專利名稱：：動(dòng)脈粥樣硬化的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病(atherosclerosisriskdisease)和動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥的預(yù)防和治療。動(dòng)脈粥樣硬化性后遺癥，如外周動(dòng)脈閉塞疾病(peripheralarterialocclusiondisease)、冠心病以及中風(fēng)性腦發(fā)作(apoplecticcerebralinsultus)，仍屬于美國(guó)、歐洲、和亞洲的大部分地區(qū)死亡的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展被認(rèn)為是動(dòng)脈血管壁的慢性進(jìn)行性炎癥，其特征在于生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞相互作用的復(fù)雜相互作用。根據(jù)“對(duì)損傷進(jìn)行應(yīng)答”的假設(shè)，內(nèi)皮的“損傷”構(gòu)成了疾病的最初事件，其導(dǎo)致引起一連串細(xì)胞相互作用的內(nèi)皮機(jī)能障礙，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化性病變。作為推進(jìn)這種“損傷”的風(fēng)險(xiǎn)因素，提及了與動(dòng)脈粥樣硬化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著關(guān)聯(lián)的外源和內(nèi)源的影響。例如，提高的和經(jīng)修飾的LDL、Lp(a)、高動(dòng)脈壓(arterialhypertension)、糖尿病(Diabetesmellitus)禾口高高半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinaemia)屬于這些內(nèi)皮損傷因素中最重要的因素。由于內(nèi)皮不構(gòu)成剛性的屏障，而是構(gòu)成極為動(dòng)態(tài)的屏障，所以在內(nèi)皮機(jī)能障礙過(guò)程中，除了脂蛋白的滲透性增加之外，還發(fā)生多種分子變化，這些分子變化對(duì)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用具有決定性的影響。通過(guò)類型為E、L和P選擇蛋白、整聯(lián)蛋白、ICMA-I、VCAM-I和血小板-內(nèi)皮-細(xì)胞粘附分子-1內(nèi)皮粘附分子的內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)，產(chǎn)生單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在內(nèi)腔側(cè)的粘附。白細(xì)胞在內(nèi)皮上后續(xù)的遷移是通過(guò)MCP-1、白介素-8、PDGF,M-CSF和骨橋蛋白介導(dǎo)的。經(jīng)由所謂的清除受體(scavengerrec印tor)，內(nèi)膜中存在的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞能夠吸收透入的LDL顆粒并將它們作為胞質(zhì)中的膽固醇酯泡保留。以這種方式形成的泡沫細(xì)胞主要在血管內(nèi)膜區(qū)內(nèi)的組中積累并形成在童年已經(jīng)出現(xiàn)的“脂紋”病變(lesion)。LDL是低密度的脂蛋白并且是通過(guò)脂肪分解酶的分解代謝作用從富含甘油三酯的VLDL顆粒形成的。除了它們對(duì)中膜的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損害性之外，LDL還對(duì)單核細(xì)胞具有趨化作用，并且能夠借由基因擴(kuò)增增加內(nèi)皮細(xì)胞的MCSF和MCP-I的表達(dá)。與LDL相反，HDL能夠通過(guò)載脂蛋白E的介導(dǎo)從荷載的巨噬細(xì)胞攝取膽固醇酯，在所謂的HDLc復(fù)合物的形成下。通過(guò)SR-Bl受體的相互作用，這些荷載膽固醇酯的顆粒能夠與肝細(xì)胞或與腎上腺皮質(zhì)的細(xì)胞結(jié)合并遞送膽固醇分別用于膽汁酸和類固醇的產(chǎn)生。將這種機(jī)制稱為逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)并闡明了HDL的保護(hù)性功能。活化的巨噬細(xì)胞能夠經(jīng)由HLA-DR呈遞抗原并由此活化CD4和CD8淋巴細(xì)胞，所述CD4和CD8淋巴細(xì)胞繼而被刺激分泌細(xì)胞因子，如IFN-Y和TNF-α，另外還促成增加炎性反應(yīng)。在更進(jìn)一步的疾病階段中，中膜的平滑肌細(xì)胞開始生長(zhǎng)進(jìn)入已經(jīng)因炎癥而發(fā)生了變化的內(nèi)膜區(qū)。由此，在這個(gè)階段形成中間病變(intermediarylesion)。從中間病變開始，進(jìn)行性和并發(fā)性的病變將隨著時(shí)間發(fā)展，其在形態(tài)學(xué)上的特征為壞死核心、細(xì)胞碎屑和在內(nèi)腔側(cè)富含膠原的纖維蛋白性帽(fibrinouscaprichincollagen)。如果細(xì)胞數(shù)和脂類化合物(lipoids)的部分連續(xù)增加，那么會(huì)在內(nèi)皮中產(chǎn)生撕裂，并且會(huì)曝露帶有血栓特性的表面。由于在這些撕裂處的血小板的粘附和活化，會(huì)釋放含有細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和凝血酶的顆粒。巨噬細(xì)胞的蛋白水解酶負(fù)責(zé)削弱(thin)纖維蛋白性帽，最終其會(huì)導(dǎo)致連續(xù)凝血作用的血小板(plaqueswithconsecutivethrombosis)的破裂和血管的狹窄以及末端血管的急性缺血。多種風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)責(zé)動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。高脂蛋白血癥、高動(dòng)脈壓和煙堿的濫用在這方面特別重要。一種涉及總膽固醇和LDL膽固醇過(guò)度增加的疾病是家族性高膽固醇血癥(FH)。其屬于最常見的單基因遺傳代謝病。中度雜合形式以15000的頻率出現(xiàn)，純合形式為11百萬(wàn)，顯然更罕見。家族性高膽固醇血癥的原因是19號(hào)染色體短臂上LDL受體基因中的突變。這些突變可以是缺失、插入或點(diǎn)突變。家族性高膽固醇血癥中脂蛋白的特征性現(xiàn)象(finding)是總膽固醇和LDL膽固醇的增加，大多數(shù)情況下甘油三酯和VLDL濃度正常。HDL通常下降。在表型上，存在IIAa-高脂蛋白血癥類型。與正常水平相比，在雜合形式中，總膽固醇增加2到3倍，在純合形式中其增加5到6倍。在臨床上家族性高膽固醇血癥本身通過(guò)早期冠狀動(dòng)脈硬化顯現(xiàn)。作為一種規(guī)律，在雜合的男性中，冠心病(CHD)的第一癥狀出現(xiàn)在他們的年齡為三十至四十歲之間，在女性中平均晚10年。50%患病男性在他們50歲之前死于他們的冠狀動(dòng)脈硬化的后果。除了大幅升高的LDL水平，降低的HDL濃度也是動(dòng)脈粥樣硬化的快速發(fā)展的原因。動(dòng)脈粥樣硬化性變化也可能在心外血管如主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和外周動(dòng)脈上逐漸顯現(xiàn)。對(duì)于該疾病的純合形式，冠狀動(dòng)脈硬化早在兒童期已經(jīng)逐漸形成。第一次心肌梗死通常在十歲之前發(fā)生，并且在大多數(shù)情況下患病的人在他們20歲之前死亡。黃瘤的發(fā)展是血清膽固醇水平和疾病持續(xù)時(shí)間的函數(shù)。約75%超過(guò)20歲的患病雜合個(gè)體展現(xiàn)出腱黃瘤。幾乎100%的純合個(gè)體具有皮膚和腱黃瘤。脂質(zhì)沉積也可發(fā)生在眼瞼上和角膜內(nèi)(黃色斑(xanthelasmas)；脂性弓(Arcuslipoides))。然而，這些不是高膽固醇血癥的特異性病征，因?yàn)樗鼈冊(cè)谡Ｄ懝檀妓綍r(shí)也存在。另外，與I7H—起，頻繁發(fā)生急性關(guān)節(jié)炎和腱鞘炎(tendosynovitides)。各脂蛋白在大小和密度方面不同，因?yàn)樗鼈兒写笮〔煌闹|(zhì)和蛋白質(zhì)部分，即所謂的脫輔基蛋白。密度隨著蛋白質(zhì)部分的增加和脂質(zhì)部分的降低而增加。由于它們的密度不同，可以通過(guò)超速離心將它們分成不同的級(jí)分。這是將脂蛋白歸類到它們的下列主要群組的基礎(chǔ)乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)(Lp(a))。致動(dòng)脈粥樣硬化可能性高的脂蛋白中主要為L(zhǎng)DL、Lp(a)和VLDL。LDL的密度約為d=1.006-1.063g/ml。核心由酯化的膽固醇分子形成。這種高疏水性核心被磷脂外膜、非酯化膽固醇和一個(gè)單獨(dú)的ApoBlOO分子包圍。另外，脫輔基蛋白E存在于LDL顆粒的表面。LDL的功能在于將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至外周組織(由脫輔基蛋白B-100介導(dǎo))，在那里膽固醇經(jīng)由LDL受體被攝取進(jìn)入細(xì)胞。在廣泛的流行病學(xué)研究中，能夠證明血清膽固醇水平和冠心病發(fā)生之間的正關(guān)聯(lián)性。高于160mg/dl的LDL膽固醇水平構(gòu)成高心血管風(fēng)險(xiǎn)。除了LDL膽固醇水平，保護(hù)血管的HDL膽固醇的水平在評(píng)估心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)概況時(shí)也發(fā)揮重要作用。低于35mg/dl的水平與提高的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。VLDL是具有低密度(d=0.94-1.006g/ml)和高甘油三酯份額的脂蛋白。大體上，VLDL含有脫輔基蛋白C和小部分的脫輔基蛋白B-100和Ε。與乳糜微粒不同，VLDL不是由食物脂質(zhì)組成的，而是在肝臟中自內(nèi)源形成的甘油三酯合成并分泌到循環(huán)中的。對(duì)于乳糜微粒，甘油三酯通過(guò)脫輔基蛋白C-II激活的脂蛋白-脂肪酶水解，并將游離脂肪酸供應(yīng)給肌肉和脂肪組織。將剩余的富含膽固醇的VLDL殘余物稱為中密度脂蛋白，原因是它們的密度較高。脂蛋白(a)(Lp(a))具有1.05-1.12g/ml的密度并且在其組成上類似于LDL。除了脫輔基蛋白B-100，其蛋白質(zhì)部分由脫輔基蛋白(a)組成，脫輔基蛋白(a)是Lp(a)的特征。迄今為止，對(duì)于Lp(a)的生理學(xué)和功能知之甚少。由于脫輔基脂蛋白(a)分子與纖溶酶原具有高序列同源性，所以設(shè)想Lp(a)即促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊上血栓的形成又具有致動(dòng)脈粥樣硬化效果。Lp(a)與脫輔基蛋白B—起存在于動(dòng)脈粥樣硬化損傷中?；仡櫺匝芯恳呀?jīng)顯示了增加的Lp(a)和CHD之間的關(guān)聯(lián)。同樣，許多前瞻性研究的后續(xù)分析已經(jīng)顯示Lp(a)是CHD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。15-35mg/dl的水平被認(rèn)為是正常的。迄今為止，能夠通過(guò)飲食或通過(guò)藥物來(lái)影響Lp(a)。因此，將治療手段限制在減少進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)因素。具體而言，LDL膽固醇的減少似乎使Lp(a)的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。另外，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理中，凝固因子也有可觀的病理學(xué)重要性。流行病學(xué)的發(fā)現(xiàn)提示了血漿中血纖維蛋白原濃度和冠心病(并且主要是心肌梗死)的發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。在此背景下，提高的血纖維蛋白原水平(>300mg/dl)證明是心血管疾病的獨(dú)立指示物和風(fēng)險(xiǎn)因素。