專利名稱：：制備包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的藥物產(chǎn)品的方法,包含通過該方法獲...的制作方法制備包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的藥物產(chǎn)品的方法，包含通過該方法獲得的細粒的藥物組合物以及中間體本發(fā)明涉及一種用于制備藥物產(chǎn)品的改進的方法，以及由所述方法得到的產(chǎn)物和中間產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
：目前正在出售一種在X-射線檢查、內(nèi)窺鏡檢查或手術(shù)之前用于清洗腸道的藥物產(chǎn)品，商品名為PIC0LAX。所述藥物產(chǎn)品是一種白色粉劑，其制成溶液(在水中)服用。需要的性質(zhì)是它是容易可口的強瀉藥。所述藥物產(chǎn)品包含匹可硫酸鈉(PS)，一種刺激性瀉藥；和無水枸櫞酸(CA)以及氧化鎂(MgO，輕質(zhì))，它們一起在溶液中形成枸櫞酸鎂，一種具有強通便作用的滲透性瀉藥。用于口服遞送的劑型是細粒形式。本文中術(shù)語細粒包括松散的顆粒(諸如可以籠統(tǒng)地叫作散劑的顆粒，包括本領(lǐng)域已知作為“口服施用的散劑”的粉劑形式的松散顆粒)。該產(chǎn)品是6種原材料的物理混合物；這些為枸櫞酸(例如，無水枸櫞酸或枸櫞酸一水合物)、氧化鎂(例如，輕質(zhì)氧化鎂)、碳酸氫鉀(KHCO3)、匹可硫酸鈉(NaPIC)、糖精鈉和甜橙香精(orangeflavour)0“輕質(zhì)”氧化鎂在本文中意指這樣一種氧化鎂，其具有一個表觀體積以致于15g占75-180ml，例如，15g占150ml的體積。制備PIC0LAX的已知方法可以包括下述步驟。氧化鎂和枸櫞酸的細粒通過將這兩種試劑混合在一起而生產(chǎn)——這叫作“初級混合物”。在另一步驟中，將碳酸氫鉀、匹可硫酸鈉和水混合或者摻合而產(chǎn)生濕潤的“預(yù)混合物”，然后將其干燥。在另一步驟中，將調(diào)味成分，甜橙香精和糖精鈉與預(yù)混合物和初級混合物摻合在一起。該已知的方法存在一些相關(guān)的問題。首先，混合步驟可能在最終和中間產(chǎn)物中導(dǎo)致不均勻的問題。一方面，當用在本申請中時，術(shù)語“不均勻性”和“缺乏均勻性”是指缺乏活性物質(zhì)——匹可硫酸鈉含量的均勻性——例如，在最終產(chǎn)物中缺少所述均勻性。它也是指在中間產(chǎn)物和/或最終產(chǎn)物細粒的物理和形態(tài)學(xué)性質(zhì)方面缺少均勻性，所述性質(zhì)諸如顆粒大小(直徑)或顆粒大小范圍或分布。中間產(chǎn)物細粒是指，例如，初級混合細?；蝾A(yù)混合細粒。已經(jīng)懷疑均勻性是確保最終產(chǎn)物的質(zhì)量和性能的至少關(guān)鍵因素之一，并且據(jù)信產(chǎn)物的均勻性(和不均勻性)與所用的混合方法有關(guān)。因此，在所述已知方法的第一步中，由于枸櫞酸和氧化鎂顆粒之間的低結(jié)合特性或附聚特性(例如，由這兩種物質(zhì)密度的不同而引起)，所以不均衡性可能出現(xiàn)在細粒大小和分布方面(即，可能引起不均勻性)。此外，氧化鎂被遺留在混合器的滾筒、葉片等上(而不是與枸櫞酸混合)。因此，在所述已知方法中，在原料中包含過量的氧化鎂(“過量”)，以補償在攪拌過程中的損失。過量典型地大于10%。這在長時期內(nèi)和在大量生產(chǎn)的情形中導(dǎo)致經(jīng)濟損失。另外，需要更長的加工時間，并且在攪拌過程中可能產(chǎn)生對健康有害量的灰塵。在預(yù)混合階段中，獲得的細粒缺乏均勻性可能是由于一些碳酸氫鉀溶解在造粒介質(zhì)-水-中而引起，以及由于顆粒在混合過程中的物理降解(粉碎)而引起。這對于最終產(chǎn)物可能具有有害作用。此外，完成該方法的該階段需要長的加工時間和多個步驟(其典型地需要15-24小時)。因此，存在對于改進的制備方法的需求。發(fā)明概述本申請人開發(fā)了可以減輕現(xiàn)有技術(shù)方法的一些或所有問題的方法，并且例如，提供改進的產(chǎn)品和/或顯著減少加工時間。因此，按照本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括a)干混合枸櫞酸和氧化鎂；b)將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀；和c)將至少一部分步驟a)的產(chǎn)物與至少一部分步驟b)的產(chǎn)物混合，并且任選地，與糖精鈉和/或甜橙香精混合。在一個實例中，所述方法包括另一步驟d)，其中將步驟C)的產(chǎn)物與另外量的下列產(chǎn)物混合通過干混合枸櫞酸和氧化鎂而形成的混合物[例如，步驟a)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物]；和/或通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀而形成的產(chǎn)物[例如，步驟b)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物]。