專利名稱：：可提高血液精氨酸水平的含有瓜氨酸和精氨酸的速效口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及提高血液精氨酸水平的、含有瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的速效口服制劑，它能夠快速有效地提高血液精氨酸水平。
背景技術(shù)：
：精氨酸是一種氨基酸，它是一氧化氮(NO)合酶的直接底物。此外，它是肝臟中尿素循環(huán)的中間體，在體內(nèi)產(chǎn)生的氨的脫毒過(guò)程中發(fā)揮重要作用。至于其生理作用，已經(jīng)報(bào)道了由口服攝入精氨酸引起的血管舒張(非專利文獻(xiàn)1)，抑制血壓升高(非專利文獻(xiàn)2)，性功能的改善(非專利文獻(xiàn)3)等。此外，已知精氨酸具有生長(zhǎng)激素分泌作用(非專利文獻(xiàn)4)。因?yàn)樯L(zhǎng)激素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、糖代謝、脂類代謝等作用，因此預(yù)計(jì)精氨酸的攝入提供了肌肉合成作用和傷口愈合作用。此外，還有許多通過(guò)動(dòng)物和人類口服攝入所發(fā)揮的效應(yīng)，例如氨脫毒作用(非專利文獻(xiàn)5)、免疫刺激作用(非專利文獻(xiàn)6)、胰島素分泌(非專利文獻(xiàn)7)、多胺合成作用(非專利文獻(xiàn)8)等。因此，提高身體的精氨酸水平被認(rèn)為對(duì)于維持健康和改善疾病狀況是有益的。事實(shí)上，精氨酸以預(yù)期具有這些效應(yīng)的藥物制品、功能性食品等的形式攝入。另一方面，瓜氨酸在體內(nèi)不用作蛋白合成的起始原料，它是一種以游離形式存在的氨基酸。在體內(nèi)，瓜氨酸作為精氨酸的前體用于精氨酸生物合成、或作為與NO供應(yīng)相關(guān)的NO循環(huán)的組成性因子發(fā)揮了重要作用。已知口服攝入的瓜氨酸大部分在腎臟中轉(zhuǎn)變成精氨酸，精氨酸有效供應(yīng)到全身(非專利文獻(xiàn)9)。已報(bào)道，為了提高血液精氨酸水平，攝入瓜氨酸比攝入精氨酸本身更加有效(非專利文獻(xiàn)10)。此外，據(jù)報(bào)道，聯(lián)合攝入瓜氨酸和精氨酸而不是單獨(dú)攝入每種，增加了NO的生產(chǎn)并加強(qiáng)了抗動(dòng)脈粥樣硬化作用(非專利文獻(xiàn)11)。但是，這些是由長(zhǎng)期攝入提供的效應(yīng)。另一方面，在預(yù)期通過(guò)提高血液精氨酸水平而導(dǎo)致預(yù)防或改進(jìn)的效應(yīng)中，在由血液流動(dòng)降低引起的短暫癥狀，例如對(duì)寒冷敏感、腫脹、肩膀僵硬、勃起功能障礙等、由于運(yùn)動(dòng)后氨的累積而導(dǎo)致的肌肉疲勞等中，希望在攝入后短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出效應(yīng)。但是，在攝入后快速有效提高血液精氨酸水平的口服制劑尚屬未知。非專利文獻(xiàn)1“JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(美國(guó)心臟病學(xué)雜志)”，2000，vol.35，p.706-713非專利文獻(xiàn)2^LaboratoryInvestigation(實(shí)驗(yàn)室研究)，，，1993，vol.68,p.174-184非專利文獻(xiàn)3:‘‘BJUInternational(英國(guó)國(guó)際泌尿?qū)W雜志)，，，1999，vol.83,p.269-273非專利文獻(xiàn)4“JournalofLaboratory&ClinicalMedicine(檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床雜志)”，2000，vol.135，p.231-237非專利文獻(xiàn)5:"NewEnglandJournalofMedicine(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)，，，1957，vol.256，p.941-943非專利文獻(xiàn)6:“Surgery(外科學(xué))，，，1990，vol.108，p.331-336，336-337非專利文獻(xiàn)7:“JournalofClinicalInvestigation(臨床研究期刊)，，，1966，vol.45，p.1487-1502非專利文獻(xiàn)8:“Nutrition(營(yíng)養(yǎng)學(xué))，，，1999，vol.15，p.563-569非專利文獻(xiàn)9:“Aminoacids(氨基酸)，，，2005，vol.29，p.177-205非專利文獻(xiàn)10:“Gut(腸)”，2004，vol.53，p.1781-1786非專利文獻(xiàn)11:“PNAS(美國(guó)科學(xué)院院刊)”2005，vol.102,p.13681-1368