而高濃度的組織纖溶酶原激活物抑制劑tPA-I也與CHD的發(fā)生有關(guān)。高甘油三酯血癥和冠狀血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系在各種情況下不同，其依賴于血脂升高的原因。盡管存在對(duì)是否將甘油三酯認(rèn)作獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的討論，但是毋庸置疑的是它們?cè)诠谛牟〉陌l(fā)病機(jī)理中起重要作用。在展現(xiàn)出高LDL膽固醇和高甘油三酯水平的患者中所述疾病的發(fā)病率最高。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)是穩(wěn)定的血漿糖蛋白，其負(fù)責(zé)將中性脂質(zhì)和磷脂在脂蛋白之間轉(zhuǎn)移并且其下調(diào)HDL的血漿濃度。已經(jīng)提出對(duì)CETP脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性的抑制是用于增加HDL血漿水平的治療方法。有多種理由提示血漿中CETP活性的降低應(yīng)該導(dǎo)致HDL水平的增加。由此，CETP通過(guò)將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)移至LDL和VLDL來(lái)降低HDL濃度。在使用兔和倉(cāng)鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用抗CETP單克隆抗體、反義寡核苷酸或CETP抑制劑對(duì)CETP的瞬時(shí)抑制導(dǎo)致了HDL水平的增加。使用反義寡核苷酸的持續(xù)CETP抑制使HDL水平增加，并由此導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的兔動(dòng)物模型中動(dòng)脈粥樣硬化損傷的減少。文獻(xiàn)中記載了幾種CETP抑制劑，其中的一些處于臨床試驗(yàn)中(例如Anacetrapib(KrishnaR.,Lancet370(9603)(2007)1907-14)禾口Torcetrapib(Sikorski，J.A.，J.Med.Chem.49(1)(2006)1-22))。在US5，512，548和WO93/011782中，描述了能夠抑制CETP(其催化膽固醇酯從HDL向VLDL和LDL的轉(zhuǎn)移)的多肽及其類似物，并因此若向患者施用則具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。根據(jù)這些文獻(xiàn)，這樣的CETP多肽抑制劑源自多種來(lái)源的載脂蛋白C-I，其中特別是已經(jīng)將直到氨基酸36的N-末端片段鑒定為CETP抑制劑。在US5，880，095A中，也公開了CETP結(jié)合肽，其能夠抑制個(gè)體中CETP的活性。所述CETP抑制性蛋白包含豬載脂蛋白C-III的N末端片段。在US2006/0276400和WO96/034888中公開了源自CETP并包含T細(xì)胞和/或B細(xì)胞表位的肽。這些肽能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)CETP特異性抗體的形成。在US2004/0087481和US6，410,022B1中，公開了由于誘導(dǎo)CETP特異性免疫應(yīng)答而能夠用于治療和預(yù)防心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化的肽。這些肽包含不是源自CETP的T輔助細(xì)胞表位，和至少一個(gè)來(lái)自CETP并且可以是直接源自CETP的B細(xì)胞表位。有利的是T輔助細(xì)胞表位源自破傷風(fēng)類毒素并且與至少一個(gè)CETP的B細(xì)胞表位共價(jià)連接。通過(guò)使用對(duì)于生物體是外源的T輔助細(xì)胞表位，有可能在個(gè)體體內(nèi)誘導(dǎo)抗體，所述抗體針對(duì)由至少一個(gè)CETP-B細(xì)胞表位組成的肽部分。在MaoD等(Vaccine24(2006):4942_4950)中，描述了包含編碼CETP的B細(xì)胞表位的核酸分子的質(zhì)粒作為疫苗的用途。在WO2006/029982中，描述了將用于制造藥物的CETP模擬表位，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。最近，已經(jīng)提出了有關(guān)CETP的疫苗方法。由此，例如，已經(jīng)用含有負(fù)責(zé)膽固醇-酯轉(zhuǎn)移的那種CETP肽作為抗原的疫苗處理過(guò)兔。免疫的兔具有降低的CETP活性和改變的脂蛋白水平，其中HDL值升高且LDL值降低。此外，處理過(guò)的動(dòng)脈粥樣硬化模型試驗(yàn)動(dòng)物還顯示出與對(duì)照動(dòng)物相比減少的動(dòng)脈粥樣硬化損傷。公布了II期臨床研究的結(jié)果，該研究是由美國(guó)生物技術(shù)公司Avant使用疫苗CETi-I進(jìn)行的(BioCenturyExtraForWednesday,2003年10月22日)。在此II期研究中，正如之前的I期研究一樣，其證明了非常好安全概況且沒有任何有問(wèn)題的副作用，允許得到這樣的結(jié)論，即預(yù)期基本上沒有來(lái)自抗CETP接種方法的副作用。然而，關(guān)于效力，Avant疫苗是令人失望的，因?yàn)樗鼪]有產(chǎn)生顯著優(yōu)于通過(guò)安慰劑處理獲得的HDL水平的提高的HDL水平。CETi-I疫苗的問(wèn)題是它使用內(nèi)源抗原。人免疫系統(tǒng)相對(duì)于內(nèi)源結(jié)構(gòu)是耐受的，因?yàn)閷?duì)于大多數(shù)內(nèi)源分子，除了CETP之外，沒有形成自身抗體是致命的。因此，CETi-I疫苗的目的是破壞內(nèi)源耐受性，顯然它尚未達(dá)到足夠的程度。如此，本發(fā)明的目的是提供用于抗CETP疫苗的抗原，所述抗原經(jīng)選擇從而使免疫系統(tǒng)將它們認(rèn)作外來(lái)的并因此不需要破壞自體耐受。這些抗原可以用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥。因此本發(fā)明涉及如下化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥，所述化合物包含氨基酸序列(Z1)nX1X2X3X4(Z2)m,其中Z1是除C之外的氨基酸殘基，X1是選自由D、A、R、E、S、N、T和G組成的組的氨基酸殘基，X2是選自由F、A、W、R、S、L、Q、V和M組成的組的氨基酸殘基，X3是選自由L、A、S、W、E、R、I和H組成的組的氨基酸殘基，X4是選自由Q、A、H、D、K、R、S和E組成的組的氨基酸殘基，Z2是除C之外的氨基酸殘基，η是0-10的整數(shù)，優(yōu)選0-9，m是0-3的整數(shù)，其不是，或不包含，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)的4-16聚多肽片段或CETP表位，所述化合物對(duì)天然CETP糖蛋白特異性抗體具有結(jié)合能力，或包含選自下組的氨基酸序列SYHATFL、TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、TGLSVFL、WMPSLFY,SMPffffFF,TMPLLFW、DTffPGLE,SMPPIFY、MPLffffffD,SMPNLFY、RMPPIFY,NPFEVFL、TLPNWFW,SMPLTFY,SPHPHFL、NFMSIGL,SQFLASL、WSffPGLN,IAffPGLD,SKFMDTL、SMPMVFY、YEWVGLM、KGFLDHL,HQSDDKMPWWFF,YVffQDPSFTTFF,YVffQDPSFTTFF,LPQTHPLHLLED、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWWFFGY,IFPLDSQffQTFff,NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV和WPLHLWQ。本發(fā)明提供用于這些目的的CETP模擬表位。這些模擬表位能夠誘導(dǎo)抗體，所述抗體能夠抑制CETP酶活性。根據(jù)本發(fā)明的CETP模擬表位優(yōu)選是其氨基酸序列與CETP的或CETP片段的氨基酸序列不同的抗原性多肽。在這個(gè)方面，本發(fā)明的模擬表位可以包含一種或多種非天然氨基酸(即不出自20種“經(jīng)典”氨基酸)或它們可以完全由這樣的非天然氨基酸組成。另外，本發(fā)明的誘導(dǎo)抗CETP抗體的抗原可以由D-氨基酸或L-氨基酸或DL-氨基酸的組合組成，并且任選地它們可以通過(guò)進(jìn)一步的修飾、閉合成環(huán)或衍生化而改變。合適的抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原可以自可商購(gòu)的肽文庫(kù)提供。優(yōu)選地，這些肽的長(zhǎng)度為至少4個(gè)氨基酸殘基，特別是至少7個(gè)氨基酸殘基，并有優(yōu)選的長(zhǎng)度可以長(zhǎng)達(dá)16個(gè)，優(yōu)選長(zhǎng)達(dá)14或20個(gè)氨基酸(例如5-16個(gè)氨基酸殘基)。然而，根據(jù)本發(fā)明，更長(zhǎng)的肽也可以非常好地用作抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原。此外，本發(fā)明的模擬表位也可以是多肽的部分，并因此在它們的N末端和/或C末端包含至少一個(gè)另外的氨基酸殘基。本發(fā)明的模擬表位能夠結(jié)合抗體，所述抗體可以通過(guò)向哺乳動(dòng)物施用與KLH或其它載體偶聯(lián)的C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個(gè)C-末端氨基酸)來(lái)獲得。一旦向哺乳動(dòng)物施用，所述模擬表位能夠誘導(dǎo)相應(yīng)的免疫應(yīng)答，從而在所述哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生針對(duì)CETP的抗體。本發(fā)明的CETP模擬表位(即抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原)能夠通過(guò)多種方法鑒定和制備，包括噬菌體文庫(kù)或肽文庫(kù)。例如，它們能夠依靠組合化學(xué)或依靠用于最多變結(jié)構(gòu)的高通量篩選技術(shù)(Display:ALaboratoryManualbyCarIosF.Barbas(編輯)，等；WillatsWGPhagedisplay-practicalitiesandprospects.PlantMol.Biol.2002；50(6):837_54)來(lái)產(chǎn)生和鑒定。另外，根據(jù)本發(fā)明也可以采用基于核酸(“適配體”)的抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原，并且這些也可以用最多變(寡核苷酸)文庫(kù)找到(例如具有2-180個(gè)核酸殘基)(例如Burgstaller等，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.5(5)(2002),690-700；FamuIok等，Acc.Chem.Res.33(2000)，591-599；Mayer等，PNAS98(2001)，4961-4965，等)。在基于核酸的抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原中，核酸主鏈可以由例如天然磷酸二酯化合物提供，或者也可以由硫代磷酸酯或組合或化學(xué)變型(例如如PNA)提供，其中作為堿基，根據(jù)本發(fā)明主要可以采用U、T、A、C、G、H*mC。根據(jù)本發(fā)明可以使用的核苷酸的2'-殘基優(yōu)選為H、0H、F、Cl、NH2、0-甲基、0-乙基、0-丙基或0-丁基，其中所述核酸也可以不同地修飾，即例如用保護(hù)基團(tuán)修飾，如它們通常在寡核苷酸合成中所采用的。由此，基于適配體的抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原也是本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的抗CETP抗體誘導(dǎo)抗原。