專利名稱：用于治療動脈粥樣硬化的氮雜環(huán)丁烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新穎的單環(huán)B-內(nèi)酰胺化合物，其制備方法，用于其制備的中間體，含有它們的藥物組合物和它們在治療，尤其是治療動脈粥樣硬化中的用途。
脂蛋白與磷脂酶A2(Lp-PlA2)有關(guān)。酶的序列，其分離和純化，分離的編碼酶的核酸，用編碼酶的DNA轉(zhuǎn)化的重組主體細(xì)胞描述于專利申請WO95/00649(Smith Kline Beecham plc)。用作酶抑制劑的建議的治療用途包括動脈粥樣硬化，糖尿病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中風(fēng)，心肌梗塞，再灌注損傷和急性和慢性炎癥。后一專利申請(WO95/09921，IcosCorporation)和在《自然》(Tjoelker等人，374卷，6，4月1995，549)中相關(guān)的公開描述了同樣的酶，盡管稱其為“血小板活化因子乙?；饷浮?PAF乙酰基水解酶)并暗示其可能具有作為用于調(diào)節(jié)病理炎癥的治療蛋白。
Lp-PlA2在低密度脂蛋白(LDL)轉(zhuǎn)化為其氧化的形式時，對磷脂酰膽堿向溶血磷脂酰膽堿的轉(zhuǎn)化負(fù)責(zé)。該酶已知水解氧化的磷脂酰膽堿的sn-2酯給出溶血磷脂酰膽堿和氧化修飾的脂肪酸。Lp-PlA2作用的兩個產(chǎn)物都是生物活性的，溶血磷脂酰膽堿，氧化的LDL的一個成分，已知是循環(huán)單核細(xì)胞的化學(xué)吸引劑。因此，溶血磷脂酰膽堿被認(rèn)為通過對于刺激在動脈中負(fù)載膽固醇酯的細(xì)胞在動脈粥樣硬化中扮演重要角色。因而期望Lp-PlA2酶的抑制終止這些巨噬細(xì)胞富集的損傷的建立(通過抑制溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成)，并因此用于治療動脈粥樣硬化。
增加的氧化性修飾的LDL的溶血磷脂酰膽堿含量也被認(rèn)為對患有動脈粥樣硬化的患者觀察到的內(nèi)皮機(jī)能障礙負(fù)責(zé)。Lp-PlA2抑制劑因此可以證明在治療此現(xiàn)象時有利。Lp-PlA2抑制劑也可以在其它顯示內(nèi)皮機(jī)能障礙的病癥包括糖尿病，高血壓，心絞痛和局部缺血和再灌注之后發(fā)現(xiàn)用途。
Lp-PlA2抑制劑也在任何疾病包括活化的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞中具有一般應(yīng)用，所有這些細(xì)胞類型都表達(dá)Lp-PlA2。這類病癥的例子包括牛皮癬。
Lp-PlA2抑制劑也在任何疾病中具有一般應(yīng)用，包括脂質(zhì)體過氧化物與Lp-PlA2活性連同產(chǎn)生兩個有害的產(chǎn)物，溶血磷脂酰膽堿和氧化性修飾的脂肪酸。這類病癥包括前述病癥動脈粥樣硬化，糖尿病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中風(fēng)，腦炎癥如Alzheimer’s病，心肌梗塞，再灌注損傷，膿毒病和急性和慢性炎癥。其它這類病癥包括各種神經(jīng)精神病如精神分裂癥(見精神藥理學(xué)公報，31，159-165，1995)。
我們現(xiàn)已確定一系列已被發(fā)現(xiàn)作為Lp-PlA2抑制劑的化合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供式(I)化合物
其中R1和R2，相同或不同，各自選自氫，鹵素或C(1-8)烷基；R4和R5可以相同或不同，各自選自氫，C(1-6)烷基，C(2-6)烯基，芳基，芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以非強(qiáng)制性地被取代，或R4和R5可以連接在一起形成(C3-7)環(huán)烷基環(huán)的剩余部分；X是連接基；Y是非強(qiáng)制性取代的芳基；Z是氧而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代，或Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；并排除如下化合物其中X是直接鍵；基團(tuán)X1(CH2)m其中X1是CO，CONR6，COO，CONR6CO，或CONR6O其中R6和m如前定義；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；Z是S(O)n其中n是0，1或2而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；和R4和R5各自是氫。
合適地，X是直接鍵；基團(tuán)X1(CH2)m其中X1是CO，CONR6，COO，CONR6CO，或CONR6O其中R6是氫或C(1-6)烷基和m是0或1至12的整數(shù)；基團(tuán)(X1)aX2其中a是0或1而X2是在與Y相鄰的終端被一個或多個選自O(shè)，S(O)x，NR6，烯基或炔基的X3基插入或終止的C(1-12)亞烷基鏈，其中x是0，1或2；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；在式(I)范圍內(nèi)的合適的下位化合物包括這樣的化合物，其中(a)X是直接鍵；如前定義的X1(CH2)m；如前定義的基團(tuán)(X1)aX2；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；Z是氧而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代，或Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是雜芳基或雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；R4和R5如前定義；或(b)X是直接鍵；如前定義的X1(CH2)m；如前定義的基團(tuán)(X1)aX2；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；R4和R5可以相同或不同，各自選自氫，C(1-6)烷基，C(2-6)烯基，芳基，芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以非強(qiáng)制性地被取代，或R4和R5可以連接在一起形成(C3-7)環(huán)烷基環(huán)的剩余部分，條件是R4和R5不同時為氫；或(c)X是如前定義的基團(tuán)(X1)aX2；Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；R4和R5各自是氫。
式(I)化合物是Lp-PLA2抑制劑，并希望用于治療動脈粥樣硬化和其它上述病癥。
R1和R2代表性的例子包括氫，溴，甲基和乙基。合適地，R1和R2各自是氫或R1和R2之一是氫而另一個是甲基(給出反式-甲基)。優(yōu)選地，R1和R2各自是氫。
當(dāng)R3是芳基(C1-4)烷基時其代表性的值包括芳基(C1-3)烷基，其中，芳基的代表性例子包括苯基和萘基。R3合適的例子包括芐基，2-苯基乙基和3-苯基丙基，在其中苯環(huán)可以被最多3個取代基非強(qiáng)制性取代。在R3中用于苯基或萘基環(huán)時的合適取代基包括鹵素，羥基，C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基，羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。更優(yōu)選地，R3是4-羧基芐基或其相應(yīng)的C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。
當(dāng)R3是芳基時其代表性的例子包括苯基和萘基。優(yōu)選地，芳基是非強(qiáng)制性取代的苯基。用于苯基或萘基環(huán)的合適取代基包括鹵素，羥基，C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基，羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。
當(dāng)R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基或C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基時，R3的代表性例子包括甲基，正丁基，叔丁基和正己基，環(huán)己基和環(huán)己基甲基，合適地為正丁基，叔丁基或正己基。在R3中用于烷基或環(huán)烷基的合適取代基包括鹵素，羥基，C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基，羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。
對于R3進(jìn)一步的值包括雜芳基C(1-3)烷基，優(yōu)選雜芳基甲基。用于R3中的雜芳基的代表性例子包括吡啶基，吡啶基N-氧化物，呋喃基，噻吩基和噻唑基。在R3中在雜芳基環(huán)上的合適的取代基包括鹵素，羥基，C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基，羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。
應(yīng)該明白，在R3中，非強(qiáng)制性的取代基可以連接在烷基，環(huán)烷基，芳基和/或雜芳基部分。優(yōu)選地，取代基是羧基或其C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。
優(yōu)選地，R3是芳基C(1-3)烷基或雜芳基C(1-3)烷基，更優(yōu)選芳基C(1-3)烷基，最優(yōu)選芐基，它可以非強(qiáng)制性地被取代，尤其是被羧基或其C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯取代。
優(yōu)選地，Z是S(O)n。優(yōu)選地，n是1或2，更優(yōu)選1。
優(yōu)選地，S(O)nR3是非強(qiáng)制性取代的芐基亞磺?；?，更優(yōu)選4-羧基芐基亞磺?；蚱銫(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。
當(dāng)R4和R5是烷基時其代表性的例子包括甲基，乙基和丙基。C(2-6)烯基的代表性例子包括烯丙基。(C3-7)環(huán)烷基環(huán)的代表性例子包括環(huán)丙基。芳基C(1-4)烷基或雜芳基C(1-4)烷基的代表性例子分別包括芐基和呋喃基甲基。當(dāng)R4和R5是芳基或芳烷基時其代表性例子包括苯基和芐基。合適的，R4和R5都是氫或R4是氫而R5是甲基。
X的代表性例子包括CO(CH2)m，CONH(CH2)m，COO(CH2)m，CONHCO(CH2)m，CONHO(CH2)m，和C(1-12)亞烷基。優(yōu)選地，X1是CO或CONR6，更優(yōu)選CONH。優(yōu)選地，m是1，2，5，6，7或9，優(yōu)選6。
X的進(jìn)一步代表性例子包括X4(CH2)pCH＝CH(CH2)q，X4(CH2)pCH≡CH(CH2)q，或X4(CH2)p(O)r(CH2)q(O)s其中X4是直接鍵或CONR6，p是1至12的整數(shù)，q是0或1至12的整數(shù)，p+q≤12，合適地≤6，r是0或1而s是1，或r是1而s是0，條件是r和s都是1，然后q≥1。在此化合物的下位優(yōu)選的例子中，X是CONR6(CH2)4C≡C或(CH2)O(CH2)6。
X的優(yōu)選的例子包括CONH(CH2)6，CONR6(CH2)4C≡C和(CH2)O(CH2)6。
合適地，Y是苯環(huán)，非強(qiáng)制性地被最多3個取代基取代。合適的取代基包括鹵素，羥基，C(1-8)烷基和C(1-8)烷氧基。優(yōu)選地，Y是非強(qiáng)制性地被鹵素取代的苯基。
用于在本文舉例的式(I)化合物的取代基的有用的組合列于下表R3R4R5X4-羧基-芐基亞磺?；? 氫 甲基 CONH(CH2)65-羧基呋喃-2-甲基亞磺酰基氫 氫 CONH(CH2)6芐基亞磺酰基 氫 氫 (CH2)O(CH2)6芐基亞磺?；?氫 氫 CONR6(CH2)4C≡C其中基團(tuán)R3摻雜羧基取代基的式(I)化合物一般性地被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)模型中，對于靶酶具有改進(jìn)的活性，尤其是對于抑制與Lp PLA2相關(guān)的斑的超強(qiáng)能力。在這類研究中，還發(fā)現(xiàn)如果開始以烷基或烯基酯“前藥”給藥，這類化合物具有更好的藥物動力學(xué)性質(zhì)。該酯基團(tuán)然后在肝臟中迅速水解釋放游離的羧基。一般地，帶有α-甲基取代基的化合物，即其中R4/R5之一是甲基的化合物比相應(yīng)的去甲基化合物更有效力。
本專業(yè)人上應(yīng)該容易理解，β-內(nèi)酰胺環(huán)的C-4是手性中心，這將導(dǎo)致立體異構(gòu)的存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體。當(dāng)R4和R5不同時，將導(dǎo)入額外的手性中心。這將導(dǎo)致額外立體異構(gòu)的存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體。
本專業(yè)人士還應(yīng)該容易理解，在其中n是1的式(I)化合物中，即亞砜化合物中，SO部分的存在將額外的手性中心引入分子中，從而導(dǎo)致額外立體異構(gòu)體的存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體。
在優(yōu)選的式(I)化合物中，在C-4和SO部分的絕對構(gòu)型分別是R和S。在當(dāng)R4＝H，R5＝Me的優(yōu)選的式(I)化合物中，在α-碳(在上面連接R5)上的絕對構(gòu)型是S。
在本文中，術(shù)語“烷基”和類似術(shù)語如“烷氧基”包括所有直鏈和支鏈異構(gòu)體。其代表性例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
對于烷基，合適的取代基包括鹵素，氰基，疊氮基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，氨基甲?；?，一-或二-(C1-6)烷基氨基甲酰基，磺基，氨基磺?；?，一-或二-(C1-6)烷基氨基磺酰基，氨基，一-或二-(C1-6)烷基氨基，酰基氨基，脲基，(C1-6)烷氧基羰基氨基，2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基，芳基，雜芳基，羥基，(C1-6)烷氧基，酰氧基，氧代基，?；?，2-噻吩甲?；?，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基亞磺?；?，(C1-6)烷基磺酰基，羥基亞氨基，(C1-6)烷氧基亞氨基，肼基，亞肼基，苯并羥肟酰基，胍基，酰氨基和亞氨基烷基氨基。
除非另外說明，本文所用的術(shù)語“芳基”包括，至多被5個，優(yōu)選至多3個取代基非強(qiáng)制性取代的苯基或萘基。
對于芳基合適的取代基包括，例如，鹵素，氰基，(C1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，(C1-6)烷氧基，鹵代(C1-6)烷基，羥基，氨基，一-或二-(C1-6)烷基氨基，酰氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烯氧基羰基，(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基羰基氧基，羧基(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基羰基氧基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基亞磺?；?，(C1-6)烷基磺?；?，氨基磺酰基，一-或二-(C1-6)烷基氨基磺?；?，氨基甲?；?，一-或二-(C1-6)烷基氨基甲?；?，和雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”包括單的和稠合的環(huán)，各個環(huán)合適地包含至多4個，優(yōu)選1或2個，各自選自氧，氮和硫的雜原子。各個環(huán)可以具有4至7個，優(yōu)選5或6個環(huán)原子。稠合的雜芳環(huán)可以包括碳環(huán)并需要只包括一個雜芳環(huán)。合適的稠合雜芳環(huán)包括雙環(huán)體系。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”包括具有至多四個選自氧，氮和硫的位于環(huán)上的雜原子的芳族和非芳族單環(huán)或稠合環(huán)，并且非強(qiáng)制性地被至多3個取代基取代。合適的雜環(huán)包括4-7個，優(yōu)選5-6個環(huán)原子。稠合雜環(huán)體系包括碳環(huán)，并需要只包括一個雜環(huán)。
當(dāng)被取代時，雜芳基或雜環(huán)基可以具有至多3個取代基。合適的這類取代基包括前面對于芳基提到的那些以及氧代基。本文所用的術(shù)語“鹵素”和“鹵原子”分別包括氟，氯，溴和碘以及氟，氯，溴和碘原子。
優(yōu)選的式(I)化合物包括[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺，尤其是非對映體1b，2a和2b，特別是異構(gòu)體2b；(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基芐基亞磺?；鵠-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺和相應(yīng)的烯丙基酯；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃-2-甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)和其相應(yīng)的烯丙基和甲基酯；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)和其相應(yīng)的烯丙基和甲基酯。N-[6-(4-氯苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-[4-(2-氟苯氧基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-烯丙氧基羰基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映異構(gòu)體2)；以及1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)。
更優(yōu)選的化合物包括N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺，尤其是非對映體1b，2a和2b，特別是異構(gòu)體2b(1)；(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基芐基亞磺酰基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺和相應(yīng)的烯丙基酯；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)和其相應(yīng)的烯丙基和甲基酯N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)和其相應(yīng)的烯丙基和甲基酯；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)；和1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)。
因為本發(fā)明的化合物，尤其是式(I)的化合物，傾向于用于藥物組合物，所以應(yīng)理解它們以基本上純的形式，例如至少50％純，更合適地至少75％純，優(yōu)選地至少95％純(％以wt/wt為基礎(chǔ))。不純的式(I)化合物的制備物可以用于制備用于藥物組合物中的更純的形式。盡管本發(fā)明的中間體化合物的純度不太關(guān)鍵，但容易理解，基本上純的形式優(yōu)選地用于式(I)化合物。優(yōu)選地，如果可能，本發(fā)明的化合物以晶體形式得到。
當(dāng)一些本發(fā)明的化合物從有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶時，結(jié)晶的溶劑可以存在于結(jié)晶產(chǎn)物中。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的這類溶劑化物。類似地，一些本發(fā)明的化合物可以從含水的有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在這類情況下，水合的水可以形成。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的化學(xué)計量的水合物以及通過如凍干的方法生產(chǎn)的含有可變量的水的化合物。另外，不同的結(jié)晶條件可以導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)物的不同多晶型的形成。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的所有的式(I)化合物的多晶型形式。
本發(fā)明化合物是與磷脂酶A2(Lp-PLA2)相關(guān)的酶脂蛋白的抑制劑，因此希望用于治療，尤其是治療動脈粥樣硬化。因此，本發(fā)明的另一方面提供用于治療的式(I)化合物。
式(I)化合物是由Lp-PLA2產(chǎn)生的溶血磷脂酰膽堿的抑制劑，因此也在包括內(nèi)皮機(jī)能障礙，例如動脈粥樣硬化，糖尿病，高血壓，心絞痛和局部缺血和再灌注之后具有一般應(yīng)用。另外，式(I)化合物也在任何疾病中具有一般應(yīng)用，包括脂質(zhì)體過氧化物與酶活性連同，例如除如動脈粥樣硬化和糖尿病的病癥之外，其它病癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中風(fēng)，腦炎癥如Alzheimer’s病，心肌梗塞，再灌注損傷，膿毒病和急性和慢性炎癥。其它這類病癥包括各種神經(jīng)精神病如精神分裂癥(見精神藥理學(xué)公報，31，159-165，1995)。
進(jìn)一步的應(yīng)用包括任何疾病，包括活化的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，所有這些細(xì)胞類型都表達(dá)Lp-PlA2。這類病癥的例子包括牛皮癬。
因此，另一方面，本發(fā)明提供治療與酶Lp-PlA2的活性有關(guān)的病癥的方法，該方法包括用治療有效量的酶抑制劑治療需要治療的患者。該病癥可以與單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增加的牽連有關(guān)；與溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成有關(guān)；與Lp-PlA2活性連同的脂質(zhì)體過氧化物有關(guān)；或與內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)。
本發(fā)明的化合物也可以與抗-高血脂劑或抗動脈粥樣硬化劑或抗糖尿病劑或抗心絞痛劑或抗炎劑或抗高血壓劑結(jié)合用于治療上述病癥。上述的例子包括膽固醇合成抑制劑如statins，抗氧化劑如丙丁酚，胰島素致敏劑，鈣通道拮抗劑，和抗炎藥如NSAIDs。
在治療用途中，本發(fā)明的化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物給藥。在另一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和藥用載體的藥物組合物。
合適的藥物組合物包括適合口服或非腸胃給藥或作為栓劑的那些。
當(dāng)口服給藥時是活性的式(I)化合物可以被配制成液體，例如糖漿，懸浮劑或乳化劑，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑一般由化合物或藥用鹽在合適的液體載體例如，乙醇，甘油，非水溶劑，例如，聚乙二醇，油，或帶有懸浮劑，防腐劑，調(diào)味劑或著色劑的水中的懸浮液或溶液組成。
以片劑形式的組合物可以用任何常用于制備固體制劑的合適藥用載體制備。這類載體的例子包括硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
以膠囊形式的組合物可以用普通膠囊化工藝制備。例如，含有活性成分的小?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)載體制備然后填入硬明膠囊內(nèi)；另外，分散液或懸浮液可以用任何合適的藥用載體，例如含水膠，纖維素，硅酸鹽或油制備，而分散液或懸浮液然后填入軟明膠囊內(nèi)。
典型的非腸胃組合物由式(I)化合物在無菌含水載體或非腸胃可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或蓖麻油中的溶液或懸浮液組成。另外，溶液可被凍干然后剛好在給藥之前用合適的溶劑再溶解。
典型的栓劑制劑包含當(dāng)以此途徑給藥時是活性的式(I)化合物，與粘合劑和/或潤滑劑如聚甘醇，明膠或可可脂或其它低熔點植物或合成的蠟或脂肪。
優(yōu)選地，組合物為單位劑量形式如片劑或膠囊。
用于口服的各個劑量單位優(yōu)選地含有1至500mg(而對于非腸胃給藥優(yōu)選地含有0.1至25mg)式(I)化合物。
用于成人患者的日劑量制度可以是，例如，口服劑量在1mg至1000mg之間，優(yōu)選地在1mg至500mg之間，或靜脈內(nèi)，皮下，或肌內(nèi)劑量在0.1mg至100mg之間，優(yōu)選地在0.1mg至25mg之間式(I)化合物，化合物被每天給藥1至4次。適當(dāng)?shù)兀衔飳⒈灰赃B續(xù)的治療周期給藥，例如一周或更多。
式(I)化合物可以從普通原料通過本專業(yè)公知的合成工藝制備。一種合適的方法包括用式(III)的烷基化劑L1CR4R5XY其中L1是合適的離去基如鹵素或三氟甲磺酸基；而R4，R5，X和Y如前定義。在合適的堿如氫化鈉或氫氧化鉀存在下，非強(qiáng)制性地與季銨鹽如溴化四丁基銨一起，在合適的烷基化溶劑如四氫呋喃(THF)中，在-10℃至0℃的溫度范圍處理式(II)的氮雜環(huán)丁烷酮
其中n，R1，R2，和R3如前定義。
對于其中Z是S(O)n的式(I)化合物，進(jìn)行的烷基化反應(yīng)方便地在其中n是0的式(II)化合物上作用。
其中R4和R5之一是烷基的式(I)化合物也可以從其中R4和R5都是氫的式(I)化合物通過在上述條件下用烷基化劑處理而制備。這類化合物通過在上述烷基化條件下，用式(III)的烷基化劑處理式(II)的化合物而得到。
對于R4/R5的第二個烷基，可以通過在合適的堿如氫化鈉，氫氧化鉀或六甲基二硅氮化鋰存在下，在合適的烷基化溶劑如四氫呋喃(THF)中，在-80℃至10℃的范圍內(nèi)，用烷基化劑處理其中R4和R5之一是氫的首先得到的式(I)化合物而引入。
其中Z是S(O)n而n是1或2的式(I)化合物可以容易地從其中n是0的式(I)化合物通過用合適的氧化劑如間氯過苯甲酸氧化而制備。如果是非手性純的化合物，用手性氧化劑如(+)-或(-)-1，1’二-2-萘醇/異丙醇鈦(Komatsu等人，有機(jī)化學(xué)雜志1993，58，7624-7626)可以給出非對映異構(gòu)選擇性。
其中Z是S(O)n而n是0的式(II)化合物可以通過在堿如乙醇鈉存在下，在合適的溶劑如乙醇中，在0至5℃在溫度范圍，用硫醇R3SH處理4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷酮，4-苯甲酰氧基氮雜環(huán)丁烷酮或4-苯磺?；s環(huán)丁烷酮而得到。當(dāng)此置換在手性堿如辛可尼定或辛可寧存在下進(jìn)行時，可以得到對映異構(gòu)富集的化合物(II)(化學(xué)學(xué)會雜志，化學(xué)通訊，1982，1324-5)。
其中Z是O的式(II)化合物可以通過在堿如叔丁醇鉀存在下，在合適的溶劑如THF中在0至5℃的溫度范圍，用酚/醇R3OH處理4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷酮，4-苯甲酰氧基氮雜環(huán)丁烷酮或4-苯磺?；s環(huán)丁烷酮而得到。
式(III)化合物可以容易地通過已知的合成工藝，根據(jù)具體的X值制備。一個普通原料是適當(dāng)取代的芳基化合物，它然后被加工引入側(cè)鏈L1CR4R5X-。
其中X指基團(tuán)CONR6(CH2)m，CONR6X2，CONR6O(CH2)m，或CONR6OX2的式(I)化合物可以方便地通過在活化劑如氯代甲酸乙酯或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，在合適的溶劑如氯仿或二甲基甲酰胺中，在-10至20℃的溫度范圍，用式(V)的胺NHR6X5Y (V)或式(VI)的羥胺
NH2OX5Y(VI)其中X5是(CH2)m或X2和m，R6，Y和X2如前定義，處理式(IV)的酸
其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如前定義；而制備。
其中R4和R5之一是氫的式(IV)的酸可以通過在上述烷基化條件下用相應(yīng)的2-溴酯，例如(C1-7)烷酸酯處理式(II)化合物；接著用標(biāo)準(zhǔn)條件水解這樣形成的中間體酯而得到。第二個基團(tuán)，例如烷基，可以然后通過將先形成的一烷基酯烷基化而引入。
其中X指基團(tuán)COO(CH2)m或COOX2的式(I)化合物可以方便地通過從其它酯，尤其是式(VII)的甲基酯
其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如前定義；用對于這類反應(yīng)本專業(yè)公知的條件，例如在催化量的甲醇鈉和醇的存在下在甲苯中加熱的酯基轉(zhuǎn)移而制備。
其中R4和R5之一是氫的式(VII)化合物可以通過在如前所述的烷基化條件下，用2-溴(C1-7)烷酸甲基酯處理式(II)化合物而得到。
另外，其中X指基團(tuán)COO(CH2)m或COOX2的式(I)化合物可以通過用醇YX5OH或其活化的衍生物，例如甲磺酸酯處理式(IV)化合物而制備。
其中連接基X含有醚官能團(tuán)的式(I)化合物可以通過合適的醚偶合反應(yīng)而制備，例如用式(IX)化合物
L3(CH2)qY (IX)在標(biāo)準(zhǔn)的醚形成條件下處理式(VIII)化合物
其中Z，R1，R2，R3，R4R5和X2如前定義；其中L2和L3是鹵素或其它合適的離去基如三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基，而另一個是OH或其合適的鹽，而p和q如前定義。
其中Z是S(O)n而n是0的式(I)化合物也可以通過這樣的方法制備，該方法包括在合適的烷基化條件下，例如，在溶劑如乙腈中，在25℃左右的溫度，用式(XI)的烷基化劑R3L1(XI)其中R3和L1如前定義；處理式(X)的化合物
其中R1，R2，R4，R5，X和Y如前定義。
式(X)化合物可以從相應(yīng)的4-乙酰硫基氮雜環(huán)丁烷酮通過用硝酸銀和堿在合適的溶劑如甲醇中處理而得到。
如果需要，式(I)非對映體化合物的混合物可以根據(jù)本專業(yè)公知的工藝拆分。例如磺?；?n＝1)可以通過色譜和/或結(jié)晶而分開。手性純的化合物可以通過手性色譜，從手性純的中間體或通過用手性試劑或催化劑的手性合成而制備。合適的手性中間體可以根據(jù)本專業(yè)熟練的人員公知的方法，通過拆分或手性誘導(dǎo)或通過用手性試劑，尤其是天然手性分子而得到。對于手性合成，方便的手性原料是在B-內(nèi)酰胺環(huán)的C-4具有優(yōu)選的構(gòu)型的青霉素衍生物。在下面的途徑中舉例說明合適的中間體的制備
原料(4-甲氧基芐基-6-溴青霉素基-1-氧化物)的制備描述于化學(xué)學(xué)會雜志，Perkin Trans.1，1994，179-188中。一個烷基取代基(R4/R5)可以在程序的后階段，用如前所述的烷基化條件引入。