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明待解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供用于在攝入后快速有效地提高血液精氨酸水平的口服制劑和方法，以及提供快速產(chǎn)生精氨酸攝入效應(yīng)的口服制劑和方法。解決問(wèn)題的手段本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究以力圖解決上面提到的問(wèn)題，并發(fā)現(xiàn)，含有瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽作為活性成分的口服制劑，能夠在口服攝入后快速提高血液精氨酸水平，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及下列第[1]_[18]項(xiàng)。[1]提高血液精氨酸水平的速效口服制劑，含有瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽作為活性成分。[2]試劑盒(kit)或套裝(set)形式的、提高血液精氨酸水平的速效口服制劑，包含含有瓜氨酸或其鹽作為活性成分的口服制劑和含有精氨酸或其鹽作為活性成分的口服制劑。[3]上述[1]或[2]的口服制劑，用于促進(jìn)血液流動(dòng)。[4]上述[1]或[2]的口服制劑，其用于預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀。[5]上述[4]的口服制劑，其中由血液流動(dòng)降低引起的癥狀是選自肩膀僵硬、對(duì)寒冷敏感、腫脹和勃起功能障礙的至少一種癥狀。[6]上述[1]或[2]的口服制劑，其用于抑制血氨水平提高。[7]上述[1]或[2]的口服制劑，其用于預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀。[8]上述[7]的口服制劑，其中由血氨水平提高所引起的癥狀是運(yùn)動(dòng)后肌肉疲勞或疲勞感。[9]瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)提高血液精氨酸水平的速效口服制劑中的用途。[10]瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于促進(jìn)血液流動(dòng)的速效口服制劑中的用途。[11]瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的速效口服制劑中的用途。[12]瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于抑制血氨水平提高的速效口服制劑中的用途。[13]瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀的速效口服制劑中的用途。[14]速效提高血液精氨酸水平的方法，包括給需要速效提高血液精氨酸水平的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以速效提高受試對(duì)象的血液精氨酸水平。[15]速效促進(jìn)血液流動(dòng)的方法，包括給需要速效促進(jìn)血液流動(dòng)的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以促進(jìn)受試對(duì)象的血液流動(dòng)。[16]速效預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的方法，包括給需要速效預(yù)防或改善癥狀的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以預(yù)防或改善受試對(duì)象的癥狀。[17]速效抑制血氨水平提高的方法，包括給需要速效抑制血氨水平提高的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以抑制受試對(duì)象血氨水平提高。