2H,s)，3.49(4H,m)，3.26(2H,t)，3.01(2H,s)，2.97(3H,s)，2.71(2H,m)，2.34(2H,m)，1.83(2H,d)。實(shí)施例21：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將0.5g的1,2,3,4-四氫異喹啉裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐械?0mL的DMF中，接著攪拌。將1.1g的碳酸銫在室溫下添加至此。30分鐘之后，將在制造例7中制備的1.0g的(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯添加至此，接著在室溫下攪拌12小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.14(2H,m)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)，1.29(3H,m)。步驟2：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的0.5g的(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯、THF、甲醇和蒸餾水裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒?，接著攪拌從而將它們?nèi)芙狻Ｈ缓?，?.5g的氫氧化鋰在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液來酸化(pH：2～3)，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)。實(shí)施例22：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(2H,d)，7.51(4H,m)，7.30(2H,d)，6.61(2H,d)，6.85(2H,d)，5.05(2H,s)，4.21(2H,s)，4.03(1H,t)，3.68(4H,s)，3.49(2H,s)，2.84(2H,s)，2.70(2H,m)，1.82(3H,s)。實(shí)施例23：(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-氟苯基)哌嗪來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(2H,d)，7.30(2H,d)，7.19(2H,d)，6.96(4H,m)，6.87(2H,m)，4.97(2H,s)，4.10(2H,s)，3.81(1H,d)，3.51(1H,d)，3.15(4H,s)，2.80(6H,m)，1.82(3H,s)。實(shí)施例24：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鉀的制備將在實(shí)施例23中制備的0.4g的(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸和10ml的乙醇裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐?，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.3ml的3N的氫氧化鉀水溶液添加至此，接著在室溫下攪拌。在完成反應(yīng)時，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。然后，將異丙醇添加至此，并且將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.10(4H,m)，6.98(2H,d)，6.57(4H,d)，6.38(2H,s)，4.55(2H,s)，3.82(1H,s)，3.07(2H,s)，2.59(4H,s)，2.36(2H,s)，2.13(4H,s)，1.51(3H,s)。實(shí)施例25：(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.40(4H,q),7.26(2H,d)，6.94(3H,m)，6.68(2H,m)，5.06(2H,s)，3.95(1H,t)，3.70(3H,s)，3.51(2H,s)，3.43(2H,s)，2.77(2H,t)，2.66(2H,t)，2.57(2H,d)，1.75(3H,d)。實(shí)施例26：(S)-3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用4-苯基哌啶來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(2H,d)，7.49(2H,d)，7.30(7H,m)，6.87(2H,d)，5.04(2H,s)，4.19(2H,s)，4.06(1H,t)，3.59(2H,d)，2.73(7H,m)，2.00(2H,d)，1.82(3H,s)。實(shí)施例27：(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用異吲哚啉來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(2H,d)，7.47(2H,d)，7.38(2H,m)，7.30(4H,m)，6.87(2H,d)，5.06(2H,s)，4.90(2H,s)，4.32(4H,m)，4.05(1H,t)，2.81(2H,m)，1.83(3H,s)。實(shí)施例28：(S)-3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(2H,d)，7.36(9H,m)，6.88(2H,d)，5.99(1H,s)，4.99(2H,s)，4.18(1H,m)，4.06(2H,m)，3.53(2H,s)，3.22(2H,s)，2.82(4H,m)，1.82(3H,s)。實(shí)施例29：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以上，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(2H,d)，7.46(2H,d)，7.26(2H,d)，6.97(2H,d)，6.87(2H,d)，6.80(2H,d)，5.13(2H,s)，5.01(2H,s)，4.13(2H,s)，4.02(1H,t)，3.51(11H,m)，2.72(2H,m)，1.79(3H,s)。