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“模擬表位”指具有如下構(gòu)象的分子，所述構(gòu)象與所述分子是其模擬物的表位具有等同的拓?fù)鋵W(xué)。所述模擬表位結(jié)合與期望的抗原免疫特異性結(jié)合的抗體的相同的抗原結(jié)合區(qū)。所述模擬表位將引發(fā)宿主中的免疫應(yīng)答，所述宿主對(duì)該模擬表位是其模擬物的抗原是反應(yīng)性的。所述模擬表位也可以在體外抑制測(cè)定法(例如ELISA抑制測(cè)定法)中發(fā)揮該模擬表位是其模擬物的表位的競(jìng)爭(zhēng)者的功能，所述測(cè)定法涉及所述表位和結(jié)合所述表位的抗體。然而，在體外抑制測(cè)定法中，本發(fā)明的模擬表位可以不必要防止其所模擬的表位的結(jié)合或與其所模擬的表位的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)，盡管其在向哺乳動(dòng)物施用時(shí)能夠誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。如用于本文，術(shù)語(yǔ)“表位”指由特定抗體分子識(shí)別的抗原的免疫原性區(qū)。概括而言，抗原會(huì)具有一個(gè)或多個(gè)表位，每個(gè)表位能夠結(jié)合識(shí)別特定表位的抗體。本發(fā)明中記載的氨基酸殘基的縮寫遵循IUPAC的建議<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發(fā)明的模擬表位能夠或者作為分離的肽或者作為另一肽或多肽的一部分通過(guò)本領(lǐng)域熟知的化學(xué)合成方法合成產(chǎn)生?；蛘?，所述肽模擬表位能夠在產(chǎn)生該肽模擬表位的微生物中產(chǎn)生，然后將所述肽模擬表位分離并且若需要?jiǎng)t進(jìn)一步純化。所述肽模擬表位能夠在微生物諸如細(xì)菌、酵母或真菌中，在真核細(xì)胞諸如哺乳動(dòng)物細(xì)胞或昆蟲細(xì)胞中，或在重組病毒載體諸如腺病毒、痘病毒、皰疹病毒、Simliki森林病毒、桿狀病毒、噬菌體、辛德比斯病毒(sindbisvirus)或仙臺(tái)病毒中產(chǎn)生。用于產(chǎn)生肽模擬表位的合適細(xì)菌包括大腸桿菌、枯草芽孢桿菌(B.subtilis)或任何其他能夠表達(dá)肽諸如所述肽模擬表位的細(xì)菌。用于表達(dá)肽模擬表位的合適酵母類型包括釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、假絲酵母(Candida)、巴其jf德畢赤酵母(Pichiapastoris)或任何其他能夠表達(dá)肽的酵母。相應(yīng)的方法是本領(lǐng)域熟知的。用于分離和純化重組產(chǎn)生的肽的方法也是本領(lǐng)域熟知的并且包括例如凝膠過(guò)濾、親和層析、離子交換層析等。為了促進(jìn)肽模擬表位的分離，可以制備融合多肽，其中將所述肽模擬表位翻譯融合(共價(jià)連接)至異源多肽，該異源多肽使得能夠進(jìn)行親和層析。典型的異源多肽是His標(biāo)記(例如His6；6個(gè)組氨酸殘基)、GST標(biāo)記(谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶)等。融合蛋白不僅促進(jìn)對(duì)模擬表位的純化，還能防止模擬表位多肽在純化過(guò)程中被降解。如果希望在純化之后去除異源多肽，那么所述融合多肽可以在肽模擬表位和所述異源多肽的接合處包含切割位點(diǎn)。切割位點(diǎn)由酶所切割的氨基酸序列組成，所述酶對(duì)于該位點(diǎn)的所述氨基酸序列是特異性的(例如蛋白酶)。也可以在本發(fā)明的模擬表位的N末端和/或C末端處或附近對(duì)其進(jìn)行修飾，從而在所述位置將半胱氨酸殘基結(jié)合在那里。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用置于末端(位于肽的N末端和C末端)的半胱氨酸殘基經(jīng)由二硫鍵將肽環(huán)化。本發(fā)明的模擬表位可以用在多種測(cè)定法和試劑盒中，特別是在免疫測(cè)定法和試劑盒中。因此，特別優(yōu)選的是所述模擬表位可以是另一肽或多肽(特別是在免疫測(cè)定法中作為報(bào)道分子使用的酶)的部分。這種報(bào)道酶包括例如堿性磷酸酶或辣根過(guò)氧化物酶。術(shù)語(yǔ)“動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥”或“動(dòng)脈粥樣硬化的后遺癥”是指是動(dòng)脈粥樣硬化的后果的疾病。這些疾病包括外周動(dòng)脈閉塞性疾病(peripheralarterialocclusivedisease)、冠心病禾口腦中風(fēng)發(fā)作(apoplecticcerebralinsultus)等(參見例如SteinbergD.J.LipidRes.(2005)46179-190；SteinbergD等J.LipidRes(2006)471339-1351)。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案，X1是D且X4是Q或H，優(yōu)選Q。這樣的分子優(yōu)選在其N末端包含具有序列XaXbXcXdXeXf的另外的氨基酸殘基，其中\(zhòng)是？、￥、1~或K，Xb是除C之外的氨基酸殘基，Xc是H，Xd是Y、L、H、V、Τ、I或F，Xe是Y、I、P、L、Q、S、R、T、F或A并且Xf是A、W、V、Q、L、S、I、R或Τ。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，η是7，8或9，Z1是除C之外的氨基酸殘基或選自由F、G、F、Α、P、W、Y、S、G、D、L、Ε、K、Τ、P、I和M組成的組，優(yōu)選選自由F、G、F、Α、P、Y、Τ、S、G、K和D組成的組，并且Z2選自由S、L、Α、W、L、N、Τ、I、Y和H組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，X1選自由D、A、R、E和L組成的組，X2選自由F、Α、W、Q和R組成的組，X3選自由L、A和S組成的組，并且X4選自由Q、A和H組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，X1是D，X2選自由F、Q和W組成的組，X3是L或S并且X4是Q或H。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述化合物包含氨基酸序列FX8(F)OPX9HX10X1J12DX2X3X4X5X6X7,其中X8選自由G、A、F、Y和K組成的組，X9選自由E、Y、A、Q、K和S組成的組，X1。選自由H、V、L、F和I組成的組，X11選自由L、W、S、I、F和Y組成的組，X12是V、T、F或1，X5是S或Y，X6是L、A或I，X7是S、N或T，并且ο是或1。本發(fā)明的化合物優(yōu)選包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7，其中X1選自由D、S、N、T和G組成的組、X2是F，X3是L，X4選自由Q、D、K、R、S和E組成的組，X5是S或T，X6是L并且X7是除C之外的氨基酸殘基，優(yōu)選選自由S、Τ、A、M、F和W組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述氨基酸序列選自下組SSLELFL、SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA,GFLDSLM、SPHPHFL、SNFLKTL、TGFLATL、SDFLRAL,SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS、KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、TPTHYYADFSQL、LPGHLIffDSLHY,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSffQff,TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIffDSLHY,LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIffDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL、LPGHLIffDSLHSLS,GLPGHLIffDSLHYL,GLPGHLIffDSLHSL,FGLPGHLIffDSLHSLS,FGFPGHLIffDSLHSLS,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、TPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSffQff,TPFHFAQDSffQffLS,TPFHFAQDSffQSLS,GTPFHFAQDSffQffL,FGFPFHFAQDSffQSLS,ACSFAYLYRC、ACFMGDKffVC,ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHffC,ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLADFLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS,FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDffLQSLS,ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQALS、FGFPAHVSIDffLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS、FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSIDWLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDffLQSLY,FAFPAHVSIDffLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPAHISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADffLQSLS,TPTHYYADFSQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDffLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDffLQSLS,PAHVFIDWLQSLS、FAFPAHVFIDffLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDffLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDffAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDffLQ,FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDWLQSLN、DFGFPAHVLIDWLQSLN、FGFPAHVYIDffLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA。特別優(yōu)選的按照本發(fā)明使用的模擬表位是SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,TFLSSLA,GFLDSLM、FGFPYHVQVDVLQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS,FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、FGFPGHLIWDSLHSLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、FGFPLHFRSDRIQSLS、FGFPKHLYADMSQSLS、FGFPAHLSRDLRQSLS和FGFPFHFAQDSWQSLS。特別優(yōu)選的按照本發(fā)明使用的模擬表位是FGFPSHLIIDffLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLS和FGFPAHVYIDWLQSLS。