專利名稱:苯甲酸衍生物的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于苯甲酸衍生物的制備方法。這些衍生物在環(huán)芳?；ê铣?-羥基喹啉羧酸過程中，是很有價值的中間體。2-羥基喹啉羧酸有強抗菌作用，這在下列專利申請中已有介紹歐洲專利申請126，355，德國專利申請3，420，743和歐洲專利申請183，129及184，035。
3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯可由2，4，5-三氟苯甲酸氯化制得。但是該方法有一個缺點，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生了母核被氯化的苯甲酸混合物，當制備工作完成之后，必須通過反復(fù)重結(jié)晶，才能將3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸分離。轉(zhuǎn)變成?；戎?，也可通過氯/氟交換反應(yīng)制備3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯(見德國專利申請3，420，796)。
進一步描述了由3-氯-4-氟-苯胺經(jīng)過11步制備3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯的過程。其缺點是，在這個繁雜的合成路線中，有些步驟產(chǎn)率很低(見歐洲專利申請183，129)。有一個相似的方法是制備3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氯(見歐洲專利申請183，129和184，035)。2，3，4，5-四氟苯甲酸是從四氯鄰苯二甲酰氯(Zhurnal Obshchei Khimii 36，139
)，或四氟鄰氨基苯甲酸(Bull.Chem.Soc.Jap.45，2909
)或四氟苯(Tetrahedron 23，4719
;Z.Naturforsch.31B，1667
)制備的，有些步驟比較復(fù)雜。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有通式(Ⅰ)的化合物可由具有通式(Ⅱ)的化合物制得
式(Ⅰ)中X1和X2可以相同也可以不同，代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羥基，氯或氟，
式(Ⅱ)中X1和X2的意義同前，式(Ⅱ)化合物經(jīng)過散德邁耳(Sandme-yer)或巴茲謝曼(Balz-Schiemann)反應(yīng)，便得到通式(Ⅰa)的化合物，
式(Ⅰa)中X1和X2，Y的意義同上。并且如果合適，可以將這些羧酸轉(zhuǎn)化成式(Ⅰb)的酰基氯
式(Ⅰb)中X1，X2及Y意義同上。當X1或X2中至少有一個基團代表氯時，如果合適，則通過氟化反應(yīng)將其通過(Ⅰc)轉(zhuǎn)化成為化合物(Ⅰd)，
其中X1、X2及Y的意義同上。
另一途徑是經(jīng)過一系列反應(yīng)制得化合物(Ⅰe)
式(Ⅰe)中Y和Z意義同上，方法是將化合物(Ⅲ)(其中Z′代表氟或氯)，轉(zhuǎn)變成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟(Ⅳ)
再皂化成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸(Ⅴ)
還原硝基后，通過散德邁耳反應(yīng)或巴茲謝曼反應(yīng)將化合物(Ⅴ)變成化合物(Ⅰf)
其中Y意義同上，如果適當，轉(zhuǎn)變羧酸化合物(Ⅰf)成為化合物(Ⅰg)
其中Y和Z′意義同上。
和已知方法相比，本發(fā)明方法的優(yōu)點是在少數(shù)步驟中進行選擇性反應(yīng)，能夠以容易得到的原料來合成希望的中間體，使得到的化合物成本較低。
作為本發(fā)明方法的反應(yīng)過程的一個例子，是從2，4-二氯-5-氟-苯甲酸制備3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯
作為本發(fā)明方法的原料的3-氨基-2，4-二鹵代-5-氟-苯甲酸(Ⅱ)是新化合物。它們可以通過還原2，4-二鹵代-5-氟-3-硝基-苯甲酸制得。合適的還原劑有鐵，鋅，氯化錫(Ⅱ)，連二亞硫酸鈉，氫化鋁鋰或在催化劑(如阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷，鉑或鈀)存在的條件下催化活化的氫(參看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Che-mie[Methods of Organic Chemistry]，卷XI/1，341頁
)。為了防止在催化氫化過程中，發(fā)生去鹵化作用，可加入接觸毒物，(例如硫化物)，來降低催化劑的活性。
比較合適的溶劑有乙酸，乙酸乙酯，醇(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇)，乙二醇單甲醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，吡啶，丙酮或水或它們的混合物。
化學還原在大氣壓下和約0°-120℃進行，最好是在20℃80℃，催化還原一般在0°-60℃間，壓力約為1-30巴下進行;而最好是0-30℃，氣壓1-10巴。
分別通過散德邁耳反應(yīng)，以引入氯，溴和碘，或通過巴茲謝曼反應(yīng)以引入氟，將3-氨基-苯甲酸(Ⅱ)和(Ⅴ)轉(zhuǎn)化成四鹵代苯甲酸(Ⅰa)和(Ⅰf)(分別參看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Che-mie[Methods of Organic Chemistry]，卷v/3，846頁
，卷v/4，438，641頁
或參看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]卷v/3，214頁
)。
在散德邁耳反應(yīng)中，3-氨基-苯甲酸在無機酸(例硫酸，鹽酸或氫溴酸)中，在約-10°至+10℃下，加入亞硝酸鈉重氮化，加入氨基磺酸或尿素以消除過量的亞硝酸。重氮鹽溶液與氯化亞銅的濃鹽酸溶液或溴化亞銅的濃氫溴酸溶液或碘化鉀的水溶液反應(yīng)，被分解成相應(yīng)的氯、溴或碘化合物。分解作用在冰冷卻下開始，接著將混合物加溫到室溫，為完成反應(yīng)。如果需要，升溫到80℃左右，直到氮氣不再產(chǎn)生為止。
在巴茲謝曼反應(yīng)中，用四氟硼酸或四氟硼酸鈉將上述重氮鹽溶液轉(zhuǎn)變成四氟硼酸重氮鹽，在大約80°-180℃下，最好在100°-150℃，四氟硼酸重氮鹽熱分解，變成相應(yīng)的3-氟苯甲酸，分解是通過與石英砂或惰性高沸點溶劑，如，氯苯，甲苯、二甲苯，石油英(ligroin)或二噁烷混合進行干法分解完成的。另外，重氮化反應(yīng)也可在氫氟酸中的，在0-10℃條件下進行，然后將反應(yīng)混合物在高壓釜中于約50°-80℃下加熱，直到消去氮為止，另一方面，也可先加入合適的偶極溶劑，例如二甲基亞砜，然后進行熱分解反應(yīng)。
在這些反應(yīng)里產(chǎn)生的四鹵代苯甲酸(Ⅰa)或(Ⅰf)是固體，它能和氯化劑反應(yīng)，如與亞硫酰氯形成四鹵代苯甲酰氯，再與氫氟酸作用形成四鹵代苯甲酰氟。
通過與氟化鉀發(fā)生氟化作用，化合物(Ⅰd)能從化合物(Ⅰb)制得，或化合物(Ⅰv)能從化合物(Ⅲ)制得。
氟化鉀的用量要根據(jù)被交換的氯原子的數(shù)目而定，對于1個氯原子至少用1摩爾的氟化鉀，但一般要用1.1-1.5摩爾氟化鉀，最多每摩爾的氯用2摩爾氟化鉀;所用氟化鉀超過此量，對氟化反應(yīng)進行的程度實際上沒有什么影響，反而使方法變得不經(jīng)濟。
如果預(yù)先用氫氟酸將苯甲酰氯(Ⅰb)氟化，生成的苯甲酰氟(Ⅰc)產(chǎn)率很高，再用來同氟化鉀進行氯/氟交換反應(yīng)，那么就能節(jié)約一些很昂貴的氟化鉀。
由于電負性的氟羰基的相當高的活化作用，后者的相當高的熱穩(wěn)定性，和反應(yīng)混合物中氯化鉀量的減少，這兩步氟化作用導(dǎo)致母核氟化作用的平衡得到改善，通過加入催化劑，能18-冠醚-6，可以進一步提高產(chǎn)率。
至于母核氟化反應(yīng)的溶劑，一般可以選用已知氟化反應(yīng)中常用的惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，二乙基砜以及其它一些溶劑。但是四氫噻吩砜尤其適宜。
反應(yīng)溫度在160°-260℃之間，主要根據(jù)所期望的氟化程度而定，但最佳反應(yīng)溫度是在180°-220℃之間。
按照本發(fā)明制備的化合物是制備具有抗菌活性的2-羥基喹啉羧酸的很有價值的中間體。