實(shí)施例30：(S)-3-(4-(4-((4-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用3-異丙基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(2H,d)，7.46(2H,d)，7.30(2H,d)，6.86(2H,d)，5.05(2H,d)，4.13(2H,m)，4.03(1H,t)，3.61(1H,s)，3.43(2H,s)，3.10(1H,m)，2.92(4H,m)，2.73(2H,m)，2.30(2H,m)，1.83(3H,s)，1.32(6H,d)。實(shí)施例31：(S)-3-(4-(4-((4-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用3-異丙基-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(2H,d)，7.49(2H,d)，7.30(2H,d)，6.87(2H,d)，5.05(2H,s)，4.15(4H,m)，4.02(1H,t)，3.49(3H,m)，2.81(3H,m)，1.83(3H,s)，1.24(6H,d)。實(shí)施例32：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例9中獲得的4-(4-(甲基磺?；?苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.95(2H,d)，7.75(2H,d)，7.63(2H,d)，7.44(2H,d)，7.30(2H,d)，6.98(2H,d)，6.37(1H,s)，5.14(2H,s)，4.45(2H,t)，6.97(1H,s)，6.82(4H,m)，3.27(4H,s)，2.84(2H,s)，2.59(2H,d)，1.77(3H,s)。實(shí)施例33：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例11中獲得的4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(2H,d)，7.49(2H,d)，7.32(2H,d)，7.15(2H,d)，6.90(2H,d)，6.82(2H,d)，5.06(2H,s)，4.18(2H,s)，4.09(3H,m)，3.58(2H,s)，3.26(2H,m)，2.97(3H,s)，2.81(5H,m)，2.62(3H,s)，2.32(2H,m)，1.96(2H,d)，1.83(3H,s)。實(shí)施例34：(3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例12中獲得的(3S)-3-(4-(4-(1-溴乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯來代替(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.98(1H,s)，7.61(6H,m)，7.30(4H,m)，6.92(2H,t)，5.08(2H,s)，4.29(2H,s)，4.06(1H,s)，3.81(1H,s)，3.51(2H,s)，3.21(2H,m)，2.75(2H,m)，1.95(2H,d)，1.84(3H,s)。實(shí)施例35：(S)-3-(4-(4-((4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例10中獲得的4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(1H,s)，7.41(2H,d)，735(2H,d)，7.28(2H,d)，6.94(2H,d)，6.74(2H,d)，6.63(2H,d)，5.06(2H,s)，3.94(1H,t)，3.62(3H,s)，2.95(4H,s)，2.61(2H,d)，1.77(3H,s)。實(shí)施例36：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.32(1H,s)，7.42(4H,m)，7.29(2H,d)，6.96(2H,d)，6.83(4H,q),5.06(2H,s)，4.02(2H,t)，3.92(1H,t)，3.52(2H,s)，3.25(2H,t)，3.01(7H,m)，2.61(2H,d)，2.09(2H,m)，1.77(3H,d)。實(shí)施例37：(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉的制備將在實(shí)施例27中制備的0.4g的(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸和乙醇裝入在氮?dú)鈿夥障碌?00mL燒瓶中，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.3ml的3N的氫氧化鈉水溶液添加至此，接著在室溫下攪拌。在完成反應(yīng)時，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將異丙醇添加至此。然后，將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.09(2H,d)，7.03(2H,d)，6.97(2H,d)，6.85(2H,m)，6.75(2H,m)，6.57(2H,d)，4.54(2H,s)，3.81(1H,t)，3.36(4H,s)，3.31(2H,s)，2.33(2H,d)，1.54(3H,d)。實(shí)施例38：L-賴氨酸(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制備將在實(shí)施例27中制備的0.4g的(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸和乙醇裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐校又鴶嚢鑿亩鴮⑺鼈內(nèi)芙?。然后，?.12g的L-賴氨酸添加至此。反應(yīng)溫度升高至50℃并且將混合物在50℃下攪拌30分鐘。混合物冷卻至室溫，接著攪拌30分鐘。在完成反應(yīng)時，將產(chǎn)生的固體過濾從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.03(6H,s)，6.83(2H,s)，6.74(2H,s)，6.54(2H,s)，4.53(2H,s)，3.77(1H,s)，3.54(5H,m)，2.88(2H,t)，2.28(2H,s)，1.74(2H,m)，1.62(3H,m)，1.42(3H,s)，1.35(3H,m)。