進(jìn)一步優(yōu)選模擬表位是FGFPAHVWIDWLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLN,FGFPAHFSIDWLQSLS,FGFPAHVSFDffLQSLS,FGFPEHVFIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLS,DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVYIDffLQSLS,FGFPQHLFTDffLQSLS和FGFPKHLLVDFLQSLS。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，將所述化合物與可藥用的載體偶聯(lián)，所述可藥用的載體優(yōu)選KLH(匙孔血藍(lán)蛋白(KeyholeLimpetHemocyanin))、破傷風(fēng)類毒素、清蛋白結(jié)合蛋白、牛血清清蛋白、Dendrimer(樹狀分子)(MAP；Biο1.Chem.358581)、肽接頭(或側(cè)翼區(qū))以及Singh等，Nat.Biotech.17(1999)，1075-1081(特別是該文獻(xiàn)表1中的那些)和0'Hagan等，NatureReviews,DrugDiscovery2(9)(2003)，727-735(特別是其中描述的內(nèi)源免疫加強(qiáng)化合物和遞送系統(tǒng))中描述的佐劑物質(zhì)，或它們的混合物。在本文語(yǔ)境中，綴合化學(xué)(例如經(jīng)由異基雙功能化合物如GMBS，當(dāng)然還有其他化合物如"BioconjugateTechniques”，GregT.Hermanson中所述)可以選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)。另外，疫苗組合物可以用佐劑配制，優(yōu)選溶解性差的鋁組合物，特別是氫氧化鋁。當(dāng)然，也可以使用如MF59磷酸鋁、磷酸鈣、細(xì)胞因子(例如，IL-2、IL-12、GM-CSF)、皂苷(例如，QS21)、MDP衍生物、CpG寡聚物(oIigo)、LPS、MPL、聚膦腈(polyphosphazenes)、乳劑(例如，弗氏、SAF)、脂質(zhì)體、病毒體、免疫刺激復(fù)合物(iscoms)Xochleates,PLG微粒、泊洛沙姆顆粒(poloxamerparticles)、病毒樣顆粒、不耐熱腸毒素(LT)、霍亂毒素(CT)、突變毒素(例如，LTK63和LTR72)、微粒和/或聚合脂質(zhì)體等佐劑。本發(fā)明的化合物優(yōu)選經(jīng)由接頭與載體或佐劑結(jié)合，所述接頭選自NHS-聚(氧化乙烯)(PEO)(例如NHS-PEO4-馬來(lái)酰亞胺)。包含本化合物(模擬表位)和可藥用載體的疫苗可以通過(guò)任何合適的應(yīng)用模式(例如i.d.、i.v.、i.p.、i.m.、鼻內(nèi)、口服、皮下等)和任何合適的遞送裝置施用(0'Hagan等，NatureReviews,DrugDiscovery2(9)，(2003)，727-735)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制用于靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)或肌內(nèi)施用(參見例如“HandbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations",SarfarazNiazi,CRCPressInc,2004)o通常，疫苗以0.Ing-lOmg，優(yōu)選lOng-lmg，特別是lOOng-lOOμg，或者，可選地，例如IOOfmol-IOμmol，優(yōu)選地lOpmol-1μmol，特別是IOOpmo1-lOOnmol的量含有根據(jù)本發(fā)明的化合物。通常，疫苗還可以含有輔助物質(zhì)，例如緩沖液、穩(wěn)定劑等。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及由至少一個(gè)選自下組的氨基酸序列組成的肽SYHATFL、TMAFPLN,HYHGAFL、EHHDIFL、SSLELFL、TGLSVFL、WMPSLFY、SMPffffFF,TMPLLFW、DTffPGLE,SMPPIFY、MPLffffffD,SMPNLFY、RMPPIFY,NPFEVFL,TLPNWFff,SMPLTFY、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV、TFLSSLA、GFLDSLM、SPHPHFL、NFMSIGL、SQFLASL、SNFLKTL、TGFLATL、WSffPGLN,IAWPGLD、SKFMDTL、SDFLRAL、SMPMVFY、YEffVGLM,KGFLDHL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS、HQSDDKMPffffFF,KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、YVWQDPSFTTFF、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、YVWQDPSFTTFF、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWVFFGY、IFPLDSQffQTFff,NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV、WPLHLffQ,TPTHYYADFSQL、LPGHLIffDSLHY,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSffQff,TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIffDSLHY,LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIffDSLHYLS,LPGHLIffDSLHSL,LPGHLIffDSLHSLS,GLPGHLITOSLHYL、GLPGHLIWDSLHSL、FGLPGHLIffDSLHSLS,FGFPGHLIffDSLHSLS,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、YPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA、TPFHFAQDSffQff,TPFHFAQDSffQffLS,TPFHFAQDSffQSLS,GTPFHFAQDSffQffL,FGFPFHFAQDSffQSLS,ACSFAYLYRC、ACFMGDKffVC,ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHffC,ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLADFLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDffLQSLS,ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS、FGFPSHLIIDWLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQALS、FGFPAHVSIDffLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSIDWLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDffLQSLY,FAFPAHVSIDffLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPAHISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADffLQSLS,TPTHYYADFSQSLS、FGFPAHVWIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN、FGFPAHFSIDWLQSLS、FGFPAHVSFDWLQSLS、FGFPEHVFIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLS、DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPQHFTDffLQSLS,FGFPKHLLVDFLQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS、AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDffLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDffLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDffLQSLS,PAHVFIDffLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA、FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDWLQSLS、FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQ、FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDffLQSLN,DFGFPAHVLIDffLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA。本發(fā)明的肽最終是CETP的模擬表位，并且因此所述模擬表位能夠結(jié)合與CETP片段C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個(gè)C-末端氨基酸)結(jié)合的抗體。而本發(fā)明的另一方面涉及包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的肽的藥物配制劑。本發(fā)明的肽可以配制在可以向個(gè)體施用的藥物配制劑中?？梢允褂眠@些配制劑例如用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥。所述配制劑中的肽可以自本文公開的肽的集合組合。另外，也可提供包含本發(fā)明的肽中的一種或多種并且能夠分開或共同向有需要的個(gè)體施用的藥物配制劑。本發(fā)明的肽可以混合成一種單一的藥物配制劑或兩種或三種的組合。所得配制劑在時(shí)間上可以在相同或不同的時(shí)刻施用。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述配制劑中存在的肽是與可藥用載體偶聯(lián)的，所述可藥用載體優(yōu)選KLH(匙孔血藍(lán)蛋白)。通過(guò)以下附圖和實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。圖1顯示在用單克隆抗體“Paula”篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.7之后代表性競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖2a和2b顯示在用單克隆抗體“Paula”篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.12之后2個(gè)典型競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖3a和3b顯示在用mAbFrida篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.7之后2個(gè)典型競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖4a顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.12之后代表性競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖4b顯示單克隆抗體“Frida”與涂覆有模擬表位-BSA的ELISA板的結(jié)合。