因此，一方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選地糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括a)干混合枸櫞酸和氧化鎂；b)將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀；c)將至少部分的步驟a)的產(chǎn)物與至少部分的步驟b)的產(chǎn)物混合，并且任選地，與糖精鈉和/或甜橙香精混合；和d)將步驟C)的產(chǎn)物與步驟a)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物；和/或步驟b)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物相混合。所述產(chǎn)物，枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物可以是細粒形式。所述細?？梢跃哂屑sΙΟΟμπι和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，約150μm和875μm之間，例如，約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布。所述藥物組合物可以是細粒形式，例如顆粒大小(直徑)范圍或分布在約100μm和約900μm之間，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間。要理解的是，本文中的術(shù)語直徑不意味著公開的任一種顆粒和細粒是球形的。如從附圖中清楚可見，所述細?？梢允抢缋L的球形(橢圓形)等形式的大致球形。本文中的術(shù)語大小(直徑)意味著通過細粒(例如，球形，大致球形，拉長的球形，橢圓形)中心點從一側(cè)到另一側(cè)的直線最短距離。按照本發(fā)明，在另一方面，本發(fā)明提供一種或多種細粒或藥物組合物，其包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可以在X-射線檢查、內(nèi)窺鏡檢查或手術(shù)之前用于清洗腸道。所述細粒可以具有在約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布。所述細?；蛩幬锝M合物可以作為小袋配制發(fā)放?；钚晕镔|(zhì)匹可硫酸鈉在最終產(chǎn)物細?；蛩幬锝M合物中的含量的均勻性可以具有在約0.0559重量％和0.068重量％之間的平均值(9.0-11.Omg/劑，基于16.IgPIC0LAX的劑量)。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面中，提供一種藥物制劑或藥物組合物，其包含第一組合物和第二組合物以及任選地，糖精鈉和/或甜橙香精的均勻或基本上均勻的混合物的產(chǎn)物細粒，所述第一組合物包含如本文所述的枸櫞酸和氧化鎂的(第一)細粒(例如包含含有枸櫞酸和氧化鎂的細粒，所述細粒包含包覆在枸櫞酸核心上的氧化鎂層)，所述第二組合物包含如本文所述的碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(第二)細粒(例如包含含有匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的細粒，所述細粒包含包覆在碳酸氫鉀核心上的匹可硫酸鈉層)。所述產(chǎn)物細?？梢跃哂蟹秶诩sΙΟΟμπι到約900μπι之間的顆粒大小(直徑)范圍。所述產(chǎn)物細?？梢跃哂衅骄翟诩s0.0559重量％和0.068重量％之間的匹可硫酸鈉的含量的均勻性。本發(fā)明的方法可以包括一步或多步分離(例如，處理，例如篩分)步驟，例如，在施用(例如，噴霧)之前獲得適當大小和/或大小分布的碳酸氫鉀——例如顆粒大小(直徑)范圍例如在約100μm和約900μm之間，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間。本發(fā)明的方法可以包括一步或多步分離(例如，處理，例如篩分)步驟，例如，在與氧化鎂混合之前獲得適當大小和/或大小分布的枸櫞酸——例如顆粒大小(直徑)范圍例如在約100μm和約900μm之間，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間。本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，(和/或制備包含枸櫞酸和氧化鎂的組合物的方法)，所述方法包括下述步驟干混合枸櫞酸和氧化鎂(例如，輕質(zhì)氧化鎂)，使用一種裝置(諸如多維混合器或三維混合器)制備具有顯著不同密度的化合物的均勻的混合物。