本發(fā)明將通過下列實施例舉例說明。在氮雜環(huán)丁烷酮中的C-4中心的相對構(gòu)型和氮雜環(huán)丁烷酮的N的中心α在下面所述的的兩個非對映體(a和b)中是未知的，但被認(rèn)為是R，R/S，S(非對映體a)和R，S/S，R(非對映體b)。在C4和磺?；衔镏行牡南鄬?gòu)型是未知的，但被認(rèn)為是R，R/S，S(非對映體1)或R，S/S，R(非對映體2)。這類構(gòu)型開始通過有限數(shù)量的化合物的X-射線分析在其1H NMR譜的基礎(chǔ)上外推其余的化合物而獲得。除非另外說明(例如異構(gòu)體(-)b2)所有的化合物都是外消旋體(例如非對映體b2)。所有化合物主要是所述的(非對映)異構(gòu)體。所有的化合物由NMR表征，大部分通過微量分析和質(zhì)譜表征。熔點未經(jīng)校正。異構(gòu)體和對映異構(gòu)體如上所述被標(biāo)記以強(qiáng)調(diào)合成的說明并指出優(yōu)選的化合物。制備4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮a.5-(氯甲基)-2-呋喃甲酸甲酯將攪拌下的多聚甲醛(25.22g，0.84mol)，無水氯化鋅(108.06g)，和2-呋喃甲酸甲酯(100g，0.793mol)的混合物冷卻至15℃(冰浴)，然后在攪拌下通入HCl氣流。使溫度升至25-30℃，1小時后將混合物倒入冰水中。分開有機(jī)層，水層再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)為黑褐色油狀物。減壓蒸餾給出淺黃色固體(72.5g，52％產(chǎn)率)，b.p.(88℃/0.8mm Hg)。1H NMR δ(DMSO-d6)3.82(3H，s，CH3)，4.90(2H，s，CH2)，6.75，7.29(each 1H，d，furan-H)b.5-(乙酰硫基甲基)-2-呋喃甲酸甲酯將5-(氯甲基)-2-呋喃甲酸甲酯(50g，0.286mol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(300ml)中，并在攪拌下加入硫代乙酸鉀(32.68g，0.286mol)。初始的放熱通過冷卻(冰浴)控制，然后將反應(yīng)在室溫下放置2小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物用水處理，并用乙醚充分萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并通過快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚)給出油狀產(chǎn)物(40.9g，67％產(chǎn)率)。1H NMR δ(CDCl3)2.36(3H，s，CH3CO)，3.88(3H，s，CH3O)，4.16(2H，SCH2)，6.36，7.09(each 1H，d，furan-H)c.4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將叔丁醇鉀(12.77g，0.114mol)在烯丙基醇(60ml)中攪拌直至得到完全的溶液。然后加入在烯丙基醇(60ml)中的5-(乙酰硫基甲基)呋喃甲酸甲酯(22.17g，0.104mol)，2小時后，將混合物冷卻(冰浴)，在20分鐘滴加4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(13.36g，0.104mol)在干燥的四氫呋喃(100ml)中的溶液。再過30分鐘后，移走冷浴，然后將混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物用食鹽水處理并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)給出淺黃色油狀產(chǎn)物(22.5g，81％產(chǎn)率)。1HNMR δ(CDCl3)2.87(1H，m，H3a)，3.43(1H，m，H3b)，3.89(2H，m，SCH2)，4.79(2H，m，CH2O)，4.94(1H，m，H4)，5.38(2H，m，CH2CH-)，6.01(1H，m，CHCH2)，6.33，7.13(each 1H，d，furan-H)，6.74(1H，NH)4-(2-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將2-氟苯酚(4.5g，40mmol)和18-冠-6(5mg)在干燥THF(100ml)中的溶液用叔丁醇鉀(4.5g，40mmol)處理，并加入4-苯甲酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7.7g，40mmol)在干燥的THF中的溶液。將混合物攪拌1小時并用檸檬酸水溶液和乙酸乙酯淬滅。分出有機(jī)層，用食鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。用乙醚/過量的正己烷研制并過濾，得到標(biāo)題化合物固體(5.8g，80％)m.p.95-96℃。1H NMR δ(CDCl3)3.17(1H，dd)，3.34(1H，m)，5.66(1H，m)，6.59(1H，bs)，6.93-7.18(4H，m)下面是以類似的方法從4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷酮(或4-乙酰氧基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮)和所需的苯酚制備的4-(苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 107-8℃4-(2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 105-6℃4-(2-芐氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 86-7℃4-(2-甲硫基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 131-2℃4-(4-烯丙基氧基羰基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 51-2℃4-(4-氯苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 115-6℃4-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 96-7℃4-(4-甲硫基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 m.p. 118-20℃反式-3-甲基-4-(苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮1H NMR δ(CDCl3)1.35(3H，d，7.6Hz)，3.55(1H，m)，5.63(1H，d，4.0Hz)，6.83-7.38(6H，m)N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺將冷卻的6-苯基己基胺(26.6g)(Morse M.A.等人，癌癥研究，1991，1846)和Hunig’s堿(19.5g)在干燥的二氯甲烷(300ml)中的溶液在0-5℃用溴代乙?；?23.38g)在二氯甲烷(50ml)中處理。在水處理和層析之后得到N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺無色固體，35.4g，(83％)，m.p.29-32℃。N-(6-(4-氯苯基)己基)溴代乙酰胺以類似的方法將6-(4-氯苯基)己基胺(Lamattina J.L.EP 138464A2 850424(CA103142000))用溴代乙酰基溴處理給出標(biāo)題化合物無色固體，m.p.67-8℃(93％)。4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮保持溫度在20℃-25℃之間，并往混合物中通入氮氣，將鈉(8.1g，0.35mol)溶于乙醇(250ml)，并在20分鐘滴加芐基硫醇(45.2g，0.37mol)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，在保持溫度在5℃的情況下，在15分鐘滴加4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(45.0g，0.35mol)的乙醇(50ml)溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘并減壓蒸發(fā)至干。加入水(400ml)，混合物用二氯甲烷(2×300ml)，將萃取液干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)為油狀物。該油狀物被冷卻至-20℃并用乙醚(400ml)研制給出白色固體，通過過濾分離得(50.2g，79％)，mp50-51.0℃。(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸甲酯往4-(芐基硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5.0g，25mmol)，溴代乙酸甲酯(4.6g，30mmol)和溴化四丁基銨(0.9g，0.28mmol)在干燥的THF(150ml)中的溶液中加入粉末狀氫氧化鉀(1.7g，30mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌2小時然后加入水(50ml)。溶液用乙酸乙酯(3×150ml部分)萃取，將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。剩余物通過硅膠快速色譜純化，用石油醚60°-80°∶乙酸乙酯4∶1洗脫給出(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸甲酯黃色油狀物(5g，70％)。1H NMR δ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H)(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸在0℃，往(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸甲酯(2.5g，9.4mmol)的甲醇(80ml)溶液中滴加1N氫氧化鈉溶液(9.9ml，9.9mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時并蒸發(fā)至干。加入水(50ml)，溶液用稀鹽酸酸化至pH3并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，剩余物通過重結(jié)晶(己烷/乙醚)純化給出(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸白色固體(1.3g，55％)，mp 110-111℃。1H NMR δ(CDCl3)2.99(1H，dd，J＝6.87，17.5Hz，H3a)，3.27，4.06(each 1H，d，J＝18.40Hz，NCH2)，3.39(1H，dd，J＝5，5.14Hz，H3b)，3.77(2H，s，SCH2)，4.91(1H，m，H4)，7.27(5H，m，Ph-H).1-(氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔a.6-(3-氯苯基)己炔-1-醇將3-氯代碘代苯(14.3g，60mmol)，四(三苯膦)鈀(2.1g，1.8mmol)和5-己炔-1-醇(5.9g，60mmol)在三乙胺(120ml)中的混合物在25℃攪拌3小時，分配在水和乙醚之間。分出醚層，水相用乙醚萃取。將合并的乙醚萃取液用1N HCl洗滌并干燥(硫酸鈉)。將乙醚蒸發(fā)，剩余物通過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷作洗脫劑。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分給出油狀產(chǎn)物(11.5g，92％)b. 1-(鄰苯二甲酰亞胺基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔將6-(3-氯苯基)己炔-1-醇(11.5g，55mmol)，三苯膦(14.5g，55mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(8.1g，55mmol)在干燥的THF(110ml)中的溶液用DEAD(9.6g，55mmol)的干燥THF(20ml)溶液處理幾分鐘。16小時后，真空除去揮發(fā)物，剩余物用乙醚處理。除去沉淀的固體，將濾液蒸發(fā)，剩余物通過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分給出1-(鄰苯二甲酰亞胺基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔固體(16.5g，89％)c.1-(氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔將1-(鄰苯二甲酰亞胺基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔(6.6g)和水合肼(2.24g)在乙醇(100ml)中的混合物在同流溫度下處理18小時。冷卻并過濾后，蒸發(fā)溶劑給出油狀物，將其溶于乙醚并用食鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)給出1-(氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔(3.1g，77％)。
以類似的方法制備下列2個胺1-(氨基)-6-(2-氯苯基)己-1-炔1-(氨基)-6-(1-萘基)己-1-炔6-苯基-3-己炔胺a.N-(6-苯基-3-己炔基)鄰苯二甲酰亞胺將鄰苯二甲酰亞胺(8.78g)，6-苯基-3-己炔醇(J.Dijkink，N.Speckamp，四面體，Vol.34，173-178，1978)(8.0g)和三苯膦(12.04g)在干燥的THF(75ml)中的混合物在氮氣中冷卻至5℃。保持溫度在10℃，在10分鐘加入偶氮二羧酸二乙酯(8.0g)在干燥的THF(20ml)中的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌20小時，蒸發(fā)至干，溶于氯仿(250ml)并用1N氫氧化鈉，食鹽水，2N鹽酸，飽和碳酸氫鈉，食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)為膏狀固體(28.1g)。通過快速柱色譜純化，用10∶1至2∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脫，并用乙醇重結(jié)晶給出N-(6-苯基-3-己炔基)鄰苯二甲酰亞胺無色固體(8.25g，59％)m.p.95-96℃。b.6-苯基-3-己炔胺將N-(6-苯基-3-己炔基)鄰苯二甲酰亞胺(3.0g)在乙醇(150ml)中用一水合肼(0.96ml)處理，并在回流下攪拌4小時。將反應(yīng)冷卻，蒸發(fā)至干并與水共沸。剩余物用1N氫氧化鈉處理并用乙醚(×2)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用2N鹽酸(×2)萃取。含水萃取液被合并，用氫氧化鈉(aq)堿化，用乙醚(×2)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)給出6-苯基-3-己炔胺油狀物(1.52g，89％)。Z-6-苯基-3-己烯基胺a.Z-N-(6-苯基-3-己烯基)鄰苯二甲酰亞胺將N-(6-苯基-3-己炔基)鄰苯二甲酰亞胺(4.4g)在乙醇(140ml)中在40psi/20℃用Lindlar’s催化劑(60mg)氫化105分鐘。將反應(yīng)過濾并蒸發(fā)為黃色油狀物(4.51g)。通過快速柱色譜純化，用6∶1至4∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脫給出Z-N-(6-苯基-3-己烯基)鄰苯二甲酰亞胺無色油狀物(4.15g，94％)。vc＝c1656cm-1；nmr同核去偶合給出3JH3-H4(烯)＝10.8Hz。b.Z-6-苯基-3-己烯基胺將Z-N-(6-苯基-3-己烯基)鄰苯二甲酰亞胺(1.95g)在乙醇(100ml)中用一水合肼(0.64g)處理，并在回流下攪拌4.5小時并在室溫下攪拌22小時。將反應(yīng)蒸發(fā)至干并與水共沸。剩余物與1N氫氧化鈉混合并用乙醚(×2)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)至干。在185-200℃/0.2mmHg Kugelrohr蒸餾純化給出Z-6-苯基-3-己烯胺油狀物(含6-苯基己基胺10％)(0.89g，80％)。E-6-苯基-3-己烯基胺a.E-N-(6-苯基-3-己烯基)鄰苯二甲酰亞胺將E-6-苯基-3-己烯醇(J.Dijkink，N.Speckamp，四面體，Vol.34，173-178，1978)(6.35g)，鄰苯二甲酰亞胺(6.89g)和三苯膦(9.45g)在干燥的THF(50ml)中的混合物在氮氣中冷卻。保持溫度在10℃，在10分鐘加入偶氮二羧酸二乙酯(6.27g)在干燥的THF中的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌20小時并蒸發(fā)至干。剩余物與二氯甲烷(100ml)混合并用1N氫氧化鈉，食鹽水，1N鹽酸，食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干。通過快速柱色譜純化，用8∶1至4∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脫給出N-(6-苯基-3-己烯基)鄰苯二甲酰亞胺無色固體(6.96g，63％)m.p.75℃。vc＝c1670cm-1；nmr同核去偶合給出3JH3-H4(烯)＝15Hz。b.E-6-苯基-3-己烯基胺將E-N-(6-苯基-3-己烯基)鄰苯二甲酰亞胺(4.79g)和丙基胺(5g)在乙醇(200ml)中在回流下攪拌2小時，然后在70℃18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并與乙醇共沸。剩余物與1N氫氧化鈉混合并用乙醚(×2)萃取。合并有機(jī)萃取液，用2N鹽酸(×2)洗滌。合并含水萃取液，用乙醚洗滌，然后用氫氧化鈉(aq)堿化，用乙醚(×2)萃取。合并有機(jī)萃取液，用食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)為油狀物。在180℃/0.5mmHgKugelrohr蒸餾純化給出E-6-苯基-3-己烯基胺無色油狀物(0.98g，36％)。5-苯氧基戊基胺a.5-氯-1-苯氧基戊烷將苯酚(2.67g，0.028mol)，1，5-二氯戊烷(20g，0.148mol)和碳酸鉀(20g，0.148mol)在甲基乙基酮(300ml)中的混合物回流24小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)為黃色油狀物(37.8g)。將其通過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯15∶1洗脫給出黃色油狀物(18g)。將其用高真空用水浴溫度＞80℃蒸發(fā)除去過量的1，5-二氯戊烷(b.p.63-65℃)給出黃色油狀物(5.8g)。該油狀物進(jìn)一步硅膠快速色譜純化，用己烷洗脫給出5-氯-1-苯氧基戊烷黃色油狀物(2.50g，44％)。b.N-5-苯氧基戊基鄰苯二甲酰亞胺將5-氯-1-苯氧基戊烷(2.50g，12.6mmol)溶丁DMF(75ml)中，并加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(4.65g，25.13mmol)，混合物在100℃攪拌過夜18小時。將DMF蒸發(fā)，固體分配于乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)之間。有機(jī)層用水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)給出黃色固體。該黃色固體用乙醚/石油醚重結(jié)晶給出白色固體，該白色固體再用乙醚重結(jié)晶給出N-5-苯氧基戊基鄰苯二甲酰亞胺白色固體(2.50g，64％)，m.p.62-64℃。c.5-苯氧基戊基胺將N-(苯氧基)-5-戊基鄰苯二甲酰亞胺(2.50g，8.08mmol)在乙醇(200ml)和一水合肼(1.21g，24.17mmol)中回流18小時過夜。然后過濾并蒸發(fā)，然后從水蒸發(fā)幾次，然后從乙醇蒸發(fā)。加入2M氫氧化鈉(500ml)并用乙醚(200ml×2)萃取。有機(jī)層用水洗滌幾次直到溶液的pH為中性，然后干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)給出5-苯氧基戊基胺黃色油狀物(1.13g，78％)。2-(2-苯氧基乙氧基)乙基胺用苯酚/碳酸鉀/2-丁酮和鄰苯二甲酰亞胺鉀/DMF如在前面制備(在a和b)中所述的連續(xù)處理2，2’-二氯二乙基醚給出N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)鄰苯二甲酰亞胺無色固體。通過前面制備(在c中)的操作，用水合肼(1.44g)在乙醇(200ml)中處理此鄰苯二甲酰亞胺(2.99g)給出標(biāo)題胺黃色油狀物(0.81g，47％)。2-(3-苯基丙氧基)乙基胺在室溫下將乙醇胺(1.53g)加入在二甲基砜(DMSO)(10ml)的NaH(1.0g)，接著加入1-溴-3-苯基丙烷(5g)，混合物在室溫下攪拌0.5小時。水處理后得到標(biāo)題化合物黃色油狀物(1.6g，36％)。6-苯基己基氧基三氟甲磺酸酯a.2-(6-苯基己基氧基)乙醇將6-苯基己基溴(6.10g)和乙二醇(15.5g)加入氫氧化鈉(1.08g)在水(1.1ml)中的溶液中，混合物在100℃加熱30小時。加入乙醚(75ml)和水(75ml)，分開，醚層用水然后食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)為橙色油狀物。將其通過Kugelrohr蒸餾(225℃/0.2mm)接著硅膠層析(40-60石油醚/乙酸乙酯)純化給出無色油狀物(3.04g，54％)b.2-(6-苯基己基氧基)乙基三氟甲磺酸酯將2-(6-苯基己基氧基)乙醇(2.88g)，吡啶(1.23g)和DMAP(20mg)溶于干燥的二氯甲烷(15ml)，冷卻至-5℃，保持溫度＜0℃，在5分鐘加入在二氯甲烷(10ml)中的三氟甲磺酸酐(4.37g)?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后用水，食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)為無色油狀物(4.54g，99％)。
以類似的方法制備如下2個三氟甲磺酸酯。2-(6-(4-氯苯基)己基氧基)乙基三氟甲磺酸酯2-(6-(4-氟苯基)己基氧基)乙基三氟甲磺酸酯3-苯氧基-1-三氟甲磺?；樵诘獨夥罩?，將3-苯氧基丙-1-醇(2.38g)，吡啶(1.19g)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.10g)的混合物冷卻至-5℃。在0℃至-5℃之間，在30分鐘滴加溶于干燥的二氯甲烷(15ml)中的三氟甲磺酸酐(4.4g)，然后在0℃攪拌2小時。將混合物倒入水中，分出有機(jī)層，用水(×2)洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)為黑褐色油狀物，將其通過硅膠快速色譜純化，用石油醚40℃-60℃/乙酸乙酯2∶1洗脫，給出標(biāo)題化合物的清亮油狀物淺褐色/橙色油狀物(3.22g，73％)。2-苯氧基-1-三氟甲磺?；彝橥ㄟ^類似的方法從相應(yīng)的醇制備。(4-(4-乙氧羰基)芐基硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮a.4-(溴甲基)苯甲酸乙酯將4-(溴甲基)苯甲酸(25.75g，0.1197mol)懸浮于氯化亞砜(50ml)中，加入二甲基甲酰胺(0.25ml)。將混合物加熱回流25分鐘直至清亮，蒸發(fā)并與甲苯(×2)共沸。將產(chǎn)生的油狀物溶于二氯甲烷(75ml)，并在10分鐘滴加到絕對乙醇(8.6ml，0.1465mol)，吡啶(10.5ml，0.1298mol)在干燥的二氯甲烷(50ml)中的溶液中，冷卻至10℃。移走冰浴，將反應(yīng)攪拌45分鐘，然后用水，2N鹽酸，水，碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)給出60∶40的4-(溴甲基)苯甲酸乙酯∶4-(氯甲基)苯甲酸乙酯的混合物油狀物(25.6g，94％)1H nmr δ(CDCl3)1.40(3H，m，CH3)，4.40(2H，m，CH2O)，4.50，4.61(2H，2xs，CH2Cl/Br)，7.45(2H，m，Ar-H)，8.01(2H，m，Ar-H)b.4-(乙?；蚧谆?苯甲酸乙酯將冷卻至5℃的在干燥的二甲基甲酰胺(150ml)中的60∶40的4-(溴甲基)苯甲酸乙酯∶4-(氯甲基)苯甲酸乙酯(25.0g，0.111mol)用硫代乙酸鉀(13.3g，0.117mol)處理，溫度升至20℃。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，倒入水(250ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用水洗滌，丁燥(硫酸鎂)，活性炭處理并蒸發(fā)給出4-(乙?；蚧谆?苯甲酸乙酯褐色固體(26.0g，99％)，m.p.36-37℃。1H nmrδ(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，2.36(3H，s，COCH3)，4.14(2H，s，CH2S)，4.36(2H，q，CH2O)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.97(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H)c.4-(4-乙氧羰基)芐基硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將鈉(1.87g，0.0813mol)在絕對乙醇(300ml)中的溶液在3分鐘用4-(乙?；蚧谆?苯甲酸乙酯(19.4g，0.0814mol)在絕對乙醇中的溶液處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至-5℃，并在5分鐘用4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(10.0g，0.07745mol)溶液處理。移走冷浴，將反應(yīng)攪拌2小時，蒸發(fā)至干，用食鹽水(200ml)處理，并用乙酸乙酯(200ml，100ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)為紅色油狀物。通過快速硅膠色譜純化，用3∶1至1∶2石油醚40-60℃∶乙酸乙酯洗脫給出4-(4-乙氧羰基)芐基硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮橙色油狀物(18.64g，91％)。1H nmrδ(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，2.82，2.89(1H，2xm，H3)，3.29，3.35(1H，2xm，H3)，3.88(2H，s，CH2S)，4.37(2H，q，CH2O)，4.70(1H，m，H4)，5.70(1H，bs，NH)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)，8.00(2H，m，Ar-H)實施例實施例1 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)a.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯用新鮮粉狀氫氧化鉀(0.62g，0.011mol)處理于無水四氫呋喃(50ml)中的4-芐硫基氮雜環(huán)丁-2-酮(1.93g，0.01mol)、DL-2-溴代丙酸甲酯(1.23ml，0.011mol)和溴化四丁基銨(0.32g，0.001mol)的混合物，并于室溫攪拌1小時。隨后用乙酸乙酯和水處理，過濾去除不溶的黃色固體并廢棄，將濾液分離。再用乙酸乙酯萃取水液層，再將合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至褐色油?？焖偕V法(硅膠，乙酸乙酯/汽油)純化得到呈非對映體混合物的標(biāo)題化合物(無色油)，0.5g，18％產(chǎn)率。1H NMR δ(CDCl3)1.55(2x3H，d)，2.93(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.74 and3.75(each 3H，s)，3.80 and 3.84(each 2H，s)，3.91 and 4.41(each 1H，q)，4.70and 4.96(each 1H，m)，7.30(2x5H，m)b.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸用1摩爾氫氧化鉀(5.47ml)處理于甲醇(12ml)中的2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯(1.39g，0.005mol)的攪拌溶液。2小時后，將甲醇蒸發(fā)，用水稀釋殘余物并用乙醚萃取兩次。將水液層冷卻(冰浴)酸化并將沉淀的油萃取到乙醚中。將合并的萃取液干燥(MG)并蒸發(fā)則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(非對映體的混合物)，m.p.78-82℃，0.98g，74％產(chǎn)率。1H NMR δ(CDCl3)1.58(2x3H，d)，2.94(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.80 and3.83(each 2H，s)，3.80 and 4.39(each 1H，q)，4.73 and 4.95(each 1H，m)，6.94(2x1H，s)，7.30(2x5H，m)c.N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)于室溫將于二甲基甲酰胺(10ml)中的6-(4-氯苯基)己酰胺(0.54g，0.00256mol，Lamattina J.L.EP138464 A2 850424(CA103142000)、1-羥基苯并三唑水合物(0.35g，0.00256mol)、2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸(0.68g，0.00256mol)和碳化二亞胺(0.53g，0.00256mol)的混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯處理殘余物。濾掉并廢棄不溶的二環(huán)己基脲，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該濾液，干燥(MG)并蒸發(fā)得到油。用快速色譜法(硅膠，叔丁基甲基醚/汽油)分離非對映體混合物，合并含較慢洗脫的非對映體的部分并蒸發(fā)，得到為油的標(biāo)題化合物(0.14g，11.8％產(chǎn)率)。1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.51(3H，d)，1.53(4H，m)，2.55(2H，t)，2.87(1H，dd)，3.24(3H，m)，3.82(2H，s)，4.06(1H，q)，4.69(1H，dd)，6.51(1H，m)，7.06-7.33(9H，m).實施例2 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)蒸發(fā)上述實施例中的含較快洗脫的非對映體的部分得到為無色油的其它非對映體(0.54g，46％產(chǎn)率)。1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.53(3H，d)，1.57(4H，m)，2.55(2H，t)，2.83(1H，dd)，3.26(3H，m)，3.84(2H，s)，3.92(1H，q)，4.77(1H，dd)，6.58(1H，m)，7.05-7.36(9H，m).實施例3 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b1&b2)將于二氯甲烷(25ml)中的N-[6-(4-氯苯基己基-)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)的溶液(0.96g，0.0021mol)冷卻至-65--70℃并于15分鐘內(nèi)滴加于二氯甲烷(10ml)中的m-氯過苯甲酸(0.43g，0.0025mol)。45分鐘后用飽和碳酸氫鈉和飽和硫酸鈉混合物洗滌該混合物，干燥(MG)并蒸發(fā)得到油。從乙酸乙酯-乙醚中結(jié)晶得到非對映體b1∶b2為40∶60的標(biāo)題化合物，熔點70-73℃。實施例4 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(-)b2)用色譜法(HPLC，Chiracell OJ柱，隨后用硅膠，乙醇/己烷)純化該固體得到標(biāo)題化合物，白色固體，為單一對映體。[a]D20＝-41.6°(c0.11，乙醇)1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.76(1H，dd)，3.12(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58(1H，dd)，7.07-7.39(9H，m)用相同的色譜法得到該混合物的其它3種成分(實施例5-7)。實施例5 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(+)b2)[a]D20＝+34.5°(c0.11，乙醇)；99.2％純度。1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.76(1H，dd)，3.12(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58(1H，dd)，7.07-7.39(9H，m)實施例6 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(+)b1)[a]D20＝+80.7°(c0.11，乙醇)；96.2％純度。1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.42(3H，d)，1.55(4H，m)，2.55(2H，t)，2.90(1H，dd)，3.20(2H，m)，3.45(1H，dd)，3.88，4.06(each 1H，d)，4.34(1H，q)，4.48(1H，dd)，6.95(1H，m)，7.08-7.41(9H，m)實施例7 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(-)b1)[a]D20＝-95.5°(c0.11，乙醇)；99.4％純度。1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.42(3H，d)，1.55(4H，m)，2.55(2H，t)，2.90(1H，dd)，3.20(2H，m)，3.45(1H，dd)，3.88，4.06(each 1H，d)，4.34(1H，q)，4.48(1H，dd)，6.95(1H，m)，7.08-7.41(9H，m)實施例8 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)如同實施例3用mCPBA處理實施例7 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)得到為非對映體混合物的標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶該混合物得到為無色晶體的N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)，熔點168-170℃。1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.49(2H，m)，1.55(3H，d)，1.60(2H，m)，2.56(2H，t)，2.83(1H，dd)，3.20(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.88，3.97(each 1H，d)，4.08(1H，q)，4.67(1H，dd)，6.38(1H，m)，7.08-7.40(9H，m)實施例9 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a2)用石油醚(b.p.40-60)處理由上述重結(jié)晶得到的母液，得到為白色晶體固體的標(biāo)題化合物，熔點79-81℃。1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.52(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.77(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.24(2H，m)，4.01(1H，q)，4.01，4.12(each 1H，d)，4.58(1H，dd)，7.08-7.41(9H，m)實施例10 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)a. (4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸甲酯向于無水THF(150ml)中的4-芐硫基氮雜環(huán)丁-2-酮(5.0g，25mmol)、溴代乙酸甲酯(4.6g，30mmol)和溴化四丁基銨(0.9g，0.28mmol)的溶液中加入粉狀氫氧化鉀(1.7g，30mmol)。