實(shí)施例39：(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(2H,d)，7.48(2H,d)，7.32(4H,m)，7.04(2H,t)，6.86(2H,d)，5.90(1H,s)，5.03(2H,s)，4.30(2H,s)，4.02(1H,t)，3.71(2H,s)，3.54(2H,s)，3.31(2H,s)，2.73(2H,m)，1.81(3H,d)。實(shí)施例40：(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(2H,d)，7.48(2H,d)，7.31(2H,d)，6.94(2H,s)，6.86(4H,t)，5.04(2H,s)，4.21(2H,s)，4.03(1H,t)，3.78(3H,s)，3.60(2H,s)，3.47(2H,s)，3.05(2H,s)，2.73(2H,m)，1.82(3H,s)。實(shí)施例41：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉的制備步驟1：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1,2,3,4-四氫喹啉來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.02(2H,d)，6.76(2H,d)，6.69(2H,d)，6.43(4H,m)，6.21(1H,s)，6.02(1H,s)，4.24(2H,s)，3.84(3H,s)，2.68(2H,s)，2.37(2H,d)，2.14(2H,s)，1.47(3H,s)，1.35(2H,s)。步驟2：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉的制備除了使用在步驟1)中獲得的(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸來代替(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以與實(shí)施例37中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.01(2H,d)，6.74(2H,d)，6.68(2H,d)，6.42(4H,m)，6.15(1H,s)，6.02(1H,s)，4.25(2H,s)，3.79(3H,s)，2.62(2H,s)，2.34(2H,d)，2.12(2H,s)，1.45(3H,s)，1.32(2H,s)。實(shí)施例42：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鉀的制備除了使用在實(shí)施例41的步驟1)中獲得的(S)-3-(4-(4-((3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸來代替(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以與實(shí)施例25中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ6.97(2H,d)，6.71(2H,d)，6.63(2H,d)，6.45(2H.s),6.38(2H,d)，6.13(1H,s)，5.98(1H,s)，4.20(2H,s)，3.71(3H,m)，2.58(2H,s)，2.32(2H,s)，2.15(2H,s)，1.43(3H,s)，1.29(2H,s)。實(shí)施例43：(S)-3-(4-(4-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例13中獲得的2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ10.87(1H,s)，7.85(1H,d)，7.55(5H,m)，7.31(3H,m)，7.14(2H,t)，6.96(2H,d)，5.13(2H,s)，4.40(2H,s)，4.17(2H,d)，3.95(1H,t)，3.57(3H,t)，3.22(3H,s)，2.57(2H,d)，1.78(3H,d)。實(shí)施例44：(S)-3-(4-(4-((4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例14中獲得的2-(哌嗪-1-基)-5-丙基嘧啶鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(2H,s)，7.62(2H,d)，7.47(2H,d)，7.30(2H,d)，6.85(2H,d)，5.08(2H,s)，4.80(2H,d)，4.17(2H,s)，4.03(1H,t)，3.84(1H,t)，3.43(2H,s)，2.74(4H,m)，2.43(2H,t)，1.83(3H,d)，1.59(2H,q),0.94(3H,t)。實(shí)施例45：(S)-3-(4-(4-((4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在制造例15中獲得的6-(哌嗪-1-基)煙腈鹽酸鹽來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ11.20(1H,s)，8.56(1H,s)，7.99(1H,d)，7.63(1H,d)，7.55(1H,d)，7.27(2H,d)，7.04(1H,d)，6.95(2H,d)，5.12(2H,s)，4.57(2H,d)，4.35(2H,s)，3.95(1H,t)，3.39(5H,m)，2.90(2H,m)，2.59(2H,d)，1.77(3H,d)。實(shí)施例46：(3S)-3-(4-(4-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用3-苯基吡咯烷來代替1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例21中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.64(1H,s)，7.66(2H,s)，7.46(2H,d)，7.32(7H,m)，6.86(2H,d)，5.02(2H,s)，4.28(2H,m)，4.04(1H,t)，3.87(2H,s)，3.73(1H,s)，3.18(1H,s)，2.89(1H,m)，2.84(3H,m)，2.61(1H,s)，2.41(1H,s)，2.19(1H,s)，1.81(3H,d)。