[18]速效預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀的方法，包括給需要速效預(yù)防或改善癥狀的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以預(yù)防或改善受試對(duì)象的癥狀。發(fā)明效果因?yàn)楸景l(fā)明能夠快速有效地提高血液精氨酸水平，所以可以在短時(shí)間內(nèi)得到改善各種由血液流動(dòng)降低或血氨水平提高所引起的癥狀。此外，因?yàn)楸景l(fā)明的口服制劑高度安全，所以不僅可以通過(guò)在癥狀的可預(yù)計(jì)發(fā)生之前攝入所述制劑，而且可以通過(guò)常規(guī)性地?cái)z入所述制劑，有效預(yù)防癥狀的發(fā)生。圖1顯示了口服用藥后血漿精氨酸水平的時(shí)間過(guò)程變化(單位mmol/mL)。圖2顯示了口服用藥后血漿精氨酸水平的時(shí)間過(guò)程變化(單位mmol/mL)。圖3顯示了口服用藥后血漿NO代謝物(NOx)水平的時(shí)間過(guò)程變化(單位nmol/mL)ο圖4顯示了口服用藥后血漿cGMP水平的時(shí)間過(guò)程變化(單位mmol/mL)。圖5顯示了口服用藥3540分鐘后促進(jìn)了耳動(dòng)脈血液流動(dòng)。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明涉及含有瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽作為活性成分的、提高血液精氨酸水平的速效口服制劑(有時(shí)稱為本發(fā)明的口服制劑)。在本發(fā)明中，“提高血液精氨酸水平的速效口服制劑”，是通過(guò)口服攝入或通過(guò)口服給藥于人類或人類之外的動(dòng)物，快速提高血液精氨酸水平的口服制劑。換句話說(shuō)，本發(fā)明的口服制劑可以快速提高體內(nèi)血液精氨酸水平。在本發(fā)明中，“提高血液精氨酸水平”是指與單獨(dú)施用精氨酸或其鹽或瓜氨酸或其鹽的每一種相比，增加精氨酸的血液濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)。這里，“血液濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)，，是指在顯示了藥物等的血液濃度的時(shí)間過(guò)程進(jìn)展的圖中，由曲線(血藥物濃度-時(shí)間曲線)和水平軸(時(shí)間軸)所包圍的面積，是體內(nèi)的藥量等的有用指標(biāo)。盡管在本發(fā)明中使用的瓜氨酸和精氨酸可以是L-型、D-型和DL-型中的任何形式，但L-型是優(yōu)選的。此外，在本發(fā)明中使用的瓜氨酸和精氨酸及其鹽可以通過(guò)下述方法獲得，所述方法包括從大量含有它們的動(dòng)物和植物中分離和純化它們的方法，包含化學(xué)合成的方法，包含發(fā)酵生產(chǎn)的方法等。此外，其可商購(gòu)的產(chǎn)品也可以從例如Sigma-Aldrich等購(gòu)買。在本發(fā)明中使用的瓜氨酸和精氨酸的鹽的例子包括酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。上面提到的酸加成鹽的例子包括無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、乳酸鹽、α-酮戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、辛酸鹽等。上面提到的金屬鹽的例子包括堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽例如鎂鹽、丐πτ.，πτ.，^^πτ.-^lΟ上面提到的銨鹽的例子包括銨、四甲基銨等的鹽。上面提到的有機(jī)胺加成鹽的例子包括嗎啉、哌啶等的鹽。上面提到的氨基酸加成鹽的例子包括甘氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。在本發(fā)明中，作為瓜氨酸的鹽，蘋(píng)果酸鹽是優(yōu)選的。此外，作為精氨酸的鹽，鹽酸鹽和天冬氨酸鹽是優(yōu)選的。作為本發(fā)明的口服制劑，瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽可以直接攝入或施用。一般來(lái)說(shuō)，希望將它們以各種不同制劑的形式提供。上面提到的本發(fā)明的制劑包含瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽作為活性成分，并可以另外包含任何活性成分。這樣的制劑通過(guò)將活性成分與一種或多種可藥用載體相混合，并按照制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