并在加入水(50ml)之前于室溫攪拌所得混合物2小時。用乙酸乙酯(3×150ml部分)萃取該溶液，并干燥合并的萃取液(MG)和蒸發(fā)。通過快速色譜法于硅膠上純化該殘余物，用石油醚60-80°∶乙酸乙酯4∶1洗脫，得到為黃色油的(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸甲酯(5g，70％)。1H NMRδ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H)b. 2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯將于無水四氫呋喃中的(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸甲酯(13.27g，0.05mol)的攪拌溶液冷卻至-70℃(丙酮-冰(cardice)浴)，在氮氣下于15分鐘內(nèi)加入雙(三甲基甲硅烷基)氮化鋰(60ml)，隨后加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(33ml)。30分鐘后，滴加碘代甲烷(5.6ml，0.09mol)。4小時后，將反應(yīng)溫度升至-20℃，然后再將該混合物冷至-70℃并滴加冰醋酸(5.6ml)。用水將該反應(yīng)淬滅并用乙醚萃取3次。干燥合并的萃取液(MG)并蒸發(fā)得到油，通過快速色譜法(細(xì)硅膠，乙酸乙酯/輕汽油)將其純化得到為黃色油的非對映體混合物產(chǎn)品，污染有9％的二甲基化的產(chǎn)品，13.7g，89％產(chǎn)率。1H NMR δ(CDCl3)1.55(2x3H，d)，2.93(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.74 and3.75(each 3H，s)，3.80 and 3.84(each 2H，s)，3.91 and 4.41(each 1H，q)，4.70and 4.96(each 1H，m)，7.30(2x5H，m)c.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸用1摩爾氫氧化鉀(5.47ml)處理攪拌的于甲醇中的2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯(1.39g，0.005mol)。2小時后，蒸發(fā)甲醇，用水洗脫殘余物并用乙醚萃取二次，伴隨冷卻(冰浴)酸化該水液層并將沉淀的油萃取到乙醚中。干燥合并的萃取液(MG)并蒸發(fā)，得到為白色固體的丙酮化合物(非對映體的混合物)，熔點78-82℃，0.98g，74％產(chǎn)率。1H NMRδ(CDCl3)1.58(2x3H，d)，2.94(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.80 and3.83(each 2H，s)，3.80 and 4.39(each 1H，q)，4.73 and 4.95(each 1H，m)，6.94(2x1H，s)，7.30(2x5H，m)d. N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)于室溫攪拌于二甲基甲酰胺(60ml)中的6-(4-氟苯基)己酰胺(3.0g，0.0154mol)、1-羥基苯并三唑水合物(2.08g，0.0154mol)、2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸(4.08g，0.0154mol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(3017g，0.0154mol)的混合物16小時。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯處理該殘余物。濾掉并廢棄不溶的二環(huán)己基脲，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該濾液，干燥(MG)并蒸發(fā)得到油。用快速色譜法(細(xì)硅膠，叔丁基甲基醚/汽油)分離非對映體混合物，合并含較慢洗脫的非對映體的部分并蒸發(fā)，得到為油的標(biāo)題化合物，產(chǎn)出1.89g(28％)。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.51(3H，d)，1.53(4H，m)，2.55(2H，t)，2.87(1H，dd)，3.24(3H，m)，3.82(2H，s)，4.06(1H，q)，4.69(1H，dd)，6.51(1H，m)，6.91-7.33(9H，m).實施例11 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)從上述柱色譜法也可得到為油的較快洗脫的非對映體，產(chǎn)出2.8g(41％)。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.53(3H，d)，1.57(4H，m)，2.55(2H，t)，2.83(1H，dd)，3.26(3H，m)，3.84(2H，s)，3.92(1H，q)，4.77(1H，dd)，6.58(1H，m)，6.91-7.36(9H，m).實施例12 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b1+b2)將于二氯甲烷(30ml)中的N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)(實施例11)(1.82g，0.0041mol)的溶液冷卻至-65--70℃并于30分鐘內(nèi)滴加于二氯甲烷(30ml)中的m-氯過苯甲酸(0.85g，0.0049mol)。2小時后用飽和碳酸氫鈉和飽和硫酸鈉混合物洗滌該混合物，干燥(MG)并蒸發(fā)得到油。從乙酸乙酯-輕石油中結(jié)晶得到非對映體的混合物(1.18g)(b1∶b2為1∶3)，熔點75-78℃。實施例13 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體(-)b2)通過HPLC(Dynamax硅膠柱，乙醇/己烷)將上述非對映體b1+b2的混合物分離為b1和b2。然后通過手性HPLC(Chiralcel OD柱，乙醇/己烷)再將非對映體b2分離為其成分對映體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，0.06g。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.75(1H，dd)，3.11(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58(1H，dd)，6.92-7.40(9H，m)[a]D20＝-36.2(c0.46，乙醇)實施例14 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體(+)b2)也得到為白色固體的(+)對映體，產(chǎn)出0.06g。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.75(1H，dd)，3.11(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58(1H，dd)，6.92-7.40(9H，m)[a]D20＝+32.7(c0.42，乙醇)按實施例12的方法用mCPBA(0.54g)處理N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(1.15g)(非對映體a，實施例10)，在色譜法后得到下面兩種非對映體(實施例15，16)實施例15 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)0.5g，白色固體，熔點165-7℃，1H NMR d(CDCl3)(選擇的鑒定峰)4.11(1H，q，a-H)，4.70(1H，m，H4)；實測C，65.2，H，6.7，N，5.8％C25H31FN2O3S計算值C，65.5，H6.8，N，6.1％實施例16 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a2)0.28g，白色固體，熔點73-5℃，1H NMR d(CDCl3)(選擇的鑒定峰)4.00(1H，q，a-H)，4.58(1H，m，H4)；實測C，65.3，H，6.65，N，5.7％C25H21FN2O3S計算值C，65.5，H6.8，N，6.1％實施例17 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)于室溫用mCPBA(2.43g)處理N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(2.7g)(非對映體a，實施例10)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.43g)，熔點85-7℃，1H NMRd(CDCl3)(選擇的鑒定峰)3.96(1H，q，a-H)，4.75(1H，m，H4)；實測C，63.2，H，6.45，N，5.9％ C25H31FN2O4S計算值C，63.3，H6.6，N，5.9％實施例18 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)于室溫用mCPBA(0.22g)處理N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(0.39g)(非對映體b，實施例11)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.29g)，熔點90-2℃；1H NMRd(CDCl3)(選擇的鑒定峰)4.27(1H，q，a-H)，4.64(1H，m，H4)；實測C，63.0；H，6.4；N，5.85％ C25H31FN2O4S計算值C，63.3；H6.6；N，5.9％實施例19 N-(芐基)-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)在實施例10c所述的條件下用芐胺處理2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酸(實施例10b)，得到具有色譜法的較高rf產(chǎn)物的透明油狀的標(biāo)題化合物(1.19g)；1H NMR d(CDCl3)(選擇的鑒定峰)4.27(1H，q，a-H)，4.80(1H，m，H4)；實施例20 N-(芐基)-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)經(jīng)過上述色譜分離，較低rf部分相結(jié)合得到無色固體的標(biāo)題化合物(1.44g)；熔點70-2℃；1H NMR d(CDCl3)(選擇的鑒定峰)4.10(1H，q，a-H)，4.69(1H，m，H4)；實施例21 N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-烷氧羰基芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)a.4-(溴甲基)苯甲酸烯丙酯將4-(溴甲基)苯甲酸(103g，0.48摩爾)懸浮在亞硫酰氯(200ml)中，并向其中加入二甲基甲酰胺(1ml)。此混合物回流加熱直到透明，蒸發(fā)和與甲苯共沸(2×150ml)。將所得到的油溶解在二氯甲烷中，再滴加到于二氯甲烷中的吡啶(42ml)和烯丙醇(40ml)的冷卻液中。此混合物在室溫下攪拌1小時后，用水、2M氯化氫、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將此有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)，則得到呈透明油狀的4-(溴甲基)苯甲酸烯丙酯(98g，84％產(chǎn)率)。1HNMR d(CDCl3)4.61(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.34(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.45(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H)。b.4-(乙?；虼谆?苯甲酸烯丙酯將于干態(tài)二甲基甲酰胺(100ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸烯丙酯滴加到于干態(tài)二甲基甲酰胺(200ml)中的硫代乙酸鉀(46g，0.4摩爾)的冷卻懸浮液內(nèi)。將冷卻浴去掉、混合物攪拌一整液。再將此混合物傾入水中并用乙酸乙酯(×3)提取。用水和鹽水洗滌此化合的提取物。將此混合物溶液干燥并蒸發(fā)，則得到呈桔黃色油狀的4-(乙?；虼谆?苯甲酸烯丙酯(100g，100％產(chǎn)率)。1H NMRd(CDCl3)2.36(3H，s，COCH3)，4.13(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.32(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.35(2H，d，Ph-H)，7.98(2H，d，Ph-H)。c.4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮將在干四氫呋喃(50ml)中的烯丙醇(27ml)滴加到在干四氫呋喃(100ml)中的叔丁醇鉀(4.93g，0.044摩爾)中。經(jīng)過5分鐘攪拌后，將在干四氫呋喃(100ml)中的4-(乙酰基硫基甲基)苯甲酸烯丙酯(10.1g，0.04摩爾)滴加其中。經(jīng)過15分鐘攪拌后，將4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(5.16g，0.04摩爾)滴加其中。再將此混合物攪拌1小時后蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，水相物用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌此化合的提取物、干燥并蒸發(fā)?？焖偕V法(硅膠，乙酸乙酯-汽油)則得到油狀的4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(9.1g，82％產(chǎn)率)。1H NMR d(CDCl3)2.84(1H，dd，H3a)，4.31(1H，dd，H3b)，3.88(2H，s，S-CH2)，4.68(1H，dd，H4)，4.78(2H，m，CH2O)，5.35(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，6.07(1H，br.singlet，N-H)，7.40(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H).d. 4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酸甲酯向于干四氫呋喃(40ml)的4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(2.55g，9.2摩爾)、溴化四丁基銨(0.33g，1.02摩爾)和溴代乙酸甲酯(1.06ml，11.2摩爾)的攪拌液中，加入粉末狀的氫氧化鉀(0.63g，11.2毫摩爾)，采用冷水浴保持反應(yīng)溫度低于30。2小時后，此混合物用水稀釋并用3倍的乙酸乙酯提取。將此化合的提取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜后(細(xì)硅膠，乙酸乙酯-汽油)則得到透明油狀的標(biāo)題化合物(2.66g，83％產(chǎn)率)。1H NMRδ(CDCl3)2.97(1H，dd，H3a)，3.26，4.07(each 1H，CH2CO，d)，3.42(1H，dd，H3b)，3.70(3H，s，CH3O)，3.81(2H，s，SCH2)，4.83(2H，m，CH2O)，4.93(1H，dd，H4)，5.35(2H，m，CH2CH)，6.03(1H，m，CHCH2)，7.39(2H，d，Ph-H)，8.02(2H，d，Ph-H)e.4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基丙酸甲酯于-65℃的氮氣下在干四氫呋喃中攪拌4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酸甲酯，并用雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(8.6ml的在己烷中的1.0摩爾溶液)，保持溫度-65℃。將此混合物攪拌5分鐘后用1，3-二甲基咪唑啉二酮(44.6ml)滴加處理以保證溫度不上升。此混合物攪拌30分鐘后，滴加甲基碘化物(7.6ml)。然后，再將此混合物攪拌1小時后加熱至-20℃。再冷卻后，混合物用乙酸(7ml)處理，傾入水中，用乙酸乙酯提取(×6)。此化合的提取物經(jīng)過干燥并蒸發(fā)成為桔黃色油。快速色譜法(細(xì)硅膠，乙酸乙酯-汽油)則得到所要求的4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基丙酸甲酯(15.2g，62％產(chǎn)率)，是一種黃色油狀物的非對映體的混合物。1H NMRδ(CDCl3)1.56(3H，d)，2.85-2.96(2H，m，非對映體 A and B，H3a)，3.24-3.35(2H，m，非對映體 A and B，H3b)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，3.87(2H，d)，3.97(1H，q，非對映體 B，N-CH)，4.43(1H，q，非對映體 A，N-CH)，4.71(1H，m，非對映體 B，H4)，4.82(2H，m)，4.97(1H，m，非對映體 A，H4)，5.27-5.46(2H，m)，5.96-6.10(1H，m)，7.39(2H，d)，8.02(2H，d).f.4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基丙酸向在四氫呋喃(100ml)中的4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基丙酸甲酯(9.0g，0.0248摩爾)溶液中，在20分鐘時間內(nèi)滴加29.7ml的1M氫氧化鉀溶液)，保持溫度0-5℃。將此混合物攪拌20分鐘后用水稀釋、用乙醚提取(×2)。此水溶液再冷卻用稀鹽酸稀釋，再用乙醚提取(×2)。此化合的提取物經(jīng)過干燥并蒸發(fā)成為黃色油的標(biāo)題化合物(8.5g，98％產(chǎn)率)。1H NMR δ(CDCl3)1.50-1.6(3H，m)，2.86-2.98(2H，m，非對映體 A andB，H3a)，3.24-3.35(2H，m，非對映體 A and B，H3b)，3.87(2H，d)，3.95(1H，q，非對映體 B，N-CH)，4.45(1H，q，非對映體 A，N-CH)，4.75(1H，m，非對映體B，H4)，4.82(2H，m)，4.98(1H，m，非對映體A，H4)，5.27-5.46(2H，m)，5.96-6.10(1H，m)，7.39(2H，d)，8.02(2H，d).g. (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體a)將在干二甲基甲酰胺(50ml)的二環(huán)己基碳化二亞胺(4.75g，23毫摩爾)滴加到在干二甲基甲酰胺(50ml)中的4-(4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基丙酸(8.0g，23毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(3.11g，23毫摩爾)和6-(4-氟苯基)己胺(4.5g，23毫摩爾)中。去掉冷卻，攪拌此混合物一整夜。將二甲基甲酰胺蒸發(fā)，殘留物通過快速色譜法提純(細(xì)硅膠，叔丁基甲基醚后用乙酸乙酯)則得到樣品，它主要是非對映體a(4.6g)、非對映體b(2.7g)和混合部分。
非對映體a黃色油，4.6g，38％產(chǎn)率。1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.63(11H，m)，2.55(2H，t)，2.81(1H，dd，H3a)，3.20-3.30(3H，m，CH2and H3b)，3.90(2H，d)，4.04(1H，q，N-CH)，4.78-4.84(3H，m，CH2and H4)，5.27-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.50(1H，br.triplet，NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.40(2H，d)，8.02(2H，d).實施例22 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體b)通過上述色譜法得到黃色油狀的非對映體b(2.7g，22％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.63(11H，m)，2.55(2H，t)，2.85(1H，dd，H3a)，3.19-3.23(2H，m)，3.28(1H，dd，H3b)，3.91(2H，s)，4.09(1H，q，N-CH)，4.69(1H，dd，H4)，4.82(2H，d)，5.25-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.43(1H，br.triplet.NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.40(2H，d)，8.02(2H，m).實施例23 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[6-(4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體b2+b1 3∶2)于-65℃攪拌在二氯甲烷(50ml)中的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(2.5g，4.75毫摩爾)(非對映體b)溶液，再用二氯甲烷(30ml)的間-氯過苯甲酸(1.0g，5.7毫摩爾)溶液處理。攪拌此混合物1小時，傾入碳酸氫鈉和亞硫酸鈉的溶液中，分離、水相用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌此化合的提取物、干燥并蒸發(fā)成油狀物。通過快速色譜法(細(xì)硅膠，乙酸乙酯)提純則得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.3g，50％產(chǎn)率)，是亞砜非對映體2和1的混合物。實施例24 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體b2)通過HPLC分離上述的亞砜非對映體得到100mg的黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.44-1.63(4H，m)，1.61(3H，d)，2.55(2H，t)，2.84(1H，dd，H3a)，3.15-3.31(3H，m，H3band CH2)，4.01 and 4.09(1H each，d)，4.50(1H，q，N-CH)，4.61(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，m).實施例25 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體b1)通過上述色譜法還得到50mg的油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.44-1.63(4H，m)，1.45(3H，d)，2.54(2H，t)，2.90(1H，dd，H3a)，3.18-3.22(2H，m，CH2)，3.43(1H，dd，H3b)3.94 and 4.02(1Heach，d)，4.34(1H，q，N-CH)，4.53(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.80(1H，br.triplet， NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，m).實施例26 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體a1)使用mCPBA通過實施例23所述的方法處理N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體a，實施例21)，經(jīng)過色譜法和從乙酸乙酯中重結(jié)晶后得到白色晶體的標(biāo)題化合物，熔點175-177℃，27％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.38-1.65(4H，m)，1.54(3H，d)，2.55(2H，t)，2.82(1H，dd，H3a)，3.20(2H，dt，CH2)，3.35(1H，dd，H3b)3.94(2H，d)，4.17(1H，q，N-CH)，4.78(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.35(1H，br.triplet，NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，m).實施例27 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺(非對映體a2)經(jīng)過上述反應(yīng)(實施例26)，經(jīng)過色譜法和從二乙醚中重結(jié)晶后得到灰白色晶體的標(biāo)題化合物，熔點75-76℃，22％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.38-1.65(4H，m)，1.62(3H，d)，2.56(2H，t)，2.82(1H，dd，H3a)，3.17-3.30(3H，m，CH2and H3b)，4.00-4.15(3H，m，CH2and N-CH)，4.63(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(3H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，m).實施例28 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丙酰胺(3∶2)在氮氣下用三苯基膦(0.165g)、吡啶(0.045g)和四(三苯基膦鈀(0))在二氯甲烷(40ml)中處理在實施例23產(chǎn)生的非對映體的混合物(b2+b1 3∶2) (+/-)N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]丙酰胺16小時，接著經(jīng)過水相處理得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.155g)，熔點122-150℃，51％產(chǎn)率，是和b1的混合物。1H NMR(某些鑒定峰)δ(CDCl3)4.7(m，非對映體b2的H4)，4.6(m，非對映體b1的H4)。實施例29 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體a和b)a.4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮鈉(8.1g，037摩爾)溶解在乙醇(250ml)中，芐硫醇(45.2g，0.37摩爾)在20分鐘滴加到其中，保持溫度在20-25℃，同時通過混和物鼓入氮氣。15分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至，將乙醇(50ml)的4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(45.0g，0.37摩爾)溶液在15分鐘內(nèi)滴加，同時維持溫度在5℃。在室溫下攪拌此混合物60分鐘，減壓蒸發(fā)至干燥。加入水(400ml)，用二氯甲烷(2×300ml)提取此混合物，在將提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)成油。此油狀物冷卻至-20℃，用乙醚(400ml)滴定，通過過濾分離得到一種白色固體(50.2g，79％)，熔點50-51.0℃。1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，m，H3a)，3.30(1H，m，H3b)，3.85(2H，s，SCH2)，4.68(1H，m，H4)，7.31(5H，m，Ph-H).b. 甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸乙酯向在干THF(150ml)中的4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(5.0g，25毫摩爾)、溴代乙酸甲酯(4.6g，30毫摩爾)和溴化四丁基銨(0.9g，0.28毫摩爾)的溶液加入粉末狀的氫氧化鉀(1.7g，30毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入水(50ml)。此溶液用乙酸乙酯(3×150ml份數(shù))提取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)化合的提取物。殘留物通過快速色譜法在硅膠上提純，用石油醚60℃～80℃∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫，則得到黃色油狀的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸乙酯(5g，70％)。
1H NMRδ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H)c.3-溴甲基呋喃用固體部分的N-溴代琥珀酰亞胺(5.74g，0.03225毫摩爾)于0℃處理在干二氯甲烷(30ml)中的三苯基膦(8.45g，0.0322毫摩爾)和3-(羥甲基)呋喃(2.93g，0.02987毫摩爾)溶液10分鐘。此反應(yīng)物于0℃下攪拌10分鐘，再加熱至15℃超過1.5小時。反應(yīng)物通過快速色譜法在硅膠上提純，用石油醚40～60℃洗脫，則得到淺黃色油狀的3-溴甲基呋喃(3.25g，68％)。d.甲基2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-(呋喃基)丙酸酯用在THF(13.8g，0.0186毫摩爾)中的1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液于-78℃處理在干四氫呋喃(60ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸乙酯(3.0g，0.01131毫摩爾)溶液10分鐘，保持溫度低于-74℃。加入1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(7.5ml，0.0687毫摩爾)，保持溫度低于-74℃。此生成懸浮物于-78℃下攪拌30分鐘，然后在干THF(10ml)中的3-溴代甲基呋喃(3.0g，0.0186毫摩爾)溶液處理10分鐘，保持溫度低于-73℃。此反應(yīng)物于-78℃下攪拌1小時，再加熱至-20℃超過30分鐘。此反應(yīng)物冷卻至-75℃，再用冰醋酸(1.5ml)淬滅，于鹽水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之間分配。有機(jī)層用水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成彩色的油狀物(7.81g)。通過快速柱色譜法在硅膠上提純，用2∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，則得到黃色油狀的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-(呋喃基)丙酸酯(2.35g，60％，85∶15非對映體A∶B)。
1H NMRδ(CDCl3)2.83，2.90(dd，J＝2.4，15.5Hz，1 of H3A)，3.17(m，CH2-furyl，H3B，3A)，3.54，3.80(2H，2xs，SCH2A+B)，3.77(3H，s，CO2CH3)，3.95，4.26(1H，2xm，CHA+B)，4.60，4.64(1H，2xm，H4A+B)，6.30(1H，m，furyl-H)，7.30(6H，m，Ph-H，furfyl-H)e.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-(3-呋喃基)丙酸用1N氫氧化鈉溶液(8.5ml，0.0085摩爾)于10℃處理在甲醇(50ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-(呋喃基)丙酸酯(2.93g，0.00848摩爾)溶液30分鐘。去掉冷卻浴，攪拌反應(yīng)物1小時。加入1N NaOH(1.0ml)，攪拌反應(yīng)物30分鐘，用水(50ml)稀釋，再蒸發(fā)去除甲醇。殘留物與水(50ml)混合，用二乙醚(50ml)提取。水相用稀HCL酸化，再用二乙醚(2×75ml)提取。這些有機(jī)提取物相結(jié)合，用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到奶油色的固體2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-(3-呋喃基)丙酸(2.73g，97％，50∶50非對映體A∶B)，熔點77-80℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.86，2.92(dd，J＝2.3，15.4Hz，H3)，3.10(m，CH2-furyl，H3)，3.54，3.79(2H，m+s，SCH2A+B)，3.89(m，CHB)，4.19(m，CHA)，4.23(1H，bs，CO2H)，4.57，4.64(1H，2xm，H4A+B)，6.30，6.37(1H，2xbs，furyl-HA+B)，7.30(6H，m，Ph-H，furfyl-H)f.N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體a和b)將在干DMF(75ml)的6-(4-氟苯己基)己胺(1.59g，0.00814毫摩爾)加入到2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-(3-呋喃基)丙酸(2.7g，0.00814毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(1.1g，0.00814毫摩爾)和1-(環(huán)己基)-3-(嗎啉代乙基〕碳化二酰亞胺甲氧基-對-甲苯磺酸酯(3.5g，0.00826毫摩爾)的混合物中，在室溫下攪拌此生成的溶液19小時。此懸浮液在NaHCO3水溶液(175ml)和二乙醚(75ml)之間分配。將各層分離，含水層用二乙醚(75ml)洗滌。將有機(jī)提取物結(jié)合，并用鹽水(×2)洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成桔黃色的油狀物(3.76g)。通過快速柱色譜法在硅膠上提純，用2∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，則得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