實(shí)施例47：(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用在實(shí)施例40中獲得的(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸來代替(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以與實(shí)施例37中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，MEOC)：δ7.33(2H,d)，7.26(1H,d)，7.11(1H,s)，6.96(8H,m)，5.04(2H,s)，4.04(1H,t)，3.76(3H,s)，3.32(4H,m)，3.21(4H,m)，2.52(2H,m)，1.80(3H,s)。實(shí)施例48：(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備步驟1：(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制備將0.5g的6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐械?0mL的DMF中，接著攪拌。將1.1g的碳酸銫在室溫下添加至此。30分鐘之后，將在制造例16中制備的1.0g的(S)-3-(4-(4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯添加至此，接著在室溫下攪拌12小時。在完成反應(yīng)時，將蒸餾水緩慢地添加至此，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物使用鹽水來清洗，經(jīng)由無水MgSO4來干燥，并且濃縮。然后，進(jìn)行硅膠柱層析法從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(2H,d)，7.30(2H,d)，7.23(2H,d)，7.00(1H,d)，6.85(2H,d)，6.80(1H,d)，6.70(1H,d)，5.00(2H,s)，4.30(2H,m)，4.13(2H,m)4.03(1H,t)，3.80(3H,s)，3.58(6H,m)，3.30(2H,s)，2.78(2H,m)，1.86(3H,d)，1.28(3H,m)。步驟2：(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備將在步驟1)中制備的0.5g的(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯、THF、甲醇和蒸餾水裝入在氮?dú)鈿夥障碌臒恐?，接著攪拌從而將它們?nèi)芙?。然后，?.5g的氫氧化鋰在室溫下緩慢地添加至此，接著攪拌至少1小時。在完成反應(yīng)時，將混合物通過使用1M的HCl水溶液來酸化(pH：4～5)，接著使用乙酸乙酯來萃取。將萃取物在減壓下干燥從而獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(2H,d)，7.30(2H,d)，7.23(2H,d)，7.00(1H,d)，6.85(2H,d)，6.80(1H,d)，6.70(1H,d)，5.00(2H,s)，4.30(2H,m)，4.03(1H,t)，3.80(3H,s)，3.58(6H,m)，3.30(2H,s)，2.78(2H,m)，1.86(3H,d)。實(shí)施例49：(S)-3-(4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用異吲哚啉來代替6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例48中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ13.57(1H,s)，7.38(3H,m)，7.29(7H,m)，6.90(2H,d)，5.03(4H,m)，4.28(2H,s)，4.08(1H,t)，3.48(2H,m)，3.34(2H,m)，2.80(2H,m)，1.83(3H,d)。實(shí)施例50：(S)-3-(4-(4-(2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸的制備除了使用1,2,3,4-四氫異喹啉來代替6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉以外，以與實(shí)施例48中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.44(2H,d)，7.38(2H,d)，7.27(5H,m)，7.22(1H,d)，6.94(2H,d)，5.07(2H,s)，4.64(1H,d)，4.38(1H,s)，3.95(1H,t)，3.77(1H,s)，3.39(2H,s)，3.16(4H,m)，2.26(2H,d)，1.77(3H,d)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。實(shí)施例51：(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸鈉的制備除了使用在實(shí)施例25中獲得的(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸來代替(S)-3-(4-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以與實(shí)施例37中所述相同的方式來獲得目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，D32O)：δ7.10(2H,d)，7.02(2H,d)，6.95(2H,d)，6.55(2H,d)，6.40(1H,d)，6.34(2H,s)，4.53(2H,s)，3.83(1H,t)，3.39(3H,s)，3.17(2H,s)，3.05(2H,s)，2.37(4H,m)，2.20(2H,s)，1.57(3H,s)。比較例1：[(3S)-6-({(2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-[1,1'-聯(lián)苯基]-3-基)}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的制備將[(3S)-6-({(2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺?；?丙氧基]-[1,1'-聯(lián)苯基]-3-基)}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸通過在國際專利公布No.2008/001931中獲知的方法來制備。比較例2：(3S)-3-(4-{[4-(1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基甲基)芐基]氧}苯基)己-4-炔酸的制備將(3S)-3-(4-{[4-(1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基甲基)芐基]氧}苯基)己-4-炔酸通過在國際專利公布No.WO2011/046851中獲知的方法來制備。比較例3：4-(3-苯氧基芐基氨基)苯基丙酸的制備將4-(3-苯氧基芐基氨基)苯基丙酸通過傳統(tǒng)方法來制備在表1中總結(jié)了在實(shí)施例1～51中制備的化合物的化學(xué)式。【表1】實(shí)驗(yàn)例1：根據(jù)3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的GPR40蛋白質(zhì)活性的評價為了評價根據(jù)本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物來評價GPR40活性，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。將GPR40蛋白質(zhì)活性根據(jù)本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物通過研究GRP40活化影響的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化來測量。首先，將HEK-293細(xì)胞通過使用FugeneHD(Promega，E2311)由人GPR40DNA(Origene，RC218370)來轉(zhuǎn)染。將轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞分布在96-孔黑色透明平底板(blackclearbottomfloorplate)(Costar，3603)，接著培養(yǎng)。24小時之后，將細(xì)胞培養(yǎng)基替代為由補(bǔ)充有1％胎牛血清(FBS)的杜氏改良的伊氏培養(yǎng)基(Dulbecco'sModifiedEagleMedium,DMEM,50μl/孔)。為了測量鈣濃度，將50μl的Fluo-4試劑(Invitrogen，F(xiàn)10471)添加至各孔，接著在37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2小時。在培養(yǎng)時，將實(shí)施例的化合物和比較例1和2的化合物使用含有20mM的4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩沖液的1×HBSS(Hank緩沖鹽溶液)來稀釋，結(jié)果制備了用于治療細(xì)胞的樣品。培養(yǎng)開始之后2小時，將那些制備的樣品通過使用Flexstation3(MolecularDevices)自動地注射至細(xì)胞。然后，將細(xì)胞內(nèi)鈣濃度使用Pro軟件測量120秒。此時，將二甲亞砜(DMSO)注射入未治療組的細(xì)胞，接著測量其中的鈣濃度。將GPR40蛋白質(zhì)活性使用鈣濃度測量的結(jié)果通過以下數(shù)學(xué)公式1來計(jì)算。結(jié)果在表2中示出?！緮?shù)學(xué)公式1】GPR40活性＝(由于樣品而增加的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度)/(未治療組的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度)X100【表2】在表2中，A：小于0.20μM；B：0.20-0.30μM；并且C：超過0.30μM。如表2中示出，確認(rèn)本發(fā)明的實(shí)施例的化合物在以低濃度促進(jìn)GPR40蛋白質(zhì)的活化方面優(yōu)異。特別地，實(shí)施例7、9、11、12、14、27、28、37和38的化合物能夠以非常低的濃度(小于0.20μM)使GPR40蛋白質(zhì)的活化促進(jìn)50％，說明：其與比較例1的化合物(B，0.28μM)相比，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的能力優(yōu)異。因此，確認(rèn)的是，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物在增加GPR40蛋白質(zhì)的活化方面優(yōu)異。與已知用于通過引起GPR40蛋白質(zhì)的活化來促進(jìn)胰島素分泌的傳統(tǒng)的抗糖尿病劑(比較例1)相比，該活性至少相似或較好。因此，包括本發(fā)明的化合物作為活性成分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而用于預(yù)防和治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。實(shí)驗(yàn)例2：鈣通量的分析將鈣通量根據(jù)通過本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的GPR40的活化、通過Millipore-GPCR測定專業(yè)設(shè)備-來評價。將溶解在DMSO(二甲亞砜)、PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)、和DW(蒸餾水)等中的本發(fā)明的實(shí)施例的化合物使用EMDMillipore的GPCR分析儀用檢測緩沖液稀釋三次。同樣地，將未治療組(載體(vehicle))和陽性對照組(比較例1和3)制備從而提高分析的精確度。將各孔填充有EMDMillipore的GPCR分析儀用檢測緩沖液。所述EMDMillipore的GPCR分析儀用檢測緩沖液是含有20mM的HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM的丙磺舒(4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸)的HBSS(Hanks平衡鹽溶液)，其pH調(diào)節(jié)為7.4。