所述裝置可以使用三維運動而混合(例如，其已知為PaulSchatz原理)。所述裝置可以使用由8字形運動和旋轉(zhuǎn)組成的三維運動而混合，這使得物質(zhì)在攪拌器內(nèi)以有節(jié)奏的、有規(guī)律的運動而移動。所述裝置可以增強枸櫞酸和氧化鎂之間的附聚過程。所述裝置(例如，多維混合器或三維混合器)可以在混合過程中封閉，這可以防止灰塵或污染。所述裝置(例如，多維混合器或三維混合器)可以通過這樣的作用而混合，其中混合容器以三維運動攪拌或移動(例如，旋轉(zhuǎn))，而不是通過在容器內(nèi)部使用葉片或槳(如在常規(guī)的、行星式的攪拌器中那樣)。三維運動可以減少與常規(guī)攪拌技術(shù)相關(guān)的顆粒損傷(和不一致的產(chǎn)物大小)——例如，由在葉片或槳和混合容器側(cè)壁之間的摩擦力導(dǎo)致的。在加入氧化鎂之前，為了形成具有顯著不同密度的化合物的均勻的或基本上均勻的混合物，可以將枸櫞酸例如以單批次裝載到所述裝置(諸如多維混合器或三維混合器)中。氧化鎂可以以例如2-6批次如4批次加入，在加入各批次之間進行混合。以小批次將MgO加入到全量枸櫞酸中，以及在各批次MgO的加入之間混合，可以增強枸櫞酸和氧化鎂之間的附聚過程，和/或產(chǎn)物混合物的均勻性，和/或減少MgO損失。所述方法可以包括一步或多步分離(例如處理，例如篩分)步驟，例如，在與氧化鎂混合之前獲得適當大小和/或大小分布的枸櫞酸——例如，顆粒大小(直徑)范圍例如在約100μm和約900μm之間，例如，在約150μπι和875μm之間，例如，在約250μm和約850μπι之間。所述方法任選地包括一步或更多步分離(例如，篩分)步驟，例如以獲得適當大小(直徑)和/或大小分布的產(chǎn)物組合物/細粒。所述(產(chǎn)物)組合物/細粒可以具有這樣的顆粒大小(直徑)和/或顆粒大小(直徑分布，即，其與預(yù)混合物的顆粒大小或顆粒大小分布一致，或者與將匹可硫酸鈉施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥的步驟的產(chǎn)物一致。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供枸櫞酸和氧化鎂的細粒(例如，作為附聚顆粒的細粒)，其具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小分布范圍，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間。所述細粒可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%，例如大于90%，例如大于92%的顆粒具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μπι之間。所述細?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約850μπι的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約250μm的顆粒大小(直徑)。所述細粒可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約875μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約150μm的顆粒大小(直徑)。所述細?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約900μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約100μm的顆粒大小(直徑)。所述細?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)范圍，例如，在約IOOym和約900μm之間，例如，在約150μπι和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間。所述細?？梢跃哂羞@樣的大小或大小分布，即，其適合于與將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的步驟(例如步驟b)的產(chǎn)物混合。所述細?？梢园苍阼蹤此嵘系难趸V層。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種組合物，其包含含有枸櫞酸和氧化鎂的細粒，所述細粒含有包覆在枸櫞酸核心上的氧化鎂層。所述氧化鎂層的厚度可以在2μm和15μm之間，例如在5μm和10μm之間。所述細粒在其最寬點[即，在通過細粒(例如球形，大致球形等)的中心點從細粒的一側(cè)到另一側(cè)的直線最長距離]上可以是450μπι-800μπι寬(例如，500-700μπι寬)。