非對映體a，1.17g，28％(含有20％非對映體b)1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.9Hz，CH2Ph)，2.75，2.80(dd，H3)，3.15(m，CH2-furyl，H3)，3.75(3H，m，CH，SCH2)，4.30(1H，m，H4)，6.23(1H，bs，furyl-H)，6.85(1H，m，NH)，6.9-7.4(11H，m，pF-Ph-H，Ph-H，furyl-H)非對映體b，1.36g，33％(含有20％非對映體a)1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.9Hz，CH2Ph)，2.81，2.87(dd，H3)，3.15(m，CH2-furyl，H3)，3.70(2H，s，SCH2)，4.12(1H，m，CH)，4.57(1H，m，H4)，6.25(1H，bs，furyl-H)，6.4(1H，m，NH)，6.9-7.4(11H，m，pF-Ph-H，Ph-H，furyl-H)實施例30 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺將冷卻到--70℃的在二氯甲烷(25ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(80％非對映體b)(0.30g，0.00256毫摩爾)溶液用在二氯甲烷(25ml)中的3-氯過氧化苯甲酸(0.80g，0.00255毫摩爾)溶液處理1小時以上，保持溫度在-70℃。去掉冷卻浴，攪拌此反應(yīng)混合物1小時，得到無色溶液。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，再用10％的亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成含有非對映體b1+b2混合物的無色的油狀物。通過多次快速柱色譜法在硅膠上提純，用1∶1到3∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，接著從乙酸乙酯/石油醚40℃～60℃中重結(jié)晶，則得到無色固體的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體b2)(0.38g，28％)，熔點90-91℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.67，2.73(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，2.94，3.01(1H，dd，J＝5.5，15.4Hz，H3)，3.22(4H，m，CH2-furyl，CH2NH)，3.92，4.05(each 1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.41(1H，m，H4)，4.58(1H，dd，J＝6，10Hz，CH)，6.29(1H，d，J＝0.77Hz，furyl-H)，6.9-7.4(12H，m，pF-Ph-H，furyl-H，Ph-H，NH)實施例31 N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體a2)將冷卻到--70℃的在二氯甲烷(25ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(80％非對映體a)(1.13g，0.00222毫摩爾)溶液用在二氯甲烷(25ml)中的3-氯過氧化苯甲酸(0.70g，0.00223毫摩爾)溶液處理1小時以上，保持溫度在-70℃。去掉冷卻浴，攪拌此反應(yīng)混合物1小時，得到無色溶液。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，再用10％的亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成含有非對映體混合物的無色的油狀物。通過快速柱色譜法在硅膠上提純，用1∶1到4∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，則得到無色油的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體a2)(0.31g，26％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.76，2.79(1H，dd，J＝2，15.2Hz，H3)，3.00，3.04(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.30(4H，m，CH2-furyl，CH2NH)，3.93，4.08(4H，2xm，CH，H4，SOCH2)，6.29(1H，s，furyl-H)，6.9-7.4(11H，m，pF-Ph-H，furyl-H，Ph-H)，7.88(1H，m，NH)實施例32 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基]丙酰胺(95％非對映體a)a.甲基2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸甲酯用在己烷(9.2ml，0.092mol)中的1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液于-75℃氮氣下處理在干四氫呋喃(40ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酯(2.03g，0.00765摩爾)溶液5分鐘以上，保持溫度低于-68℃。加入1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(5.0ml，0.0457摩爾)，保持溫度低于-70℃。此生成懸浮物于-75℃下攪拌30分鐘，然后用溴化芐(2.36g，0.0138摩爾)溶液處理5分鐘以上，保持溫度低于-70℃。此反應(yīng)物攪拌1.5小時，z在此期間達(dá)到-20℃。此反應(yīng)物冷卻至-75℃，再用冰醋酸(1.0ml)淬滅，于鹽水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。有機(jī)層用水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成彩色的油狀物。通過快速柱色譜法在硅膠上提純，用2∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，則得到黃色固體的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸酯(1.78g，65％，9∶1非對映體a∶b)，熔點66-67℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.83(1H，m，H3)，3.12(1H，m，H3)，3.35(2H，m，CH2Ph)，3.76(5H，m，OCH3，SCH2)，4.06(m，CHB)，4.75(m，H4，CHA)，7.23(10H，m，2xPh-H)b.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸用1N氫氧化鈉溶液(4.92ml，0.00492摩爾)于10℃處理在甲醇(75ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸酯(1.75g，0.00492摩爾)溶液超過40分鐘。去掉冷卻浴，攪拌反應(yīng)物2小時。加入1N NaOH(0.2ml)，攪拌反應(yīng)物60分鐘，用水(50ml)稀釋，再蒸發(fā)去除甲醇。殘留物與水(75ml)混合，用乙酸乙酯(50ml)提取。水相用稀1NHCL酸化，再用乙酸乙酯(2×75ml)提取。這些有機(jī)提取物相結(jié)合，用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到奶油色的固體2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸(1.37g，82％，40∶60非對映體a∶b)，熔點125-131℃。1H NMRδ(CDCl3)2.8(1H，m，H3)，3.15，3.35(3H，2xm，CH2-furyl，H3)，3.53(m，SCH2B)，3.73(s，SCH2A)，4.0，4.15(1H，2xm，CHA+B)，4.07，4.59(1H，2xm，H4)，5.47(1H，bs，CO2H)，7.08-7.37(10H，m，2xPh-H)c (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺將在干DMF(40ml)的6-(4-氟苯己基)己胺(0.76g，0.00389摩爾)加入到2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸(1.33g，0.00389摩爾)、1-羥基苯并三唑(0.52g，0.00385摩爾)和N，N’-二環(huán)己基碳化二酰亞胺的混合物中，在室溫下攪拌溶液4小時。此懸浮液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，殘留物與NaHCO3水溶液(125ml)混合，用乙酸乙酯(2×75ml)洗滌。將有機(jī)提取物結(jié)合，并用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成油狀物(3.76g)。將其與分離反應(yīng)的產(chǎn)物(來自0.33g，0.96g的2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-3-苯基丙酸)結(jié)合，通過多次快速柱色譜法在硅膠上提純，用3∶1的P.E石油醚∶乙酸乙酯洗脫，則得到蠟狀的無色固體的標(biāo)題化合物(0.79g，20％，含有5％非對映體b)，對a1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.68，2.74(1H，dd，J＝2.3，15.4Hz，H3)，2.99，3.05(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.26(4H，m，NHCH2，CH2Ph)，3.70(2H，s，SCH2)，3.81(2H，m，CH，H4)，6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)實施例33 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(98％非對映體b)上述色譜法得到無色固體的標(biāo)題化合物(1.01g，20％產(chǎn)率，含有2％非對映體a)，熔點78-80℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.76，2.80(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.06，3.10(1H，dd，J＝5.2，15.6Hz，H3)，3.24，3.34(4H，m，NHCH2，CH2Ph)，3.51(2H，s，SCH2)，4.16(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz，CH)，4.54(1H，m，H4)，6.35(1H，m，NH)，6.9-7.4(14H，m，pF-Ph-H，2xPh-H)實施例34 N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體a2)將冷卻到-70℃的在二氯甲烷(25ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(0.76g，0.00147摩爾)溶液用在二氯甲烷(25ml)中的3-氯過氧化苯甲酸(0.46g，0.00147摩爾)溶液處理1小時以上，保持溫度在-70℃。去掉冷卻浴，攪拌此反應(yīng)混合物2小時，得到無色溶液。此反應(yīng)物用10％的亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成無色的油狀物(0.89g)。通過多次快速柱色譜法在硅膠上提純，用1∶1到2∶31的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，再從二乙醚/石油醚中重結(jié)晶則得到無色固體的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體a2)(0.26g，33％)，熔點62-63℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.77，2.87(1H，dd，J＝2.2，15.3Hz，H3)，2.88，2.93(1H，dd，J＝5.2，15.3Hz，H3)，3.38(4H，m，CH2Ph，CH2NH)，3.61(1H，m，H4)，3.83，4.05(each 1H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，3.99(1H，m，CH)，6.9-7.4(14H，m，pF-Ph-H，2xPh-H)，8.06(1H，m，NH)vc＝o1785 cm-1；FoundC，69.3；H，6.5；N，5.3％；C31H35FN2O3S requiresC，69.6；H，6.6；N，5.2％實施例35 N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(79％非對映體a1)蒸發(fā)上述色譜法的柱上成分得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.21g，27％產(chǎn)率，含有22％非對映體a2)，熔點78-80℃。對a1的mnr1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.62，2.68(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3)，3.3(5H，m，H3，CH2-Ph，CH2NH)，3.80(4H，m，H4，SOCH2，CH)，6.60(1H，m，NH)，6.9-7.4(14H，m，pF-Ph-H，2xPh-H)實施例36 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b1)將冷卻到--70℃的在二氯甲烷(25ml)的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b)(0.95g，0.00183摩爾)溶液使用在二氯甲烷(25ml)中的3-氯過氧化苯甲酸(0.57g，0.00182摩爾)溶液處理超過45分鐘，保持溫度在-70℃。去掉冷卻浴，攪拌此反應(yīng)混合物2小時，得到無色溶液。此反應(yīng)物用10％的亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成無色的油狀物(0.89g)。通過多次快速柱色譜法在硅膠上提純，用1∶1到1∶3的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫以分離非對映體產(chǎn)物。冷卻在二乙醚中的較高流動的異構(gòu)體則得到無色固體的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b1)(0.071g，7％)，熔點128℃(含有4.8％非對映體b2)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.62，2.68(1H，dd，J＝4.9，14.7Hz，H3)，2.85(1H，m)，3.25(2H，m，CH2NH)，3.36，3.42(1H，dd，J＝2.2，14.7Hz，H3)，3.52(1H，m，1 of CHCH2)，3.70，4.05(each 1H，2xd，J＝10Hz，SOCH2)，4.20(1H，m，H4)，4.67(1H，dd，J＝5，11Hz，CH)，6.7-7.4(15H，m，pF-Ph，2xPh-H.NH)FoundC，68.9；H，6.5；N，5.1％；C31H35FN2O3S requiresC，69.6；H，6.6；N，5.2％實施例37 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(79％非對映體a1)將從上述色譜法得到的較低流動的異構(gòu)體從乙酸乙酯/二乙醚中重結(jié)晶則得到無色固體的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b2)(0.328g，33％)，熔點84-85℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.60，2.65(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，2.84，2.87(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.21(3H，m，1 of PhCH2CH)，3.53，3.59(1H，dd，J＝6.4，14.9Hz，1 of PhCH2CH)，3.91，4.02(each 1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.34(1H，m，H4)，4.70，4.74(1H，dd，J＝6.4，10，CH)，6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)FoundC，69.0；H，6.5，N，5.1％；C31H35FN2O3S，1.0％H2O requiresC，68.9；H，6.6；N，5.2％實施例38 (+)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體(+)b2)通過手性HPLC分離上述b2非對映體則得到膠體的標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.60，2.65(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，2.84，2.87(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.21(3H，m，1 of CH2NH)，3.53，3.59(1H，dd，J＝6.4，14.9Hz，1 of CH2Ph)，3.91，4.02(each1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.34(1H，m，H4)，4.70，4.74(1H，dd，J＝6.4，10，CH)，6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)aD＝+35.8°(c＝0.4％w/v 乙醇)at 20℃實施例39 (-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體(-)-b2)通過手性HPLC分離上述b2非對映體則得到膠體的標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.60，2.65(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，2.84，2.87(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.21(3H，m，1 of CH2NH)，3.53，3.59(1H，dd，J＝6.4，14.9Hz，1 of CH2Ph)，3.91，4.02(each1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.34(1H，m，H4)，4.70，4.74(1H，dd，J＝6.4，10，CH)，6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)aD＝-43.7°(c＝0.3％w/v 乙醇)at 20℃實施例40 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非對映體a)a.甲基2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-2-乙酸烯丙酯用在THF(23.0ml，0.023mol)中的1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液于-75℃氮氣下處理在干四氫呋喃(100ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸酯(5.0g，0.01884摩爾)溶液5分鐘以上，保持溫度低于-68℃。加入1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(12.5ml，0.1143摩爾)，保持溫度低于-70℃。此生成懸浮物于-75℃下攪拌30分鐘，然后用烯丙基碘(3.1ml，0.0339摩爾)溶液處理5分鐘以上。提高溫度到-65℃。此反應(yīng)物在-78℃攪拌30分鐘，在30分鐘升溫到-20℃。此反應(yīng)物冷卻至-75℃，再用冰醋酸(5ml)淬滅，于鹽水(150ml)和乙酸乙酯(175ml)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成彩色的油狀物。通過快速柱色譜法在硅膠上提純，用4∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脫，則得到黃色油狀物的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-2-乙酸烯丙酯(4.48g，78％，85∶15非對映體a∶b)。
1H NMRδ(CDCl3)2.7(2H，m，CH2)，2.90(1H，m，H3)，3.27(1H，m，H3)，3.80(5H，m，CO2CH3，SCH2)，3.92，4.23(1H，2xm，CHA+CHB)，4.55，4.90(1H，2xm，H4)，5.16(2H，m，CH＝CH2)，5.80(1H，m，CH＝CH2)，7.31(5H，m，Ph-H，)b.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-2-烯丙基乙酸用1N氫氧化鈉溶液(14.3ml，0.0143摩爾)于10℃處理在甲醇(100ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-2-乙酸烯丙酯(4.38g，0.01434摩爾)溶液超過15分鐘。去掉冷卻浴，攪拌反應(yīng)物1.5時。加入1N NaOH(2.0ml)，攪拌反應(yīng)物30分鐘，用水(100ml)稀釋，再蒸發(fā)去除甲醇。殘留物用二乙醚(100ml)提取。水相用稀1NHCL酸化，再用二乙醚(100ml，50ml)提取。這些有機(jī)提取物相結(jié)合，用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到黃色油狀物的2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-2-烯丙基乙酸(3.97g，95％，60∶40非對映體a∶b)。
1H NMRδ(CDCl3)2.7(2H，m，CH2)，2.90(1H，m，H3)，3.27(1H，m，H3)，3.80(m，CHB，CO2CH3，SCH2)，4.12(m，CHA)，4.65，4.85(1H，2xm，H4)，5.16(2H，m，CH＝CH2)，5.80(1H，m，CH＝CH2)，7.31(5H，m，Ph-H，)c. (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(90％，非對映體a)將在干DMF(75ml)的6-(4-氟苯基)己胺(2.5g，0.0128摩爾)加入到2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)-2-烯丙基乙酸(3.73g，0.00128摩爾)、1-羥基苯并三唑(1.75g，0.00129摩爾)和1-環(huán)己基-3-碳化二酰亞胺甲氧基-對-甲苯(5.42g，0.0128摩爾)的混合物中，在室溫下攪拌溶液19小時。此懸浮液在碳酸氫鈉溶液(300ml)和二乙醚(150ml)之間分配。將各層分離，含水層用二乙醚(100ml)洗滌。將有機(jī)提取物結(jié)合，并用水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成油狀物(5.92g)。通過多次快速柱色譜法在硅膠上提純，用2∶1的P.E石油醚40-60℃∶乙酸乙酯洗脫，則得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(1.27g，21產(chǎn)率％，)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.65(2H，m，CH2)，2.79，2.85(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.25(3H，m，H3，NHCH2)，3.71(1H，dd，J＝6Hz，CH)，3.82(2H，s，SCH2)，4.65(1H，m，H4)，5.15(2H，m，CH＝CH2)，5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.85(1H，m，NH)，6.9-7.3(9H，m，Ph-H，Ar-H)實施例41 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2烯丙基乙酰胺(80％非對映體b)上述色譜法分離得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(1.11g，19％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.78(2H，m，CH2)，2.84，2.91(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3)，3.25(3H，m，H3，NHCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.03(1H，dd，J＝6Hz，CH)，4.65(1H，m，H4)，5.08(2H，m，CH＝CH2)，5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.51(1H，m，NH)，6.9-7.3(9H，m，Ph-H，Ar-H)實施例42 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非對映體a2+a1)使用上述實施例34所述的步驟用mCPBA處理1.2g(0.00256摩爾)的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(90％非對映體a)，經(jīng)過類似的處理和色譜法得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.04g，33％產(chǎn)率)。
1H NMR(非對映異構(gòu)體 a2)δ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.7-3.3(6H，m，CHCH2，H3，NHCH2)，3.80-4.20(3H，m，SOCH2，CH)，4.48(1H，m，H4)，5.13(2H，m，CH＝CH2)，5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.9-7.4(10H，m，Ph-H，Ar-H)，7.46(1H，m，NH)實施例43 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺使用上述實施例34所述的步驟用mCPBA處理1.2g(0.00256摩爾)的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(80％非對映體b)，經(jīng)過類似的處理和色譜法得到淺黃色的油狀物的標(biāo)題化合物(0.38g，35％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.6-3.3(6H，m，CHCH2，H3，NHCH2)，3.95，4.09(each 1H，2xd，J＝11.6Hz，SOCH2)，4.47(1H，m，CH)，4.57(1H，m，H4)，5.11(2H，m，CH＝CH2)，5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.9-7.4(10H，m，NH，Ph-H，Ar-H)實施例44 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丁酰胺a.甲基2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)丁酸酯用在己烷(5.4ml，0.054mol)中的1M的六甲基二硅疊氮化鋰溶液于-78℃處理在干四氫呋喃(20ml)中的甲基2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸酯(1.2g，0.0045摩爾)的混合物30分鐘，形成用強(qiáng)烈攪拌破碎的沉淀物。接著用乙基碘(0.64ml，0.008mol)于(5.4ml，0.054mol)-78℃下處理，此溶解的不溶性黃色固體溶解形成黃色溶液。此反應(yīng)混合物溶液-20℃靜置16小時。此反應(yīng)物冷卻至-75℃后，再用醋酸(0.5ml)處理，于鹽水和乙酸乙酯之間分配。水相再用乙酸乙酯提取，將結(jié)合的提取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成棕色的油狀物。通過快速色譜法(硅膠 乙酸乙酯/石油醚)提純，則得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.03g，23％產(chǎn)率，非對映體的混合物)。
1H NMRδ(CDCl3)1.02(3H，d of d，CH2CH3)，2.07(2H，m，SCH2)，2.92 and 3.25(each 1H，m，H4s)，3.76(2H，d，CH2)，3.83(2H，d，CH2)，3.67，4.16(1H，m，CH)，4.64 and 4.94(1H，m，H3)，7.28(2x5H，m，Ph)b.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)丁酸用1摩爾氫氧化鉀溶液(5.47ml)處理在甲醇(12ml)中的甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)丁酸酯(1.40g，0.047摩爾)的攪拌液。16小時后，蒸發(fā)去除甲醇，殘留物用水稀釋。水相冷卻(冰浴)酸化，沉淀的油提取到乙酸乙酯中。將結(jié)合的提取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到白色的油狀固體的標(biāo)題化合物(1.36g，100％產(chǎn)率，非對映體的混合物)。
1H NMRδ(CDCl3)1.02(3H，m，CH2CH3)，2.07(2H，m，SCH2)，2.92 and 3.35(each 1H，m，H4s)，3.74(2H，s，CH2)，3.84(2H，s，CH2)，3.53，4.10(1H，m，CH)，4.71 and 4.94(1H，m，H3)，6.99，(1H，bs，OH)，7.28(2x5H，m，PhH)c. N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丁酰胺(非對映體a+b的混合物)于室溫攪拌于二甲基甲酰胺(50ml)中的6-(4-氟苯基)己烷(0.95g，0.0048mol，Lamattina J.L.EP138464 A2 850424(CA103142000))、1-羥基苯并三唑水合物(0.56g，0.042mol)、2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁酸(1.2g，0.043mol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.089g，0.043mol)的混合物16小時。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯處理該殘余物。濾掉并廢棄不溶的二環(huán)己基脲，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該濾出物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油。用快速色譜法(細(xì)二氧化硅，乙酸乙酯/汽油)提純，得到為油的標(biāo)題化合物(1.47g，75％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)0.83-.98，(3H，m，CH3)，1.1-17(6H，m，CH2)，1.8-2.15(4H，m，CH2)2.55(2H，t，CH2)，2.88(1H，m，CH2)，2.99，(2H，m，CH2)，3.46，(1H，q，CH2)，3.85，4.12(1H，q，CH)，3.85(2H，s，CH2)，3.86(1H，d，CH2)，4.65(1H，m，H4)，6.5(1H，t，NH)，6.75(1H，t，NH)，6.9-7.33(9H，m，PhH).實施例45 N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丁酰胺將在二氯甲烷(20ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基-丁酰胺(非對映體a&b)(1.27g，0.0028摩爾)溶液冷卻到65℃-70℃，用在二氯甲烷(20ml)中的間-氯過苯甲酸(0.58g，0.0033摩爾)溶液滴加15分鐘以上。3小時后此混合物用飽和碳酸氫鈉和飽和亞硫酸鈉混合溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成非對映體混合物a1.a2.b1，b2油狀物的標(biāo)題化合物。(1.47g，100％)。
1H NMRδ(CDCl3)0.93-1.04，(3H，m，CH2CH3)，1.1-1.7(6H，bm，-CH2)，1.8-2.25(2H，m，CH3CH2)2.55(2H，t，CH2Ar)，2.6-3.0(1H，m，3H)，3.05-3.55(3H，m，CH2，H3)，3.7(1H，q，CH)，3.85，4.12(1H，q，CH)，3.85-4.25(2H，m，SCH2)，4.5-4.85(1H，m，H4)，6.45(1H，t，NH)，6.85(1H，t，NH)，6.9-8.1(9H，m，PhH).