實(shí)施例的化合物以各濃度重復(fù)。如制備未治療組(載體)，制備針對各G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)的陽性對照組(比較例1或3)。以顯示出最高的活性的這樣的濃度包括針對各GPCR的陽性對照組(比較例1或3)，以Emax計(jì)。通過使用FLIPRTETRA來進(jìn)行拮抗劑測定。測量熒光和發(fā)光基線。實(shí)施例、未治療組(載體)和陽性對照組(比較例1或3)的化合物包括于測定板中。為了測量實(shí)施例的那些化合物的活性，GPCR活性測定進(jìn)行180秒。將不包括基線的熒光值與陽性對照組(比較例1和3)和未治療組的Emax比較，并且活性表達(dá)為％。獲得的數(shù)據(jù)表明由EC50與未治療組的比較獲得的抑制率(％)，并且將各板的品質(zhì)通過來自重復(fù)數(shù)據(jù)的表達(dá)活性％的統(tǒng)計(jì)數(shù)來評價。當(dāng)測定數(shù)據(jù)不滿意時，進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)。全部濃度依賴圖通過使用GraphPadPrism來制成。通過Sigmoidal劑量響應(yīng)來修改該圖。最小值固定為0并且最大值固定為100，從而預(yù)測較好的效果值。結(jié)果在圖1和表3中示出?！颈?】化合物期望的EC50實(shí)施例9低于1nM，最低的可檢測濃度。比較例114nM比較例327nM圖1是表明根據(jù)實(shí)施例9、比較例1和比較例3的化合物的濃度的GPR40的活化模式的圖。如圖1中示出，實(shí)施例的化合物需要與比較例1和3的化合物相比低得多的濃度來將GPR40提高50％(甚至低于1nM，最低的可檢測濃度)。特別地，如表3中示出，與比較例1(14nM)和比較例3(27nM)的化合物相比，本發(fā)明的實(shí)施例9的化合物可以以較低的濃度引起GPR40的活化。因此，確認(rèn)的是，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物在促進(jìn)GPR40蛋白質(zhì)的活化方面優(yōu)異，其與已知用于通過將GPR40蛋白質(zhì)活化來增加胰島素分泌的傳統(tǒng)的抗糖尿病劑(比較例1和3的化合物)相比，特別更優(yōu)異。因此，包括本發(fā)明的化合物作為活性成分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而用于預(yù)防或治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。實(shí)驗(yàn)例3：CYP抑制的分析為了評價本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物與其它藥物之間的相互作用，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。CYP是涉及藥物代謝的酶。因此，該酶的抑制可以改變對藥物的劑量和由與其它藥物共同治療所導(dǎo)致的毒性的預(yù)測。因此，本發(fā)明人測量了本發(fā)明的實(shí)施例的化合物對內(nèi)源CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的抑制效果。此時，Invitrogen(P2862)用作CYP2D6抑制試劑盒，并且BDGENTEST(459100、459300、459400、459500)用作CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制試劑盒。為了準(zhǔn)備Invitrogen試劑盒，將測試樣品以2.5×的最終實(shí)驗(yàn)濃度在蒸餾水中稀釋。將包括于Invitrogen試劑盒中的P450試劑和再生劑(reproducer)(100x)以匹配目標(biāo)CYP450的濃度在CYP450反應(yīng)緩沖液(2×)中稀釋。將制備的2.5×樣品(80μL)和稀釋的P450試劑混合物(100μL)在U底96-孔板的各孔中混合，接著預(yù)培養(yǎng)20分鐘。將CYP450底物和NADP+(100×)以匹配目標(biāo)CYP450和底物的濃度在CYP450反應(yīng)緩沖液(2×)中稀釋。在完成預(yù)培養(yǎng)時，將底物-NADP(磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)混合溶液(20μL)添加至此，接著反應(yīng)1小時。在完成反應(yīng)時，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至白板上，然后使用酶標(biāo)儀來測量熒光性(CYP2D6激發(fā)波長：400nm，吸收波長：502nm)。將BDGENTEST試劑盒用測試樣品以50×的最終實(shí)驗(yàn)濃度在乙腈中稀釋。將NADPH-輔酶混合物通過將包括于試劑盒中的輔酶、G6PDH和調(diào)節(jié)蛋白以試劑盒指示的濃度使用蒸餾水來稀釋而制備。將制備的50×樣品(4μL)和NADPH-輔酶混合物(96μL)在U底96-孔板的各孔中混合，接著在37℃培養(yǎng)箱中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。將酶/底物混合溶液通過將緩沖液(0.5M的磷酸鉀，pH7.4)、包括于試劑盒中的各CYP450酶/底物混合溶液以指示的濃度使用蒸餾水來稀釋而制備。在完成預(yù)培養(yǎng)時，將100μL的酶/底物混合溶液添加在板的各孔中，接著在37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)15分鐘(CYP1A2)、30分鐘(CYP3A4和CYP2C19)或1個半小時(CYP2C9)。在完成反應(yīng)時，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至白板上，然后使用酶標(biāo)儀來測量熒光(CYP1A2和CYP2C19激發(fā)波長：410nm，吸收波長：460nm；CYP2C9和CYP3A4激發(fā)波長：409nm，吸收波長：530nm)。將以上獲得的值通過未治療組的值轉(zhuǎn)換為作為樣品的抑制率的％。結(jié)果在表4中示出?！颈?】如表4中示出，本發(fā)明的實(shí)施例的化合物顯示對抑制CYP450的低的活性，其說明：由于不同的藥物之間的相互作用導(dǎo)致副作用的風(fēng)險(xiǎn)是非常低的。