下面舉例對本發(fā)明作說明例12，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸a)2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在加冰冷卻并攪拌的條件下，將40毫升濃硝酸滴加到34毫升濃硫酸中。將20.9克的2，4-二氯-5-氟-苯甲酸分批加入到這一硝化混合物中，溫度升高到45°-50℃。接著將此混合物加熱到90°-100℃，維持3小時。待冷卻至室溫后，倒入350毫升冰水中，并將沉淀抽濾，水洗。將潮濕的粗產(chǎn)品溶于30毫升熱甲醇中，并向其中加入150毫升水。冷卻并抽濾濾出沉淀，用甲醇-水洗滌，在80℃真空干燥，得到21.2克粗的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸。它的純度滿足于下一步的反應(yīng)，熔點192℃(從甲苯/石油醚中結(jié)晶)b)3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸將254克(1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在11°-20℃和10巴的氫氣壓下，在1.8升的乙醇中，加入60克的阮內(nèi)鎳催化氫化。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。糊狀殘渣加水攪拌混和，并將析出的結(jié)晶抽濾出來，水洗，干燥。
產(chǎn)量197克(88%理論值)熔點175-177℃，在甲苯中結(jié)晶，熔點是184°-187℃。
c)2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸A)將86.1克(0.38摩爾)的3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯基酸溶于1020毫升50%濃度的100℃硫酸中。如果合適，此溶液通過玻璃砂漏斗過濾，并立刻置于冰水浴中，用力攪拌使之冷卻。
在-5℃到0℃情況下，在1小時內(nèi)滴加亞硝酸鈉33.8克(0.49摩爾)在170毫升水中的溶液，使析出沉淀的懸浮液重氮化，接著分批加入12.7克的氨基磺酸(有大量氣泡產(chǎn)生)，再攪拌15分鐘。
B)將冷卻到-5℃-0℃的溶液A從分液漏斗中分批加入到含氯化亞銅的480毫升17%鹽酸溶液[含16.8克，(0.17摩爾)的氯化亞銅，溫度為-5°--10℃]中。為了消除產(chǎn)生的泡沫，用力攪拌，必要時，加入少量二氯甲烷。在兩小時內(nèi)，在攪拌情況下，讓該混合物加熱到室溫，并將固體產(chǎn)品抽濾，水洗，在70℃循環(huán)的空氣干燥櫥中進行干燥。
產(chǎn)量87克(理論產(chǎn)值的94%)熔點157°-169℃在甲苯中重結(jié)晶則熔點166-170℃。
這一產(chǎn)品無須進一步提純即可用于下一步反應(yīng)。
例22，3，4-三氯-5-氟-苯甲酰氯在室溫下，將737克(3.02摩爾)的2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸，導(dǎo)入到1.5升的亞硫酰氯中，再將混合物回流16小時直到不再發(fā)生氣體。蒸餾除去過量的亞硫酰氯，再將殘渣進行蒸餾。
產(chǎn)量694.6克(理論產(chǎn)量的87.8%)沸點100°-108℃/0.8-2毫巴純度98.5%例32，3，4-三氯-5-氟-苯甲酰氟將480克(1.83摩爾)的2，3，4-三氟-5-氟-苯甲酰氯與240克(12摩爾)的氟化氫在-5-0℃情況下導(dǎo)入正在攪拌的配有壓力控制閥的高壓釜中。該裝置是壓力密封的，將其逐步加溫到70℃，此時有氯化氫逸出。生成的氯化氫在4-5巴壓力下連續(xù)的釋放出來。當氯化氫釋放完成后，將混合物冷卻，放出過量的壓力，最后將混合物進行分餾。
產(chǎn)量413克(理論產(chǎn)量的92%)沸點114°-116℃/16毫巴，n20D＝1.5560例43-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氟將413克(1.66摩爾)的2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酰氟和392克(6.76摩爾)的氟化鉀，以及870毫升的干燥四氫噻吩砜，在180℃條件下一起加熱6小時，接著將混合物初步減壓蒸餾(約145℃/20毫巴)，直到四氫噻吩砜的沸點，并將獲得的362克粗蒸出物再次分餾。