通過色譜法(HOLC，Beckmang硅膠柱，乙醇/己烷)提純0.8g上述油，則得到實施例46-48中的異構(gòu)體。實施例46 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丁酰胺(異構(gòu)體a1)異構(gòu)體a1，油，(0.05g)1H NMRδ(CDCl3)0.83-.98，(3H，t，CH3)，1.2-1.75(6H，m，CH2)，1.99(2H，q，CH3CH2)，2.56(2H，m，CH2Ar)，2.78，3.34，(2H，m，H3)3.21，(2H，m，NHCH2)，3.87(3H，m，CH，PhCH2)，4.71(1H，m，H4)，6.25(1H，t，NH)，6.9-7.39(9H，m，PhH).實施例47 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丁酰胺(異構(gòu)體b1和b2，1∶3)上述步驟得到油狀的0.05g標(biāo)題化合物(b1∶b2，1∶3)1H NMRδ(CDCl3)0.93，(3H，t，CH3)，1.01，(3H，t，CH3)，1.22-1.38(6H，m，CH2)，1.99-2.1(2H，m，CH3CH2)，2.1-2.25(2H，m，CH3CH2)，2.56(2H，m，CH2Ar)，2.55，3.08，(2H，m，H3)2.68，3.55，(2H，m，H3)，3.18，3.25，(2H，2xm，NHCH2)，3.87-4.25(3H，m，CH，PhCH2)，4.45，4.51(1∶3)(1H，2xm，H4)，6.75(1H，t，NH)，6.9-7.40(9H，m，PhH).實施例48 N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丁酰胺(異構(gòu)體a2)上述步驟得到油狀的0.05g標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)0.98，(3H，t，CH3)，1.3-1.61(6H，m，CH2)，2.08(2H，q，CH3CH2)，2.56(2H，m，CH2Ar)，2.75，3.19(each 1H，m，H3)，3.26(2H，m，NHCH2)，3.85(1H，m，CH，)，4.05(1H，d of d，ArCH2)，4.54(1H，m，H4)，6.92-7.40(9H，m，PhH).實施例49 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]戊酰胺a.甲基2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)戊酸酯用丙基碘(4g，0.023mol)代替乙基碘，并其他試劑使用與實施例44a相同的量，通過快速色譜法(硅膠 乙酸乙酯/石油醚)提純，則得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(1.05g，25.3％產(chǎn)率，非對映體的混合物)。
1H NMRδ(CDCl3)0.96(3H，d of d，CH2CH3)，1.36(2H，m，CH3CH2)，1.96(2H，m，CH2CH2)，2.90，3.29(each 1H，m，H3s)，3.74(3H，d，OCH3，)，3.79(2H，d，SCH2)，4.27(1H，m，CH)，4.64 and 4.94(1H，m，H4)，7.29(5H，m，Ph)b.2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)戊酸用甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)戊酸酯(1..4g，0.0033摩爾)代替甲基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)丁酸酯，并其他試劑使用與實施例44b相同的量，則得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.8g，82％產(chǎn)率，非對映體的混合物)。
1H NMRδ(CDCl3)0.96(3H，d of d，CH2CH3)，1.40(2H，m，CH3CH2)，1.91(2H，m，CH2CH2)，2.90，3.29(each 1H，m，H3s)，3.64(1H，m，OCH3，)，3.84(2H，d，SCH2)，4.24(1H，m，CH)，4.64，4.94(1H，m，H4)，6.4(1H，bs，OH)，7.29(5H，m，Ph)c. (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺用2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)丙酸(0.8g，0.0027摩爾)代替2-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)丁酸，并其他試劑使用與實施例44c相同的量，則得到油狀物的標(biāo)題化合物(1.4g，100％產(chǎn)率)。1H NMR(complex spectrum)δ(CDCl3)0.93，(3H，m，CH3)，1.2-1.6(4H，m，CH2)，1.8-2.15(4H，m，CH2)2.55(2H，t，CH2)，2.88(1H，m，CH2)，2.8，3.3(1H，d of d，3H)，2.9，(2H，s，CH2)2.95，(2H，s，CH2)3.28，(2H，m，CH2)，3.85(2H，m，CH2)，4.62(1H，q，CH)，4.74(1H，m，H4)，6.5(1H，t，NH)，6.76(1H，t，NH)，6，9-7.3(9H，m，PhH).實施例50 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丙酰胺將在二氯甲烷(5ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]戊酰胺(非對映體a&b)(0.2g，0.00042摩爾)溶液冷卻到65℃-70℃，用在二氯甲烷(5ml)中的間-氯過苯甲酸(0.09g，0.00051摩爾)溶液滴加15分鐘以上。1小時后此混合物用飽和碳酸氫鈉和飽和亞硫酸鈉混合溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)成非對映體混合物a1.a2.b1，b2油狀物的標(biāo)題化合物(0.2g，100％產(chǎn)率)。1H NMR(complex spectrum)δ(DMSO d6)0.83-0.95，(3H，m，CH2CH3)，1.1-1.7(6H，bm，-CH2)，2.7(2H，s，CH2Ar)，2.9(2H，s，CH2Ar)，3.05-3.55(3H，m，CH2，H3)，3.7(1H，q，CH)，3.85，4.12(1H，q，CH)，3.70-4.25(2H，m，SCH2)，4.6-5.15(1H，ms，H4)，7.0-8.2(9H，m，PhH).實施例51 N-芐基-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丙酰胺(非對映體b1和b2，1∶1.5)用mCPBA在實施例12的條件下處理N-芐基-2-[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]丙酰胺(非對映體b1，實施例20)(1.31)處理者得到非對映體混合物(b1∶b2，1∶1.5)的無色固體的標(biāo)題化合物(1.14g，熔點110-3℃)實施例52 N-(芐基)-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(89％非對映體a1)在實施例12所述的條件下用mCPBA處理N-(芐基)-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a，實施例19)(1.31g)給出標(biāo)題化合物的非對映體混合物，將其通過結(jié)晶分離給出占主導(dǎo)地位的非對映體a1無色固體，m.p.150-3℃實施例53 N-(芐基)-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(82％非對映體a2)從上述結(jié)晶的母液蒸發(fā)并重結(jié)晶給出占主導(dǎo)地位的標(biāo)題化合物非對映體a2，0.67g，m.p.134-5℃。實施例54 R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸酯a. (-)-R-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸4-(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸酯(3.41g，10.2mmol)和辛可尼定(2.99g，10.2mmol)在乙醇(40ml)中加熱至沸騰，得到清亮的溶液。放置90分子后，濾出結(jié)晶的鹽，從乙醇(20ml)重結(jié)晶。所得的固體與乙醚和水劇烈攪拌，同時用稀鹽酸酸化，得到完全的溶液后，分層，水相進(jìn)一步用乙醚萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)為油狀物，將其用輕石油醚研制結(jié)晶給出標(biāo)題化合物白色晶體，m.p.74-6℃，6.7g，50％產(chǎn)率αD25＝-24.2(c.0.7w/v CHCl3，25℃)1HNMRδ(CDCl3)2.97(1H，dd，H3a)，3.26，4.07(each 1H，CH2CO，d)，3.42(1H，dd，H3b)，3.70(3H，s，CH3O)，3.81(2H，s，SCH2)，4.83(2H，m，CH2O)，4.93(1H，dd，H4)，5.35(2H，m，CH2CH)，6.03(1H，m，CHCH2)，7.39(2H，d，Ph-H)，8.02(2H，d，Ph-H)b. R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸酯將無水碳酸鉀(8.88g)，R-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸(21.55g)在N-甲基吡咯烷酮(100ml)中的懸浮液用甲基碘(10.94g)處理，并在室溫下攪拌2小時。再加入(1.0g)甲基碘之后，反應(yīng)被攪拌30分鐘，分配在食鹽水(500ml)和乙醚(500ml)之間。水層用乙醚(500ml)洗滌，合并有機(jī)萃取液，用水(×2)，食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)為橙色油狀物(22.1g)。通過硅膠柱快速色譜純化，用[1∶1]P.E.40-60℃∶乙酸乙酯洗脫給出R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸酯黃色油狀物(20.0g，89％)。
1H NMRδ(CDCl3)2.94，3.01(1H，dd，J＝2.2，15.3Hz，H3)，3.26(1H，d，J＝18.1Hz，1of NCH2)，3.39，3.46(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.7(3H，s，CO2CH3)，3.81(2H，s，SCH2)，4.03(1H，d，J＝18.1Hz，1 of NCH2)，4.83(2H，m，CO2CH2)，4.93(1H，m，H4)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.04(1H，m，CH2＝CH)，7.39(2H，m，Ar-H)，8.02(2H，m，Ar-H)c.R，R-甲基-2-(-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸酯和S，S-甲基-2-(-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸酯將R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸酯(13.2g)在無水四氫呋喃(250ml)中的溶液在氮氣中冷卻至-75℃，保持溫度低于-70℃，用1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的THF(46.3ml)溶液處理10分鐘。將紅色溶液冷卻至-75℃，保持在低于-70℃，加入1，3-二甲基咪唑烷酮(30.5ml)。產(chǎn)生的懸浮液在-75℃攪拌30分鐘，然后用甲基碘(4.3ml)處理1分鐘，將溫度升至-68℃。反應(yīng)在-75℃攪拌1小時，然后在30分鐘溫?zé)嶂?20℃。將反應(yīng)冷卻至-75℃，用冰乙酸(3.5ml)淬滅，分配在水(300ml)和乙醚(250ml)之間。將水相用乙醚(250ml)洗滌，將有機(jī)萃取液合并，用食鹽水(×3)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)為無色油狀物(7.81g)。1H nmr顯示比率大約是50％R，R(非對映體a)∶35％S，R(非對映體b)∶15％原料。通過重復(fù)硅膠快速色譜純化，用[2∶1]石油醚40-60℃∶乙酸乙酯洗脫給出各種混合物的產(chǎn)物(12.6g，88％)。d.R，R-2-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}丙酸和S，S-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}丙酸將2-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}丙酸甲酯(2.65g)的四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至3℃，并在1小時用1N氫氧化鈉溶液(7.5ml)溶液處理。移走冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，再加入1.0ml 1N氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)攪拌30分鐘，加入食鹽水(75ml)，反應(yīng)混合物用乙醚(75ml)萃取。水相用2N鹽酸酸化，用乙醚(2×75ml)萃取。合并萃取液，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)給出(R，4-R)和(S，4-R)-2-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}丙酸和去α-甲基類似物橙色油狀物(2.50g，98％)混合物。e.(S，4-R)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺將6-(4-氟苯基)己基胺(1.38g)，2-{4-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基}丙酸(非對映體混合物)(2.47g)，1-羥基苯并三唑(0.95g)和二環(huán)己基碳二亞胺(1.46g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)處理并過濾除去二環(huán)己基脲。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液，食鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干。通過硅膠快速色譜純化，用[2∶1]P.E.40-60℃洗脫給出S，R-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺(非對映體b)黃色油狀物(0.479g，13.4％)1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.6(13H，m，CH3，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.83，2.87(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3)，3.1-3.3(3H，m，NHCH2，H3)，3.86(2H，s，SCH2)，4.10(1H，q，CHCH3)，4.69(1H，m，H4)，4.83(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.02(1H，m，CH2＝CH)，6.43(1H，m，NH)，6.94(2H，m，p-F-Ph-N)，7.10(2H，m，p-F-Ph-H)，7.37(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，m，Ar-H)實施例55.(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺將S，4-R-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺(1.20g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至-75℃，在1小時滴加mcpba(0.71g，1eq)的二氯甲烷(25ml)溶液處理。移走冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌2小時，用二氯甲烷(25ml)稀釋，并用10％亞硫酸鈉(50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，水洗滌。干燥(硫酸鎂)蒸發(fā)為橙色油狀物。先用硅膠柱快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，然后通過制備性hplc給出S，R，S-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺(非對映體b2)無色油狀物。放置固化(0.24g，19.4％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.6(13H，m，CH3，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.83，2.87(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.1-3.3(3H，m，NHCH2，H3)，3.96，4.08(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.4(1H，q，CHCH3)，4.60(1H，m，H4)，4.84(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.04(1H，m，CH2＝CH)，6.94(3H，m，NH，p-F-Ph-H)，7.10(2H，m，p-F-Ph-H)，7.37(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，m，Ar-H)實施例56.(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基芐基亞磺酰基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺將(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)芐基硫基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺(實施例55，非對映體b2)(0.24g)，四(三苯膦)鈀(0)(15mg)和三苯膦(6mg)在干燥的二氯甲烷(5ml)中的溶液用吡啶(0.039ml)處理，反應(yīng)在室溫攪拌20小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)和水(25ml)處理，用2N鹽酸酸化。將食鹽水(75ml)加入乳化液中，分層，水層用二氯甲烷(2×25ml)洗滌。有機(jī)萃取液被干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)為黃色膠狀物(0.22g)，通過硅膠快速色譜純化，用50∶50∶1二氯甲烷∶丙酮∶乙酸給出(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基芐基亞磺?；鵠-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺褐色泡沫(0.123g，56％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.6(13H，m，CH3，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.84，2.88(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.1-3.3(3H，m，NHCH2，H3)，4.04，4.10(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.4(1H，q，CHCH3)，4.68(1H，m，H4)，6.94(3H，m，NH，p-F-Ph-H)，7.10(2H，m，p-F-Ph-H)，7.39(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，m，Ar-H)實施例101 (+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮a) (+/-)-4-(吡啶基-2甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮將鈉(0.953g，40mmol)溶于乙醇(100ml)中，然后加入2-(巰基甲基)吡啶(5.0g，40mmol)并于室溫攪拌10分鐘。滴加于乙醇(50ml)中的4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮，再連續(xù)攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入水并將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中。干燥和蒸發(fā)得到油，將其緩慢結(jié)晶并用石油醚研制得到標(biāo)題化合物(5.3g)，熔點99-100℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.84(1H，dd)，3.34(1H，dd)，3.95(2H，s)，4.86(1H，dd)，6.58(1H，br s)，7.17-7.34(2H，m)，7.65-7.72(1H，m)，8.50-8.53(1H，m).b) (+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)-1-(4苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮于室溫將(+/-)-4-(吡啶基-2甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(5.3g，27mmol)、1-溴-4-苯基-2-丁酮(6.8g，30mmol)、溴化四丁基銨(0.87g，2.7mmol)、細(xì)粉狀KOH(1.7g，30mmol)和無水THF(100ml)的混和物攪拌2小時，然后倒入水中并用乙醚萃取。將有機(jī)萃取液色譜法(硅膠，二氯甲烷)分離并從乙醚中結(jié)晶得到所需的產(chǎn)物(2.5g)，熔點56-58℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.70(2H，t)，2.90(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.57(1H，d)，4.11(1H，d)，3.84(2H，s)，4.98(1H，dd)，7.15-7.32(7H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.48-8.51(1H，m).實施例102 (+/-)-4-(吡啶-2-基甲基亞磺酰基)-1-(4苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體1)將于二氯甲烷(50ml)中的(+/-)-4-(吡啶基-2-基甲硫基)-1-(4苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮(2.4g，7mmol)溶液冷至-60℃，并滴加于二氯甲烷(50ml)中的m-氯代過氧化苯甲酸(1.46g，8.4mmol)。于該溫度連續(xù)攪拌1小時，然后將該混和物倒入亞硫酸鈉和碳酸氫鈉水溶液中。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，用乙酸乙酯研制該殘余物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到單一的非對映體(0.66g)，熔點123-125℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.74(2H，t)，2.92(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.33(1H，dd)，3.84(1H，d)，3.98(1H，d)，4.13(1H，d)，4.40(1H，d)，4.92(1H，dd)，7.15-7.35(7H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.56(1H，m).vc＝o1785 cm-1(CCl4)實測C，63.63；H，5.62；N，7.97％；C19H20N2O3S計算值C，64.02；H，5.66；N，7.86％實施例103 (+/-)-4-(吡啶-2-基甲基亞磺?；?-1-(4苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體2)將實施例102中的乙酸乙酯研制的母液從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶兩次得到第二種非對映體的樣品，含20％非對映體1(0.34g)，熔點70-72℃。
1HNMRδ(CDCl3)2.69-2.77(2H，m)，2.77(1H，dd)，2.90(2H，t)，3.26(1H，dd)，4.17(2H，s)，4.22(1h，d)，4.37(1H，d)，4.79(1H，dd)，7.14-7.34(7H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.56-8.57(1H，m).
vc＝o1785 cm-1(CCl4)實測C，64.07；H，5.65；N，8.22％；C19H20N2O3S計算值C，64.02；H，5.66；N，7.86％實施例104 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) (+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮按照實施例1a的方法，用各為20mmol的4-(乙酰硫基甲基)吡啶和4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，0-4％于CH2Cl2中的MeOH)分離后得到為油的標(biāo)題化合物(2.7g)。
1H NMR(CDCl3)2.87(1H，dd)，3.34(1H，dd)，3.80(2H，s)，4.70(1H，dd)，7.03(1H br.singlet)，7.26-7.30(2H，m)，8.51-8.59(2H，m).b) (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺按照實施例101b的方法，用于無水THF(50ml)中的8.5mmol的(+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(8.5mmol)、N-(6-苯基己-1-基)-2-溴代乙酰胺(9.4mmol)、溴化四丁基銨(0.94mmol)和粉狀KOH(9.4mmol)。經(jīng)色譜法(硅膠，0-2％于EtOAc中的MeOH)分離后得到為油的標(biāo)題化合物(2.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.27(4H，m)，1.46-1.66(4H，m)，2.59(2H，t)，2.91(1H，dd)，3.22(2H，m)，3.39(1H，dd)，3.47，(1H，d)，3.72-3.89(3H，m)，4.91(1H，dd)，6.23(1H，br.triplet)，7.14-7.30(7H，m)，8.53-8.57(2H，m).實施例105 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(2.1g，5.1mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶得到單一的非對映體(0.55g)，熔點126-127℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.48-1.64(4H，m)，2.59(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.23(2H，dt)，3.46(1H，dd)，3.82-3.90(3H，m)，4.03(1H，d)，4.70(1H，dd)，6.36(1H，br triplet)，7.15-7.29(7H，m)，8.64-6.66(2H，7m).vc＝o1794，1745cm-1(CCl4)實測C，64.37；H，6.74；N，9.75％；C23H29N3O3S計算值C，64.61；H，6.84；N，9.83％實施例106 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)將實施例105的母液從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶得到含20％第二種非對映體的樣品(0.5g)，熔點89-91℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.37(4H，m)1.50-1.60(4H，m)2.60(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.21-3.33(3H，m)，3.95-4.03(3H，m)，4.18(1H，d)，4.71(1H，dd)，6.70(1H，br.triplet)，7.15-7.29(8H，m)，8.64-8.66(2H，m)，nc＝o(CCl4)1795，1766.實測C，64.53；H，6.72；N，9.84％；C23H29N3O3S計算值C，64.61；H，6.84；N，9.83％實施例107 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(1-氧代吡啶-4-基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)于室溫將(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(0.2g，0.47mmol)和m-氯代過苯甲酸(過量)的溶液攪拌2小時，然后如實施例102處理。色譜法(硅膠，0-5％于CH2Cl2中的MeOH)分離后得到標(biāo)題化合物(0.17g)，熔點72-74℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.37(4H，m)，1.50-1.65(4H，m)，2.60(2H，t)，3.24-3.30(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.06(1H，d)，4.30(1H，d)，4.54(1H，d)，5.00(1H，dd)，5.76(1H，br.triplet)，7.15-7.20(3H，m)7.26-7.30(2H，m)，7.40(2H，d)，8.22(2H，d).vc＝o1780 cm-1(KBr)實測C，59.41；H，6.18；N，9.05％；C23H29N3O5S計算值C，59.64；H，6.41；N，9.07％實施例108 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) (+/-)-(2-呋喃基甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮按照實施例1a的方法，用呋喃甲基硫醇(42.5mmol)和4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(38mmol)進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，1∶1石油醚/CH2Cl2)分離后得到為油的標(biāo)題化合物(5.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，dd)，3.36(1H，dd)，3.86(2H，s)，4.79(1H，dd)，6.06(1H，br.singlet)，6.21-6.23(1H，m)，6.33-6.35(11H，m)，7.37-7.39(1H，m).b) (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺按照實施例101b的方法，用于無水THF(150ml)中的(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(10mmol)、N-(6-苯基己-1-基)-2-溴代乙酰胺(10mmol)、溴化四丁基銨(1mmol)和粉狀KOH(11mmol)。經(jīng)色譜法((硅膠，EtOAc/石油醚)分離后得到為油的標(biāo)題化合物(3.4g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.40(2H，m)，2.60(2H，t)，2.97(1H，dd)，3.19-3.28(2H，m)，3.43(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.83(1H，d)，3.84(2H，d)，4.91(1H，dd)，6.13(1H，br.triplet)，6.22(1H，m)，6.31(1H，m)，7.14-7.36(6H，m).實施例109 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(2.9g，7.2mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶得到含約99％非對映體1樣品(0.2g)，熔點160-161℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.36(4H，m)1.50-1.63(4H，m)，2.60(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.18-3.30(2H，m)，3.42(1H，dd)，3.76(1H，d)，4.00(1H，d)，4.10-4.16(2H，m)，4.60(1H，dd)，6.42(2H，m)，6.55(1H，br.triplet)，7.16-7.19(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.43(1H，m).nc＝o1748，1791cm-1(CCl4)實測C，63.18；H，6.59；N，6.77％；C22H28N2O4S計算值C，63.44；H，6.78；N，9.73％實施例110 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)通過色譜法(硅膠，0-2％于CH2Cl2中的MeOH)純化實施例109的母液并從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶得到含5％非對映體1的非對映體2樣品(1.08g)，熔點61-62℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.37(4H，m)，1.51-1.63(4H，m)，2.60(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.23-3.30(3H，m)，3.98(1H，d)，4.29(1H，d)，4.12(1H，d)，4.24(1H，d)，4.61(1H，dd)，6.42(2H，m)，7.15-7.18(3H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.44-7.45(1H，m).vc＝o1793cm-1(CCl4)實測C，63.41；H，6.63；N，6.80％；C22H28N2O4S計算值C，63.44；H，6.78；N，9.73％實施例111 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(0.10g)按照實施例107方法進(jìn)行合成。用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(0.065g)，熔點102-104℃。
1H NMR(CDCl3)1.32-1.36(4H，m)，1.49-1.64(4H，m)，2.60(2H，t)，3.12(1H，dd)，3.22-3.29(3H，m)，3.94(1H，d)，4.03(1H，d)，4.38(1H，d)，4.45(1H，d)，4.89(1H，dd)，6.00(1H，br.triplet)，6.44-6.46(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，7.16-7.19(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.46-7.47(1H，m).vc＝o1797 cm-1(CCl4)Found C，60.15；H，6.32；N，6.50％C22H28N2O5S.0.3H2Orequires C，60.34；H，6.58；N，6.40％實施例112 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF(100ml)中的(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(15mmol)、N-(6-(4-氟苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺*(15mmol)、溴化四丁基銨(1.5mmol)和粉狀KOH(16.5mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，于CH2Cl2中的0-2％MeOH)得到為油的標(biāo)題化合物(3.4g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.64(8H，m)，2.57(2H，t)，2.98(1H，dd)，3.23(2H，dt)，3.43(1H，dd)，3.67(1H，d)，3.76-3.91(3H，m)，4.90(1H，dd)，6.10(1H，br.triplet)，6.22(1H，d)，6.31(1H，dd)，6.90-6.98(2H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.36(1H，m).★通過于0-5℃用于二氯甲烷(10ml)中的溴代乙酰溴(2.07g)處理于無水二氯甲烷(25ml)中的6-(4-氟苯基)己酰胺(2.0g)和Hunig’s堿(1.33g)得到。實施例113 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(2.0g，4.8mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品從乙酸乙酯中結(jié)晶得到含約93％非對映體1的樣品(0.35g)，熔點157-8℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.50-1.58(4H，m)，2.56(2H，t)，3.02(1H，dd)，3.20-3.26(2H，m)，3.42(1H，dd)，3.74(1H，d)，4.00(1H，d)，4.10-4.17(2H，m)，4.59(1H，dd)，6.42(2H，m)，6.65(1H，br.triplet)，6.92-6.97(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.43-7.44(1H，m).nc＝o1791cm-1Found C，58.85；H，6.00；N，6.36％C22H27FN2O4S.0.68H2Orequires C，59.14；H，6.40；N，6.27％實施例114 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)蒸發(fā)實施例113的母液并從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶得到含約97％非對映體2的樣品(0.62g)，熔點100-101℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.35(4H，m)，1.50-1.60(4H，m)，2.56(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.22-3.31(3H，m)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.23(1H，d)，4.29(1H，d)，4.60(1H，dd)，6.41-6.42(2H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)7.26(1H，br.triplet)，7.44-7.45(1H，m).nc＝o1794 cm-1Found C，60.70；H，6.22；N，6.44％C22H27FN2O4S requires C，60.81；H，6.26；N，6.45％實施例115 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用N-(6-(4-氟苯基)己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(1.0g)按照實施例107方法進(jìn)行合成。用乙醚研制粗產(chǎn)品，從乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.29g)，熔點114-115℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.49-1.60(4H，m)，2.57(2H，t)，3.12(1H，dd)，3.22-3.29(3H，m)，3.95(1H，d)，4.03(1H，d)，4.38(1H，d)，4.45(1H，d)，4.88(1H，dd)，6.01(1H，br.triplet)，6.44-6.45(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.46-7.47(1H，m).