更具體地，對CYP1A2，CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶最好，本發(fā)明的幾乎全部化合物示出低如50％的抑制率。特別地，與已經(jīng)用作可以通過將GPR40蛋白質(zhì)活化來促進(jìn)胰島素分泌的傳統(tǒng)的抗糖尿病劑的比較例1的化合物(81.2％)相比，本發(fā)明的實(shí)施例的化合物表明特別對CYP2C9的明顯較低的酶抑制活性。與比較例2的化合物(63.2％)相比，本發(fā)明的實(shí)施例的化合物表明對CYP2D6的相對低的酶抑制活性。因?yàn)楸景l(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有明顯低的CYP酶抑制效果，包括其作為活性成分的藥物組合物可以與其它藥物共同治療，因此可以有效地用于治療并發(fā)癥，所述并發(fā)癥包括代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。實(shí)驗(yàn)例4：口服葡萄糖耐量測試(OGTT)1為了研究本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的體內(nèi)降血糖效果，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。作為飲食誘導(dǎo)的肥胖癥模型的8～10周的雄性SpragueDawley大鼠適應(yīng)至少7天。之后僅選擇健康的動物，接著OGTT。在禁食16～18小時之后，將每組的5只大鼠任意選擇并且以每只10mg/kg的劑量使用實(shí)施例2、3、4、6、9、12、14、16、25、29、36、37、41、43和44中制備的化合物口服給藥。此時，將5％的聚乙二醇(PEG)以相同的劑量口服給藥至未治療組(載體)大鼠。在樣品給藥之后30分鐘，將葡萄糖(4g/kg)以5ml/kg的劑量口服給藥至此。然后，將血糖通過使用羅氏活力型血糖儀(RochediagnosticCo.)來測量。測量時間設(shè)定為：在葡萄糖給藥之前的30分鐘(-30)，在葡萄糖給藥之后的0分鐘、20分鐘、40分鐘、60分鐘、和120分鐘；并且將血糖通過尾靜脈穿刺來測量。結(jié)果在表5中示出。【表5】實(shí)施例％AUC217.2312.5416.2615.2924.71231.01427.71621.12524.62927.13622.63728.54123.74321.24422.8比較例116.2如表5中示出，與未治療組相比，本發(fā)明的化合物顯示21.9％的降血糖效果，其說明其具有優(yōu)異的體內(nèi)葡萄糖降低效果。更具體地，確認(rèn)已知為傳統(tǒng)GPR40蛋白質(zhì)活化劑的比較例1的化合物具有高如16.2％的降血糖效果，同時本發(fā)明的實(shí)施例的化合物顯示與其相比較高的降血糖效果。特別地，實(shí)施例9、12、14、29和37的那些化合物的降血糖效果分別是24.7％、31.0％、27.7％、27.1％和28.5％，其表明與比較例1的化合物相比，降低血糖的活性是優(yōu)異的。因此，確認(rèn)的是，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有優(yōu)異的GPR40蛋白質(zhì)的活化效果，因此具有通過促進(jìn)胰島素分泌來降低血糖的顯著效果。因此，包括本發(fā)明的化合物作為活性成分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而用于預(yù)防或治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。實(shí)驗(yàn)例5：口服葡萄糖耐量測試(OGTT)2為了研究本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的體內(nèi)降血糖效果，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。作為II型糖尿病動物模型(非肥胖癥)的22～23周的雄性Goto-Kakizaki(GK)大鼠適應(yīng)至少7天。之后僅選擇健康的動物，接著OGTT。在禁食16～18小時之后，將每組的5只大鼠任意選擇并且以0.3～10mg/kg的劑量使用實(shí)施例5、9、14、28、37和47中制備的化合物口服給藥。此時，將5％的聚乙二醇(PEG)以相同的劑量口服給藥至未治療組大鼠。在樣品給藥之后60分鐘，將葡萄糖(4g/kg)以5ml/kg的劑量口服給藥至此。然后，將血糖通過使用羅氏活力型血糖儀(RochediagnosticCo.)來測量。測量時間設(shè)定為：在葡萄糖給藥之前的60分鐘(-60)，在葡萄糖給藥之后的0分鐘、20分鐘、40分鐘、60分鐘、和120分鐘；并且將血糖通過尾靜脈穿刺來測量。結(jié)果在表6中示出?！颈?】在表6中，A：超過35.0％；B：25.0-35.0％；和C：小于25.0％。如表6中示出，與比較例1的化合物在相同劑量(10mg/kg)下的未治療組相比，本發(fā)明的化合物顯示至少平均30.0％的降血糖效果。更具體地，確認(rèn)比較例1的化合物在10mg/kg的劑量下顯示25.3％(B)的降血糖效果，而實(shí)施例5、9、14、28、37和47的化合物在3mg/kg的劑量下顯示與比較例1的化合物相似的降血糖效果。特別地，實(shí)施例9和37的化合物在10mg/kg的劑量下顯示大于35.0％的降血糖效果，其與比較例1的化合物相比，是明顯高的。因此，確認(rèn)的是，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有優(yōu)異的GPR40蛋白質(zhì)的活化效果，因此具有通過促進(jìn)胰島素分泌來降低血糖的顯著效果。因此，包括本發(fā)明的化合物作為活性成分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而用于治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。實(shí)驗(yàn)例6：口服葡萄糖耐量測試(OGTT)3為了研究本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的體內(nèi)降血糖效果，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。作為II型糖尿病動物模型(肥胖癥)的29～30周的雄性O(shè)LETF(OtsukaLong-EvansTokushimafatty)大鼠適應(yīng)至少7天。