圖5a和5b顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.12之后代表性競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖6顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.12之后兩種模擬表位的競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖7a至7d顯示體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的抗體效價(jià)(抗小鼠IgG)，其中將以下模擬表位-BSA綴合物注射至小鼠中<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>圖8a和8b顯示在用單克隆抗體“Frida”篩選噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.7C7之后兩個(gè)代表性競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果。圖9顯示用于檢測(cè)“Frida”和環(huán)狀模擬表位的結(jié)合的體外ELISA試驗(yàn)。圖IOa和IOb顯示使用FGFPSHLIIDWLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLS和FGFPAHVYIDffLQSLS的抑制ELISA測(cè)定法的結(jié)果。圖IOa(涂覆1μM肽。檢測(cè)αIgGl)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>圖IOb(涂覆1μM肽。檢測(cè)αIgGl)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖11顯示通過(guò)向小鼠施用的本發(fā)明的模擬表位在體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)CETP的抗體。Balb/c小鼠/30yg肽，2次注射，間隔2周。S3=第3次注射之后2周。明礬為佐劑。由模擬表位的注射誘導(dǎo)的相對(duì)于原始表位(P4073)的效價(jià)。孔涂覆50μ1的1μMp4073_BSA或1μg/ml活化的KLH。檢測(cè)αIgG<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖12a和12b顯示通過(guò)施用本發(fā)明的模擬表位體內(nèi)誘導(dǎo)CETP特異性抗體。對(duì)P4073的效價(jià)及其與對(duì)所選CETP組(其顯示出針對(duì)p4073的高效價(jià))的效價(jià)的關(guān)聯(lián)gr.4、gr.9、gr.10、gr.14、gr.16-20/gr.1(KLH)，gr.2(原始表位)作為對(duì)照。涂覆分別為重組GST-CETP或純化的兔CETP圖12a<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖12b<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>圖13顯示通過(guò)向小鼠施用的本發(fā)明的模擬表位在體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)CETP的抗體。將每組(各5只Balb/c小鼠)的血清組合，1100稀釋并分別在涂覆有重組GST-CETP或兔CETP的ELISA板上測(cè)試。使用algG檢測(cè)結(jié)合的抗體。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>圖14顯示CETP活性測(cè)定法，其中將0.6μ1人血清(具有內(nèi)源CETP活性)與來(lái)自分別用KLH/明礬、p4703-KLH/明礬(原始CETP表位)或ρ4361(或ρ4362或ρ4325)模擬表位接種的野生型小鼠(不含CETP活性)的血清混合。能夠證明來(lái)自用P4361-KLH/明礬接種的小鼠的1.2μ1和0.6μ1血清的加入完全抑制CETP活性，而0.2μ1血清的加入相對(duì)于加入來(lái)自僅用KLH/明礬-對(duì)照或用原始表位(P4073-KLH/明礬)接種的小鼠的血清顯著降低了所述活性。圖15顯示向人血清加入p4325-KLH/明礬顯著抑制CETP活性。圖16顯示向人血清加入p4361-KLH/明礬顯著抑制CETP活性。圖17顯示向人血清加入p4362-KLH/明礬顯著抑制CETP活性。圖18a顯示使用模擬表位的抑制ELISA(涂覆1μM4073肽，檢測(cè)αIgGl)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>圖18b顯示使用模擬表位的抑制ELISA(涂覆1μM4073肽，檢測(cè)αIgGl)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>圖19a顯示肽ELISA，用C-DFGFPAHWIDWLQSLS(p4628_KLH/明礬)免疫，對(duì)原始表位的效價(jià)。圖19b顯示肽ELISA，用C-FGFPAHVFIDWLQSLN(p4474_KLH/明礬)免疫，對(duì)原始表位的效價(jià)。圖19c顯示肽ELISA，用C-FGFPAHVFIDWLQSLN(p4474_KLH/明礬)免疫，對(duì)原始表位的效價(jià)。圖19d顯示抗蛋白ELISA。為小鼠注射3次30μg指定的與KLH偶聯(lián)的模擬表位，用明礬作為佐劑。匯集來(lái)自各組(包含5只小鼠)的血清，1100稀釋并在涂覆有純化的兔CETP的ELISA板上測(cè)試。圖19e顯示抗蛋白ELISA，其中為小鼠注射3次30μg指定的與KLH偶聯(lián)的模擬表位，用明礬作為佐劑。將小鼠血清(來(lái)自單只小鼠)1100稀釋并在涂覆有純化的兔CETP的ELISA板上測(cè)試。實(shí)施例在高密度脂蛋白(HDL)中膽固醇的血漿濃度和冠心病(CHD)的發(fā)生之間存在強(qiáng)烈的反比關(guān)系。因此，當(dāng)HDL降低時(shí)CHD的風(fēng)險(xiǎn)較高。盡管33%患有CHD的患者具有低HDL血漿水平，但是目前沒有有效的用于增加HDL血漿濃度的治療。飲食和適度運(yùn)動(dòng)不是有效的，抑制素僅實(shí)現(xiàn)HDL較低的5-7%的增加，而煙酸有副作用且順應(yīng)性概況(complianceprofile)限制其使用。已經(jīng)提出將抑制CETP活性作為增加血漿HDL水平的治療方法。CETP是促進(jìn)中性脂質(zhì)和磷脂在脂蛋白之間轉(zhuǎn)移并調(diào)節(jié)血漿HDL濃度的血漿糖蛋白。預(yù)期對(duì)CETP活性的抑制因多種原因增加血漿HDL濃度。CETP通過(guò)將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)移到VLDL和LDL來(lái)降低HDL濃度在兔和倉(cāng)鼠中通過(guò)單克隆抗體、小分子(Sikorski,J.A.，J.Med.Chem.49(1)(2006)1-22)或反義寡核苷酸對(duì)CETP的瞬時(shí)抑制引起HDL增加。在動(dòng)脈粥樣硬化的兔模型中，使用反義核苷酸的持續(xù)CETP抑制增加了血漿HDL并減少了動(dòng)脈粥樣硬化損傷。CETP轉(zhuǎn)基因小鼠和大鼠顯示出降低的血漿HDL。CETP活性降低的人具有升高的血漿HDL。最近，已經(jīng)提出了疫苗方法。用含有對(duì)于中性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移功能關(guān)鍵的CETP區(qū)的人CETP衍生肽接種兔。接種的兔具有降低的CETP活性和改變的具有更低LDL和更高HDL濃度的脂蛋白譜。另外，顯示了CETP接種的兔與對(duì)照動(dòng)物相比具有較小的動(dòng)脈粥樣硬化損傷。以上討論的抗CETP疫苗方法的問(wèn)題是疫苗配制劑包含自身肽并因此必須破壞對(duì)自身抗原的天然耐受。本發(fā)明描述了能夠用于接種的CETP模擬表位。所述模擬表位會(huì)誘導(dǎo)針對(duì)CETP的抗體的產(chǎn)生。所述CETP模擬表位沒有自身序列并因此無(wú)需破壞耐受。由此，大大促進(jìn)了抗CETP抗體應(yīng)答的誘導(dǎo)。用單克隆抗體(mAb)和(可商購(gòu)的)肽文庫(kù)鑒定了所述模擬表位。使用了中和CETP活性的抗CETP單克隆抗體。這種mAb檢測(cè)到在CETP的C末端26個(gè)氨基酸內(nèi)的序列對(duì)于中性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性是必須的。實(shí)施例1.用于篩選噬菌體文庫(kù)的單克隆抗體的產(chǎn)生A.)源自“融合物F”的2種抗體使用與KLH偶聯(lián)的原始CETP表位C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個(gè)C末端氨基酸)并以明礬為佐劑接種Balb/c小鼠。純化了2個(gè)雜交瘤克隆(均為IgGl)并用于篩選F5AF9G4("Paula")和F6F11D1(“Felix”)。這2種單克隆抗體在ELISA中識(shí)別注射的表位以及CETP蛋白。他們也能在Western印跡中使用以檢測(cè)CETP蛋白(在細(xì)菌中表達(dá)的重組蛋白以及從兔血清分離的蛋白質(zhì))。兩種抗體均不抑制CETP酶活性(用RoarCETP活性測(cè)定試劑盒測(cè)試，參見，例如US5，585，235；US5，618，683；US5，770，355)。B.)源自“融合物I”的2種抗體使用與KLH偶聯(lián)的原始CETP表位C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個(gè)C末端氨基酸)并以明礬為佐劑接種Balb/c小鼠。純化了2個(gè)雜交瘤克隆(均為IgGl)并用于篩選I2G6H5(“Frida”)和I2G6H7(“James”)。這2種單克隆抗體在ELISA中識(shí)別注射的表位以及CETP蛋白。他們也能在Western印跡中使用以檢測(cè)CETP蛋白(在細(xì)菌中表達(dá)的重組蛋白以及從兔血清分離的蛋白質(zhì))。與源自“融合物F”的抗體(參見A)相反，抗體“Frida”和“James”均抑制CETP酶活性(用RoarCETP活性測(cè)定試劑盒測(cè)試)。實(shí)施例2噬菌體展示，體外抑制ELISA和體內(nèi)測(cè)試模擬表位在此實(shí)施例中使用的噬菌體文庫(kù)為Ph.D.7:NewEnglandBioLabsE8102L(線性7聚體文庫(kù))Ph.D.C7C:NewEnglandBioLabsE8121L(7聚體文庫(kù)，環(huán)化肽)Ph.D.12:NewEnglandBioLabsE8111L(線性12聚體文庫(kù))按照制造商的規(guī)程(ymineb.com)進(jìn)行噬菌體展示。在2或3輪連續(xù)淘選之后，挑選單個(gè)噬菌體克隆并將噬菌體上清液施加到涂覆有用于所述淘選過(guò)程的抗體的ELISA板上。測(cè)序在此ELISA中為陽(yáng)性的噬菌體克隆(對(duì)靶物的強(qiáng)信號(hào)，但是對(duì)非特異性對(duì)照無(wú)信號(hào))。從DNA序列推導(dǎo)了肽序列。合成這些肽并在抑制ELISA中表征。1.體外抑制測(cè)定法(ELISA)將源自噬菌體展示的不同量的肽(2和20yg，如各圖中所指示的)與用于篩選過(guò)程的單克隆抗體一起溫育。將減小抗體與涂覆在ELISA板上的原始CETP表位(CETP蛋白的C末端16個(gè)氨基酸)后續(xù)結(jié)合的肽視為抑制性的(結(jié)果見圖19a-19c等)。2.樽擬表位的體內(nèi)測(cè)試將抑制性以及一些非抑制性肽與KLH偶聯(lián)并與適當(dāng)?shù)淖魟?用于小鼠的氫氧化鋁和Gerbu100，及用于兔的氫氧化鋁或CFA/IFA)—起注射至小鼠中(野生型或CETP轉(zhuǎn)基因小鼠，皮下注射至脅內(nèi)或真皮內(nèi)注射如耳中)或兔中(皮下注射至脅內(nèi))。測(cè)定了對(duì)注射的肽以及對(duì)原始CETP表位的效價(jià)。此外，對(duì)于選擇的血清還測(cè)量了對(duì)CETP蛋白的免疫應(yīng)答(結(jié)果參見圖7a_7d和圖19a_19e)。3.結(jié)果3.1.使用2種源自“融合物F”的抗體"Paula3.1.1.噬菌體展示文庫(kù)Ph.D.73.1.1.1.使用單克隆抗體‘‘Paula”的篩選在此篩選中鑒定了17個(gè)序列P2._8SYHATFLP2._9TMAFPLNP2._11HYHGAFLP2._12EHHDIFLP2._15SSLELFLP2._16TGLSVFLP3._2WMPSLFYP3._6，14，28SMPWWFFP3._9TMPLLFWP3._13DTWPGLEP3._16SMPPIFYP3._17MPLWWWDP3._18SMPNLFYP3._19RMPPIFYP3._21NPFEVFLP3._25TLPNWFWP3._26SMPLTFY代表性競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果示于圖1。