nc＝o1797 cm-1FoundC，58.27；H，5.96；N，6.20％C22H27FN2O5S requires C，58.65；H，6.04；N，6.22％實施例116 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF(100ml)中的(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(12mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺(12mmol)、溴化四丁基銨(1.2mmol)和粉狀KOH(13.2mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，于石油醚中的50-100％EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(3.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.61(8H，m)，2.56(2H，t)，2.97(1H，dd)，3.23(2H，dt)，4.05(1H，dd)，3.62-3.91(4H，m)，4.91(1H，dd)，6.18(1H，br.triplet)，6.22(1H，d)，6.30(1H，dd)，7.08(2H，d)，7.20-7.26(2H，m)，7.36(1H，d).實施例117 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(3.8g，8.7mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品從乙醚研制得到非對映體1的樣品(0.49g)，熔點171-2℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.34(4H，m)，1.49-1.61(4H，m)，2.56(2H，t)，3.02(1H，dd)，3.20-3.26(2H，m)，3.42(1H，dd)，3.75(1H，d)，4.00(1H，d)，4.10-4.17(2H，m)，4.60(1H，dd)，6.42(2H，m)，6.60(1H，br.triplet)，7.08-7.10(2H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.43-7.44(1H，m).nc＝o1791 cm-1Found C，58.16；H，5.91；N，6.25％C22H27ClN2O4S requires C，58.59；H，6.03；N，6.21％實施例118 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)蒸發(fā)實施例117的母液并從乙醚中結(jié)晶得到非對映體2的樣品(1.2g)，熔點100-101℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.50-1.59(4H，m)，2.56(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.24-3.31(3H，m)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.25(1H，d)，4.27(1H，d)，4.60(1H，dd)，6.41-6.42(2H，m)，7.08-7.10(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.35(1H，br.triplet)，7.44-7.45(1H，m).nc＝o1794cm-1Found C，58.32；H，5.95；N，6.23％C22H27ClN2O4S requiresC，58.59；H，6.03；N，6.21％實施例119 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺，按照實施例107方法進(jìn)行合成。用乙醚研制粗產(chǎn)品得到標(biāo)題化合物(0.6g)，熔點107-8℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.49-1.60(4H，m)，2.57(2H，t)，3.12(1H，dd)，3.22-3.29(3H，m)，3.95(1H，d)，4.03(1H，d)，4.38(1H，d)，4.45(1H，d)，4.88(1H，dd)，6.03(1H，br triplet)，6.44-6.46(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)7.21-7.26(2H，m)，7.45-7.47(1H，m).nc＝o1797cm-1Found C，56.54；H，5.74；N，6.02％C22H27ClN2O5S requiresC，56.58；H，5.83；N，6.00％實施例120 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) (+/-)-4-(3-呋喃基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮用3-(乙?；蚧谆?呋喃(64mmol)和4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(64mmol)，按照實施例101a方法進(jìn)行合成，從乙醚/石油醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(10g)，熔點60-61℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.90(1H，dd)，3.35(1H，dd)，3.68(2H，d)，4.70(1H，dd)，6.14(1H，br s)，6.42(1H，m)，7.38-7.42(2H，m).b) (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF(100ml)中的(+/-)-4-(3-呋喃基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(13.6mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺(13.6mmol)、溴化四丁基銨(1.36mmol)和粉狀KOH(14mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，于石油醚中的50-100％EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(4.0g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.36(4H，m)，1.40-1.68(4H，m)，2.56(2H，t)，2.96(1H，dd)，3.20-3.28(2H，m)，3.41(1H，dd)，3.61-3.73(3H，m)，3.85(1H，d)，4.84(1H，dd)，6.12(1H，dd)，6.39(1H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.37-7.39(2H，m).實施例121 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(2.5g，5.7mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品從乙酸乙酯結(jié)晶得到含約98％非對映體1的樣品(0.6g)，熔點162-163℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.34(4H，m)，1.49-1.59(4H，m)，2.55(2H，t)，3.04(1H，dd)，3.20-3.26(2H，m)，3.55(1H，dd)，3.74-3.78(2H，m)，3.86(1H，d)，4.13(1H，d)，4.59(1H，dd)，6.37-6.38(1H，m)，6.60(1H，br.triplet)，7.08-7.10(1H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.46-7.47(2H，m).nc＝o1792cm-1Found C，58.52；H，5.94；N，6.20％C22H27ClN2O4S requires C，58.59；H，6.03；N，6.21％實施例122 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)蒸發(fā)實施例121的母液并用乙醚研制，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到含約98％非對映體2的樣品(0.7g)，熔點95-96℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.50-1.60(4H，m)，2.56(2H，t)，3.03(1H，dd)，3.20-3.32(3H，m)，3.86-3.98(3H，m)，4.24(1H，d)，4.66(1H，dd)，6.38-6.39(1H，m)，7.08-7.10(2H，m)，7.14(1H，br.triplet)，7.21-7.26(2H，m)，7.46-7.48(2H，m).nc＝o1794 cm-1Found C，58.53；H，5.94；N，6.20％C22H27ClN2O4S requires C，58.59；H，6.03；N，6.21％實施例123 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺，按照實施例107方法進(jìn)行合成。用乙醚研制粗產(chǎn)品得到標(biāo)題化合物，熔點95-6℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.48-1.61(4H，m)，2.56(2H，t)，3.20-3.27(4H，m)，3.87(1H，d)，4.02(1H，d)，4.18(1H，d)，4.25(1H，d)，4.91(1H，dd)，5.98(1H，br.triplet)，6.53-6.54(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.47-7.48(1H，m)，7.57(1H，d).nc＝o1795 cm-1Found C，55.41；H，5.61；N，5.83％C22H27ClN2O5S.0.5H2O requiresC，55.51；H，5.93；N，5.89％實施例124 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) (+/-)-4-(2-噻吩基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮用2-(乙?；蚧谆?噻吩(71mmol)和4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(71mmol)，按照實施例101a方法進(jìn)行合成，色譜法(硅膠，于石油醚中的50-70％ EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(9.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.88(1H，m)，3.35(1H，m)，4.06(2H，m)，4.75(1H，m)，5.82(1H，m)，6.96(2H，m)，7.24(1H，m)b) (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF(25ml)中的(+/-)-4-(2-噻吩基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺(5.5mmol)、溴化四丁基銨(0.5mmol)和粉狀KOH(5.25mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，于石油醚中的30-80％EtOAc)并用乙醚/石油醚研制得到為油的標(biāo)題化合物(0.66g)，熔點55-7℃。
1HNMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.97(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.41(1H，dd)，3.63(1H，d)，3.79(1H，d)，4.05(2H，m)，4.88(1H，m)，6.05(1H，m)，6.89-7.26(7H，m).實施例125 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(3.0g，6.65mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品從乙酸乙酯結(jié)晶并從乙腈中重結(jié)晶得到含約97％非對映體1的樣品(0.73g)，熔點161-2℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.51-1.61(4H，m)，2.56(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.48(1H，dd)，3.74(1H，d)，4.13(1H，d)，4.13(1H，dd)，4.25(1H，dd)，4.57(1H，dd)，6.59(1H，m)，7.03-7.35(7H，m).nc＝o1791 cm-1Found C，56.51；H，5.71；N，6.06％
C22H27ClN2O3S2requires C，56.58；H，5.83；N，6.00％實施例126 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)由實施例125的乙酸乙酯母液進(jìn)一步放置得到晶體，含約98％非對映體2(0.57g)，熔點93-5℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.34(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.98(1H，dd)，3.25(3H，m)，3.89(1H，d)，4.25(1H，d)，4.25(1H，d)，4.33(1H，d)，4.65(1H，dd)，7.04-7.35(7H，m).nc＝o1793cm-1FoundC，56.41；H，5.72；N，5.99％C22H27ClN2O3S2requiresC，56.58；H，5.83；N，6.00％實施例127 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(1.1g)，按照實施例107方法進(jìn)行合成。從乙酸乙酯/石油醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.9g)，熔點108-110℃。
1HNMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.57(2H，t)，3.09-3.28(4H，m)，3.88(1H，d)，3.97(1H，d)，4.53(1H，d)，4.60(1H，d)，4.91(1H，dd)，5.98(1H，m)，7.05-7.41(7H，m).nc＝o1795 cm-1Found C，54.59；H，5.52；N，5.80％C22H27ClN2O4S2requires C，54.70；H，5.63；N，5.80％實施例128 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) (+/-)-4-(3-噻吩基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮用3-(乙?；蚧谆?噻吩(85mmol)和4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(85mmol)，按照實施例101a方法進(jìn)行合成，色譜法(硅膠，于石油醚中的50-70％ EtOAc)并用石油醚研制得到為油的標(biāo)題化合物(8.65g)，熔點41-45℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.85(1H，m)，3.32(1H，m)，3.88(2H，m)，4.68(1H，m)，5.72(1H，s)，7.01-7.15(2H，m)，7.33(1H，m)b) (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF(25ml)中的(+/-)-4-(3-噻吩基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺(5.5mmol)、溴化四丁基銨(0.5mmol)和粉狀KOH(5.25mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，于石油醚中的40-90％ EtOAc)并用石油醚研制得到為油的標(biāo)題化合物(0.85g)，熔點54-57℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.53(4H，m)，2.56(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.22(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.56(1H，d)，3.76(1H，d)，3.84(2H，m)，4.81(1H，m)，6.07(1H，m)，7.04-7.82(7H，m)實施例129 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(3-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(4.12g，9.1mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品從乙酸乙酯結(jié)晶并從乙腈中重結(jié)晶得到非對映體1的樣品(0.57g)，熔點158-9℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.94(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.44(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.06(1H，d)，4.51(1H，dd)，6.61(1H，m)，7.01-7.41(7H，m).nc＝o1791 cm-1FoundC，56.45；H，5.62；N，6.02％C22H27ClN2O3S2requiresC，56.58；H，5.83；N，6.00％實施例130 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)由實施例129的母液依次進(jìn)行由乙酸乙酯、乙腈和乙酸乙酯中的重結(jié)晶得到含約80％非對映體2的樣品(1.42g)，熔點109-111℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.34(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.24(3H，m)，3.89(1H，d)，4.09(1H，d)，4.18(1H，d)，4.23(1H，d)，4.59(1H，dd)，7.02-7.42(7H，m).nc＝o1793 cm-1FoundC，56.55；H，5.65；N，6.03％C22H27ClN2O3S2requiresC，56.58；H，5.83；N，6.00％實施例131 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲基磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(3-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(0.81g)，按照實施例107方法進(jìn)行合成。從乙酸乙酯/石油醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.67g)，熔點114-116℃。
1HNMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.57(2H，t)，3.05(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.25(2H，m)，3.84(1H，d)，3.94(1H，d)，4.38(1H，d)，4.43(1H，d)，4.83(1H，dd)，5.96(1H，m)，7.08-7.43(7H，m).nc＝o1794 cm-1FoundC，54.62；H，5.44；N，5.83％C22H27ClN2O4S2requiresC，54.70；H，5.63；N，5.80％實施例132 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) (+/-)-4-(2-噻唑基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮用2-(乙?；蚧谆?噻唑(23mmol)和4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(23mmol)，按照實施例101a方法進(jìn)行合成，用乙醚研制得到標(biāo)題化合物(1.48g)，熔點89-92℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.76(1H，m)，2.30(1H，m)，4.26(2H，s)，4.85(1H，m)，7.68(1H，d)，7.73(1H，d)，8.63(1H，br s).b) (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF(40ml)中的(+/-)-4-(2-噻唑基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(6.9mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺(6.9mmol)、溴化四丁基銨(0.69mmol)和粉狀KOH(6.9mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。重復(fù)色譜法(硅膠，于CH2Cl2中的2-6％MeOH；硅膠，BuOMe)得到為油的標(biāo)題化合物(0.04g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.99(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.44(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.90(1H，d)，4.12(1H，d)，4.21(1H，d)，5.02(1H，dd)，6.19(1H，m)，7.07-7.26(4H，m)，7.31(1H，d)，7.69(1H，d).實施例133 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-噻唑基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(1.03g，2.28mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯研制得到含96％非對映體1的樣品(0.35g)，熔點154-7℃。
1H NMR(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，3.02(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.36(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.14(1H，d)，4.35(1H，d)，4.42(1H，d)，4.92(1H，dd)，6.46(1H，m)，7.09(2H，m)，7.23(2H，m)，7.43(1H，d)，7.84(1H，d).nc＝o1760，1791 cm-1FoundC，53.91；H，5.55；N，8.94％C21H26ClN3O3S2requiresC，53.89；H，5.60；N，8.98％實施例134 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)將實施例133的母液濃縮并用石油醚稀釋則誘導(dǎo)含94％的非對映體2的樣品的結(jié)晶(0.49g)，熔點103-104℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.57(2H，t)，3.11(1H，dd)，3.25(2H，m)，3.33(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.29(1H，d)，4.44(1H，d)，4.50(1H，d)，4.98(1H，dd)，7.09(2H，m)，7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，d)，7.84(1H，d)nc＝o1793 cm-1FoundC，54.12；H，5.56；N，8.87％C21H26ClN3O3S2requiresC，53.89；H，5.60；N，8.98％實施例135 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺a) 5-(乙?；蚧谆?呋喃-5-羧酸甲酯將于無水DMF(100ml)中的硫代乙酸鉀(15.7g，0.4mol)加入到于無水DMF(30mL)中的5-(氯甲基)呋喃-5-羧酸甲酯(68g，0.39mol)的冰冷溶液中。冷卻去除之后，將該混合物再攪拌30分鐘，然后倒入水中并用乙醚萃取。將有機(jī)萃取液用色譜法(硅膠，0-30％于石油醚中的乙醚)分離得到為油的標(biāo)題化合物(42.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s)，3.88(3H，s)，4.16(2H，s)，6.35(1H，d)，7.08(1H，d).b) 4-(5-甲氧基羰基)-2-呋喃基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮用5-(乙?；蚧谆?呋喃-5-羧酸甲酯(47mmol)、4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(47mmol)和代替乙醇鈉的甲醇鈉，按照實施例101a方法進(jìn)行合成。用乙醚研制粗產(chǎn)品得到標(biāo)題化合物(8.7g)，熔點102-103℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.85(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.88-3.92(5H，m)，4.92(1H，dd)，6.33(1H，m)，6.78(1H，br.singlet)，7.09-7.11(1H，m).c) (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基)-2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺用于無水THF中的(+/-)-4-(5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基甲硫基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(21mmol)、N-(6-苯基)己-1-基)-2-溴代乙酰胺(21mmol)、溴化四丁基銨(3mmol)和粉狀KOH(211mmol)，按照實施例101b方法進(jìn)行合成。色譜法(硅膠，EtOA/石油醚)得到為油的標(biāo)題化合物(5.0g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29-1.35(4H，m)，1.43-1.63(4H，m)，2.55(2H，t)，2.94(1H，dd)，3.19-3.27(2H，m)，3.24(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.88-3.90(3H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.04-4.17(2H，m)，5.01(1H，dd)，6.25(1H，brtriplet)，6.33-6.35(1H，m)，7.06-7.10(3H，m)，7.20-7.26(3H，m).實施例136 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)用(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(4.0g，8mmol)，按照實施例102的方法進(jìn)行合成。粗產(chǎn)品從乙酸乙酯重結(jié)晶得到非對映體1的樣品(0.8g)，熔點141-2℃。
1H NMR(CDCl3)1.20-1.35(4H，m)，1.40-1.65(4H，m)，2.55(2H，t)，3.05(1H，dd)，3.19-3.33(3H，m)，3.83(1H，d)，3.90(3H，s)，4.09-4.16(3H，m)，4.71(1H，dd)，6.46(1H，br.triplet)，6.55-6.56(1H，m)，7.07-7.26(5H，m).nc＝o1792 cm-1Found C，56.65；H，5.68；N，5.55％C24H29ClN2O6S requiresC，56.63；H，5.74；N，5.50％實施例137 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)將實施例136的母液蒸發(fā)并從乙酸乙酯重結(jié)晶得到非對映體2的樣品(1.5g)，熔點113-114℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.29-1.40(4H，m)，1.50-1.64(4H，m)，2.56(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.23-3.40(3H，m)，3.90(3H，s)，4.03(1H，d)，4.19-4.29(3H，m)，4.72(1H，dd)，6.53-6.55(1H，m)，7.00(1H，br.triplet)，7.07-7.26(5H，m).nc＝o1795 cm-1Found C，56.73；H，5.69；N，5.57％C24H29ClN2O6S requires C，56.63；H，5.74；N，5.50％實施例138 (+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-苯基壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮將于無水THF(10ml)中的氫化鈉(3.65mmol)懸浮液冷卻在冰/鹽中，在低于5℃下滴加(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.61g，3.32mmol)。將所得的溶液再冷至-10℃，在1小時內(nèi)緩慢加入于THF中(10ml)的9-苯基壬基-1-三氟甲磺酸酯溶液(1.17g，3.32mmol)。于0℃再攪拌5分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入鹽水中并用乙醚萃取。色譜法分離有機(jī)萃取液(硅膠，10-25％于石油醚中的EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.60(2H，t，J＝8Hz)，2.9(2H，m)，3.3(2H，m)，4.78(2H，s)，4.68(1H，m)，6.20，6.32(each 1H，m)，7.15-7.3(5H，m)，7.36(1H，m).實施例139 (+/-)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-1-(9-苯基壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮用(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-苯基壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.37g，0.97mmol)，進(jìn)行實施例102的合成。色譜法(硅膠，50-70％于石油醚中的EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(0.28g)，含約63％的非對映體1，37％非對映體2。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.55(3H，m)，2.90，(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.10(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.15-3.5(3H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.42(1H，m)，6.42(2H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.43(1H，m).
nc＝o1776 cm-1Found C，68.5；H，7.8；N，3.3％C23H31NO3S requires C，68.8；H，7.8；N，3.5％實施例140 (+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮用(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(1.5g，8.2mmol)和(9-(4-氟苯基)壬基)-1-三氟甲磺酸酯(2.9g，7.8mmol，進(jìn)行實施例138的合成。色譜法(硅膠，10-25％于石油醚中的EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(0.56g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz)，2.90(2H，m)，3.29(2H，m)，3.77(2H，s)，4.68(1H，m)，6.20(1H，m)，6.31(1H，m)，6.95(2H，m)，7.10(2H，m)，7.36(1H，m).實施例141 (+/-)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮用(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.52g，1.28mmol)，進(jìn)行實施例102的合成。色譜法(硅膠，50-70％于石油醚中的EtOAc)得到為油的標(biāo)題化合物(0.42g)，含約65％的非對映體1，35％非對映體2。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.55(3H，m)，2.90，(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.10(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.15-3.5(2H，m)3.95-4.15(2H，m)，4.42(1H，m)，6.42(2H，m)，6.95，7.10(each 2H，m)，7.43(1H，m).nc＝o1776 cm-1FoundC，65.7；H，7.2；N，3.2％C23H30FNO3S requiresC，65.8；H，7.2；N，3.3％實施例142 (+/-)-4-(2-呋喃基甲基磺?；?-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮用(+/-)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮(88mg)，進(jìn)行實施例107的合成。色譜法(硅膠，EtOAc/石油醚2∶1)得到為油的標(biāo)題化合物(56mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，2.99(1H，dd，J＝2，15Hz)，3.15(2H，m)，3.45(1H，m)，4.37(2H，s)，4.57(1H，m)，6.45，6.55(each 1H，m)，6.95，7.10(each 2H，m)，7.47(1H，m).實施例143 N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺將于無水四氫呋喃(150ml)中的4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基)硫代氮雜環(huán)丁-2-酮(4g，0.015mol)和N-(4-氟代苯基己-1-基)溴代乙酰胺(4.73g，0.0015mol)的溶液冷卻至-30℃，在15分鐘內(nèi)滴加于無水四氫呋喃(80ml)中的叔丁醇鉀(1.85g，0.0165mol)。于2小時內(nèi)將溫度升至10℃，然后用水將混合物稀釋并用乙酸乙酯萃取，濾去并廢棄任何不溶物。將萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，通過快速色譜法(細(xì)硅膠，乙酸乙酯/汽油)純化該產(chǎn)品得到為黃色油(2.54g，33％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，1.52(4H，m，NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.55(2H，t，F(xiàn)PhCH2)，2.96(1H，dd，H3a)，3.24(2H，m，NCH2)，3.49(1H，dd，H3b)，3.76-4.06(4H，CH2CO+CH2S)，4.79(2H，m，OCH2)，5.03(1H，dd，H4)，5.36(2H，m，CH2CH)，5.99(1H，m，CHCH2)，6.30(1H，m，NH)，6.35，7.12(each 1H，d，furan-H)，6.92-7.12(4H，m，F(xiàn)Ph-H)實施例144 N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)
在低溫下用于二氯甲烷中的mCPBA處理N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺，按照實施例102的方法進(jìn)行及重結(jié)晶后得到為白色晶體的標(biāo)題化合物，熔點122-125℃，16％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，1.54(4H，m，NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.56(2H，t，F(xiàn)PhCH2)，3.08(1H，dd，H3a)，3.23(2H，m，NCH2)，3.30(1H，dd，H3b)，3.55，3.73(each 1H，d，SCH2)，3.84，4.13(each 1H，d，CH2CO)，4.73(1H，dd，H4)，4.80(2H，m，OCH2)，5.38(2H，m，CH2CH)，5.97(1H，m，CHCH2)，6.56，7.18(each 1H，d，furan-H)，6.91-7.14(4H，m，F(xiàn)Ph-H)實施例145 N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)將實施例144的母液重結(jié)晶得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(非對映體2∶1約83∶17)，熔點79-82℃，29％。vc＝o1793-1實測C，59.82；H，5.93；N，5.40％.C26H31FN2O6S計算值C，60.22；H，6.03；N5.40％實施例146 N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)用四三苯基膦鈀(0)(10.7mg，0.0093mmol)處理于二氯甲烷(10ml)中的三苯基膦(0.81g，0.31mmol)、吡咯烷(0.027ml，0.31mmol)和N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2，0.16g，0.31mmol)的溶液，并攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，用快速色譜法(硅膠，二氯甲烷/丙酮/乙酸)純化該殘余物。將該粗產(chǎn)品溶解于二氯甲烷(10ml)中，用鹽水洗滌，干燥(MG)，并蒸發(fā)得到油，將其用二氯甲烷和乙醚處理得到為固體的標(biāo)題化合物。(46mg，31％產(chǎn)率)，熔點124-7℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.31(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，)1.53(4H，m，NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.56(2H，t，F(xiàn)PhCH2)，3.07(1H，dd，H3a)，3.26(2H，m，NCH2)，3.40(1H，dd，H3b)，4.21-4.34(4H，m，SCH2+CH2CO)，4.76(1H，dd，H4)，6.55，7.10(each 1H，d，furan-H)，6.92-7.16(4H，m，F(xiàn)Ph-H)，7.60(1H，NH)實施例147 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于-40℃用于無水四氫呋喃(50ml)中的叔丁醇鉀(1.03g)溶液處理于無水四氫呋喃(170ml)中的4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基)硫代氮雜環(huán)丁-2-酮(2.4g)和N-(4-氯代苯基己-1-基)溴代乙酰胺★(2.99g)，隨后進(jìn)行實施例143的步驟得到為黃色油的標(biāo)題化合物，37％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.92，2.98(1H，dd，J＝2.2，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.46，3.52(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.94(4H，m，NCH2，SCH2)，4.79(2H，m，CO2CH2)，5.02(1H，m，H4)5.35(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.26(1H，m，NH)，6.34(1H，d，J＝3.4Hz，furan-H)，7.06-7.26(5H，m，furan-H，Ph-H)★★通過于0-5℃用于二氯甲烷(10ml)中的溴代乙酰溴(2.07g)處理于無水二氯甲烷(25ml)中的6-(4-氯苯基)己酰胺(2.0g)和Hunig’s堿(1.33g)得到。實施例148 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)無水固體，熔點135-136℃，15％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.3023-1.60(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，3.03，3.09(1H，dd，J＝4.7，15Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.28，3.34(1H，dd，J＝5.4，15Hz，H3)，3.81，4.13(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)4.09(2H，s，SOCH2)，4.70(1H，m，H4)，4.80(2H，d，J＝5.8Hz，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.44(1H，m，NH)，6.56(1H，d，J＝3.5Hz，furan-H)，7.07-7.26(5H，m，furan-H，Ph-H).vc＝o1792 cm-1.
FoundC，58.2；H，5.8；N，5.3％.C26H31ClN2O6S requiresC，58.4；H，5.8；N，5.2％實施例149 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)無水固體，熔點89-92℃，13％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.99，3.05(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.32，3.39(1H，dd，J＝5.4，15.4Hz，H3)，4.03，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.20(2H，m，SOCH2)，4.72(1H，m，H4)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.55(1H，d，J＝3.5Hz，furan-H)，7.02(1H，m，NH)，7.07-7.26(5H，m，furan-H，Ph-H).vc＝o1795 cm-1.FoundC，58.2；H，5.8；N，5.3％.C26H31ClN2O6S requiresC，58.4；H，5.8；N，5.2％實施例150 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)用四三苯基膦鈀(0)(6.5mg，0.0093mmol)處理于二氯甲烷(4ml)中的三苯基膦(53.3g)、吡咯烷(14.3mg)和N-[6-(4-氯苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2，10.5mg)的溶液，并進(jìn)行實施例146的步驟得到為膏狀固體的標(biāo)題化合物，熔點166-7℃，49％產(chǎn)率。1H NMRδ(DMSO)1.26(4H，m，2xCH2)，1.37(2H，m，CH2)，1.52(2H，m，CH2)，2.50(2H，m，CH2Ph)，2.95，2.99(1H，dd，H3)，3.05(2H，m，NHCH2)，3.83，4.07(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.29，4.42(each 1H，d，J＝14Hz，SOCH2)，4.86(1H，m，H4)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz，furan-H)，7.15-7.32(5H，m，furan-H，Ph-H)，8.08(1H，m，NH)，F(xiàn)oundC，54.5；H，5.3；N，5.6％，C23H27ClN2O6S requiresC，55.8；H，5.5；N，5.7％實施例151 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于-30℃用于無水四氫呋喃中的叔丁醇鉀處理于無水四氫呋喃中的4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲基)硫代氮雜環(huán)丁-2-酮(實施例135b)和N-(4-氟代苯基己-1-基)溴代乙酰胺，隨后進(jìn)行實施例143的步驟得到為淺黃色油的標(biāo)題化合物，55％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，1.54(4H，m，NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.56(2H，t，F(xiàn)PhCH2)，2.95(1H，dd，H3a)，3.24(2H，m，NCH2)，3.48(1H，dd，H3b)，3.88(3H，s，OCH3)，3.75-4.05(4H，m，SCH2+CH2CO)，5.02(1H，dd，H4)，6.30(1H，m，NH)，6.35，7.12(each 1H，d，furan-H)，6.90-7.13(4H，m，F(xiàn)Ph-H)按照實施例102和實施例103的方法用mCPBA處理N-(6-(4-氟苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺，按照實施例102和實施例103的方法重結(jié)晶后得到實施例152和153。實施例152 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)白色晶體，熔點137-8℃1H NMRδ(DMSO)1.27(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)1.39(2H，m，F(xiàn)PhCH2CH2)，1.53，(2H，m，NCH2CH2)，2.55(2H，t，F(xiàn)PhCH2)，3.04(4H，m，NCH2+H3a+H3b)，3.68，4.03(each 1H，d，SCH2)，4.13，4.39(each 1H，d，CH2CO)，4.99(1H，m，H4)，6.64，7.30(each 1H，d，furan-H)，7.04-7.24(4H，m，F(xiàn)Ph-H)實施例153 N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)白色晶體，熔點100-2℃，vc＝o1795-1實測C，58.53；H，5.90；N，5.68％。C24H29FN2O6S計算值C，58.52；H，5.93；N5.69％實施例201 N-(6-(苯基)己基)-(4-(2-氟代苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺將于無水THF(20ml)中的4-(2-氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.5g，3mmol)、N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺(0.9g，3mmol)和118-冠醚-6(5mg)溶液冷至-30℃，并用叔丁醇鉀(0.3g，3mmol)處理。攪拌所得混合物90分鐘，升溫至0℃，用鹽水洗滌，膏狀(Na2SO4)并蒸發(fā)。用快速色譜法純化殘余物得到為無色油的標(biāo)題化合物(0.33g，28％)。實測C，59.8；H，5.9；N，5.5％；C23H27FN2O3.0.97CH2C12計算值C，59.9；H，6.1；N，5.8％用所需的氮雜環(huán)丁酮和溴代乙酰胺按照實施例201的方法制得下列化合物。實施例202 N-(6-(氯苯基)己基)-(4-(2-氟代苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色固體，熔點79-80℃，31％產(chǎn)率。實測C，63.6；H，6.0；N，6.5％；C23H26ClFN2O3計算值C，63.8；H，6.1；N，6.5％實施例203 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺白色固體，熔點53-4℃，55％產(chǎn)率。實測C，72.6；H，7.5；N，7.2％；C24H30N2O3.0.04CH2C12計算值C，72.5；H，7.5；N，7.1％實施例204 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-芐氧基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺白色固體，熔點87-8℃，38％產(chǎn)率。實測C，74.0；H，7.1；N，5.8％；C30H34N2O3計算值C，74.1；H，7.1；N，5.8％實施例205 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺白色固體，熔點79-80℃，32％產(chǎn)率。實測C，67.0；H，7.0；N，6.8％；C24H30N2O3S計算值C，67.6；H，7.1；N，6.6％實施例206 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-氯代苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色油，32％產(chǎn)率。實測C，64.5；H，6.4；N，6.5％；C23H27ClFN2O3.0.21CH2C12計算值C，64.4；H，6.4；N，6.5％實施例207 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺淺黃色固體，熔點43-45℃，30％產(chǎn)率。實測C，70.3；H，7.5；N，7.1％；C24H30N2O4計算值C，70.2；H，7.4；N，6.8％實施例208 N-(6-(4-苯基)己基)(-(4-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色油，15.5％產(chǎn)率。實測C，67.0；H，6.9；N，6.6％；C24H30N2O3S計算值C，67.0；H，7.0；N，6.5％實施例209 N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-烯丙氧基羰基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色固體，熔點79-80℃，31％產(chǎn)率。1H NMRδ(CDCl3)1.37(m，4H)，1.53(m，4H)，2.55(t，2H，7.6Hz)，3.21(dd，1H，J＝16.1Hz)，3.24(m，2H)，3.39(dd，1H，J＝1.6Hz)，3.59(s，2H)，3.99，3.94，3.99(each 1H，d，J＝17.1Hz)，5.59(m，2H)，5.25(m，1H)，5.72(m，1H)，5.86(m，1H)，6.34(bm，1H)，6.81-7.26(m，8H)實施例210 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-苯氧基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺淺黃色固體，熔點45-48℃，41％產(chǎn)率。實測C，72.3；H，7.3；N，7.7％；C23H28N2O3計算值C，72.6；H，7.4；N，7.4％實施例211 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-芐氧基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺淺黃色油，46％產(chǎn)率。實測C，71.56；H，7.9；N，6.7％；C24H30N2O3.0.5C4H8O2計算值C，71.4；H，7.7；N，6.4％實施例212 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于-70℃用于二氯甲烷中的mCPBA(1.1當(dāng)量)處理N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺，色譜法之后得到為無色油的標(biāo)題化合物，92％產(chǎn)率。實測C，61.6；H，6.5；N，6.0％；C24H30N2O4S.0.4CH2Cl2計算值C，61.5；H，6.5；N，5.9％實施例213 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲基磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于20℃用于二氯甲烷中的mCPBA(4當(dāng)量)處理N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺，色譜法之后得到為無色固體的標(biāo)題化合物，熔點101-2℃，92％產(chǎn)率。實測C，62.3；H，6.5；N，6.1％；C24H30N2O5S計算值C，62.8；H，6.6；N，6.1％實施例214 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基亞磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于-30℃用于二氯甲烷中的mCPBA(1.2當(dāng)量)處理N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺，色譜法之后得到為無色油的標(biāo)題化合物，75％產(chǎn)率。實測C，62.9；H，6.5；N，6.1％；C24H30N2O4S.0.25CH2Cl2計算值C，62.8；H，6.6；N，6.0％實施例215 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于20℃用于二氯甲烷中的mCPBA(3當(dāng)量)處理N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺，色譜法之后得到為無色固體的標(biāo)題化合物，熔點127-8℃，75％產(chǎn)率。實測C，62.6；H，6.5；N，6.1％；C24H30N2O5S計算值C，62.8；H，6.6；N，6.1％實施例216 N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-羥基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于室溫用于THF中用氫/10％披鈀碳處理N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-芐氧基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺1小時，色譜法之后得到為無色油的標(biāo)題化合物，71％產(chǎn)率。實測C，64.4；H，6.6；N，6.4％；C23H28N2O4.0.5CH2Cl2計算值C，64.3；H，6.7；N，6.4％實施例217 N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(2-羰基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于室溫用于二氯甲烷中的四(三苯基膦基)鈀、三苯基膦和吡咯烷處理N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-烯丙氧基羰基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺過夜，快速色譜法之后得到為膠的標(biāo)題化合物，38％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.13(4H，bm)，1.53(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.5Hz)，3.07(1H，d，J＝15Hz)，3.23(2H，m)，3.39(1H，dd，J＝15.3Hz)，3.59(2H，s)，3.91 and 4.05(1H each，d，J＝17Hz)，5.71(m，1H)，6.36(1H，bs)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.24(4H，m)實施例218 N-(6-(4-苯基)己基)-(3-甲基-4-苯氧基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺按照上述Prep 1用3-甲基-4乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮制備3-甲基-4苯氧基氮雜環(huán)丁-2-酮，隨后按照實施例201的方法用N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺處理，得到為淺黃色油的標(biāo)題化合物，52.3％產(chǎn)率。實測C，71.8；H，7.4；N，7.1％；C24H30N2O3.0.1CH2Cl2計算值C，71.8；H，7.6；N，6.9％實施例219 4-芐氧基-1-(4-苯基-2-氧代-丁基)-氮雜環(huán)丁-2-酮向4-芐氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(2g，11.0mmol)、1-溴-2-氧-4-苯基丁烷(2.9g，12.0mmol)、溴化四丁基銨(TBAB)(0.4g，1.2mmol)的溶液中加入氫氧化鉀(0.68g，12.0mmol)。用水將其淬滅并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)萃取液并蒸發(fā)，用快速色譜法純化該殘余物得到為淺黃色油的標(biāo)題化合物(1.7g，47％產(chǎn)率)實測C，73.7；H，6.6；N，4.4％；C20H21NO3.0.15H2O 計算值C，73.7；H，6.6；N，4.3％實施例220 4-苯氧基-1-(4-苯基-2-氧-丁基)-氮雜環(huán)丁-2-酮如上述將4-苯氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(1g，6.2mmol)、1-溴-2-氧-4-苯基丁烷(1.55g，6.7mmol)、TBAB(0.2g，0.7mmol)和氫氧化鉀(0.4g，6.7mmol)反應(yīng)，在快速色譜法和從乙醚/正己烷重結(jié)晶后，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(0.65g，31％產(chǎn)率)，熔點59-60℃。實測C，73.0；H，6.2；N，4.6％；C19H19NO3.0.2H2O計算值C，72.9；H，6.2；N，4.5％實施例301 N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺將4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酸(3.4g)、6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基酰胺(3.0g)、1-羥基苯并三唑水合物(1.82g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(2.27g)的混合物一起攪拌入無色二甲基甲酰胺(100ml)中過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解入乙酸乙酯中、過濾，并用水萃取。用乙酸乙酯萃取水液，用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液、干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯-己烷)得到為油的標(biāo)題化合物(4.65g)，75％產(chǎn)率。1H NMRδ(CDCl3)1.66-1.82(4H，m)，2.58-2.63(4H，m)，2.91(1H，dd)，3.29-3.40(3H，m)，3.55，3.72(1H each，d)，3.78(2H，s)，4.78(1H，dd)，6.21(1H，br.singlet)，7.22-7.85(11H，m)，8.28-8.32(1H，m)實施例302 N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)將于二氯甲烷中的m-CPBA溶液滴加到冷至-60℃的于二氯甲烷(100ml)中的N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(2.6g)的溶液中。于該溫度下攪拌該混合物1小時，倒入碳酸氫鈉和亞硫酸鈉混合溶液中，分層。用二氯甲烷萃取水液，用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液。將溶液干燥并蒸發(fā)，得到油，將其從乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，熔點138-9℃，22％產(chǎn)率。實測C，70.7；H，6.0；N，6.0％；C28H28N2O3S.0.3H2O計算值C，70.4；H，6.0；N，5.9％實施例303 N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)將母液蒸發(fā)并用乙醚研制得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(非對映體2)，熔點95-97℃，55％產(chǎn)率。實測C，70.8；H，6.0；N，6.0％；C28H28N2O3S計算值C，71.2；H，6.0；N，5.9％用實施例301的方法由(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酸和所需的胺制得下列化合物(實施例304-8)。實施例304 N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色油，67.8％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)1.34-1.67(4H，m，2xCH2)，2.44(2H，t，J＝6.51Hz，ArCCCH2)，2.94(1H，dd，2.43Hz，15.34Hz，H3a)，3.31(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5.22Hz，15.43Hz，H3b)，3.63 & 3.78(1H each，J＝16.49Hz，NCH2)，3.87(2H，s，SCH2Ph)，4.80(1H，dd，J＝2.46Hz，5.11Hz，H4)，6.36(1H，m，NHC＝O)，7.15-7.46(9H，m，9xArH)實施例305 N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺無色油，76.2％產(chǎn)率
1H NMRδ(CDCl3)1.47-1.81(4H，m，2xCH2)，2.51(2H，t，J＝6.48Hz，ArCCCH2)，2.94(1H，dd，2.43Hz，15.38Hz，H3a)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.35(1H，dd，J＝5.13Hz，15.38Hz，H3b)，3.54 & 3.76(1H each，J＝16.79Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2Ph)，4.80(1H，dd，J＝2.45Hz，5.13Hz，H4)，6.10(1H，m，NHC＝O)，7.17-7.44(9H，m，9xArH)實施例306 N-[6-苯基-3-己炔基]-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色固體，熔點96-97℃，78％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)2.34(2H，m，CCCH2)，2.46(2H，m，CCCH2)，2.80(2H，t，J＝7.4Hz，PhCH2)，2.91，2.95(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.34(3H，m，NHCH2，H3)，3 44，3.73(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.80(2H，s，SCH2)，4.83(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，7.20-7.33(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1771 cm-1FoundC，70.9；H，6.5；N，7.0％； C24H26N2O2S requiresC，70.9；H，6.5；N，6.9％實測 C，70.9；H，6.5；N，7.0％； C24H26N2O2S計算值C，70.9；H，6.5；N，6.9％實施例307 Z-N-[6-苯基-3-己炔基]-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色油，65％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)2.18(2H，m，C＝CCH2)，2.35(2H，m，C＝CCH2)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.89，2.93(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.20(2H，m，NHCH2)，3.31，3.37(1H，dd，J＝5.2，15.3Hz，H3)，3.47，3.65(each 1H，d，J＝15.1Hz，NCH2)，3.75(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，5.35(1H，m，CH＝)，5.51(1H，m，CH＝)，5.93(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2Ph-H)實施例308 E-N-[6-苯基-3-己炔基]-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色固體，熔點96-97℃，78％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)2.18(2H，m，C＝CCH2)，2.33(2H，m，C＝CCH2)，2.68(2H，t，J＝7.7Hz，PhCH2)，2.90，2.96(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.33，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.3Hz，H3)，3.48，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，5.34(1H，m，CH＝)，5.53(1H，m，CH＝)，5.87(1H，m，NH)，7.15-7.36(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1771 cm-1實測C，70.5；H，6.9；N，7.0％；C24H28N2O2S計算值C，70.6；H，6.9；N，6.9％實施例309 N-(5-苯氧基戊基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺黃色油，74％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)1.4-1.9(6H，m，3xCH2)，2.93(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.36(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.55，3.72(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，3.95(2H，t，J＝6Hz，CH2O)，4.81(1H，m，H4)，6.13(1H，br s，NH)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H)實施例310 N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺黃色油，84％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.31(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.50(3H，m，NHCH2+NCH2)，3.63(2H，m，CH2O)，3.80(5H，m，CH2O+SCH2+NCH2)，4.10(2H，m，CH2OPh)，4.82(1H，m，H4)，6.38(1H，br s，NH)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H)實施例311 N-(2-(3--苯基丙氧基)乙基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺黃色油，77％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)1.90(2H，m，CH2)，2.68(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)，3.36(1H，dd，J＝5.15Hz，H3)，3.45(7H，m，NHCH2+CH2O+NCH2)，3.80(3H，m，SCH2+NCH2)，4.85(1H，m，H4)，6.25(1H，br s，NH)，7.3(10H，m，Ph-H)按照實施例2和3的方法制備下列亞砜(實施例312-327)。實施例312 N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺白色固體，熔點133-134℃，15.5％產(chǎn)率。實測C，62.8；H，5.4；N，6.13％；C24H25ClN2O2S計算值C，63.1；H，5.5；N，6.1％實施例313 N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺白色固體，熔點68-70℃，18.0％產(chǎn)率。實測C，62.8；H，5.5；N，6.2％；C24H25ClN2O2S計算值C，63.1；H，5.5；N，6.1％實施例314 N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺白色固體，熔點132-134℃，48.1％產(chǎn)率。實測C，62.8；H，5.5；N，6.13％；C24H25ClN2O2S計算值C，63.1；H，5.5；N，6.1％實施例315 N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺白色固體，熔點91-92℃，48.1％產(chǎn)率。實測C，62.9；H，5.6；N，6.2％；C24H25ClN2O2S計算值C，63.1；H，5.5；N，6.1％實施例316 N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)無色固體，熔點186℃，14％產(chǎn)率。1H NMRδ(CDCl3)2.34(2H，m，CCCH2)，2.46(2H，m，CCCH2)，2.80(2H，t，J＝7.4Hz，PhCH2)，2.91，2.95(1H，dd，J＝4.4，14.8Hz，H3)，3.31(2H，m，NHCH2)，3.41，3.44(1H，dd，J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.78-4.01(4H，m，NCH2，SOCH2)，4.59(1H，m，H4)，6.38(1H，m，NH)，7.20-7.40(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1791 cm-1實測C，68.0；H，6.1；N，6.6％；C24H26N2O3S計算值C，68.2；H，6.2；N，6.6％實施例317 N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)無色固體，熔點127-128℃，48％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.34(2H，m，CCCH2)，2.46(2H，m，CCCH2)，2.72-2.81(3H，m，PhCH2，H3)，3.09，3.13(1H，dd，J＝5.6，15.2Hz，H3)，3.34(2H，m，NHCH2)，3.93-4.19(4H，m，NCH2，SOCH2)，4.65(1H，m，H4)，6.74(1H，m，NH)，7.20-7.40(10H，m，2Ph-H)實施例318 Z-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)無色固體，熔點145-146℃，19％產(chǎn)率。1H NMRδ(CDCl3)2.21(2H，m，C＝CCH2)，2.35(2H，m，C＝CCH2)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.91，2.95(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.19(2H，m，NHCH2)，3.42，3.45(1H，dd，J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.73，4.02(each 1H，d，J＝17.6Hz，NCH2)，3.87，4.01(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.53(1H，m，H4)，6.47(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1791 cm-1實測C，67.6；H，6.6；N，6.7％；C24H28N2O3S計算值C，67.9；6.7；N，6.6％實施例319 Z-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)無色固體，熔點105-106℃，14％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.21(2H，m，C＝CCH2)，2.37(2H，m，C＝CCH2)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.79，2.83(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.12，3.16(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.90，4.18(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.97，4.16(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.61(1H，m，H4)，5.35(1H，m，CH＝)，5.51(1H，m，CH＝)，6.95(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1793 cm-1實測C，67.4；H，6.6；N，6.7％；C24H28N2O3S計算值C，67.9；H，6.7；N，6.6％實施例320 E-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)無色固體，熔點182-183℃，18％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.19(2H，m，C＝CCH2)，2.31(2H，m，C＝CCH2).2.67(2H，t，J＝7.7Hz，PhCH2)，2.91，2.96(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.41，3.47(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.73，4.02(each 1H，d，J＝17.3Hz，NCH2)，3.88，4.01(each 1H，d，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.55(1H，m，H4)，6.44(1H，m，NH)，7.16-7.40(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1790 cm-1實測C，67.5；H，6.6；N，6.6％；C24H28N2O3S計算值C，67.9；H，6.7；N，6.6％實施例321 E-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)無色固體，熔點111-112℃，13％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.21(2H，m，C＝CCH2)，2.34(2H，m，C＝CCH2)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.78，2.84(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz，H3)，3.11，3.17(1H，dd，J＝5.3，15.3Hz，H3)，3.28(2H，m，NHCH2)，3.90，4.18(each 1H，d，J＝17.1Hz，NCH2)，3.97，4.16(each 1H，d，J＝12.9Hz，SOCH2)，4.62(1H，m，H4)，5.38(1H，m，＝CH)，5.53(1H，m，＝CH)，6.86(1H，m，NH)，7.16-7.42(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1793 cm-1實測C，67.8；H，6.6；N，6.6％；C24H28N2O3S計算值C，67.9；H，6.7；N，6.6％實施例322 N-(5-苯氧基戊基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺白色固體，熔點132-135℃，18％產(chǎn)率。
1H nmrδ(CDCl3)1.17-1.54(6H，m，CH2CH2CH2)，2.94(1H，dd，J＝15.0，4.75Hz，H3b)，3.25(2H，m，NH-CH2)，2.44(1H，dd，J＝15.0，2.25Hz，H3a)，3.68-4.16(6H，m，CH2-OPh，N-CH2，SOCH2Ph)，4.52(1H，m，H4)，6.74(1H，m，NH)，6.86-6.95，7.22-7.35，7.37-7.40(3H，4H，3H，m，O-Ph-H，SOCH2Ph-H).實施例323 N-(5-苯氧基戊基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺白色固體，熔點116-118℃，21％產(chǎn)率。
1H nmrδ(CDCl3)1.46-1.86(6H，m，CH2CH2CH2)，2.87(1H，dd，J＝15.5，2.0Hz，H3a)，3.17(1H，dd，J＝15.5，50Hz，H3b)，3.26-3.39(2H，m，NH-CH2)，3.85-4.29(6H，m，N-CH2，CH2-OPh，SOCH2Ph)，4.60(1H，m，H4)，6.86-6.94，7.22-7.43(3H，8H，m，CH2Ph-H，O-Ph-H，NH).實測C，64.2；H，6.4；N，6.5％；C23H28N2O4S計算值C，64.5；H，6.6；N，6.5％實施例324 N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)無色固體，熔點135-5℃，40％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.89(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.39(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)3.45(2H，m，NCH2)，3.64(2H，m，OCH2)，3.80(2H，m，OCH2)，3.90(4H，m，NCH2+SOCH2)，4.12(2H，m，CH2OPh)，4.60(1H，m，H4)，6.65(1H，br s，NH)，6.95(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H)；vc＝o1789 cm-1實測C，61.1；H，6.0；N，6.6％； C22H26N2O5S計算值C，61.4；H，6.1；N，6.5％實施例325 N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)無色固體，熔點109-12℃，47％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.67(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.06(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)3.5(2H，m，NCH2)，3.65(2H，m，OCH2)，3.82(2H，m，OCH2)，4.0(6H，m，NCH2+SOCH2+CH2OPh)，4.65(1H，m，H4)，7.06(1H，br s，NH)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H)；vc＝o1790 cm-1實測C，61.0；H，6.0；N，6.5％；C22H26N2O5S計算值C，61.4；H，6.1；N，6.5％實施例326 N-2-(3-苯基丙氧基)乙基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)無色固體，熔點124-5℃，27％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.90(2H，m，CH2)，2.68(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.91(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4(7H，m，NCH2+H3+2xOCH2)，3.85-4.0(4H，m，SOCH2+NCH2)，4.62(1H，m，H4)，6.61(1H，br s，NH)，7.15-7.45(10H，m，2xPh-H)vc＝o1789 cm-1實測C，64.2；H，6.5；N，6.6％；C23H28N2O4S計算值C，64.5；H，6.6；N，6.5％實施例327 N-2-(3-苯基丙氧基)乙基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)無色固體，熔點82-4℃，24％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.85(2H，m，CH2)，2.7(3H，m，CH2Ar+H3)，3.09(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.45(6H，m，NCH2+2xOCH2)，3.9-4.2(4H，m，SOCH2+NCH2)，4.67(1H，m，H4)，6.97(1H，br s，NH)，7.15-7.4(10H，m，2xPh-H)；vc＝o1790 cm-1實測C，64.3；H，6.5；N，6.6％；C23H28N2O4S計算值C，64.5；H，6.6；N，6.5％實施例328 N-[6-(2-氯苯基)乙炔-5-基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺于室溫用于二氯甲烷中的mCPBA(1當(dāng)量)處理N-[6-(2-氯苯基)乙炔-5-基]-4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)得到為白色固體的標(biāo)題化合物，熔點114-117℃，86.7％產(chǎn)率。實測C，60.4；H，5.4；N，5.8％；C24H25ClN2O4S計算值C，60.9H，5.3；N，5.8％當(dāng)用mCPBA處理相應(yīng)的硫醚時，下列砜(實施例329-331)可以相同的方法制備，或者從所形成的混合物中分離出來。實施例329 N-[6-(3-氯苯基)乙炔-5-基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺白色固體，熔點122-4℃，5.6％產(chǎn)率。實測C，60.7；H，5.3；N，6.0％；C24H25ClN2O3S計算值C，60.9；H，5.3；N，5.9％實施例330 N-(6-苯基-3-乙炔基)-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色固體，熔點135-6℃，88％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.33(2H，m，CCCH2)，2.47(2H，m，CCCH2)，2.81(2H，t，J＝7.4Hz，PhCH2)，2.94，3.00(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.07，3.13(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.30(2H，m，NHCH2)，3.69，3.97(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，4.30，4.37(each 1H，d，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.89(1H，m，H4)，5.77(1H，m，NH)，7.20-7.40(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1792 cm-1實測C，65.4；H，6.0；N，6.4％；C24H26N2O4S計算值C，65.7；H，6.0；N，6.4％實施例331 E-N-(6-苯基-3-乙炔基)-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺無色固體，熔點115-6℃，39％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.17(2H，m，C＝CCH2)，2.35(2H，m，CCCH2)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.94，3.00(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.07，3.13(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.74，3.95(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.30，4.37(each 1H，d，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.87(1H，m，H4)，5.33(1H，m，＝CH)，5.53(1H，m，＝CH)，5.70(1H，m，NH)，7.16-7.44(10H，m，2Ph-H)；vc＝o1794 cm-1實測C，65.1；H，6.3；N，6.4％；C24H28N2O4S計算值C，65.4；H，6.4；N，6.4％實施例332 1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷于氮氣下-10℃將60％的于礦物油(0.30g，7.5mmol)中的氫化鈉懸浮在無色THF(15ml)中，保持＜0℃下于10分鐘內(nèi)加入于THF(10ml)中的4-(芐硫基)-2-氮雜環(huán)丁酮(1.35g)。于0℃攪拌該混合物15分鐘，冷至-10℃，保持＜0℃下于3分鐘內(nèi)加入于THF(10ml)中的2-(6-苯基己氧基)乙基三氟甲磺酸酯(3.54g)。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后倒入鹽水中，分離并用乙醚萃取水液。將合并的有機(jī)物干燥(MG)并蒸發(fā)，得到紅色的油。在硅膠上經(jīng)色譜法(40-60石油醚/乙酸乙酯)將其純化得到為無色油的1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.71g，62％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(8H，m，4xCH2)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.0(1H，m，NCH2)，3.27(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4(5H，m，NCH2+CH2OCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.75(1H，m，H4)，7.15-7.35(10H，m，Ph-H).