之后僅選擇健康的動物，接著OGTT。在禁食16～18小時之后，將每組的5只大鼠任意選擇并且以1～10mg/kg的劑量使用實(shí)施例5、9、14、28、37和47中制備的化合物口服給藥。此時，將5％的聚乙二醇(PEG)以相同的劑量口服給藥至未治療組大鼠。在樣品給藥之后60分鐘，將葡萄糖(4g/kg)以5ml/kg的劑量口服給藥至此。然后，將血糖通過使用羅氏活力型血糖儀(RochediagnosticCo.)來測量。測量時間設(shè)定為：在葡萄糖給藥之前的60分鐘(-60)，在葡萄糖給藥之后的0分鐘、20分鐘、40分鐘、60分鐘、和120分鐘；并且將血糖通過尾靜脈穿刺來測量。結(jié)果在表7中示出。【表7】在表7中，A：超過35.0％；B：25.0-35.0％；和C：小于25.0％。如表7中示出，與比較例1在相同劑量(10mg/kg)下的未治療組相比，本發(fā)明的實(shí)施例的化合物顯示至少平均35.0％的降血糖效果。更具體地，確認(rèn)比較例1的化合物在10mg/kg的劑量下顯示31.6％(B)的降血糖效果，同時與比較例1的化合物相比，本發(fā)明的實(shí)施例9和37的化合物在1mg/kg的劑量下顯示較高的降血糖效果。特別地，實(shí)施例9和37的化合物在10mg/kg的劑量下顯示大于35.0％的降血糖效果，其與比較例1的化合物相比，是明顯高的。因此，確認(rèn)的是，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有優(yōu)異的GPR40蛋白質(zhì)的活化效果，因此具有通過促進(jìn)胰島素分泌來降低血糖的顯著效果。因此，包括其作為活性成分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而用于治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。實(shí)驗(yàn)例7：在口服給藥之后的血液GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的測量為了研究在本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的口服給藥間的血液GLP-1增加率，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。作為飲食誘導(dǎo)的肥胖癥模型的10～12周的雄性SpragueDawley大鼠適應(yīng)至少7天。適應(yīng)之后僅選擇健康的動物用于以下實(shí)驗(yàn)。在禁食16～18小時之后，將每組的5只大鼠任意選擇并且以10～100mg/kg的劑量(給藥溶劑的量：5ml/kg)使用在實(shí)施例9中制備的化合物口服給藥。此時，將5％的聚乙二醇(PEG)以相同的劑量口服給藥至未治療組大鼠。在樣品給藥之后60分鐘，將葡萄糖以2g/kg的劑量口服給藥至此。20分鐘之后，將血液從心臟取出(0.5ml的全血)。將血液樣品立即裝入由DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制劑和EDTA(乙二胺四乙酸)處理的樣品管中，將其放在冰的容器中從而冷卻。將血液樣品在3600rpm下離心10分鐘從而分離血漿。然后，將在分離的血漿中的GLP-1含量通過使用用于GLP-1測量的ELISA試劑盒(Millipore,USA)來測量。結(jié)果在圖2中示出。圖2是表明根據(jù)實(shí)施例9和比較例1的化合物的口服給藥的在SD大鼠(SpragueDawley大鼠)中的血液GLP-1含量的圖。如圖2中示出，與由葡萄糖處理的組(Veh.)相比，比較例1的化合物在給藥之后不顯示可以促進(jìn)胰島素分泌的GLP-1的任何增加。然而，確認(rèn)實(shí)施例9的化合物增加了SD大鼠中的血液GLP-1。因此，確認(rèn)的是，與比較例1的化合物相比，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有優(yōu)異的活性來促進(jìn)GLP-1激素的分泌，特別地，該效果在糖尿病動物模型中更優(yōu)異。也期望的是，通過本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的促進(jìn)GLP-1分泌的這樣的活性，能夠抑制β細(xì)胞的功能缺陷和增重。因此，包括本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物作為活性成分的組合物可以有效地用作藥物組合物，從而用于治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。同時，本發(fā)明的由式1表示的化合物可以根據(jù)使用目的以各種形式來制劑。以下是使用本發(fā)明的由式1表示的化合物作為活性成分的制劑方法的實(shí)例，但本發(fā)明不限于此。制備例1：藥物制劑的制備<1-1>散劑的制備實(shí)施例1的化合物500mg乳糖100mg滑石10mg通過將全部以上組分混合，將其根據(jù)制備散劑用傳統(tǒng)方法填充在密封包裝中，從而制備散劑。<1-2>片劑的制備通過將全部以上組分通過制備片劑用傳統(tǒng)方法混合，從而制備片劑。<1-3>膠囊的制備通過將全部以上組分混合，將其根據(jù)制備膠囊用傳統(tǒng)方法填充在明膠膠囊中，從而制備膠囊。<1-4>可注射溶液的制備實(shí)施例1的化合物500mg無菌蒸餾水適量pH調(diào)節(jié)劑適量通過將全部以上組分混合，通過制備可注射溶液用傳統(tǒng)方法來將混合物放入2ml的安瓿中并且將其滅菌，從而制備可注射溶液。<1-5>液體制劑的制備將全部以上組分溶解在純水中，在添加檸檬香料之后，將總體積通過添加純水調(diào)節(jié)至100ml。通過制備液體制劑用傳統(tǒng)方法將混合物放入棕色瓶中并且將其滅菌，從而制備液體制劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽具有活化GPR40蛋白質(zhì)和因此促進(jìn)胰島素分泌的優(yōu)異的活性，但當(dāng)與其它藥物共同給藥時不具有毒性。即，本發(fā)明的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥物學(xué)可接受的鹽可以與其它藥物共同給藥并且可以顯著促進(jìn)GPR40蛋白質(zhì)的活化，以致包括其作為活性成分的組合物可以有效用作藥物組合物，從而用于預(yù)防和治療代謝性疾病，例如肥胖癥、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、和X綜合征等。