產(chǎn)量287克(理論產(chǎn)量的73.8%)沸點67℃/18毫巴，n20D＝1.4760純度98.8%例53-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸A將50克(0.22摩爾)的3-氨基-2，4-二氮-5-氟-苯甲酸，按例1c的方法置于600毫升50%濃度的硫酸中，用20克(0.29摩爾)的亞硝酸鈉(在100毫升水中)進行重氮化。
B在10℃溫度和劇烈攪拌下，將溶液A在大約50分鐘時間滴加到15克(0.1摩爾)溴化亞銅溶于200毫升48%氫溴酸的水溶液中，起泡沫后，產(chǎn)物沉淀下來。為了減少泡沫的形成，加入100毫升的二氯甲烷，并保持溫度，不停的攪拌。三小時后，將混合物冷卻，抽濾出沉淀，水洗，在70℃真空干燥。
產(chǎn)量58.3克(理論產(chǎn)量的92%)熔點163°-169℃;在甲苯中重結(jié)晶后熔點是175°-178℃粗產(chǎn)品的純度用于以下反應(yīng)中是符合要求的。
例63-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯將58.3克(0.2摩爾)的3-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸在350毫升的亞硫酰氯中回流4小時，直到不再產(chǎn)生氣體為止。蒸餾除去過量的亞硫酰氯，再將殘渣進行分餾。
產(chǎn)量43.7克(理論產(chǎn)量的70%)沸點108-110℃/0.9-1.3毫巴純度98.2%例73-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氟將20克(0.0653摩爾)的3-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯和17克(0.3摩爾)的氟化鉀，以及50克的四氫噻吩砜，在150℃溫度下，并在約20毫克8-冠醚-6催化的情況下加熱22小時。然后將體系抽真空，所得的產(chǎn)品蒸餾到四氫噻吩砜的沸點(約145℃/20毫巴)。再將粗品(15克，86%的純度)重蒸餾純化。
產(chǎn)量12.6克(理論產(chǎn)量的75%)沸點62℃/2毫巴純度94.4%
例82，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酸在0°-5℃，將11.2克的3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸置于30毫升的半濃的鹽酸中，加入2.5摩爾濃度的亞硝酸鈉溶液20毫升進行重氮化反應(yīng)，加尿素破壞過量的亞硝酸鹽。將9.1克碘化鉀水溶液在冰冷卻條件下逐滴加入。加完后，將混合物在70°-80℃下加熱1小時。接著將混合物冷卻，分出固體，并在甲苯/石油醚(1∶1)中重結(jié)晶。
產(chǎn)量10.0克(理論產(chǎn)量的59.7%)熔點185-186℃例92，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酰氯將10.0克的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酸和9.5毫升亞硫酰氯煮沸到不再產(chǎn)生氣體。剩下的亞硫酰氯抽真空除去。剩下10.2克的酰氯粗品，不須純化即可使用。
例10將35.3克(0.1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酰氯和26克(0.45摩爾)的干燥氟化鉀以及20毫克的18-冠醚-6在67.5克無水四氫噻吩砜中，于90℃下加熱15小時。接著，將混合物在攪拌下加到等體積的水中。將分出的有機相進行蒸餾。得到的4克產(chǎn)品是沸點為120°-130℃/20毫巴的混合物，其組成如下5%的2，3，4-三氟-3-碘-苯甲酰氟，20%的4(2)-氯-2(4)，5-二氟-3-碘-苯甲酰氟;
4%的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酰氯;
2%的4(2)-氯-2(4)，5-二氟-3-碘-苯甲酸;
和67%的四氫噻吩砜。
例11