中任何公知的方法來(lái)生產(chǎn)。本發(fā)明的口服制劑的劑型的例子包括片劑、粉劑、顆粒劑、乳液、糖漿、膠囊等，優(yōu)選為片劑和顆粒劑。在配制本發(fā)明的口服制劑時(shí)，可以使用例如添加劑，諸如賦形劑、黏合齊、崩解劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑、矯味劑、香料、著色劑等。例如，當(dāng)口服制劑的劑型是片齊IJ、粉齊IJ、顆粒劑等時(shí)，為了配制制劑，可以添加糖類例如乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等，淀粉例如土豆、小麥、玉米等，無(wú)機(jī)物例如碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉等，賦形劑例如植物粉末(甘草，黃龍膽粉等)等，崩解劑例如淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、藻酸鈉等，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、硅油等，黏合劑例如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、淀粉膠溶液等，表面活性劑例如脂肪酸酯等，增塑劑例如甘油等。當(dāng)口服制劑的劑型是液體制劑例如糖漿等時(shí)，為了配制制劑可以添加水，糖類例如蔗糖、山梨糖醇、果糖等，二醇例如聚乙二醇、丙二醇等，油類例如芝麻油、橄欖油、大豆油等，防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯等，香料例如草莓香料、薄荷等。此外，在本發(fā)明的口服制劑中，瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽可以包含在同樣的口服制劑中，或每種物質(zhì)可以分別配制成制劑，并且它們可以采用試劑盒或套裝的形式(在后文中有時(shí)簡(jiǎn)稱為試劑盒等)，組合并用作提高血液精氨酸水平的速效口服制劑。在上面提到的試劑盒等中包含的相應(yīng)的口服制劑可以采取任何形式，只要它們是個(gè)別存在的。例如，相應(yīng)的口服制劑可以是不同的劑型，或可以個(gè)別包裝，或可以封裝在同樣的容器中。本發(fā)明的口服制劑可以就此使用，或通過(guò)加入一般用于食品或飲料的添加劑而作為食品或飲料使用，諸如采取例如粉末食品、薄片狀食品、瓶裝食品、罐裝食品、殺菌食品、膠囊食品、藥片狀食品、流體飲食、可飲用制劑等形式的健康食品、功能性食品、膳食增補(bǔ)齊U、用于特定健康用途的食品等。上面提到的添加劑的例子包括甜味劑、著色劑、防腐劑、增粘穩(wěn)定劑、抗氧化劑、顯色劑、增白劑、殺真菌劑、膠基、苦味劑、酶、光亮劑、酸味劑、調(diào)味劑、乳化劑、強(qiáng)化劑、制造用劑、香料、香辛料提取物等。此外，當(dāng)食品或飲料是健康食品、功能性食品、膳食增補(bǔ)劑、用于特定健康用途的食品等時(shí)，可以提到的是其中包裝瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽用于單次攝入的形式，或?qū)⑵渲泻袘腋』蛉芙獾墓习彼峄蚱潲}和精氨酸或其鹽的飲料裝填在瓶等中用于單次消耗的形式等。在本發(fā)明的口服制劑中，瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的含量大致取決于制劑的種類、通過(guò)給藥或攝入制劑所預(yù)期的效應(yīng)等。瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的總量，以游離瓜氨酸和精氨酸計(jì)，一般為0.1IOOwt%，優(yōu)選為0.580wt%，特別優(yōu)選為170wt%。此外，在本發(fā)明的口服制劑中，瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的重量的組成比例，以游離瓜氨酸和精氨酸計(jì)，為120201，優(yōu)選為1551，特別優(yōu)選為1221。盡管本發(fā)明的口服制劑用于攝入或給藥的劑量和給藥頻率依賴于給藥形式、給藥對(duì)象的年齡、體重等而變化，但瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的總量，對(duì)于成年人每天來(lái)說(shuō)，以游離瓜氨酸和精氨酸計(jì)，一般為50mg30g，優(yōu)選為IOOmg10g，特別優(yōu)選為200mg3g，一般一天一次到分幾次給藥。