按照實施例332相同的方法，由4-芐硫基-氮雜環(huán)丁-2-酮和相應(yīng)的三氟甲磺酸酯制備下列實施例(333-336)。實施例333 1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷無色油，62％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.0(1H，m，NCH2)，3.28(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4(5H，m，NCH2+CH2OCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.75(1H，m，H4)，7.07(2H，m，ClPh-H)，7.35(7H，m，Ph-H+ClPh-H)實施例334 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷無色油，22％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝8 Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.05(1H，m，NCH2)，3.27(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4(5H，m，NCH2+CH2OCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.75(1H，m，H4)，6.95，7.10(each2H，m，F(xiàn)Ph-H)，7.25(5H，m，Ph-H)實施例335 N-3-(苯氧基丙基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷黃色油，82％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)2.0(2H，m，CH2)，2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.08，3.41(each 1H，m，NCH2)，3.26(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.78(2H，s，SCH2)，3.95(2H，m，CH2OPh)，4.63(1H，m，H4)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H)實施例336 1-(2-芐氧基乙基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-酮無色油，74％產(chǎn)率1H NMRδ(CDCl3)2.7(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.0(1H，m，NCH2)，3.26(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.5(3H，m，NCH2+CH2CH2O)，3.76(2H，m，SCH2Ph)，4.50(2H，m，OCH2Ph)，4.7(1H，m，H4)，7.2-7.4(10H，m，2xPh-H).
按照實施例302和303的方法，通過用mCPBA處理相應(yīng)的硫醚制備下列亞砜(實施例337-345)。實施例337 1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(80％非對映體2)無色固體，熔點47-9℃，37％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.6(3H，m CH2Ph+H3)，2.98(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3-3.8(6H，m，NCH2+CH2OCH2)，4.05(2H，d，J＝13Hz，SCH2)，4.52(1H，m，H4)，7.14-7.4(10H，m，Ph-H)；vc＝o1776 cm-1實測C，69.7；H，7.4；N，3.5％；C24H31NO3S計算值C，69.7；H，7.6；N，3.4％實施例338 1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體1)無色油，27％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.65(8H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.87(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25-3.7(7H，m，NCH2+CH2OCH2+H3)，3.84，3.98(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，7.09(2H，m，ClPh-H)，7.3(7H，m，Ph-H+ClPh-H)；vc＝o1777 cm-1實測C，64.1；H，6.6；N，3.1％；C24H30ClNO3S計算值C，63.4；H，6.8；N，3.1％實施例339 1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)無色固體，熔點86-8℃，37％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(3H，m，CH2Ph+H3)，2.99(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3-3.8(6H，m，NCH2+CH2OCH2)，4.01，4.09(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.52(1H，m，H4)，7.09(2H，m，ClPh-H)，7.3(7H，m，Ph-H+ClPh-H)；vc＝o1777 cm-1實測C，64.2；H，6.6；N，3.3％；C24H30ClNO3S計算值C，63.4；H，6.7；N，3.1％實施例340 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體1)無色油，12％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.65(8H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，CH2Ph)，2.87(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25-3.7(7H，m，NCH2+CH2OCH2+H3)，3.84，3.98(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.52(1H，m，H4)，6.95，7.10(each 2H，m，F(xiàn)Ph-H)，7.3(5H，m，Ph-H)；vc＝o1777 cm-1實施例341 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)無色固體，熔點77-8℃，37％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.65(8H，m，4xCH2)，2.55(3H，m，CH2Ph+H3)，2.98(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4-3.75(6H，m，NCH2+CH2OCH2)，4.02，4.09(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.52(1H，m，H4)，6.95，7.10(each 2H，m，F(xiàn)Ph-H)，7.3(5H，m，Ph-H)；vc＝o1777 cm-1實測C，66.5；H，6.9；N，3.2％；C24H30FNO3S計算值C，66.8；H，7.0；N，3.3％實施例342 4-芐基亞磺?；?1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體1)無色固體，熔點93-7℃1H nmrδ(CDCl3)2.05-2.17(2H，m，CH2CH2CH2)，2.78(1H，dd，J＝14.75，4.75Hz，H3b)，3.34-3.57(3H，m，H3a，N-CH2)，3.82，3.92(2H，dd，J＝13.00，13.00Hz，SOCH2Ph)，3.95-4.06(2H，m，CH2-OPh)，4.37(1H，m，H4)，6.83-6.98(5H，m，OPh-H)，7.19-7.37(5H，m，CH2Ph-H).實測C，66.5；H，6.2；N，4.1％；C19H21NO3S計算值C，66.3；H，6.2；N，4.4％實施例343 4-芐基亞磺酰基-1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體2)無色固體，熔點62-65℃1Hnmrδ(CDCl3)2.12-2.19(2H，m，CH2CH2CH2)，2.47(1H，dd，J＝15.0，2.25Hz，H3a)，2.91(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.51-3.67(2H，m，N-CH2)，3.95-4.07(4H，m，CH2O，SOCH2Ph)，4.42(1H，m，H4)，6.83-6.97(5H，m，OPh-H)，7.22-7.39(5H，m，SOCH2Ph-H)實測C，66.5；H，6.2；N，4.1％；C19H21NO3S計算值C，66.3；H，6.3；N，4.4％實施例344 1-(2-芐氧基乙基)-4-芐基亞磺酰基-氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體1)無色油，49％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.78(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.35(1H，d，J＝13 Hz H3)，3.4-3.8(4H，m，NCH2CH2)，3.95，4.07(each 1H，d，J＝15Hz，SOCH2)，4.5(3H，m，OCH2Ph+H4)，7.2-7.4(10H，m，Pb-H)；vc＝o1777 cm-1實施例345 1-(2-芐氧基乙基)-4-芐基亞磺?；?氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體2)無色油，26％產(chǎn)率。
1H NMRδ(CDCl3)2.49(1H，d，J＝15Hz H3)，2.93(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4-3.8(4H，m，NCH2CH2)，3.95，4.07(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.4-4.6(3H，m，OCH2Ph+H4)，7.2-7.4(10H，m，Ph-H)；vc＝o1777 cm-1實測C，66.4；H，6.2；N，4.3％；C19H21NO3S計算值C，66.5；H，6.2；N，4.1實施例346 4-甲硫基-1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮(非對映體2)在氮氣下于-20℃將于無水THF(10ml)中的4-甲基氮雜環(huán)丁-2-酮(0.7g，5.97mmol)溶液在10分鐘內(nèi)滴加到于無水THF(5ml)中的NaH(0.24g，6.07mmol)懸浮液中。于-55℃在10分鐘內(nèi)滴加于無水FHF(10ml)中的3-碘-1-苯氧基丙烷(1.56g，5.97mmol)溶液。將該混合物攪拌18小時過夜，然后倒在冰/水(50g)上，過濾并部分蒸發(fā)。用乙酸乙酯處理該殘余物，用鹽水(×2)洗滌有機(jī)層，干燥(MG)并在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油。將該油于硅膠上通過快速色譜法純化得到為無色固體的4-甲硫基-1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.64g，42％)，熔點41-2℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.04(3H，s，SCH3)，2.10(2H，m，CH2)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.25(2H，m，H3+NCH2)，3.56(1H，m，NCH2)，4.02(2H，m，CH2OPh)，4.66(1H，m，H4)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(2H，m，Ph-H)實施例347 4-甲基亞磺?；?1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮按照實施例302的方法，用mCPBA處理4-甲硫基-1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.59g，2.34mmol)得到為蠟狀白色固體的4-甲基亞磺?；?1-(3-苯氧基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.39g，62％)。
1H nmrδ(CDCl3)2.12-2.23(4H，m，2xCH2CH2CH2)，2.43(3H，s，SOCH3)，2.56(3H，s，SOCH3)，2.78(1H，dd，J＝15.00，2.50Hz，H3a)，3.07(1H，dd，J＝14.5，4.75Hz，H3b)，3.24(1H，dd，J＝15.00，5.25Hz，H3b)，3.47-3.71(5H，m，2xN-CH2，H3a)，4.05-4.20(4H，m，2xCH2O)，4.40(1H，m，H4)，4.50(1H，m，H4)，6.8-7.0，7.2-7.33(6H，4H，m，2xAr-H).實測C，58.4；H，6.4；N，5.2％；C13H17NO3S計算值C，58.1；H，6.5；N，5.3實施例348 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷用粉狀氫氧化鉀(0.47g，0.00838mol)處理冷至10℃的于無水四氫呋喃(40ml)中的4-(4-(乙氧基羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(1.85g，0.00697mol)、2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)三氟甲磺酸酯(2.62g，0.00704mol)和溴化四丁基銨(0.22g，0.00068mol)溶液。去除冷卻浴，于室溫攪拌該反應(yīng)2小時，分配在鹽水(70ml)和乙酸乙酯(70ml)中。干燥(MG)有機(jī)層并蒸發(fā)得到油(3.7g)。通過于硅膠上的快速柱色譜法純化，用2∶1的P.E40-60℃∶乙酸乙酯洗脫，得到為無色油的1-(2-(6-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.15g，34％)。
1H nmrδ(CDCl3)1.42(11H，m，CH2x4，CH3)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.84，2.90(1H，dd，J＝1.9，15.2Hz，H3)，3.03(1H，m，1 of NCH2)，3.26，3.32(1H，dd，J＝5，15.2Hz，H3)，3.40(5H，m，CH2OCH2，1 of NCH2)，3.85(2H，s，CH2S)，4.36(2H，q，CH2O)，4.75(1H，m，H4)，6.91-7.11(4H，m，p-F-Ar-H)，7.39，8.01(4H，2xd，J＝8.3Hz，Ar-H)實施例349 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷按照實施例302的方法于mCPBA(0.67g)處理1-(2-(6-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.05g)，經(jīng)過色譜法和重結(jié)晶后，得到為無色固體的標(biāo)題化合物，非對映體2∶1的比例為96∶4，熔點75-75℃，25％產(chǎn)率。
1H nmrδ(CDCl3)1.42(11H，m，CH2x4，CH3)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz，CH2Ph)，2.63，2.69(1H，dd，J＝2.2，15.1Hz，H3)，3.05，3.10(1H，dd，J＝5，15.1Hz，H3)3.37-3.73(6H，m，CH2OCH2，NCH2)，4.08(2H，s，CH2SO)，4.36(2H，q，CH2O)，4.54(1H，m，H4)，6.91-7.11(4H，m，p-F-Ar-H)，7.38，8.05(4H，2xd，J＝8.3Hz，Ar-H)實施例350 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(大部分的非對映體1)實施例349重結(jié)晶也得到為無色固體的標(biāo)題化合物，為68∶32的非對映體混合物，熔點53-55℃，12.5％產(chǎn)率。1H nmr(diastereoisomer 1)δ(CDCl3)1.42(11H，m，CH2x4，CH3)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz，CH2Ph)，2.85，2.90(1H，dd，J＝4.6，14.6Hz，H3)，3.30-3.7(7H，m，H3，CH2OCH2，NCH2)，3.93(2H，m，CH2SO)，4.36(2H，q，CH2O)，4.53(1H，m，H4)，6.91-7.11(4H，m，p-F-Ar-H)，7.33，8.05(4H，2xd，J＝8.2Hz，Ar-H)生物數(shù)據(jù)1.審查Lp-PLA2抑制作用酶活性通過測量人工底物(A)在37℃在含有150mM NaCl，pH7.4的50mM HEPES(N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)緩沖液中的翻轉(zhuǎn)速率而測定。
試驗在96孔滴定板中進(jìn)行。
Lp-PLA2通過人血漿的密度梯度離心部分純化。將活性部分沉淀并被用作Lp-PLA2源。將酶與載體或試驗化合物在總體積180μl在37℃預(yù)培育10分鐘。然后通過加入20μl 10×底物(A)而啟動給出最終底物濃度20μM。反應(yīng)在405nm用板讀數(shù)計自動混合下繼續(xù)20分鐘。反應(yīng)速率以吸收的改變速率測量。
結(jié)果本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)具有在0.7-100000nM范圍的IC50值。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
其中R1和R2，相同或不同，各自選自氫，鹵素或C(1-8)烷基；R4和R5可以相同或不同，各自選自氫，C(1-6)烷基，C(2-6)烯基，芳基，芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以非強(qiáng)制性地被取代，或R4和R5可以連接在一起形成(C3-7)環(huán)烷基環(huán)的剩余部分；X是連接基；Y是非強(qiáng)制性取代的芳基；Z是氧而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代，或Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；并排除如下化合物其中X是直接鍵；基團(tuán)X1(CH2)m其中X1是CO，CONR6，COO，CONR6CO，或CONR6O其中R6是氫或C(1-6)烷基和m是0或1至12的整數(shù)；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；Z是S(O)n其中n是0，1或2而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；和R4和R5各自是氫。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中X是直接鍵；基團(tuán)X1(CH2)m其中X1是CO，CONR6，COO，CONR6CO，或CONR6O其中R6是氫或C(1-6)烷基和m是0或1至12的整數(shù)；基團(tuán)(X1)aX2其中a是0或1而X2是在與Y相鄰的終端被一個或多個選自O(shè)，S(O)x，NR6，烯基或炔基的X3基團(tuán)的基團(tuán)插入和/或終止的C(1-12)亞烷基鏈，其中x是0，1或2；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物其中X是直接鍵；如權(quán)利要求2定義的X1(CH2)m；如權(quán)利要求2定義的基團(tuán)(X1)aX2；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；Z是氧而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代，或Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是雜芳基或雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中R4和R5各自是氫，或一個是氫而另一個是甲基。
5.如權(quán)利要求3或4的化合物，其中Z是氧而R3是非強(qiáng)制性取代的芳基；或S(O)n其中n是0，1或2，而R3是非強(qiáng)制性取代的雜芳基(C1-4)烷基。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其中Z是氧而R3是非強(qiáng)制性取代的苯基。
7.如權(quán)利要求5的化合物，其中Z是S(O)n而R3是非強(qiáng)制性取代的雜芳基甲基。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中ZR3是非強(qiáng)制性取代的呋喃-2-基甲基。
9.如權(quán)利要求7的化合物，其中ZR3是5-羧基呋喃-2-基甲基。
10.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是直接鍵；如權(quán)利要求2定義的基團(tuán)X1(CH2)m；如權(quán)利要求2定義的基團(tuán)(X1)aX2；或非強(qiáng)制性地被X1插入的C(1-12)亞烷基鏈；Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；R4和R5可以相同或不同，各自選自氫，C(1-6)烷基，C(2-6)烯基，芳基，芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基，它們各自可以非強(qiáng)制性地被取代，或R4和R5可以連接在一起形成(C3-7)環(huán)烷基環(huán)的剩余部分，條件是R4和R5不同時為氫。
11.如權(quán)利要求10的化合物，其中R4和R5之一是氫而另一個是甲基。
12.如前面任一權(quán)利要求的化合物，其中當(dāng)R4和R5之一是氫時另一個是甲基，在R4和R5連接的碳上絕對構(gòu)型是S。
13.如權(quán)利要求3至12任一項的化合物，其中X是CONH(CH2)6，CONR6(CH2)4C≡C和(CH2)O(CH2)6。
14.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是如權(quán)利要求2定義的基團(tuán)(X1)aX2；Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)環(huán)烷基，C(3-8)環(huán)烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它們各自可以被非強(qiáng)制性地取代；R4和R5各自是氫。
15.如權(quán)利要求14的化合物，其中X是CONR6(CH2)4C≡C或(CH2)O(CH2)6。
16.如權(quán)利要求10至15任一項的化合物，其中ZR3是非強(qiáng)制性取代的芐基亞磺?；?。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其中ZR3是4-羧基芐基亞磺?；蚱銫(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。
18.如權(quán)利要求1至5和7至15任一項的化合物，其中Z是S(O)n，n是1。
19.如權(quán)利要求18的化合物，其中在C-4和SO部分的絕對構(gòu)型分別是R和S。
20.如前面任一項權(quán)利要求的化合物，其中Y是被至多3個另外的取代基非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)。
21.如權(quán)利要求20的化合物，其中Y是被鹵素非強(qiáng)制性取代的苯基。
22.式(I)化合物選自N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b1和b2)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(-)b2)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(+)b2)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(+)b1)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(異構(gòu)體(-)b1)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)；N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a2)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b1+b2)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體(-)b2)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體(+)b2)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a2)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)；N-(芐基)-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)；N-(芐基)-2-[4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙基氧基羰基芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙基氧基羰基芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-烯丙基氧基羰基)芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b2+b1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b2)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a2)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(羧基)芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b2+b1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體a和b)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非對映體a2)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體a)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體a2)；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體a1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體b2)；(+)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體(+)-b2)；(-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基丙酰胺(非對映體(-)-b2)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基硫基)-2-氧代氟雜環(huán)丁烷-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非對映體a)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非對映體b)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非對映體a2+a1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-(4-芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-烯丙基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丁酰胺；N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丁酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丁酰胺(異構(gòu)體a1)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丁酰胺(異構(gòu)體b1和b2)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丁酰胺(異構(gòu)體a2)；(+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]戊酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺；N-(芐基)-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體b1和b2)；N-(芐基)-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a1)；N-(芐基)-2-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙酰胺(非對映體a2)；(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-羧基芐基亞磺?；鵠-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺；(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-烯丙基氧基芐基亞磺?；鵠-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基丙酰胺；(+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；(+/-)-4-(吡啶-2-基甲基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(非對映體1)；(+/-)-4-(吡啶-2-基甲基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(非對映體2)；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(1-氧代吡啶-4-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(2-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(2-噻吩基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己-1-基]-4-(2-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(2-噻吩基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(3-噻吩基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(3-噻吩基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(3-噻吩基甲基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(3-噻吩基甲基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(噻唑-2-基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(噻唑-2-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(噻唑-2-基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-苯基壬基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；(+/-)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-1-(9-苯基壬基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；(+/-)-4-(2-呋喃基甲基亞磺?；?-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；(+/-)-4-(2-呋喃基甲基磺?；?-1-(9-(4-氟苯基)壬基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃-2-甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-甲氧羰基呋喃-2-甲硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-甲氧羰基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-甲氧羰基呋喃-2-甲基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；N-[6-(4-氯苯基)己-1-基]-4-(2-氟苯氧基2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-芐氧基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-氯苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)(-(4-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-烯丙基羰基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-苯氧基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-芐氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基亞磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基磺?；窖趸?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-羥基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基苯氧基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-(3-甲基-4-苯氧基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；4-芐氧基-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；4-苯氧基-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體1)；N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺(非對映體2)；N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-(芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-(芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-[6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；Z-N-[6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；E-N-[6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(5-苯氧基戊基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-(2-(3-苯氧基丙氧基)乙基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)；N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；Z-N-(6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)；Z-N-(6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；E-N-(6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)；E-N-(6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；N-(5-苯氧基戊基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(5-苯氧基戊基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)；N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；N-2-(3-苯基丙氧基)乙基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體1)；N-2-(3-苯基丙氧基)乙基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺(非對映體2)；N-[6-(2-氯苯基己炔-5-基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-[6-(3-氯苯基己炔-5-基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基乙酰胺；N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；E-N-(6-苯基-3-己烯基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺；1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷；1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷；N-3-(苯氧基丙基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷；1-(2-芐氧基乙基)-4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-酮；1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)；1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體1)；1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體1)；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)；4-芐基亞磺酰基-1-(3-芐氧基丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(非對映體1)；4-芐基亞磺酰基-1-(3-芐氧基丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(非對映體2)；1-(2-芐氧基乙基)-4-芐基亞磺?；入s環(huán)丁烷-2-酮(非對映體1)；1-(2-芐氧基乙基)-4-芐基亞磺?；s環(huán)丁烷-2-酮(非對映體2)；4-甲硫基-1-(3-苯氧基丙基)雜環(huán)丁烷-2-酮；4-甲基亞磺?；?1-(3-苯氧基丙基)雜環(huán)丁烷-2-酮；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧羰基芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷；1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體1)；和1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對映體2)。
23.一種包含式(I)化合物和藥用載體的藥物組合物。
24.式(I)化合物用于治療。
25.如權(quán)利要求1的式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療動脈粥樣硬化的醫(yī)藥中的用途。
26.如權(quán)利要求1的式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療糖尿病，高血壓，心絞痛和局部缺血之后，再灌注，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中風(fēng)，心肌梗塞，再灌注損傷，膿毒病和急性和慢性炎癥，腦炎癥如Alzheimer’s病，神經(jīng)精神病如精神分裂癥，和牛皮癬的醫(yī)藥中的用途。
27.治療與酶Lp-PLA2活性有關(guān)的病癥的方法，該方法包括用治療有效量的酶抑制劑治療需要這類治療的患者。
28.如權(quán)利要求27的方法，其中病癥與單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增加的牽連有關(guān)。
29.如權(quán)利要求27的方法，其中病癥與溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成有關(guān)。
30.如權(quán)利要求27的方法，其中病癥與和Lp-PLA2活性協(xié)力的脂質(zhì)體過氧化有關(guān)。
31.如權(quán)利要求27的方法，其中病癥與內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)。
32.如權(quán)利要求1的化合物與選自抗-高血脂劑，抗動脈粥樣硬化劑，抗糖尿病劑，抗心絞痛劑，抗炎劑或抗高血壓劑的治療活性藥劑結(jié)合用于治療。
33.一種制備如權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括(A)用式(III)的烷基化劑L1CR4R5XY (III)其中Z是合適的離去基如鹵素；而R4和R5之一是氫；且X和Y如前定義；在合適的堿如氫化鈉或氫氧化鉀存在下，在合適的烷基化溶劑如四氫呋喃(THF)中，在-10℃至0℃的溫度范圍處理式(II)的氮雜環(huán)丁烷酮
其中n，R1，R2和R3如前定義；(B)用式(IX)的烷基化劑R3Z (IX)其中R3和Z如前定義；在合適的烷基化條件下，在25℃左右處理式(VIII)的化合物；
其中R1，R2，R3，R4和R5如前定義；(C)當(dāng)X指基團(tuán)CONR6(CH2)m，CONR6X2，CONR6O(CH2)m，或CONR6OX2時，在活化劑如氯代甲酸乙酯或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，在合適的溶劑如氯仿或二甲基甲酰胺中，在-10至20℃的溫度范圍，用式(V)的胺NHR6X5Y(V)或式(VI)的羥胺NH2OX5Y(VI)其中X5是(CH2)m或X2，m，R6，Y和X2如前定義，處理式(IV)的酸
其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如前定義；(D)當(dāng)X指基團(tuán)COO(CH2)m或COOX2時，用式(VII)的甲基酯
其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如前定義；用對于這類反應(yīng)本專業(yè)公知的條件，例如在催化量的甲醇鈉和醇的存在下在甲苯中加熱的酯基轉(zhuǎn)移而制備；(E)X指基團(tuán)COO(CH2)m或COOX2時，用醇YX5OH或其活化的衍生物，例如甲苯磺酸酯處理式(IV)化合物而制備；和(F)當(dāng)連接基X含有醚官能團(tuán)時，用式(IX)化合物L(fēng)3(CH2)qY (IX)在標(biāo)準(zhǔn)的醚形成條件下處理式(VIII)化合物
其中Z，R1，R2，R3，R4，R5和X2如前定義；其中L2和L3之一是鹵素或其它合適的離去基如三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基，而另一個是OH或其合適的鹽，而p和q如前定義。
34.基本上如本文實施例1至350任一個所述的式(I)化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的氮雜環(huán)丁烷酮化合物是酶LpPLA
文檔編號C07D405/06GK1197452SQ96196661
公開日1998年10月28日 申請日期1996年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月1日
發(fā)明者D·哈納, D·M·B·?？艘? R·J·伊菲, C·A·利奇, D·G·圖 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司