3.1.1.2.使用單克隆抗體‘‘Felix”的篩選在體外競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中鑒定了6個(gè)抑制單克隆抗體‘F2--9CSFLDTLTF3-6CNFLKTLSF3-18CDFLRTLTF3-23CAFLDTLVF3-34CTFLSSLAF3-38CGFLDSLM在體外競(jìng)爭(zhēng)實(shí)§金中鑒定了另外12個(gè)不抑制單克隆抗體的結(jié)合的序列F2-2+5SPHPHFLF2-6NFMSIGLF2-16/F3-30SQFLASLF2-29SNFLKTLF3-l-_TGFLATLF3-ll-_WSWPGLNF3-17-IAWPGLDF3-32-SKFMDTLF3-41-SDFLRALF3-44-_SMPMVFYF3-49-YEWVGLMF3-64-KGFLDHL將所有在體外抑制單克隆抗體“Felix”的結(jié)合的模擬表位與KLH偶聯(lián)并分別皮下(至脅內(nèi)；s.c.)或真皮內(nèi)(i.d.)注射至野生型小鼠(沒有CETP蛋白的小鼠)、CETP-tg小鼠或兔，并誘導(dǎo)了對(duì)注射的肽和測(cè)試的所有佐劑(明礬和CFA(完全弗氏佐劑)；Gerbu)的免疫應(yīng)答。對(duì)于以上列出的全部體外抑制性模擬表位，能夠在小鼠和兔中檢測(cè)對(duì)原始CETP表位起反應(yīng)的抗體。對(duì)于6種模擬表位(參見下文和表1)中的5種，與純化的人CETP和重組表達(dá)的人CETP反應(yīng)的抗體能夠在來(lái)自兔血清的ELISA中檢測(cè)到F2-9CSFLDTLTF3-6CNFLKTLSF3-18CDFLRTLTF3-34CTFLSSLAF3-38CGFLDSLM在第1周、第3周和第7周用每只小鼠30yg肽-KLH進(jìn)行脅內(nèi)皮下注射。在第1周、第3周和第6周用沒只小鼠10yg肽-KLH進(jìn)行耳中的真皮內(nèi)注射。在第3次注射之后2周取血清。含明礬(始終為每只小鼠lmg)的疫苗配制劑多至250yl，注射入一側(cè)的脅。明礬配制劑以每只小鼠lml(每側(cè)脅500iU)在作為緩沖液的lxPBS中。含Gerbu佐劑100(GerbuCat.Nr.#3100；始終為每只小鼠50u1佐劑)的疫苗配制劑:200iil，將100ill注射入每側(cè)的脅，包含lxHEPES作為緩沖液。表1效價(jià)測(cè)定的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>P12-19SANPRDFLETLFP12-21RMFPESFLDTLffP12-37TIYDSFLDSLAS非抑制性的肽為P12-5/44/46/49HQSDDKMPffffFFP12-9KPYLLKDFLEALP12-24/43-_AMGPYDALDLFLP12-25TffNPIESFLESLP12-28+42YVffQDPSFTTFFP12-30QYQTPLTFLEALP12-35-RHISPATFLEALP12-39-HTDSFLSTFYGDP12-42-YVffQDPSFTTFFP12-45-ADSTFTSFLQTLP12-50-_GPVSIYADTDFLP12-51-DSNDTLTLAAFLP12-52-_NGSPALSHMLFLP12-53-TDYDPMWVFFGYP12-56-IFPLDSQffQTFffP12-58-NESMPDLFYQPSP12-61-DffGDKYFSSFffN2個(gè)典型競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果示于圖2A和2b。將全部3種模擬表位與KLH偶聯(lián)并分別注射入野生型小鼠(沒有CETP蛋白的小鼠)、CETP-tg小鼠或兔，并誘導(dǎo)了對(duì)注射的肽和測(cè)試的所有佐劑(明礬和CFA；Gerbu)的免疫應(yīng)答。模擬表位P12-19；C-SANPRDFLETLF和P12-21；C-RMFPESFLDTLff在wt小鼠中和兔中誘導(dǎo)了對(duì)原始CETP表位的免疫應(yīng)答。與之相反，模擬表位P12-37C-TIYDSFLDSLAS沒有誘導(dǎo)對(duì)原始表位的抗體響應(yīng)。3.2使用源自“融合物I”的2種抗體“Frida”和“James”的篩選3.2.1.噬菌體展示文庫(kù)Ph.P.73.2.1.1.使用單克隆抗體“Frida”和“James”的篩選在這些篩選中鑒定了兩種不同的肽序列，測(cè)序的12個(gè)克隆中的11個(gè)具有相同的序列。這些肽在體外競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中不是抑制性的。Fr7-2-2Fr7-2B-65Fr7-3-7Fr7-3-13Fr7-3-26Fr7-3-32Ja7-2-22Ja7-3-28Ja7-3-41Ja7-3-52Ja7-3-56VSAYNNVJa7-3-89WPLHLffQ使用mAb“Frida”的2個(gè)代表性的競(jìng)爭(zhēng)ELISA的結(jié)果示于圖3A和3b。用mAb“James”看到了同樣的圖式。3.2.2.噬菌體展示文庫(kù)Ph.P.123.2.2.1.使用單克隆抗體“Frida”的篩選Fr12/2/6TPTHYYADFSQLFr12/2/11LPGHLIffDSLHYFrl2/2/27LPQTHPLHLLEDFr12/3/1Frl2/3/19Fr12/3/88IPYHHLVDQLHHFrl2/3/26Fr12/3/65YPYHVQVDVLQNFr12/3/68IPSHHLQDSLQLFr12/3/12EYAHHTSLDLRQFrl2/3/83EPLHFRSDRIQAFr12/3/55ATPSHLIIDRAQFr12/3/63APKHLYADMSQAFrl2/3/84FKPAHVSIDffLQFr12/3/47MPAHLSRDLRQSFrl2/3/80NPKHYSIDRHQAFr12/3/40SPQHLTTDRAQAFr12/3/35TPFHFAQDSffQff在此刪選中鑒定的15種氨基酸序列中無(wú)一在體外競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中是抑制性的。然而，對(duì)于許多所述模擬表位，序列分析揭示了與原始蛋白質(zhì)序列的高同源性。另一方面，對(duì)于一些肽，能夠顯示單克隆抗體“Frida”與涂覆有模擬表位-BSA的ELISA板的結(jié)合(參見圖4a和4b)。這些表明單克隆抗體與固定的模擬表位的結(jié)合不是必然允許預(yù)測(cè)體外競(jìng)爭(zhēng)ELISA中的抑制。使用原始序列FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16個(gè)C末端AA)的變型的體外抑制實(shí)驗(yàn)顯示從N末端去除超過(guò)2個(gè)氨基酸或從C末端去除超過(guò)1個(gè)氨基酸消除抑制(對(duì)于單克隆抗體“Frida”和“James”?！癙aula”和“Felix”識(shí)別原始序列的不同部分)。此外，同時(shí)從N末端去除2個(gè)氨基酸并從C末端去除1個(gè)氨基酸也導(dǎo)致在體外沒有任何抑制性的肽。C-FGFPEHLLVDFLQSLS“原始”sequence(肽derivedfromCETP)/inhibitinginvitroC-GFPEHLLVDFLQSLS序列N_l/體外抑制性C-FPEHLLVDFLQSLS序列N_2/體外抑制性C-PEHLLVDFLQSLS序列N_3/evtl.體外輕微抑制性C-FGFPEHLLVDFLQSL序列C-1/體外抑制性C-FGFPEHLLVDFLQS序列C-2/體外非抑制性C-FPEHLLVDFLQSL序列N-2和C-1/體外非抑制性！“原始”FGFPEHLLVDFLQSLSFr12/2/6TPTHYYADFSQLFrl2/2/llLPGHLIffDSLHYFrl2/2/27LPQTHPLHLLEDFr12/3/1IPYHHLVDQLHHFrl2/3/19IPYHHLVDQLHHFr12/3/88IPYHHLVDQLHHFr12/3/26YPYHVQVDVLQNFr12/3/65YPYHVQVDVLQNFr12/3/68IPSHHLQDSLQLFr12/3/12EYAHHTSLDLRQFrl2/3/83EPLHFRSDRIQAFr12/3/55ATPSHLIIDRAQFr12/3/63APKHLYADMSQAFrl2/3/84FKPAHVSIDffLQFr12/3/47MPAHLSRDLRQSFrl2/3/80NPKHYSIDRHQAFr12/3/40SPQHLTTDRAQAFr12/3/35TPFHFAQDSffQff因此，使用原始CETP序列作為末班，將在此噬菌體展示方法中獲得的序列在N末端和/或C末端進(jìn)行延伸以檢查用更長(zhǎng)的肽是否有可能進(jìn)行體外抑制。3.2.2.2.模擬表位FridaPh.D.12及其變型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->WFGFPSHLIIDWAQSLSFrl2/3/55ext2RA->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抑制ELISA的代表性實(shí)例示于圖5A和5b。延長(zhǎng)的肽Frl2/3/84ext2和Frl2/3/55ext3顯示了顯著的抑制C-FGFPSHLIIDRAQSLSFr12/3/55ext3C-FGFPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84ext2三種另外的肽在此測(cè)定法中也是抑制性的C-FGFPYHVQVDVLQSLSFrl2/3/26/65ext4C-FKPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84extlC-FGFPQHLTTDRAQSLSFr12/3/40ext4在比較原始表位和源自噬菌體展示篩選的全部模擬表位的分析之后，創(chuàng)建了額外的2種肽。對(duì)于模擬表位Frl2/3/55ext3C-FGFPSHLIIDRAQSLS(在ELISA中為抑制性的，見上文)，在抑制ELISA中測(cè)試了氨基酸交換強(qiáng)抑制性C-FGFPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84ext2輕微抑制性C-FGFPSHLIIDRAQSLSFr12/3/55ext3具有改變的序列的肽(抑制性，參見圖6):C-FGFPSHLIIDffAQSLSFrl2/3/55ext2W代替RC-FGFPSHLIIDffLQSLSFrl2/3/55ext2WL代替RA通過(guò)以下范例設(shè)定已經(jīng)表征了進(jìn)一步優(yōu)選的模擬表位<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>為雌性Balb/c小鼠(每組五只小鼠)用30μg與KLH偶聯(lián)的肽進(jìn)行皮下免疫。對(duì)照組施用KLH或C-FGFPEHLLVDFLQSLS。使用明礬作為佐劑。施用的肽全部能夠結(jié)合“Frida”并誘導(dǎo)對(duì)CETP的免疫反應(yīng)，盡管這些肽中的一些在體外不抑制CETP與“Frida”結(jié)合(在體外抑制測(cè)定法中)。在以兩周間隔進(jìn)行兩次接種之后，使用匯集的血清進(jìn)行了測(cè)定抗體效價(jià)的體外ELISA測(cè)定法(S2；參見圖7a-7d)。將ELISA板的孔用KLH(陽(yáng)性對(duì)照)、模擬表位-BSA綴合物、C-FGFPEHLLVDFLQSLS和無(wú)關(guān)的肽-BSA綴合物(陰性對(duì)照)涂覆。使用抗小鼠IgG進(jìn)行了檢測(cè)。3.2.3.噬菌體展示f庫(kù)Ph.P.7C73.2.3.1.使用單克隆抗體“Frida”和“James，，的篩選Fr2-1ACSFAYLYRCFr2-5Fr2-6Fr2-18Fr2-19Fr2-28Ja2-5Ja2-20Ja2-23Ja2-24Ja2-30ACFMGDKffVCFr2-7Fr2-9ACVLYPKAICFr2-llJa2-19ACYMGQQFVCFr2-16ACLTAYLHWCFr2-20ACTLFPVAYCFr2-25ACffLFPYAHCFr2-26ACKSINMWLCFr2-27ACQTINRffLC由于這些模擬表位-肽它們的環(huán)狀性質(zhì)，它們的合成比線性肽的合成更為復(fù)雜。選擇9個(gè)環(huán)狀序列中的7個(gè)用于在抑制ELISA中的體外分析(參見圖8a和8b)。這些序列中無(wú)一抑制用于噬菌體展示篩選的單克隆抗體與原始CETP表位的結(jié)合。此外，當(dāng)將這些肽與BSA偶聯(lián)并涂覆到ELISA板上時(shí)，它們未由所述單克隆抗體檢出(參見圖9)。這與使用源自Ph.D.7或Ph.D.12文庫(kù)的模擬表位的數(shù)據(jù)相反，在所述數(shù)據(jù)中當(dāng)將這些肽與BSA偶聯(lián)并涂覆到ELISA板上時(shí)所述單克隆抗體與大多數(shù)鑒定的模擬表位結(jié)合。實(shí)施例3=CETP活性測(cè)定使用可商購(gòu)并在例如US5，585，235、US5，618，683和US5，770，355中描述的測(cè)定法(例如ROARCETP活性測(cè)定法)來(lái)進(jìn)行CETP活性測(cè)定。按照制造商的建議進(jìn)行所述測(cè)定。權(quán)利要求化合物用于產(chǎn)生用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥的用途，所述化合物包含氨基酸序列(Z1)nX1X2X3X4(Z2)m，其中Z1是除C之外的氨基酸殘基，X1是選自由D、A、R、E、S、N、T和G組成的組的氨基酸殘基，X2是選自由F、A、W、R、S、L、Q、V和M組成的組的氨基酸殘基，X3是選自由L、A、S、W、E、R、I和H組成的組的氨基酸殘基，X4是選自由Q、A、H、D、K、R、S和E組成的組的氨基酸殘基，Z2是除C之外的氨基酸殘基，n是0-10的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)，所述化合物不是或不包含膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)的4-到16-聚體多肽片段或CETP-表位，所述化合物具有結(jié)合對(duì)天然CETP糖蛋白是特異性的抗體的能力，或包含選自下組的氨基酸序列SYHATFL，TMAFPLN，HYHGAFL，EHHDIFL，TGLSVFL，WMPSLFY，SMP-WWFF，TMPLLFW，DTWPGLE，SMPPIFY，MPLWWWD，SMPNLFY，RMPPIFY，NPFEVFL，TLPNWFW，SMPLTFY，SPHPHFL，NFMSIGL，SQFLASL，WSWPGLN，IAWPGLD，SKFMDTL，SMPMVFY，YEWVGLM，KGFLDHL，HQSDDKMPWWFF，YVWQDPSFTTFF，YVWQDPSFTTFF，LPQTHPLHLLED，GPVSIYADTDFL，DSNDTLT-LAAFL，NGSPALSHMLFL，TDYDPMWVFFGY，IFPLDSQWQTFW，NESMPDLFYQPS，DWGDKYFSSFWN，VSAYNNV和WPLHLWQ。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述化合物是包含5-16個(gè)氨基酸殘基的多肽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于n是7、8或9，Zi是除C之外的氨基酸殘基或選自由F、G、A、W、Y、S、G、D、L、E、K、T、P、I、V和M組成的組，優(yōu)選選自由F、G、A、P、Y、T、S、G、K和D組成的組，并且Z2選自由S、L、A、W、N、T、I、Y和H組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于&選自由D、A、R、E和L組成的組，X2選自由F、A、W、Q和R組成的組，X3選自由L、A和S組成的組，并且X4選自由Q、A和H組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其特征在于&是D，X2選自由F、Q和W組成的組，X3是L或S并且X4是Q或H.6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其特征在于所述化合物包含氨基酸序列FX8(F)oPX9HX10X11X12DX2X3X4X5X6X7,其中x8選自由G、A、F、Y和K組成的組，X9選自由E、Y、A、Q、K和S組成的組，X10選自由H、V、L、F和I組成的組，選自由L、W、S、I、F和Y組成的組，父12是乂、1\或I，X5是S或Y，X6是L、A或I，父7是3^或1\并且o是0或1。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所述化合物包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7，其中XI選自由D、S、N、T和G組成的組，X2是F，X3是L，X4選自由Q、D、K、R、S和E組成的組，X5是S或T，X6是L并且X7是除C之外的氨基酸殘基，優(yōu)選選自由S、T、A、M、F和W組成的組。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述氨基酸序列選自下組SSLELFL,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA，GFLDSLM,SPHPHFL,SNFLKTL,TGFLATL,SDFLRAL,SANPRDFLETLF,RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS,KPYLLKDFLEAL,AMGPYDALDLFL,TWNPIESFLESL,QYQTPLT-FLEAL,RHISPATFLEAL,HTDSFLSTFYGD，ADSTFTSFLQTL,GPVSIYADTDFL,DSNDTLTLAAFL,TPTHYYADFSQL,LPGHLIWDSLHY,LPQTHPLHLLED,IPYH-HLVDQLHH,YPYHVQVDVLQN,IPSHHLQDSLQL,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,ATPSHLIIDRAQ,APKHLYADMSQA,FKPAHVSIDWLQ,MPAHLSRDLRQS，NPKHYSIDRHQA,SPQHLTTDRAQA,TPFHFAQDSWQW,TPTHYYADFSQLLS,TPTHYY-ADFSQSLS,GTPTHYYADFSQLL,GTPTHYYADFSQSL,FGTPTHYYADFSQSLS，F(xiàn)G-FPTHYYADFSQSLS，LPGHLIWDSLHY,LPGHLIWDSLHYL,LPGHLIWDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL,LPGHLIWDSLHSLS,GLPGHLIWDSLHYL,GLPGHLIWDSLHSL,FGLPGHLIWDSLHSLS,FGFPGHLIWDSLHSLS,LPQTHPLHLLED,IPYHHLVDQLHH,IPYHHLVDQLHLS,IPYHHLVDQLHSLS,FGIPYHHLVDQLHHLS,FGFPYHHLVDQLHSLS,YPYHVQVDVLQN,YPYHVQVDVLQNLS,YPYHVQVDVLQSLS,FGYPYHVQVDVLQNLS,FGFPYHVQVDVLQSLS,IPSHHLQDSLQL,IPSHHLQDSLQLLS,IPSHHLQDSLQSLS,GIPSHHLQDSLQLL,FGIPSHHLQDSLQLLS,FGFPSHHLQDSLQSLS,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,EPLHFRSDRIQALS,EPLHFRSDRIQSLS,GEPLHFRSDRIQAL,FGEPLHFRSDRIQALS，F(xiàn)GFPLHFRSDRIQSLS，APKHLYADMSQA,APKHLYADMSQALS,APKHLYADMSQSLS,GAPKHLYADMSQAL,FGFPKHLYADMSQSLS,MPAHLSRDLRQS,MPAHLSRDLRQSL,MPAHLSRDLRQSLS,GMPAHLSRDLRQSL,FGFPAHLSRDLRQSLS,NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSWQW,TPFHFAQDSWQWLS,TPFHFAQDSWQSLS,GTPFH-FAQDSWQWL,FGFPFHFAQDSWQSLS,ACSFAYLYRC,ACFMGDKWVC,ACVLYPKAIC,ACYMGQQFVC,ACLTAYLHWC,ACTLFPVAYC,ACWLFPYAHC,ACKSINMWLC,ACQT-INRWLC,FGFPEHLLVDFLQSLS,FGFPEHLLVDFLQSLS,FPEHLLVDFLQSL,AG-FPEHLLVDFLQSLS,FAFPEHLLVDFLQSLS,FGAPEHLLVDFLQSLS,FGFAEHLLVDFLQSLS,FGFPAHLLVDFLQSLS,FGFPEALLVDFLQSLS,FGFPEHALVD-FLQSLS,FGFPEHLAVDFLQSLS,FGFPEHLLADFLQSLS,FGFPEHLLVAFLQSLS,FG-FPEHLLVDALQSLS,FGFPEHLLVDFAQSLS,FGFPEHLLVDFLASLS,FGFPEHLLVDFLQALS,FGFPEHLLVDFLQSAS,FGFPEHLLVDFLQSLA,FAFPAHLLVD-FLQALA,AAFPAHLLADFLQALA,SPQHLTTDRAQA,SPQHLTTDRAQALS,SPQHLTTDRAQSLS,GSPQHLTTDRAQAL,FGFPQHLTTDRAQSLS,FG-FPQHLTTDWAQSLS,FGFPQHLTTDRLQSLS，F(xiàn)GFPQHLTTDWLQSLS,ATPSHLIIDRAQ,ATPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS,FATPSHLIIDWLQSLS,FKPAHVSIDWLQ,FK-PAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQSLS,AGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSID-ffLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,FG-FPAHVSIDWLQALS,FGFPAHVSIDWLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFFAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIRWLQSLS,FG-FPAHVSIEWLQSLS,FGFPAHVSIDWLNSLS,FGFPAHVSIDWLHSLS,AGFPAHVSID-ffLQSLS,PGFPAHVSIDWLQSLS,WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FSFPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS,FDFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSID-ffLQSLS,FGFPAHVSIDWLQLLS,FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS,FG-FPAHVSIDWLQTLS,FGFPAHVSIDWLQYLS,FGFPAHVSIDWLQSIS,FGFPAHVSIDWLQSLT,FGFPAHVSIDWLQSLY,FAFPAHVSIDWLQALA,FG-FPAHVSIDRAQSLS,FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS,FGFPAHISID-ffLQSLS,FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLS,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVSLDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,TPTHYYADF-SQSLS，F(xiàn)GFPAHVffIDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLN,FGFPAHFSIDWLQSLS,FG-FPAHVSFDWLQSLS,FGFPEHVFIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLS,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPQHLFTDWLQSLS,FGFP-KHLLVDFLQSLS,FGFPAHVSIDWSQSLS,FGFPAHVSIDFSQSLS,FGFPSHIIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA,AAFPAHAAADFLQALA,AAFAAHLLADFLQAAA,AAAPAHLLVDAAQAAA,FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFID-ffLQALS,FGFPAHVFIDWLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS,FPAHVFIDWLQSLS,PAHVFIDffLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS,FGFPAHVHID-ffLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS,FGFPSHLFIDWAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT,PAHVYIDWLQSLS，F(xiàn)GFPAHVYIDWLQ,FGFPAHVFIDWLQ,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN,PSHLIIDWLQ,PAHVFIDWLQ,DFGFPAHVTIDWLQSLN,DFG-FPAHVLIDWLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLN和FGFPAHVFID-WLQSLA.9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述化合物與藥學(xué)可接受的載體偶聯(lián)，優(yōu)選與KLH(匙孔血藍(lán)蛋白)偶聯(lián)。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其特征在于將所述化合物配制用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的用途，其特征在于將所述化合物與佐劑一起配制，優(yōu)選與氫氧化鋁一起配制。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的用途，其特征在于以0.Ing-lOmg，優(yōu)選lOng-lmg，特別是lOOng-lOug的量含有所述化合物。13.由至少一種選自下組的氨基酸組成的肽SYHATFL,TMAFPLN,HYHGAFL,EHH-DIFL,SSLELFL,TGLSVFL,WMPSLFY,SMPWWFF,TMPLLFff,DTWPGLE,SMPPIFY,MPLffffffD,SMPNLFY,RMPPIFY,NPFEVFL,TLPNWFW,SMPLTFY,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA,GFLDSLM,SPHPHFL,NFMSIGL,SQFLASL,SNFLKTL,TGFLATL,WSWPGLN,IAWPGLD,SKFMDTL,SD-FLRAL,SMPMVFY,YEWVGLM,KGFLDHL,SANPRDFLETLF,RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS,HQSDDKMPWWFF,KPYLLKDFLEAL,AMGPYDALDLFL,TWNPIES-FLESL,YVWQDPSFTTFF,QYQTPLTFLEAL,RHISPATFLEAL,HTDSFLSTFYGD，YVWQDPSFTTFF,ADSTFTSFLQTL,GPVSIYADTDFL,DSNDTLTLAAFL,NGSPALSHM-LFL,TDYDPMWVFFGY,IFPLDSQWQTFW,NESMPDLFYQPS，DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV,WPLHLWQ,TPTHYYADFSQL,LPGHLIWDSLHY,LPQTHPLHLLED,IPYH-HLVDQLHH,YPYHVQVDVLQN,IPSHHLQDSLQL,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,ATPSHLIIDRAQ,APKHLYADMSQA,FKPAHVSIDWLQ,MPAHLSRDLRQS，NPKHYSIDRHQA,SPQHLTTDRAQA,TPFHFAQDSWQW,TPTHYYADFSQLLS,TPTHYY-ADFSQSLS,GTPTHYYADFSQLL,GTPTHYYADFSQSL,FGTPTHYYADFSQSLS,FG-FPTHYYADFSQSLS，LPGHLIWDSLHY,LPGHLIWDSLHYL,LPGHLIWDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL,LPGHLIWDSLHSLS,GLPGHLIWDSLHYL,GLPGHLIWDSLHSL,FGLPGHLIWDSLHSLS,FGFPGHLIWDSLHSLS,LPQTHPLHLLED,IPYHHLVDQLHH,IPYHHLVDQLHLS,IPYHHLVDQLHSLS,FGIPYHHLVDQLHHLS,FGFPYHHLVDQLHSLS,YPYHVQVDVLQN,YPYHVQVDVLQNLS,YPYHVQVDVLQSLS,FGYPYHVQVDVLQNLS,FGFPYHVQVDVLQSLS,IPSHHLQDSLQL,IPSHHLQDSLQLLS,IPSHHLQDSLQSLS,GIPSHHLQDSLQLL,FGIPSHHLQDSLQLLS,FGFPSHHLQDSLQSLS,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,EPLHFRSDRIQALS,EPLHFRSDRIQSLS,GEPLHFRSDRIQAL,FGEPLHFRSDRIQALS,FGFPLHFRSDRIQSLS,APKHLYADMSQA,APKHLYADMSQALS，APKHLYADMSQSLS,GAPKHLYADMSQAL,FGFPKHLYADMSQSLS,MPAHLSRDLRQS,MPAHLSRDLRQSL,MPAHLSRDLRQSLS,GMPAHLSRDLRQSL,FGFPAHLSRDLRQSLS,NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSWQW,TPFHFAQDSWQWLS,TPFHFAQDSWQSLS,GTPFH-FAQDSWQWL,FGFPFHFAQDSWQSLS,ACSFAYLYRC,ACFMGDKWVC,ACVLYPKAIC,ACYMGQQFVC,ACLTAYLHWC,ACTLFPVAYC,ACWLFPYAHC,ACKSINMWLC,ACQT-INRWLC,FGFPEHLLVDFLQSLS,FGFPEHLLVDFLQSLS,FPEHLLVDFLQSL,AG-FPEHLLVDFLQSLS,FAFPEHLLVDFLQSLS,FGAPEHLLVDFLQSLS,FGFAEHLLVDFLQSLS,FGFPAHLLVDFLQSLS,FGFPEALLVDFLQSLS,FGFPEHALVD-FLQSLS,FGFPEHLAVDFLQSLS,FGFPEHLLADFLQSLS,FGFPEHLLVAFLQSLS,FG-FPEHLLVDALQSLS,FGFPEHLLVDFAQSLS,FGFPEHLLVDFLASLS,FGFPEHLLVDFLQALS,FGFPEHLLVDFLQSAS,FGFPEHLLVDFLQSLA,FAFPAHLLVD-FLQALA,AAFPAHLLADFLQALA,SPQHLTTDRAQA,SPQHLTTDRAQALS,SPQHLTTDRAQSLS,GSPQHLTTDRAQAL,FGFPQHLTTDRAQSLS,FG-FPQHLTTDWAQSLS,FGFPQHLTTDRLQSLS，F(xiàn)GFPQHLTTDWLQSLS,ATPSHLIIDRAQ,ATPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS,FATPSHLIIDWLQSLS,FKPAHVSIDWLQ,FK-PAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQSLS,AGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSAD-ffLQSLS,FGFPAHVSIDWLQALS,FGFPAHVSIDWLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA,FG-FAAHVSIDWLQSLS,FGFFAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIRWLQSLS,FGFPAHVSIEWLQSLS,FGFPAHVSIDWLNSLS,FGFPAHVSIDWLHSLS,AGFPAHVSID-ffLQSLS,PGFPAHVSIDWLQSLS,WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FS-FPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS,FDFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQLLS,FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSID-ffLQNLS,FGFPAHVSIDWLQTLS,FGFPAHVSIDWLQYLS,FGFPAHVSIDWLQSIS,FG-FPAHVSIDWLQSLT,FGFPAHVSIDWLQSLY,FAFPAHVSIDWLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS,FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS,FGFPAHISID-ffLQSLS,FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLS,FG-FPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVSLDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,TPTHYYADFSQSLS,FGFPAHVSIDWSQSLS,FGFPAHVSIDFSQSLS,FGFPSHIIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA,AAFPAHAAADFLQALA,AA-FAAHLLADFLQAAA,AAAPAHLLVDAAQAAA,FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS,FGFPAHVFIDWLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS,FPAHVFID-ffLQSLS,PAHVFIDWLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS,FG-FPAHVHIDWLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS,FGFPSHLFIDWAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT,PAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVYIDWLQ,FGFPAHVFIDWLQ,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN,PSHLIIDWLQ,PAHVFIDWLQ,DFG-FPAHVTIDWLQSLN,DFGFPAHVLIDWLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVFID-WLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA.14.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求13的肽的藥物配制劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14的配制劑，其特征在于所述肽與可藥用的載體偶聯(lián)，優(yōu)選與KLH(匙孔血藍(lán)蛋白)偶聯(lián)。全文摘要本發(fā)明涉及化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥。文檔編號(hào)A61P9/10GK101835483SQ200880111306公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2008年8月8日優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日發(fā)明者佩特拉·呂爾斯,巴巴拉·威特曼,弗蘭克·馬特納,沃爾特·施米特,西爾維亞·布倫納申請(qǐng)人:阿費(fèi)里斯股份公司