此外，盡管用藥時(shí)間沒(méi)有具體限制，但一般為1天1年，優(yōu)選為1周3個(gè)月。本發(fā)明的口服制劑不僅可用于人類，而且可用于人類之外的動(dòng)物(在后文中簡(jiǎn)稱為非人類動(dòng)物)。非人類動(dòng)物的例子包括哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類、爬行類、兩棲類、魚(yú)類等，優(yōu)選為非人類哺乳動(dòng)物。盡管給藥于非人類動(dòng)物的劑量依賴于動(dòng)物的年齡和物種、癥狀的種類或嚴(yán)重性等而變化，但瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的總量，以游離瓜氨酸和精氨酸計(jì)，一般為每天每公斤體重1600mg，優(yōu)選為2200mg，更優(yōu)選為460mg，一般每天一次給藥到分幾次給藥。此外，盡管用藥時(shí)間沒(méi)有具體限制，但一般為1天1年，優(yōu)選為1周3個(gè)月。本發(fā)明的口服制劑可用于促進(jìn)血液流動(dòng)。此外，本發(fā)明的口服制劑可用于預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀。由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的例子包括肩膀僵硬、對(duì)寒冷敏感、腫脹、勃起功能障礙等。此外，本發(fā)明的口服制劑可用于抑制血氨水平的升高。此外，本發(fā)明的口服制劑可用于預(yù)防或改善由血氨水平升高所引起的癥狀。由血氨水平升高所引起的癥狀的例子包括運(yùn)動(dòng)后肌肉疲勞和疲勞感等。因?yàn)楸景l(fā)明的口服制劑是速效的，因此通過(guò)在運(yùn)動(dòng)之前或之后攝入，可以有效預(yù)防肌肉疲勞、疲勞感等，或從中快速恢復(fù)。此外，在本發(fā)明中，瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽被用于生產(chǎn)提高血液精氨酸水平的速效口服制劑。提高血液精氨酸水平的速效口服制劑，可以被生產(chǎn)成用于促進(jìn)血液流動(dòng)的口服制劑，或用于預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的口服制劑，或用于抑制血氨水平升高的口服制劑，或用于預(yù)防或改善由血氨水平升高所引起的癥狀的口服制劑。此外，本發(fā)明包涵了速效提高血液精氨酸水平的方法。本發(fā)明的方法包括給需要速效提高血液精氨酸水平的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以速效提高受試對(duì)象的血液精氨酸水平。作為速效促進(jìn)血液流動(dòng)的方法或者速效預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的方法，方法包括給需要促進(jìn)血液流動(dòng)或者預(yù)防或改善癥狀的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以速效促進(jìn)受試對(duì)象的血液流動(dòng)或者速效預(yù)防或改善受試對(duì)象的癥狀。此外，方法還包括速效抑制血氨水平提高的方法或速效預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀的方法，它們包含了給需要抑制血氨水平提高或者預(yù)防或改善癥狀的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的步驟，施用的量足以速效抑制受試對(duì)象血氨水平提高或者速效預(yù)防或改善受試對(duì)象的癥狀。用于上面提到的速效提高血液精氨酸水平的口服制劑的生產(chǎn)等的瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的具體實(shí)施方案、使用量等，以及上面提到的速效提高血液精氨酸水平等的方法等，如上文所描述。此外，在上文中，“受試對(duì)象”包括人類和非人類動(dòng)物。實(shí)施例下面，通過(guò)參考實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的解釋。首先，顯示了實(shí)驗(yàn)例，其中研究了含有L-瓜氨酸和L-精氨酸的速效提高血液精氨酸水平的口服制劑的效果。[實(shí)驗(yàn)例1]將導(dǎo)管留置于15只9周齡雄性SD大鼠(日本-^->*一株式會(huì)社)的每只的頸靜脈中。大鼠預(yù)先飼養(yǎng)3天，并分成3組。在未禁食條件下，給第1組和第2組大鼠分別口服L-瓜氨酸和L-精氨酸，通過(guò)探測(cè)器控制這兩組中的每只大鼠的口服量為2.85mmol/kg(分別為499.3mg/kg和496.5mg/kg)。此外，給第3組大鼠口服L-瓜氨酸和L-精氨酸，通過(guò)探測(cè)器控制每只大鼠的口服量為1.43mmol/kg(分別為250.5mg/kg和249.lmg/kg)。在服藥前，以及服藥后30分鐘、1、2和4小時(shí)，從頸靜脈收集血液。將血液收集在其中含有事先分配的肝素的1.5mL管中，并離心(12000rpm，10min，4°C)以得到血漿。然后，加入與血漿同樣量的3%磺基水楊酸并混合，將混合物在冰上靜置1小時(shí)并離心(12000rpm,10min,4°C)，以給脫蛋白的血漿作為分析用樣品。用于分析的樣品中的L-精氨酸使用自動(dòng)化氨基酸分析儀(JOELJLC-500/V)定量。血漿中L-精氨酸(Arg)的定量結(jié)果顯示在圖1中。在圖1中，在第3組(L-瓜氨酸和L-精氨酸給藥組)中，在給藥后30分鐘和1小時(shí)時(shí)，觀察到了與第1組(L-瓜氨酸給藥組)和第2組(L-精氨酸給藥組)相比，最大藥物濃度(Cmax)的顯著提高和最大藥物濃度時(shí)間(Tmax)縮短。此外，計(jì)算了血液濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC，由血液藥物濃度和時(shí)間所圍住的面積)，它是比較藥物的生物利用度等的有用指標(biāo)。結(jié)果顯示在表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>正如從表1中清楚看到的，在第3組(L-瓜氨酸和L-精氨酸給藥組)中，在給藥后30分鐘內(nèi)和1小時(shí)內(nèi)，觀察到了與第1組(L-瓜氨酸給藥組)和第2組(L-精氨酸給藥組)相比，血液濃度_時(shí)間曲線下面積的顯著增加。[實(shí)驗(yàn)例2]購(gòu)買14周齡的雄性新西蘭兔(KITAYAMALABESCo.，Ltd.)，預(yù)先飼養(yǎng)28天，并分成3組(η=3或4)。在禁食16小時(shí)后，給第1組和第2組兔分別口服L-瓜氨酸和L-精氨酸，通過(guò)探測(cè)器控制這兩組中每只兔的口服量為2.85mmol/kg(分別為499.3mg/kg和496.5mg/kg)。此外，給第3組兔口服L-瓜氨酸和L-精氨酸，通過(guò)探測(cè)器控制每只兔的口服量為1.43mmol/kg(分別為250.5mg/kg和249.lmg/kg)。在服藥前，以及服藥后30分鐘、1、2和4小時(shí)，從耳靜脈收集血液，并進(jìn)行血漿中L-精氨酸、NO代謝物和cGMP的定量。將血液收集在其中含有事先分配的肝素的1.5mL管(用于L-精氨酸的定量)和添加有乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)的管中(用于NO代謝物和cGMP的定量)，并離心(12000rpm，10min,4°C)以得到血漿。然后，在肝素血漿中加入與血漿同樣量的3%磺基水楊酸并混合，將混合物在冰上靜置1小時(shí)并離心(12000rpm，10min，4°C)，以給脫蛋白的血漿作為分析用樣品。用于分析的樣品中的L-精氨酸使用自動(dòng)化氨基酸分析儀(J0ELJLC-500/V)定量，NO代謝物(Ν0χ:Ν02+Ν03)使用氮氧化物分析儀(EicomENO10)定量，cGMP通過(guò)高效液相色譜(HPLC)(AmershamPharmaciaRPN226)定量。此外，在服藥后35分鐘到40分鐘時(shí)，使用激光多普勒血液流動(dòng)分析儀(LaserDopplerPerfusionImagerPIMII)測(cè)量耳動(dòng)脈附近的血液流動(dòng)。血液流動(dòng)在距離耳動(dòng)脈根部和動(dòng)脈稍部3cm的兩個(gè)點(diǎn)處測(cè)量，并取平均值。確定每個(gè)組與取為1的服藥前血液流動(dòng)相比的相對(duì)值，并表示成與服藥前相比的增加量(△血液流動(dòng))。血漿中L-精氨酸(Arg)、N0代謝物(NOx)和cGMP的定量結(jié)果顯示在圖2_圖4中，血液流動(dòng)的測(cè)量結(jié)果顯示在圖5中。正如從圖2-圖4清楚看到的，在第3組(L-瓜氨酸和L-精氨酸給藥組)中，在給藥后30分鐘和1小時(shí)觀察到了與第1組(L-瓜氨酸給藥組)和第2組(L-精氨酸給藥組)相比，血漿中L-精氨酸、NO代謝物和cGMP的最大藥物濃度(Cmax)全部增加。此外，在血漿中的L-精氨酸和cGMP中，觀察到了最大藥物濃度時(shí)間(Tmax)的縮短。在圖2中，第3組在0.5小時(shí)后的血漿L-精氨酸水平與第1組顯示出P<0.05的顯著差異。在圖3中，第3組在1小時(shí)后的血漿NO代謝物水平與第1組和第2組顯示出P<0.05的顯著差異。在圖4中，第3組在2小時(shí)后的血漿cGMP水平與第2組顯示出P<0.05的顯著差異。正如從圖5中清楚看到的，與第1組(L-瓜氨酸給藥組)和第2組(L-精氨酸給藥組)相比，第3組(L-瓜氨酸和L-精氨酸給藥組)的耳動(dòng)脈血液流動(dòng)顯示出增加。但是，因?yàn)閿?shù)量小(η=2)，沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異。此外，計(jì)算了血漿中L-精氨酸、NO代謝物和cGMP的血液濃度-時(shí)間曲線下面積，結(jié)果顯示在表2表4中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>正如從表2表4清楚看到的，與第1組和第2組相比，第3組在服藥后30分鐘內(nèi)和1小時(shí)內(nèi)顯示出L-精氨酸、NO代謝物和cGMP的全部血液濃度-時(shí)間曲線下面積增加。下面顯示本發(fā)明的實(shí)施例。[實(shí)施例1含有L-瓜氨酸和L-精氨酸的片劑的生產(chǎn)]通過(guò)錐形混合器對(duì)L-瓜氨酸(68.lkg)、L-精氨酸(68.Ikg)、微晶體纖維素(36.Okg)、蔗糖脂肪酸酯(6.6kg)、磷酸鈣(1.2kg)和β-環(huán)糊精(20.Okg)進(jìn)行混合。將獲得的混合物在旋轉(zhuǎn)壓縮成型機(jī)中壓制成型，以制造片劑。[實(shí)施例2含有L-瓜氨酸和L-精氨酸的腸溶片的生產(chǎn)]將實(shí)施例1中生產(chǎn)的片劑的表面用蟲(chóng)膠溶液涂層，制造腸溶片。[實(shí)施例3含有L-瓜氨酸和L-精氨酸的腸溶膠囊的生產(chǎn)]通過(guò)錐形混合器對(duì)L-瓜氨酸(68.1kg)、L-精氨酸(68.Ikg)、微晶體纖維素(36.Okg)、蔗糖脂肪酸酯(6.6kg)、磷酸鈣(1.2kg)和β-環(huán)糊精(20.Okg)進(jìn)行混合。將獲得的混合物(20kg)與二氧化硅(0.2kg)混合并攪拌。將獲得的混合物進(jìn)料到膠囊灌裝機(jī)中，填充到硬質(zhì)膠囊中以制造硬膠囊。將獲得的硬膠囊的表面用玉米蛋白溶液涂層，制造腸溶膠囊。[實(shí)施例4含有L-瓜氨酸和L-精氨酸的飲料的生產(chǎn)]將L-瓜氨酸(0.64kg)、L-精氨酸(0.64kg)、赤蘚糖醇(3kg)、檸檬酸(0.05kg)、人工甜味劑(3g)和香料(0.06kg)通過(guò)攪拌溶解在水中(50L，70°C)，用檸檬酸將溶液調(diào)整到PH3.3。通過(guò)板式殺菌對(duì)混合物進(jìn)行滅菌，并裝填到瓶中。然后通過(guò)巴氏滅菌器對(duì)瓶子進(jìn)行滅菌，以制造飲料。[實(shí)施例5含有L-瓜氨酸和L-精氨酸的飲料的生產(chǎn)]將L-瓜氨酸(1.00kg)、L-精氨酸(0.28kg)、赤蘚糖醇(3kg)、檸檬酸(0.05kg)、人工甜味劑(3g)和香料(0.06kg)通過(guò)攪拌溶解在水中(50L，70°C)，用檸檬酸將溶液調(diào)整到PH3.3。通過(guò)板式殺菌對(duì)混合物進(jìn)行滅菌，并裝填到瓶中。然后通過(guò)巴氏滅菌器對(duì)瓶子進(jìn)行滅菌，以制造飲料。[工業(yè)實(shí)用性]根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠快速有效提高血液精氨酸水平的速效提高血液精氨酸水平的口服制劑。通過(guò)攝入本發(fā)明的口服制劑，由血液流動(dòng)降低和血氨水平升高所引起的各種不同癥狀，可以在短時(shí)間內(nèi)得到改善或有效預(yù)防。盡管在上面已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但是，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通專業(yè)人員來(lái)說(shuō)，有可能對(duì)所顯示的具體實(shí)施方案進(jìn)行各種不同修改和變化而基本上不背離本發(fā)明的講述和優(yōu)點(diǎn)。