2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟a.2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯將254克(1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸加入到700毫升的亞硫酰氯中，再滴入3滴二甲基甲酰胺，回流，直到不再放出氣體為止。蒸餾除去過量的亞硫酰氯，并將得到的殘渣進行真空分餾。
產(chǎn)量237.1克(理論產(chǎn)量的87%)沸點107-115℃/0.5-0.7毫巴熔點40-42℃b.2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟將27.3克(0.1摩爾)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯，與26克(0.44摩爾)干燥氟化鉀以及20毫克18-冠醚-6，加入到68克干燥四氫噻吩砜中加熱到100℃，維持24小時。將所得的粗混合物進行分餾。
產(chǎn)量5克(純度81%，相當于理論產(chǎn)量的17%)沸點80-90℃/1毫巴例122，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸在5°-10℃下，將3.5克(0.02摩爾)的2，4，5-三氟-苯甲酸倒入由6.8毫升的濃硫酸和8毫升98%的硝酸組成的混合酸中，得到的混合物，在未冷卻條件下攪拌。溫度升至70℃?；旌衔镌?0°-90℃條件下加熱5小時，然后再加入8毫升98%的濃硝酸。并將混合物在80℃條件下加熱2小時。所得混合物倒入100毫升的冰水混合物中，用二氯甲烷進行徹底萃取，用硫酸鈉干燥后進行濃縮。剩下的油狀物成為結(jié)晶。產(chǎn)品在輕石油中攪拌，抽濾出固體，干燥。
產(chǎn)量0.5克， 熔點106℃質(zhì)譜m/e 221(M+)，204(M+-OH)，191(M+-NO)，158，130，30(NO)
按照前面例(Ⅰb)中描述的方法，即可獲得相應(yīng)的氨基衍生物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物的制備方法
其中，X1和X2是相同的或不同的并代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羥基，氯或氟，該方法的特點在于，使通式(Ⅱ)的化合物經(jīng)散德邁耳反應(yīng)或巴茲謝曼反應(yīng)，變成具有通式(Ia)的化合物；
其中，X1和X2的意義同上，
其中的X1和X2及Y意義同上，如果適當將這些羧酸轉(zhuǎn)變成通式(Ib)的酰氯，
其中，X1，X2和Y意義同上，當X1或X2中至少有一個代表氯時，如果適當，則可通過氟化反應(yīng)先得到通式(Ic)化合物，
其中，X1，X2和Y意義同上，再轉(zhuǎn)變成通式(Id)的化合物，
其中，Y意義同上。
2.通式(Ⅰe)的化合物的制備方法
其中，Y、Z的意義同權(quán)利要求
1所述，該方法的特點在于將通式(Ⅲ)的化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅳ)的2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟，
其中Z′代表氟或氯，
再皂化得到通式(Ⅴ)的2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸
然后，把硝基還原后，將通式(Ⅴ)的化合物通過散德邁耳反應(yīng)或巴茲謝曼反應(yīng)轉(zhuǎn)化成為通式(Ⅰf)的化合物，
其中，Y意義同上，如果適當將羧酸(Ⅰf)轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰg)的化合物
其中，Y和Z′意義同上。
3.通式(Ⅱ)的化合物
其中，X1和X2可以相同或不同，并代表氯或氟。
專利摘要
通式(I)的化合物的制備方法，包括將通式(II)的化合物經(jīng)過散德邁耳反應(yīng)或巴茲謝曼反應(yīng)產(chǎn)生通式(Ia)的羧酸，并將通式(Ia)的羧酸轉(zhuǎn)變成酰氯(Ib)，其中，X
文檔編號C07C63/00GK87106482SQ87106482
公開日1988年3月30日 申請日期1987年9月19日
發(fā)明者烏韋·萊沃庫森, 米夏埃爾·施里瓦, 恩斯特·凱斯拉, 克勞斯·格羅哈 申請人:拜爾公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan