專利名稱：：新的噁唑烷酮衍生物,它們的制備方法和含有這些化合物的藥劑的制作方法已知帶有堿性和酸性基團的化合物，當在化合物中堿性基團和酸性基團之間有一定距離時，該化合物能夠抑制血小板凝聚(《未來藥物》，19(2)135-159(1994))。對血小板具有抗凝聚作用的化合物在下列的專利說明書中已經(jīng)被描述WO93/14077，EP-A-0537/980，EP-A-0542363，WO94/22834，WO94/22835和EP0623615A1。本發(fā)明涉及新的噁唑烷酮衍生物，它們的制備方法以及含有這些物質(zhì)的藥劑。人們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)噁唑烷酮衍生物有效地抑制血小板凝集，因此它們可以用于治療由于發(fā)生血栓栓塞引起的疾病，如中風，心肌梗塞形成或動脈閉塞疾病以及炎癥，骨質(zhì)疏松癥或腫瘤疾病。本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用鹽其中X，Y和Q各自獨立地表示氮或CH，W表示氫或NR0R00，Z表示氮，CH或C-OH，A，E和G各自獨立地表示化合價鍵或亞烷基鏈-(CH2)n，B表示化合價鍵，在Z等于N的情況下也表示羰基，D表示以-(CHR3)m-COO-或＝CR3-COO-形式的側(cè)鏈，n表示1-5，m表示0，1，R1，R2各自獨立地表示氫，低級烷基或芳基或者它們一起形成五元或六元碳環(huán)，R3表示氫或基團-OR5或-NR6R7，R4表示氫或基團-OR5，R5表示氫，低級烷基，芳基或芳烷基，R6表示氫，低級烷基或芳烷基，R7表示氫，低級烷基，芳烷基，酰基，烷基磺?；蚍蓟酋；?，R0，R00各自獨立地表示氫，低級烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，?；蜻x擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，或者與它們鍵鏈的氮一起形成選擇性取代的五元或六元環(huán)，這些環(huán)還可以含有1-3個其他雜原子，或者它們表示R000表示氫，低級烷基，芳烷基或基團NHR0000，R0000表示氫，低級烷基，芳烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；?。在所有情況下低級烷基表示直鏈或支鏈的C1-6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基或己基，尤其是甲基，乙基，丙基，異丁基和戊基。芳基通常表示苯基殘基，其選擇性地被取代一次或數(shù)次。芳烷基通常表示未取代的或被一次或數(shù)次取代的芐基，苯乙基，苯丙基，苯丁基或苯戊基殘基，優(yōu)選芐基，苯乙基或苯戊基殘基。C1-6烷基殘基和優(yōu)選甲基，乙基或異丙基以及氯，溴，氟或羥基，甲氧基，芐氧基，乙酰氧基，羧基，乙氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氰基，氨基，甲氨基，二甲氨基，芐基氨基，乙?；被郊柞；被碗呋豢紤]用作取代基。?；ǔ１硎炯柞；?，乙?；?，丙?；?，丁酰基或苯甲?；绕涫且阴；虮郊柞；Ｍ榛酋；ǔ１硎炯谆酋；?，乙基磺?；酋；蚨』酋；?，尤其是丁基磺?；７蓟酋；ǔ１硎颈交撬峄蚣妆交撬釟埢Ｈ绻麣埢鵕1和R2一起形成五元或六元碳環(huán)，它們是飽和或不飽和5-6元環(huán)，它們選擇性地被低級烷基取代一或兩次，如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)。通式I化合物含有至少一個不對稱碳原子，因此通式I的旋光活性化合物也是本發(fā)明的要點。因此本發(fā)明還涉及通式I化合物可能存在的構(gòu)象異構(gòu)體。優(yōu)選的化合物是其中基團A-B表示基團(CH2)1-3或(CH2)1-3-CO和E，G，Q，W，X，Y，Z，D，R1，R2和R4具有所述含義的式I化合物。式I化合物是特別優(yōu)選的，其中基團A-B表示亞甲基，亞乙基，羰基或亞甲基羰基和E，G，Q，W，X，Y和Z表示氮。通式I化合物根據(jù)公知的方法通過水解下列的通式II的酯制備其中R1，R2，R3，R4，A，B，E，G，Q，W，X，Y，Z和m具有已經(jīng)給定的含義和R8表示甲基，乙基，叔丁基，苯基或芐基。通式II的化合物根據(jù)列于反應(yīng)路線1中的反應(yīng)途徑制備反應(yīng)路線1反應(yīng)路線1反應(yīng)路線1中的R1，R2，R4，R8，A，B，D，E，G，Q，W，X，Y和Z具有前面給定的含義。“羰基一“Synthon””通常表示光氣，雙光氣，三光氣，羰基二咪唑，碳酸二甲基二乙基，碳酸二苯基酯，氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，尤其是羰基二咪唑，碳酸二乙基酯或氯甲酸乙酯。MN3表示金屬疊氮化物如鋰，鈉，鉀，三丁基錫或鎂的疊氮化物，尤其是疊氮化鋰或疊氮化鈉。TMSN3是三甲基甲硅烷基疊氮化物的縮寫。通式IV的化合物可以根據(jù)列于反應(yīng)路線2中的反應(yīng)途徑制備反應(yīng)路線2(鄰苯二甲酰亞胺的水解；d)芐基的氫化；e)亞硝基的還原；g)AcOH/100℃/3小時；h)HCl/THF/H2O反應(yīng)路線2反應(yīng)路線2中E，G，Q，X和W具有前面給定的含義；L通常表示離去基團如氯，溴，碘，甲基磺酸酯，三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，尤其是氯或甲苯磺酸酯。通式V的化合物可以根據(jù)列于反應(yīng)路線3中的反應(yīng)途徑制備反應(yīng)路線3a)維悌希反應(yīng)b)Pd/C/H2c)縮酮的裂解d)維悌希反應(yīng)e)環(huán)氧化f)有機金屬反應(yīng)反應(yīng)路線3反應(yīng)路線3中的R1，R2，R3，R4，A，B和L具有前面給定的含義，在B表示羰基的情況下，L也可以表示羥基；p表示數(shù)字1或2。通式VI的某些化合物是可以商業(yè)購買的化合物，在特殊情況下可以通過氧化通式XX的醇得到其中D，R4和R8具有前面給定的含義。通式VII的化合物可以通過將通式VI化合物與通式XXI的有機金屬化合物反應(yīng)制備其中R1，R2，A和B具有前面給定的含義和M是指金屬如鋰，鎂或鈦。通式VIII化合物根據(jù)已知的方法通過將式VI化合物與通式XXII的亞膦化物(phosphorylide)反應(yīng)制備其中R2，A，B和p具有前面給定的含義，R9表示丁基，苯基或?qū)?甲苯基和Hal-表示氯，溴或碘。通式XI化合物可以從商業(yè)購買，在特殊情況下可以通過環(huán)氧化通式XXIII的烯烴制備其中R1，R2，A，B和L具有前面給定的含義。通式XII化合物通?？梢陨虡I(yè)上購買2-哌啶甲酸衍生物；在特殊情況下式XII化合物可以通過將可商業(yè)購買的式XXIV的3-或4-哌啶酮與可商業(yè)購買的通式XXV的乙酸酯反應(yīng)制備R8OOC-CH2-R3(XXV)其中R3和R8具有前面給定的含義，或者與通式XXVI的維悌希試劑反應(yīng)制備其中R3，R8，R9，m和Hal-具有前面給定的含義。通式XX的某些化合物可以商業(yè)購買，在特殊情況下可以根據(jù)已知方法通過通式XXVII的芳基羧酸環(huán)的氫化得到其中R4，R8和D具有前面給定的含義。通式XXI化合物可以商業(yè)購買，或者可以根據(jù)有機金屬化合物的通用制備方法就地合成。通式X化合物可以根據(jù)已知方法通過將化合物IX與通式XXVIII的維悌希試劑反應(yīng)得到其中R1，R9和Hal-具有前面給定的含義。式XXII或式XXVI或式XXVIII的某些維悌希試劑是可商業(yè)購買的和可以從相應(yīng)的可以商業(yè)購買鹵素化合物和三光氣制備。通式II的酯水解形成相應(yīng)的通式I的羧酸是根據(jù)常用的方法通過下列處理方法進行，即在水或水、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、甲醇或乙醇的混合物中優(yōu)選在水/四氫呋喃混合物中用氫氧化物如鈉、鉀或鋰的氫氧化物優(yōu)選鈉或鋰的氫氧化物或者用酸如鹽酸、硫酸或三氟乙酸優(yōu)選三氟乙酸和在室溫至80℃的溫度優(yōu)選室溫下處理通式II的酯。通式XIII化合物與1-芐基哌嗪或4-羥基或4-氧代哌啶(反應(yīng)路線2)的反應(yīng)或者式XI化合物與式XII化合物或式XI化合物與式XII的胺的反應(yīng)通常在非質(zhì)子傳遞溶劑如甲苯、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，優(yōu)選二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，使用堿如氫化鉀、氫化鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，優(yōu)選氫化鈉或碳酸鉀，和在室溫至180℃的溫度，優(yōu)選在120℃或室溫下進行。式XXIV的3-或4-哌啶酮和式XXV的酯的反應(yīng)在醛醇縮合反應(yīng)條件下在溶劑如甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，使用堿如鈉或鉀的甲醇鹽或乙醇鹽、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、六甲基二甲硅烷基疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilazide)，優(yōu)選氫化鈉或二異丙基氨基鋰，和在-78℃至90℃之間，但是，優(yōu)選在-78℃至室溫下進行。如果需要，通過催化氫化例如通過鈀/炭/氫除去芐基保護基。式XVIII化合物和鄰苯二甲酰亞胺之間的Mitsunobu反應(yīng)根據(jù)來自文獻的已知的方法(MitsunobuO.，《合成》，第1頁(1981))進行。式XVI的酮與二芐基胺或式XXX的胺的還原氨化根據(jù)文獻的已知方法進行，該反應(yīng)通過酮和胺部分在溶劑如甲醇或乙醇中在還原劑如硼氫氰化鈉或三乙酸鹽硼氫化鈉存在下加入布朗斯臺德或路易斯酸如鹽酸、乙酸、四氯化鈦或四異丙酸鈦和在0℃至100℃之間優(yōu)選在室溫下或者在氫化催化劑如二氧化鉑和氫氣存在下反應(yīng)進行(BorchR.F.，《有機合成匯刊》，第6卷，6,499(1988)；HeinzelmanR.V.Z.《化學》，8,270(1968)；MattsonR.J.，《有機化學會志》，55，2552(1990)；BarneyC.L.《四面體通訊》，31，5547(1990)；HutchinsR.O.，《有機化學會志》，46，3571(1981))。通式XIV化合物形成式XV化合物的亞硝化作用通常用亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯在水或乙醇通過加入酸如鹽酸或乙酸和在-20℃至80℃優(yōu)選在室溫下進行。通式XV的亞硝基化合物的還原根據(jù)已知的方法進行，該方法將式XV化合物在溶劑如水、乙酸、乙醇、四氫呋喃或乙醚，優(yōu)選乙酸或四氫呋喃中，與還原劑如元素鋅，氫化鋁鋰或氫化鋁鈉，優(yōu)選元素鋅或氫化鋁鋰，和在室溫至120℃，但是，優(yōu)選在70℃的溫度下進行。通式XV化合物向式IV化合物的轉(zhuǎn)化也可以使用催化劑如鈀/炭通過氫解進行(Hatt，H.H.，《有機合成匯刊》，第2卷，211(1943)；SchulerF.W.，《美國化學會志》，73，4996(1951))。通式XX的醇向通式VI的酮的氧化根據(jù)已知的方法如Jones氧化進行(JonesE.R.H.，《英國化學會志》，36(1946))，Swern氧化(SwernD.，《四面體》，34，1651(1978))，Dess-Martin氧化(DessD.B.，MartinJ.C.，《英國化學會志》，48，4155(1983))或者使用溴-烏洛托品配合物作為氧化劑進行(YavariI.，《化學評論雜志》(p)274(1994))。如果需要，使用的維悌希試劑通過類似于文獻中已知的方法制備(BuddrasJ.，Angew.Chem.，80,535(1968)BestmannH.J.Angew.Chem.，77，620，651(1965)；WittigG.Ber.Deutsch.Chem.Ges.88，1654(1955))。維悌希反應(yīng)根據(jù)已知方法如在非質(zhì)子傳遞溶劑如苯、甲苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯中加熱回流反應(yīng)物進行。鄰苯二甲酰亞胺的水解通常根據(jù)已知方法進行，該方法將鄰苯二甲酰亞胺與水合肼或半-濃縮無機酸如鹽酸或硫酸，優(yōu)選與水合肼或鹽酸在室溫下反應(yīng)。通常在溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或吡啶，優(yōu)選二氯甲烷或吡啶中通過加入助劑堿如三乙胺或4-二甲氨基吡啶和在-10℃至50℃之間的溫度下，但是優(yōu)選在室溫下將胺酰化。通式VIII的縮酮根據(jù)有機化學的標準方法分解(ORGANIKUM；VEBDeutscherVerlagderWissenschaften，Berlin1977，第486頁，第490頁)。烯烴的雙鍵根據(jù)類似于文獻的已知方法催化氫化(A.Nose，《藥物化學通訊》，38，2097(1990)；TamuraM.《日本化學會志》，53,561(1980)；LiuH.-J.，《合成通訊》，15,965(1985)；ChidoN.，《英國化學會志，化學通訊》，994(1990)；BuchiG.，《美國化學會志》，89，6745(1967)；ErnstI.，《捷克化學通訊匯刊》，24，3341(1959)；JohnsonW.S.，《美國化學會志》，79，1995(1957)；MuchowskiJ.M?！都幽么蠡瘜W會志》，47,857(1969))。式VII或式X或式XXIII的烯烴根據(jù)文獻的已知方法環(huán)氧化，該方法通過用過氧酸如間-氯過苯甲酸，過乙酸或三氟-過乙酸，優(yōu)選間-氯過苯甲酸，在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中和在-30至50℃之間的溫度下，優(yōu)選室溫下反應(yīng)進行；此外上述烯烴可以通過利用Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)氧化物(SharplessK.B.，《有機合成》，第63卷，66(1985))。在反應(yīng)路線3中提到的有機金屬反應(yīng)通常是格利雅反應(yīng)，該反應(yīng)根據(jù)文獻中已知的方法進行。但是，如果需要，式XXI的鎂試劑在反應(yīng)之前可以用式VI的羰基化合物轉(zhuǎn)化成鋰或鈦試劑(ReetzM.T.，《德國化學會志》，118，1421(1985))。式III的氨基醇根據(jù)文獻中已知的方法轉(zhuǎn)化成式II的噁唑烷酮，該方法通過將式III的氨基醇與碳酸二乙酯(EvansD.A.，《有機合成》，第68卷，77(1989))或羰基二咪唑(ChadwickD.I.，《英國化學會志，柏爾金匯刊》，481(1984)；GeffkenD.Arch.Pharm.313，817(1980))或光氣(NewmanW.S.，《美國化學會志》，73，4199(1951))或雙光氣或三光氣(HassnerA.，《合成通訊》，23，2839(1993))，或氯甲酸的甲基、乙基或芐基酯(Kanoshinzo，《有機化學會志》，53，3865(1988))在溶劑如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，甲苯，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，水或乙醚，優(yōu)選二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氫呋喃中，在-50至80℃之間的溫度下，優(yōu)選在室溫下反應(yīng)進行。式XXVII化合物的催化氫化在溶劑如甲醇或乙醇中通過加入催化劑如氧化釕，氧化銠或鈀/碳酸鍶，優(yōu)選氧化銠，在氫氣壓力為1-200巴，優(yōu)選200巴，和溫度為室溫至200℃之間進行(RastinR.H.，I.Chem.Soc.，1855(1949))。用式IV的胺打開式V的環(huán)氧化物通常在溶劑如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或甲苯中，優(yōu)選在乙醇或甲苯中，和在0至120℃的溫度下，優(yōu)選在80℃進行。用金屬疊氮化物打開式V的環(huán)氧化物根據(jù)文獻中已知的方法進行，該方法將式V的環(huán)氧化物與金屬疊氮化物如鋰、鈉、鉀、三丁基錫或鎂的疊氮化物，優(yōu)選疊氮化鈉，在溶劑如甲醇，乙醇，1，4-二氧雜環(huán)己烷，水，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙腈或六甲基磷酰胺或所述溶劑的混合物中，但優(yōu)選在甲醇，二甲基甲酰胺或1，4-二氧雜環(huán)己烷-水混合物中，和在-10至120℃的反應(yīng)溫度之間，優(yōu)選在80℃反應(yīng)(VanderverfC.A.，《美國化學會志》，76，1231(1954)；SaitoS.《四面體通訊》，30，4153(1989)；HudlickyT.，《英國化學會志，柏爾金匯刊》I，2907(1991))。式V的環(huán)氧化物通常與三甲基甲硅烷基疊氮化物在溶劑如甲醇，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或苯中，優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)不用再加添加劑或反應(yīng)使用添加劑如四異丙酸鈦，三異丙酸鋁，二異丙酸二氯鈦或氟化二乙基鋁，優(yōu)選四異丙酸鈦或三異丙酸鋁和在0-100℃之間，但優(yōu)選在室溫下進行(EmzianeM.，《合成》，第541頁(1988)；SaitoS.，《四面體通訊》，26，5309(1985)；BlandyC.，《四面體通訊》，24，4189(1983)；JungM.E.，《有機化學會志》，56，2614(1991))。根據(jù)已知方法將式XXIX的疊氮化物轉(zhuǎn)化成式XXX的胺SuamiT.，《日本化學會志》，51,855(1978)；BoullangerP.，《法國化學會志》，第2149頁(1973)；AckermanK.，《加拿大化學會志》，50，3886(1972)；HanessianS.，《印度化學雜志》，第1296頁(1965)；HornerL.，LiebigsAnn.Chem.，591,117(1955)；KoziaraA.《合成》，第487頁(1987)；VogelE.，Ang.Chem.Int.Ed.Engl.，18,962(1979)；PurwonoB.，Synlett，3,231(1992)。式I化合物含有一個或數(shù)個手性中心，因此可以以外消旋體或光活性形式存在。外消旋體可以根據(jù)公知方法機械拆分或化學拆分成它們的對映體。非對映體優(yōu)選由外消旋體混合物通過與旋光性酸如D和L型酒石酸，二乙?；剖?，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或各種旋光性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。當然，根據(jù)上述方法使用已經(jīng)是旋光性的起始物料(例如那些式II化合物)也可以得到旋光性的式I化合物。使用堿鹽、銨鹽、三氟乙酸鹽或鹽酸鹽作為可藥用鹽，這些鹽通常通過例如用無機或有機堿或酸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，氨水或胺如三甲胺或三乙胺，三氟乙酸或鹽酸滴定化合物制備。這些鹽通常通過從水/苯酮中沉淀提純。根據(jù)本發(fā)明的式I的新物質(zhì)及其鹽可以以液體或固體形式通過經(jīng)腸或非腸道給藥。可以考慮使用所有通常的給藥形式如片劑，膠囊，涂層片劑，糖漿，溶液劑，懸浮劑等。水通常用作注射介質(zhì)，在注射溶液中含有常用的添加劑如穩(wěn)定劑，加溶劑和緩沖劑。這些添加劑是例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑，乙醇，配合劑(如亞乙基二胺四乙酸和其非毒性鹽)，高分子聚合物(如液體聚環(huán)氧乙烷)以便調(diào)節(jié)粘度。注射溶液的液體載體是消毒液體并且優(yōu)選分配到安瓿瓶中。固體載體是例如淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纖維素，滑石，高分散硅酸，高分子脂肪酸(如硬脂酸)，明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動物和植物脂肪，固體高分子聚合物(如聚乙二醇)；適于口服給藥的制劑可以選擇性地含有調(diào)味劑和甜味劑。劑量可以取決于多種因素如給藥方式、人種、年齡和/或患者的健康狀況。每日的給藥劑量是約10-1000毫克/人，優(yōu)選100-500毫克/人，該劑量可以一次給藥或者分成數(shù)次劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明，除了在實施例中提到的化合物和由在權(quán)利要求書中提到的取代基的結(jié)合衍生得到的化合物之外，下列的吡啶和噠嗪衍生物是優(yōu)選的。(1)1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}哌啶-4-甲酸(2)1-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}哌啶-4-甲酸(3)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}哌啶-4-甲酸(4)1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}哌啶-4-甲酸(5)1-[2-氧代-5-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(6)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(7)1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙?；鶀哌啶-4-甲酸(8)1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}哌啶-4-甲酸(9)1-[2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(10){1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-基}-乙酸(11){1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-3-基}-乙酸(12){1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(13)(1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁?；鶀-哌啶-3-基)-乙酸(14)(3-羥基-1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}-哌啶-3-基)-乙酸(15)(3-羥基-1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙?；鶀-哌啶-3-基)-乙酸(16)(3-羥基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(17)(3-羥基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-基}-乙酸(18)(3-羥基-1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-哌啶-3-基)-乙酸(19){1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(20){4-羥基-1-[2-氧代-5-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(21){1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(22){1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(23){3-羥基-1-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(24)1-[2-氧代-5-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-{1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(25)(1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酸(26)(1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-哌啶-4-基)-乙酸(27)(4-羥基-1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酸(28)(4-羥基-1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}-哌啶-4-基)-乙酸(29)(1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-乙酸(30)(1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}-哌啶-4-基)-乙酸(31)(4-羥基-1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-乙酸(32)(4-羥基-1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-乙酸(33){1-[2-氧代-3-(3，4，5，6四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(34){4-羥基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(35)1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-3-甲酸(36)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-哌啶-3-甲酸(37)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-甲酸(38)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁?；鶀-哌啶-3-甲酸(39)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-2-甲酸(40)1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}-哌啶-2-甲酸(41)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁?；鶀-哌啶-2-甲酸(42)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-2-甲酸(43)1-{2-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-2-甲酸(44)1-{5-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}-哌啶-2-甲酸(45)1-{4-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁?；鶀-哌啶-2-甲酸(46)1-{5-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊?；鶀-哌啶-2-甲酸(47)1-[2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(48)1-[2-氧代-3-(1-噠嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(49)1-[2-氧代-3-(1-噠嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(50)1-[2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(51)1-[2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(52){1-[2-氧代-3-(1-噠嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(53){4-羥基-1-[2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基]-哌啶-4-基}-乙酸(54)1-{3-[2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-哌啶-4-甲酸(55)1-{3-[4-甲基-2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基]-丙?；鶀-哌啶-4-甲酸(56)1-[4-甲基-2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(57)(丁烷-1-磺?；被?-{1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(58)(丁烷-1-磺?；被?-1-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基-哌啶-4-基}-乙酸(59)(丁烷-1-磺?；被?-{1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(60)4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-環(huán)己烷甲酸(61)4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己烷甲酸(62)4-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-環(huán)己烷甲酸(63)3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-環(huán)己烷甲酸(64)4-羥基-4-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-環(huán)己烷甲酸(65){4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-環(huán)己基}-乙酸(66)[4-羥基-4-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-環(huán)己基]-乙酸(67){1，4-二羥基-4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己基}-乙酸(68)3-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-環(huán)己烷甲酸(69)2-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-環(huán)己烷甲酸(70)4-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己烷甲酸(71)4-[2-氧代-3-(1-噠嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己烷甲酸(72)4-[2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己烷甲酸(73)(丁烷-1-磺?；被?-{4-[4，5-二甲基-2-氧代-3-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-1-羥基-環(huán)己基}-乙酸(74)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噁唑烷-5羰基]-哌啶-4-甲酸，沸點108-114℃(75)1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸，沸點118℃(76)1-[4-(4-氰基-苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸，沸點100-105℃(77)1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]哌啶-4-甲酸，沸點73-75℃(78)(5S)-1-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，沸點223℃(分解)(79)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，沸點125-130℃(80)1-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，沸點110-115℃(81)1-[4-(4-異丙基苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(82)1-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(83)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(84)1-{2-氧代-3-[1-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(85)1-{2-氧代-3-[1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(86)1-{2-氧代-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-5-基甲基)-哌啶-4-甲酸(87)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-六氫-苯并噁唑-7a-基甲基}-哌啶-4-甲酸(88)1-{3-[1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-環(huán)戊二烯并噁唑-6a-基甲基}-哌啶-4-甲酸(89)1-{3-[1-(2-胍基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(90)1-{3-[1-(2-亞氨代乙?；被?嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(91)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-乙基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(92)1-[4-乙基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(93)1-[4-丁基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(94)1-[2-氧代-4-戊基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(95)1-[4-己基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(96)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-4-(2-對-甲苯基-乙基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(97)1-{3-[1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-丁基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸下列實施例說明可以用于合成本發(fā)明化合物的一些方法種類。但是它們不是用于限制本發(fā)明的目的?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)利用1H-NMR和選擇性地用13C-NMR以及質(zhì)譜確定。物質(zhì)的純度利用C、H、N和利用薄層色譜確定。實施例11-[(5S)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)將46克(0.40摩爾)4-氯吡啶和123.5克(0.86摩爾)4-哌啶酮縮乙二醇的溶液在400毫升對-二甲苯中加熱回流48小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，過濾除去析出的沉淀，將母液濃縮干，剩余物通過硅膠柱色譜提純(乙酸乙酯/飽和氨堿甲醇9/1)。以該方式得到79.7克(90％)8-吡啶-4-基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷白色粉末。m/e＝220；沸點＝65℃。(b)將79.7克(a)中制備的縮酮在2升四氫呋喃中的溶液與1升6N鹽酸混合，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中真空除去四氫呋喃，用半-濃縮的氫氧化銨溶液將鹽酸溶液變成堿性，用二氯甲烷萃取4次，每次用100毫升二氯甲烷。用硫酸鈉干燥后合并有機萃取液，除去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜提純。以該方式得到64.2克(100％產(chǎn)率)2，3，5，6-四氫[1，4’]聯(lián)吡啶-4-酮灰色粉末。m/e＝176；沸點＝102℃。(c)將32克(b)中制備的酮和19.9毫升芐基胺在400毫升二氯甲烷中的溶液分批與50.4克硼氫化三乙酸鈉混合同時用冰冷卻。隨后滴加12毫升100％乙酸，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后與100毫升水混合。相分離之后，用2N氫氧化鈉將水相變成pH為12的堿性，并用二氯甲烷萃取5次，每次用50毫升二氯甲烷。用硫酸鈉干燥之后合并有機萃取液，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，以該方式得到芐基-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)胺并且將其溶于100毫升甲醇中，溶液與3.5g10％鈀/炭混合。然后將該甲醇混合物在室溫下氫化直到完全吸收氫氣(30小時)，然后過濾除去催化劑，混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。以該方式得到22克3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基胺淺黃色粘性油狀物，該油狀物慢慢結(jié)晶。m/e＝177；1H-NMR(d6-DMSO)；δ＝8.10ppm(d，2H)6.85ppm(d.2H)；3.80ppm(dmit分辨好2H)；2.85ppm(t分辨好2H)；2.70ppm(m，1H)；1.70ppm(d分辨好，2H)；1.20ppm(q分辨好，2H)；Fp＝68℃(d)將5.7克(2R)-縮水甘油基-甲苯磺酸酯(FlukaGmbh)，4毫升哌啶-4-甲酸乙酯和3.5克碳酸鉀在100毫升乙腈中的混合物加熱回流2小時。冷卻之后將反應(yīng)混合物與50毫升水混合并且萃取3次，每次使用50毫升二氯甲烷和50毫升乙醚。用硫酸鈉干燥之后合并有機相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，剩余物利用硅膠柱色譜提純(乙酸乙酯/飽和甲醇氨95/5)。以該方式得到2.5克(2S)-1-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.05ppm(q，2H)；3.00(m，1H)2.95(雙峰；1H)；2.85(雙峰；1H)；2.70(q，1H)；2.62(dd，1H)；2.45(dd，1H)；2.30(m，1H)；2.15(dd，1H)2.02(m，2H)；1.75(寬峰，2H)；1.52(Sextett，2H)；1.15(t，3H)(e)將0.43克在(c)中制備的胺和0.173克在(d)中制備的環(huán)氧乙烷在10毫升乙醇中的溶液加熱回流48小時。然后真空中除去乙醇，剩余物通過硅膠柱色譜提純(乙酸乙酯/飽和甲醇氨85/15)。將以該方式得到的產(chǎn)物(325毫克)溶于2毫升二甲基甲酰胺中，溶液與200毫克羰基二咪唑混合，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。然后將反應(yīng)混合物與10毫升水混合，并且用二氯甲烷搖蕩3次，每次使用10毫升二氯甲烷。用硫酸鈉干燥之后合并有機相，真空中除去溶劑，剩余物用制備型HPLC提純(RP18，甲醇/緩沖劑(pH＝7.5)7/3)。以該方式得到235毫克1-[(5S)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝416；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.12ppm(d，2H)；6.82(d，2H)；4.60(q，1H)；4.05(q，2H)；3.99(寬峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.50(t，1H)；3.15(t，1H)；2.90(寬峰t，2H)2.75(m，2H)；2.50(m，2H)；2.25(m，1H)；2.10(m，2H)；1.80-1.40(m，8H)；1.12(t，3H)。(f)將230毫克在(e)中制備的乙酯在2毫升四氫呋喃和1毫升水中的溶液與0.7毫升1N氫氧化鈉溶液混合并且在室溫下攪拌1小時。然后真空中除去四氫呋喃，產(chǎn)物利用離子交換劑提純(Dowex50，H形式)。以該方式得到120毫克標題化合物白色粉末。FAB＝388；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.82(d，2H)；4.60(m，1H)；4.02(寬峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.50(t，1H)；3.15(dd，1H)；2.95(寬峰d，2H)；2.80(m，2H)；2.52(m，2H)；2.10(m，3H)；1.80-1.40(m，8H)。實施例21-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)3.1克哌啶-4-甲酸乙酯，6.4毫升表氯醇和0.1克溴化四丁基銨在15毫升甲苯和15毫升濃氫氧化鈉溶液中的混合物在室溫下攪拌4小時，然后與50毫升水混合。除去有機相，水相用二氯甲烷搖蕩3次，每次使用20毫升二氯甲烷，用硫酸鈉干燥之后合并有機相，真空中除去溶劑。得到2.1克(外消旋)-1-環(huán)氧乙烷-2-基甲基哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝213。(b)類似于實施例1(e)，由2.1克環(huán)氧乙烷2(a)，2.6克胺(1c)和0.4克羰基二咪唑得到520毫克1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝416。(c)類似于實施例1(f)，由520毫克乙酯(2b)和1.5毫升1N氫氧化鈉溶液得到190毫克標題化合物。FAB388，1H-NMR(d6-DMSO)與化合物1(f)的1H-NMR相同。實施例3{1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，43]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-亞基}-乙酸(a)類似于實施例2(a)，由1.43克4-哌啶酮縮乙二醇，3.1毫升表氯醇和0.2克溴化四丁基銨得到1.6克8-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷黃色油狀物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.85ppm(s，4H)；3.0(m，1H)；2.70(dt，2H)；2.60(d，1H)；2.50(m，3H)；2.40(m，1H)；2.20(dd，1H)；1.60(t，4H)(b)類似于實施例1(e)，由1.6克環(huán)氧化物(3a)，1.9克胺(1c)和0.4克羰基二咪唑得到0.35克5-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-2-酮。m/e＝402；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.82(d，2H)；4.60(m，1H)；4.0(寬峰d，2H)；3.85(s，4H)；3.75(m，1H)；3.52(t，1H)；3.15(t，1H)；2.90(寬峰t，2H)；2.55(m，6H)；1.60(m，8H)。(c)類似于實施例(1b)，由1.2克縮酮(3b)和10毫升6N鹽酸得到1.1克1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-酮灰色粉末。m/e＝358；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.20ppm(d，2H)；6.55(d，2H)；4.65(m，1H)；3.95(m，3H)；3.50(t，1H)；3.20(t，1H)；2.85(m，7H)；2.65(dd，1H)；2.45(t，4H)；1.80(m，2H)；1.65(dq，2H)(d)將840毫克酮(3c)和820毫克乙氧基羰基亞乙基三苯基正膦(AldridGmbH&Co)在15毫升甲苯中的混合物在100℃加熱24小時。然后真空中蒸發(fā)甲苯，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純(乙酸乙酯/飽和甲醇氨85/15)。以該方式得到820毫克{1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-亞基}-乙酸乙酯。m/e＝428。(e)類似于實施例1(f)，由210毫克乙酯(3d)和0.6毫升1N氫氧化鈉溶液得到48毫克標題化合物白色粉末。FAB400；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.80(d，2H)；5.60(s，1H)；4.65(m，1H)；4.05(寬峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.60(t，1H)；3.20(t，1H)；2.88(m，4H)；2.55(m，6H)；2.20(m，2H)；1.65(m，4H)。實施例4{1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(a)將560毫克化合物(3d)在20毫升甲醇中的溶液與50毫克鈀/炭(10％)混合，并且在室溫下和在正常壓力下氫化直到完全吸收氫氣。然后過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶液至干。以該方式得到400毫克{1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯無色油狀物。m/e＝430。(b)類似于實施例1(f)，由400毫克乙酯(4a)和1.1毫升1N氫氧化鈉溶液得到180毫克標題化合物淺灰色粉末。FAB＝402；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.80(d，2H)；4.60(m，1H)；4.05(寬峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.50(t，1H)；3.12(t，1H)；2.85(m，4H)；2.48(m，2H)；2.0(m，4H)；1.65(m，7H)；1.12(m，2H)實施例5{4-羥基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(a)在氮氣和-10℃下將0.5毫升二異丙基胺與2.3毫升正丁基鋰(1.6M在正己烷中)。然后將混合物在-10℃再攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃，向其中加入10毫升無水四氫呋喃。然后將0.45毫升乙酸叔丁基酯在2毫升無水四氫呋喃中的溶液滴入以該方式制備的二異丙基氨基鋰溶液中。然后將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，與1.1克酮(3c)在10毫升無水四氫呋喃中的溶液混合，在-78℃攪拌1小時，然后慢慢加熱至室溫。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時之后，與10毫升飽和氯化銨溶液混合。水溶液用二氯甲烷萃取3次，每次使用10毫升二氯甲烷，用硫酸鈉干燥合并的有機相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備型HPLC提純(SelectB，12μ，甲醇/緩沖劑(pH7.5)6/4)。得到0.85克{4-羥基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸叔丁基酯黃色油狀物。m/e＝474。(b)將100毫克叔丁基酯(5a)在2毫升三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌5小時。然后將反應(yīng)混合物蒸干，剩余物溶于3毫升水中，產(chǎn)物用離子交換劑(Dowex50，H形式)提純。由此得到30毫克標題化合物白色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.85(d，2H)；4.60(m，1H)；4.05(寬峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.52(t，1H)；3.15(t，1H)；2.92(t，2H)；2.48(m，6H)；2.25(s，2H)；1.60(m，8H)實施例61-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-甲酸(a)類似于實施例(1e)，由2.7克1-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(類似于實施例2(a)由表氯醇和哌啶-3-甲酸乙酯制備)，3.2克胺(1c)和260毫克羰基二咪唑得到550毫克1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯非對映體混合物。m/e＝416。(b)類似于實施例(1f)，由550毫克乙酯(6a)和1.5毫升1N氫氧化鈉溶液得到300毫克標題化合物淺灰色粉末。m/e＝3881H-NMR(d6-DMSO)非對映體混合物δ＝8.15ppm(d，2H)，6.85(d，2H)；4.60(m，2H)；4.02(寬峰d，2H)；3.72(m，1H)；3.50(t，1H)；3.15(t，1H)；2.90(寬峰t，3H)；2.65(m，1H)；2.50(m，2H)2.30-1.95(m，3H)；1.80-1.50(m，6H)；1.45-1.20(m，2H)實施例71-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)類似于實施例(1d)，由20.3克(外消旋)-反式-2-(對-甲苯磺酰氧基甲基)-3-甲基環(huán)氧乙烷(EvansR.D.，《合成》，第862頁(1988))，13.9毫升哌啶-4-甲酸乙酯和13.8克碳酸鉀在50毫升二甲基甲酰胺中經(jīng)過室溫下攪拌12小時之后得到14.7克1-(3-甲基-環(huán)氧乙烷基-甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯黃色油狀物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.08ppm(q，2H)；2.99(dt，1H)；2.90-2.65(m，3H)；2.55(dd，1H)；2.32-2.12(m，2H)；2.10-1.95(m，2H)；1.90-1.62(m，4H)；1.21(d，3H)；1.18(t，3H)(b)將2.5克在(7a)中制備的環(huán)氧化物，1.0克疊氮化鈉和0.810克氯化銨的溶液在50℃在25毫升乙醇/水(80/20)混合物中加熱24小時。然后真空中除去乙醇，剩余物用10毫升水稀釋，水溶液用二氯甲烷萃取3次，每次使用15毫升二氯甲烷。用硫酸鈉干燥合并的有機相之后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠色譜提純(乙酸乙酯/異己烷3/1)。以該方式得到1.4克1-(3-疊氮基-2-羥基-丁基)-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝4.05ppm(q，2H)；3.48(m，1H)；2.40(m，1H)；2.77-2.57(m，2H)；2.48(d，1H)；2.35-2.08(m，4H)；2.02-1.55(m，5H)；1.20(d和t，5H)(c)將1.4克在(7b)中制備的疊氮化物在20毫升乙醇中的溶液與0.5克10％鈀/炭混合，室溫下將混合物氫化8小時。然后過濾除去催化劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮溶液。以該方式得到1.1克1-(3-氨基-2-羥基丁基)-哌啶-4-甲酸乙酯。(d)將1.0克胺(7c)，0.721克酮(1b)和1.1克硼氫化三乙酸鈉在15毫升二氯甲烷中的溶液室溫下攪拌15小時。然后將反應(yīng)混合物與10毫升水混合，用1N鹽酸酸化。進行相分離之后，酸性的水相再用10毫升二氯甲烷萃取，然后用1N氫氧化鈉溶液變成堿性。用二氯甲烷萃取堿性混合物3次，每次使用15毫升二氯甲烷，用硫酸鈉干燥合并的有機相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。然后粗產(chǎn)物用制備型HPLC提純(RP18，甲醇/緩沖劑(pH＝7.75)70/30)。以該方式得到0.5克1-[2-羥基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基氨基)-丁基]-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)；δ＝8.15ppm(d，2H)，6.60(d，2H)；4.05(q，2H)；3.78(t，1H)；3.72(t，1H)；3.58(m，1H)；2.97-2.70(m，5H)；2.40-2.25(m，4H)，2.06-1.60(m，7H)；1.38-1.10(m，3H)；2.20(t，3H)；0.98(d，3H)(e)將0.5克氨基醇(7d)和243毫克羰基二咪唑在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液在室溫下攪拌24小時。然后將反應(yīng)溶液蒸干，剩余物用制備型HPLC提純(Merck，SelectB，甲醇/緩沖劑(pH＝7.5)65/35)。以該方式得到0.26克1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝430。(f)將0.26克乙酯(7e)和0.72毫升1N氫氧化鈉溶液在5毫升甲醇中的溶液在室溫下攪拌1小時。然后真空中除去甲醇，產(chǎn)物用離子交換劑(Dowex50，H形式)提純。以該方式得到0.11克標題化合物白色粉末。沸點大于220℃，F(xiàn)AB＝402。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.80(d，2H)；4.55(q，1H)；3.98(m，3H)；3.55(m，1H)；2.82(m，4H)；2.50(m，8Linien，1H)；2.0(m，4H)；1.75(m，6H)；1.50(寬峰q，2H)；1.09(d，3H)實施例81-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)將18.5克2，4-二氯嘧啶在150毫升乙醇中的溶液滴加到16毫升4-哌啶酮縮乙二醇和17.5毫升三乙胺在100毫升乙醇中的溶液中，同時用冰冷卻。然后將反應(yīng)混合物再攪拌2.5小時，然后真空除去乙醇，剩余物與100毫升水混合，含水混合物用二氯甲烷萃取3次，每次使用50含水二氯甲烷。用硫酸鈉干燥合并的有機相之后，除去溶劑，固體剩余物從乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶。以該方式得到11克8-(2-氯-嘧啶-4-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷白色粉末。沸點135-137℃。(b)將6克2-氯嘧啶(8a)溶于60毫升甲醇和20毫升四氫呋喃中，并且在加入4.2克碳酸鉀和1克10％鈀/炭之后在室溫下和44毫巴壓力下氫化6小時。然后過濾反應(yīng)混合物，蒸干濾液，剩余物溶于20毫升水，含水混合物用二氯甲烷萃取3次，每次使用20毫升二氯甲烷。用硫酸鈉干燥合并的有機相之后，除去溶劑，得到4.9克8-嘧啶-4-基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷白色粉末。m/e221。(c)類似于實施例(1b)，由4.9克縮酮(8b)和60毫升6N鹽酸在60毫升四氫呋喃中經(jīng)過55小時的反應(yīng)時間之后得到3.9克1-嘧啶-4-基-哌啶-4-酮黃色粉末。沸點75-80℃。(d)類似于實施例(7b)由8克環(huán)氧化物(2a)，3.8克疊氮化鈉和3.2克氯化銨在100毫升甲醇/水(8/1)中得到8.5克粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過使用硅膠柱色譜提純(乙酸乙酯/0.1％甲醇氨)得到7.4克(77％)1-(3-疊氮基-2-羥基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯黃色油狀物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.01ppm(寬峰s，IHOH)；4.05(q，2H)；3.80(m，1H)；3.20(dddd，2H)；2.85(m，2H)；2.30(m，3H)；2.05(q，2H)；1.88(寬峰d，2H)；1.55(m，2H)；1.12(t，3H)(e)類似于實施例(7c)，氫化3.6克疊氮化物(8d)之后得到2.9克1-(3-氨基-2-羥基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯粘性黃色油狀物。(f)類似于實施例(7d)，從2.5克胺(8e)，1.9克酮(8c)和4.6克硼氫化三乙酸鈉得到1克1-[2-羥基-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基氨基)-丙基]-哌啶-4-甲酸乙酯淺黃色油狀物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.49ppm(s，1H)；8.15(d，1H)；6.80(d，1H)；4.21(寬峰d，2H))；4.05(q，2H)；3.61(m，1H)；3.02(t，2H)；2.80(m，1H)；2.65(m，2H)；2.45(m，1H)；2.24(m，3H)；2.00(t，3H)；1.88-1.68(m，4H)；1.57(m，2H)；1.25(t，3H)；1.19(m，3H)。(g)類似于實施例(7e)，將1克氨基醇(8f)和0.83克1.1’-羰基二咪唑在10毫升二甲基甲酰胺中反應(yīng)得到1.2克1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯黃色油狀物。FAB(MH+)418。(h)類似于實施例(7f)，將1.1克乙酯(8g)皂化得到0.61克標題化合物白色粉末。沸點145℃。FAB(MH+)418。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.22ppm(s，1H)；7.90(d，1H)；6.60(d，1H)；4.40(m，1H)；4.30(m，2H)；3.58(m，1H)；3.31(t，1H)；2.92(m，1H)；2.70(t，3H)；2.25(m，3H)；1.81(m，3H)；1.50(m，4H)；1.32(m，4H)。實施例91-{3-[1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(a)將8克8-(2-氯-嘧啶-4-基)-1，4-二氧雜-8氮雜-螺[4.5]癸烷(8a)和7.2毫升芐基胺的混合物在150℃加熱2小時，然后冷卻，與20毫升水混合，水溶液用二氯甲烷萃取3次，每次使用20毫升二氯甲烷。用硫酸鈉干燥合并的有機相之后，除去溶劑，剩余物用冷的異己烷洗滌。以該方式得到9.6克芐基-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-基)-嘧啶-2-基]胺黃色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85ppm(d，1H)；7.40-7.18(m，5H)；7.15(寬峰s，1H，NH)；6.12(d，1H)；4.45(d，2H)；3.96(s，4H)；3.65(m，4H)；1.61(m，4H)(b)類似于實施例(1b)，由9.6克縮酮(9a)和85毫升6N鹽酸在80毫升四氫呋喃中經(jīng)過20小時的反應(yīng)時間之后得到10.29克1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮棕色粉末。沸點98-102℃。(c)類似于實施例(7d)，從3.1克酮(9b)，2.5克胺(8e)和4.6克硼氫化三乙酸鈉得到3.4克1-{3-[1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙基}-哌啶-4-甲酸乙酯黃色油狀物。m/e＝496，1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.52ppm(d，1H)；7.10-6.95(m，5H)；6.80(breitess，1H，NH)；5.80(d，1H)；4.15(d，2H)；3.90(m，2H)；3.80(q，2H)；3.39(m，1H)；3.05(寬峰s，1H)；2.75-2.52(m，3H)；2.40(m，1H)；2.25(m，1H)；2.05(m，2H)；1.75(m，1H)；1.55(m，4H)；1.32(m，2H)；0.95(t，3H)；0.88(m，5H)(d)類似于實施例(7e)，將3.4克氨基醇(9c)和2.2克1.1’-羰基二咪唑在20毫升二甲基甲酰胺中反應(yīng)得到2.3克1-{3-[1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯黃色粉末。沸點122℃。(e)類似于實施例(7f)，將0.26克乙酯(9d)皂化得到0.21克標題化合物白色粉末。沸點125-130℃。FAB(MH+)495。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.90ppm(d，1H)；7.39(d，2H)；7.24(m，3H)；6.12(d，1H)；4.68(q，1H)；4.51(d，2H)；4.45(m，2H)；3.85(t，1H)；3.55(t，1H)；3.20(t，1H)；2.85(m，3H)；2.55(m，3H)；2.18(m，3H)；1.75(m，3H)；1.50(m，3H)實施例10根據(jù)類似的方法制備下列化合物(a)1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸；沸點150℃(分解)；m/e＝464。(b)1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-甲酸；沸點77-80℃；m/e＝478。(c)4-羥基-4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己烷甲酸；沸點大于250℃；m/e＝403。(d)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸；沸點199℃(分解)；m/e＝508。實施例111-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基甲基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)將4.4克(39毫摩爾)4-氯吡啶和4.4克(39毫摩爾)4-氨甲基哌啶的混合物在150℃油浴溫度下攪拌1小時。然后將熔化物溶于水中，用乙醚洗滌，水相用10N氫氧化鈉變成堿性，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥萃取物之后除去溶劑，剩下4.4克(59％產(chǎn)率)3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基甲基胺粘性油狀物。m/e＝191；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.25ppm(d，2H)；6.70(d，2H)；3.90(d分辨好，2H)；2.85(t分辨好，2H)；2.60(d，2H)；1.80(m，4H)；1.55(m，1H)；1.25(q分辨好，2H)(b)類似于實施例(1e)，由2.8克環(huán)氧化物(2a)，2.6克胺(11a)和0.5克羰基二咪唑得到1.0克1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基甲基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝404；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.20ppm(d，2H)；6.65(d，2H)；4.65(q，1H)；4.10(q，2H)；3.90(寬峰d，2H)；3.65(m，1H)；3.50(s，1H)；3.35(t，1H)；3.15(d，2H)；2.85(m，4H)，2.60(d，1H)；2.50(m，1H)；2.25(m，2H)；1.80(m，8H)；1.25(t+m，5H)。(c)類似于實施例(1f)，由3.0克乙酯(11b)和12毫升1N氫氧化鈉溶液得到1.5克標題化合物白色粉末，其熔點是94-96℃；m/e＝402。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.10ppm(d，2H)；6.85(d，2H)；4.60(m，1H)；3.95(breitesd，2H)；3.25(dd，1H)；3.05(d，2H)；2.85(m，4H)；2.15(m，3H)；1.75(m，8H)；1.15(m，4H)。實施例121-{2-氧代-3-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-乙基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(a)類似于實施例(11a)，由5.7克4-氯吡啶和12.8克4-(2-氨基乙基)哌啶(沸點21100-104℃；通過在150℃和150巴氫氣壓力下氫化4-(2-氨基乙基)吡啶制備[《美國化學會志》，78，4129(1956)])得到5.2克(51％產(chǎn)率)2-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-乙胺。m/e＝205；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.20ppm(d，2H)；6.65(d，2H)；3.80(breitesd，2H)；2.75(m，4H)；1.80-1.10(m，9H)(b)類似于實施例(1e)，由1.9克環(huán)氧化物(2a)，5.1克胺(12a)和0.5克羰基二咪唑得到0.8克1-{2-氧代-3-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-乙基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝444。(c)類似于實施例(1f)，由0.7克乙酯(12b)和5毫升1N氫氧化鈉溶液得到0.4克標題化合物無定形粉末。m/e＝416；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.65(d，2H)；4.60(m，1H)；3.80(寬峰d，2H)；3.55(t，1H)；3.25(m，2H)；2.80(m，6H)；2.55(br，1H)；2.15(m，2H)；1.90-0.80(m，13H)實施例131-{2-氧代-3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(a)類似于實施例(7b)，由25.6克環(huán)氧化物(2a)和39克疊氮化鈉得到29克(94％產(chǎn)率)1-(3-疊氮基-2-羥基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯油狀物。m/e＝256。(b)類似于實施例(7c)，通過催化還原由29克疊氮化物(13a)得到21.1克(81％產(chǎn)率)1-(3-氨基-2-羥基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝230；1H-NMR(CDCl3)δ＝4.15ppm(q，2H)；3.65(m，1H)；2.95(m，1H)；2.80(dd，2H)；2.65(dd，1H)；2.30(m，7H)，2.05-1.65(m，4H)；1.25(t，3H)。(c)將16.2毫升(150毫摩爾)4-乙烯基吡啶在5.7毫升冰醋酸中的溶液與12.8毫升4-哌啶酮縮乙二醇混合并且在100℃加熱3小時。然后用2N氫氧化鈉溶液將反應(yīng)混合物變成堿性，室溫下攪拌15分鐘，然后與10N氫氧化鈉溶液混合以便分離該堿。用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，通過真空蒸發(fā)和硅膠色譜分離，使用異己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫得到16.3克(66％產(chǎn)率)8-(2-吡啶-4-基-乙基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；3.95(s，4H)；2.75(m，2H)；2.55(m，6H)；1.75(dd，4H)。(d)類似于實施例(1b)，從12.4克縮酮(13c)得到10.2克(100％產(chǎn)率)1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-酮。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；2.75(m，8H)；2.45(t，4H)(e)類似于實施例(7d)，從2.1克胺(13b)和1.9克酮(13d)得到0.9克1-{2-羥基-3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨基]丙基}-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；4.10(q，2H)；3.80(m，1H)；2.90(m，4H)，2.75(m，4H)；2.55(m，4H)；2.30(m，4H)；2.05(m，2H)；1.85(br，d，4H)；1.75(m，2H)；1.40(m，2H)；1.25(t，3H)(f)類似于實施例(7e)，由2.6克氨基醇(13e)和1.3克羰基二咪唑得到1.7克1-{2-氧代-3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯油狀物。m/e＝444；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；4.60(m，1H)；4.15(q，2H)；3.70(m，1H)；3.55(t，1H)；3.30(t，1H)；3.05(br，d，2H)；2.80(m，4H)；2.60(m，4H)；2.20(m，5H)；1.80(m，8H)；1.25(t，3H)。(g)類似于實施例(1f)，由1.7克乙酯(13f)和5.2克1N氫氧化鈉溶液得到1.2克(75％產(chǎn)率)標題化合物無定形粉末。m/e＝416；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.20ppm(d，2H)；7.05(d，2H)；4.40(br，t，1H)；3.30(m，2H)；2.95(t，1H)；2.75(br，d，2H)；2.55(m，4H)；2.25(m，4H)；1.80(m，5H)；1.55(m，2H)；1.35(m，6H)。實施例14藥理學數(shù)據(jù)試驗將微滴定板用2微克/毫升分離的活化的GpIIb/IIIa受體覆蓋過夜。經(jīng)過數(shù)次洗滌步驟除去未結(jié)合的受體之后，板表面用1％酪蛋白屏蔽保護并且再次洗滌。以所需的濃度加入試驗物質(zhì)，然后將板培養(yǎng)10分鐘同時在線性搖擺器中搖動。向其中加入GpIIb/IIIa受體血纖維蛋白原的普通配體。培養(yǎng)1小時之后，經(jīng)過數(shù)次洗滌步驟除去未結(jié)合的血纖維蛋白原，在ELISA讀數(shù)器中通過在405納米處測定由過氧化物酶共軛的單克隆抗體引起的光密度變化測定結(jié)合的血纖維蛋白原。血纖維蛋白原-GpIIb/IIIa相互作用的抑制導致低的光密度。通過利用濃度-效果曲線測定IC50值。參考文獻GpIIb/IIIa血纖維蛋白原ELISA是試驗的一種改進，該試驗在下列參考文獻中描述Nachman，R.L.&Leung，L.L.K.(1982)Complexformationofplateletmembranegly-coproteinsIIbandIIIawithfibrinogen.J.Clin.Invest.69263-269Wright，P.S.eta1.(1993)AnechistatinC-terminalpeptideactivatedGpIIbIIIabindingtofibrinogen，fibronectin，vitronectinandcollagentypeIandtypeIV.Biochem.J293∶263-267。表</tables>權(quán)利要求1.通式I化合物、它們的構(gòu)型異構(gòu)體和可藥用鹽其中X，Y和Q各自獨立地表示氮或CH，W表示氫或NR0R00，Z表示氮，CH或C-OH，A，E和G各自獨立地表示化合價鍵或亞烷基鏈-(CH2)n，B表示化合價鍵，在Z等于N的情況下也表示羰基，D表示以-(CHR3)m-COO-或＝CR3-COO-形式的側(cè)鏈，n表示1-5，m表示0，1，R1，R2各自獨立地表示氫，低級烷基或芳基或者它們一起形成五元或六元碳環(huán)，R3表示氫或基團-OR5或-NR6R7，R4表示氫或基團-OR5，R5表示氫，低級烷基，芳基或芳烷基，R6表示氫，低級烷基或芳烷基，R7表示氫，低級烷基，芳烷基，?；?，烷基磺酰基或芳基磺?；?，R0，R00各自獨立地表示氫，低級烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，酰基或選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，或者與它們鍵鏈的氮一起形成選擇性取代的五元或六元環(huán)，這些環(huán)還可以含有1-3個其他雜原子，或者它們表示R000表示氫，低級烷基，芳烷基或基團NHR0000，R0000表示氫，低級烷基，芳烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；?。2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中n是1，2或3。3.下列化合物、它們的構(gòu)型異構(gòu)體和可藥用鹽1、1-[(5S)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，2、1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，3、{1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-亞基}-乙酸，4、{4-羥基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸，5、1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，6、1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，7、1-{3-[1-(2-芐基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸，8、1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，9、4-羥基-4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-環(huán)己烷甲酸，10、(5S)-1-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，11、1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，12、1-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]聯(lián)吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸。4.一種藥物組合物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的式I化合物和普通載體和助劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的物質(zhì)用于生產(chǎn)治療由于血小板凝集引起的疾病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新的噁唑烷酮衍生物,它們的制備方法以及含有這些物質(zhì)的藥劑。本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物,其中的符合具有如權(quán)利要求書中含義。文檔編號C07D413/14GK1195348SQ96196744公開日1998年10月7日申請日期1996年7月4日優(yōu)先權(quán)日1995年7月7日發(fā)明者C·特塞拉基迪斯,W·謝弗,L·德爾格,W－G·弗里貝爾,A·埃斯魏因申請人:曼海姆泊靈格股份公司