這樣的修改和改變包涵在隨附的權(quán)利要求書(shū)中提出的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)No.2007-264090，其內(nèi)容在此全部引為參考。權(quán)利要求提高血液精氨酸水平的速效口服制劑，其含有瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽作為活性成分。2.試劑盒或套裝形式的提高血液精氨酸水平的速效口服制劑，其包含含有瓜氨酸或其鹽作為活性成分的口服制劑和含有精氨酸或其鹽作為活性成分的口服制劑。3.權(quán)利要求1或2的口服制劑，用于促進(jìn)血液流動(dòng)。4.權(quán)利要求1或2的口服制劑，其用于預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀。5.權(quán)利要求4的口服制劑，其中由血液流動(dòng)降低引起的癥狀是選自肩膀僵硬、對(duì)寒冷敏感、腫脹和勃起功能障礙中的至少一種癥狀。6.權(quán)利要求1或2的口服制劑，其用于抑制血氨水平提高。7.權(quán)利要求1或2的口服制劑，其用于預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀。8.權(quán)利要求7的口服制劑，其中由血氨水平提高所引起的癥狀是運(yùn)動(dòng)后肌肉疲勞或疲勞感。9.瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)提高血液精氨酸水平的速效口服制劑中的用途。10.瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于促進(jìn)血液流動(dòng)的速效口服制劑中的用途。11.瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的速效口服制劑中的用途。12.瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于抑制血氨水平提高的速效口服制劑中的用途。13.瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀的速效口服制劑中的用途。14.速效提高血液精氨酸水平的方法，包括如下步驟給需要速效提高血液精氨酸水平的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽，施用的量足以提高受試對(duì)象的血液精氨酸水平。15.速效促進(jìn)血液流動(dòng)的方法，包括如下步驟給需要速效促進(jìn)血液流動(dòng)的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽，施用的量足以促進(jìn)受試對(duì)象的血液流動(dòng)。16.速效預(yù)防或改善由血液流動(dòng)降低引起的癥狀的方法，包括如下步驟給需要速效預(yù)防或改善癥狀的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽，施用的量足以預(yù)防或改善受試對(duì)象的癥狀。17.速效抑制血氨水平提高的方法，包括如下步驟給需要速效抑制血氨水平提高的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽，施用的量足以抑制受試對(duì)象的血氨水平提高。18.速效預(yù)防或改善由血氨水平提高所引起的癥狀的方法，包括如下步驟給需要速效預(yù)防或改善癥狀的受試對(duì)象施用瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽，施用的量足以預(yù)防或改善受試對(duì)象的癥狀。全文摘要本發(fā)明提供了速效提高血液精氨酸水平的口服制劑，含有瓜氨酸及其鹽和精氨酸及其鹽作為活性成分。本發(fā)明的速效提高血液精氨酸水平的口服制劑，在攝入后可以快速有效地提高血液精氨酸水平，并可以快速提供精氨酸攝入效應(yīng)。文檔編號(hào)A61P3/00GK101820871SQ20088011126公開(kāi)日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年10月10日優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日發(fā)明者林登志雄,森下幸治,落合將之申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵生化株式會(huì)社;國(guó)立大學(xué)法人名古屋大學(xué)