在另一方面，本發(fā)明提供制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，(和/或制備包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的組合物的方法)，所述方法包括下述步驟將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀。所述碳酸氫鉀可以具有例如約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍，例如，在約150μm和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)范圍。所述方法可以包括一步或多步分離(例如，篩分)步驟，以獲得適當大小和/或大小分布的碳酸氫鉀——例如顆粒大小(直徑)范圍，例如，在約100μm和約900μm之間，例如，在約150μπι和875μπι之間，例如，在約250μπι和約850μπι之間。匹可硫酸鈉可以在水溶液中。溶液中匹可硫酸鈉水的重量比例可以在11和13之間，例如，在11.3和12.5之間，例如在約11.5和12之間。匹可硫酸鈉溶液——例如水溶液——可以以l-20ml/min、優(yōu)選地10-12ml/min的速率施用(例如，噴霧)。在一個實例中，匹可硫酸鈉在水溶液中。所述溶液——例如，水溶液——可以施用到(例如，噴霧到)例如碳酸氫鉀細粒或顆粒的表面。所述溶液——例如，水溶液——可以作為例如微液滴施用(例如，噴霧)。碳酸氫鉀可以預(yù)先加熱(例如，在將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上之前)，例如加熱到30°-100°C之間的溫度，例如30°C-70°C，例如，30°C-50°C之間的溫度。匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀可以在例如30°-100°C之間的溫度下進行干燥，例如在30°C-70°C，例如30°C-50°C，例如45°C的溫度下進行干燥。干燥可以通過使用[例如，應(yīng)用，例如鼓風]暖或熱空氣(例如，在30°-100°C之間的溫度，例如30°C-70°C，例如30°C-50°C)。干燥可以在施用(例如噴霧)過程中進行，和/或在施用(例如噴霧)后立即或者基本上立即進行。可以存在一次或多次(例如，2，3，4次或更多次)施用(例如，噴霧)匹可硫酸鈉溶液，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀在每次(噴霧)施用過程中或者之后立即或者之后基本上立即進行干燥。例如，所述施用(例如噴霧)和干燥可以在轉(zhuǎn)筒涂布機或者技術(shù)人員已知的其它涂布機(例如，流化床涂布機)中進行。因此，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的施用(例如，噴霧)和干燥可以在使用同一涂布機的一個步驟中完成，而不是需要兩個或多個分開(攪拌、干燥)步驟，和/或兩個或多個分開的機器。所述過程可以是自動控制的。因此，可以避免手工操作，又允許整個加工時間的減少。所述方法可以包括一個或多個分離(例如，篩分)步驟，以獲得適當大小和/或大小分布的產(chǎn)物——例如，顆粒大小(直徑)范圍在例如約100μm和約900μm之間，例如，在約150μm禾口875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)和/或顆粒大小(直徑)分布，即，其與初級混合物或者干混合枸櫞酸和氧化鎂步驟的產(chǎn)物的顆粒大小或顆粒大小分布相一致。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%，例如大于90%，例如大于92%的顆粒具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)，例如，在約150μπι和875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約850μπι的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約250μm的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約875μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約150μm的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約900μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約100μm的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有例如約100和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，約150μm和875μm之間，例如，約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布。通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥而形成的產(chǎn)物或組合物可以是具有提高的均勻性的細?；蝾w粒形式。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面中，提供一種組合物，其包含含有匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的細粒，所述細粒包含在碳酸氫鉀的核心上包覆的匹可硫酸鈉層。所述細?？梢允抢缁緳E圓形的(例如，拉長的球形的形狀(見例如圖2))。所述細粒的形狀可以是基本上橢圓形的，其通過所述細粒的中心點從細粒一側(cè)到另一側(cè)的直線最短距離是100-500μm(例如，200-400μm)；和/或通過細粒的中心點從一側(cè)(端)到另一側(cè)(端)的直線最長距離是500-900μm(例如550-750μm)。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的預(yù)混合細粒，其具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，約150μπι和875μπι之間，例如，約250μπι和約850μπι之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供包含包覆在碳酸氫鉀上的一層匹可硫酸鈉的一種或多種細粒。所述細?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%，例如大于90%，例如大于92%的顆粒具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)，例如，在約150μm禾口875μm之間，例如，在約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)。所述細?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約850μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約250μm的顆粒大小(直徑)。所述細粒可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約875μπι的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有小于約150μπι的顆粒大小(直徑)。所述細?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于的顆粒具有大于約900μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約100μm的顆粒大小(直徑)。所述細?？梢跃哂欣缂s100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍，例如，約150μπι和875μπι之間，例如，約250μπι和約850μπι之間的顆粒大小(直徑)范圍。通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的預(yù)混合細?？梢跃哂芯鶆虻钠タ闪蛩徕c含量(mg劑量)，其有助于最終產(chǎn)物的均勻性。本發(fā)明可以提供一種中間組合物或預(yù)混合物，其包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉，為細粒形式，其具有匹可硫酸鈉的均勻的特定含量(mg劑量)，和在約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍，例如在約150μm和875μm之間，例如在約250μm和約850μm之間的顆粒大小(直徑)范圍，所述特定的含量與最終產(chǎn)物細?；蛩幬锝M合物的特定含量相一致(參見上文)。應(yīng)該理解，只是為了簡明，本文的處理步驟可以稱作步驟a)，b)，c)等；關(guān)于步驟的順序不存在明確的或暗指的要求。因此，例如，步驟a)過程可以在步驟b)之前、之后或者基本上與步驟b)同時完成。發(fā)明詳述本發(fā)明現(xiàn)在通過參考下列實施例和附圖來舉例說明，其中圖1顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案的枸櫞酸和氧化鎂的初級混合細粒的SEM照片和EDAX分析結(jié)果；圖2顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的預(yù)混合細粒的SEM照片和EDAX分析結(jié)果。所述產(chǎn)物PIC0LAX是六種原材料的物理混合物；這些原材料為枸櫞酸(無水)、輕質(zhì)氧化鎂、碳酸氫鉀(KHCO3)、匹可硫酸鈉、糖精鈉和甜橙香精。在制備PIC0LAX的已知的方法的第一階段中，如上文所討論的那樣，首先生產(chǎn)包含氧化鎂和枸櫞酸的“初級混合物”。測量額外的氧化鎂(“過量”)，作為給料的一部分以補償在混合過程中的損失。在第二階段中，將碳酸氫鉀、匹可硫酸鈉和水混合或者摻和，以產(chǎn)生“預(yù)混合物”。然后干燥預(yù)混合物顆粒。在第三階段中，將調(diào)味劑成分，甜橙香精和糖精鈉與預(yù)混合物和初級混合物混合在一起。按照本發(fā)明，在一些方面，所述方法也需要幾個步驟。初級混合在現(xiàn)有技術(shù)方法中，顯然由于枸櫞酸和氧化鎂顆粒之間的低結(jié)合特性或附聚特性，在顆粒大小和分布方面發(fā)現(xiàn)不一致性出現(xiàn)。所應(yīng)用的現(xiàn)有技術(shù)裝置，其典型地是轉(zhuǎn)筒混合器或行星式干混合器，似乎促進這兩種成分的分離，和細粉形式的原材料例如氧化鎂的損失。使用已知的方法，需要以常規(guī)基礎(chǔ)以典型地高于10%的量加入多余的氧化鎂(“過量”)來補償損失，這在長期和大量生產(chǎn)中導(dǎo)致經(jīng)濟損失。另外，需要更長的處理時間，并且在攪拌過程中可能產(chǎn)生對健康有害量的MgO灰塵?，F(xiàn)有技術(shù)方法可能導(dǎo)致清潔困難，和/或產(chǎn)物細粒/顆粒大小和分布的差的控制。本發(fā)明的一個階段或步驟包括干混合枸櫞酸(CA)和氧化鎂，以產(chǎn)生“初級混合物”。與現(xiàn)有方法不同，通過使用例如多維混合器或三維混合器將枸櫞酸和氧化鎂混合而獲得更好附聚的混合物。過量顯著較少。三維混合器是已知的，并且可以從例如美國的LavalLabInc.獲得。攪拌的容器用三維運動來移動(已知為PaulSchatz原理)，所述三維運動結(jié)合8字形運動和旋轉(zhuǎn)，使得在混合器內(nèi)部的物質(zhì)以有節(jié)奏的脈動運動而移動。這種運動可以將不同重量、大小和流動特性的粉末和顆?；旌稀Ｔ诓淮嬖谌~片下，多維混合器使用強物理力來混合物質(zhì)，而不是使用機械攪動混合器(如在行星式干燥攪拌器中)。這可以減少由攪拌器葉片或槳與攪拌容器側(cè)壁之間的摩擦力引起的顆粒損傷(和不一致的顆粒大小)。它還減少來自顆粒損傷的灰塵(據(jù)信其影響最終產(chǎn)物的均勻性)，和/或粘到攪拌容器內(nèi)壁上的灰塵。此外，由于只存在光滑的內(nèi)部表面需要清潔(沒有攪動攪拌器需要清潔)，所以清潔要容易得多。多維混合器或三維混合器的使用伴隨對操作參數(shù)，諸如旋轉(zhuǎn)速度、攪拌時間和物質(zhì)加入頻率的適當調(diào)整。因此，新的方法消除了或者顯著減少了現(xiàn)有方法中遇到的問題。預(yù)混合在現(xiàn)有方法的第二階段中，當生產(chǎn)預(yù)混合物時，將匹可硫酸鈉與碳酸氫鉀濕混合。在濕混合過程中，一部分碳酸氫鉀溶解，并且部分被攪動攪拌器粉碎；這些作用導(dǎo)致干燥后在預(yù)混合物中存在過量的碳酸氫鉀的細碎粉末。據(jù)信產(chǎn)物均勻性的損失由這引起，原因在于過大的顆?；蚣毩０^少的匹可硫酸鈉，而干混合物的過細的顆粒或細粒包含過多的匹可硫酸鈉；據(jù)信這些極端影響產(chǎn)物的均勻性。已知的方法還需要將濕混合物干燥顯著長的時間。已知方法還需要一些手工步驟，具有伴隨而來的對產(chǎn)物污染的危險和增加的對操作者安全的擔心。按照本發(fā)明的一個或多個方面，所述方法包括將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的步驟。這種混合過程可以視作類似于涂布過程?；旌?涂布過程可以使用自動轉(zhuǎn)筒涂布機進行，例如，適當調(diào)整控制涂布水平的操作參數(shù)。因此，匹可硫酸鈉溶液(例如，水溶液)可以噴霧到碳酸氫鉀上；并且所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀(即，涂布的預(yù)混合物細粒)可以在同一設(shè)備中干燥。這可以導(dǎo)致顯著減少的生產(chǎn)時間；例如，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的“預(yù)混合物”可以在大約3個小時內(nèi)生產(chǎn)[而不是使用現(xiàn)有方法的大約15-24個小時]。此外，本申請人發(fā)現(xiàn)可以顯著減少產(chǎn)物顆粒的不均勻性，如下所述。匹可硫酸鈉溶液可以非常均勻地噴霧到KHCO3細粒的表面上，并且在施用(例如，噴霧)之后立即干燥，并且可以減少細碎粉末的量。例如，細粒不大可能通過例如在涂布類型的生產(chǎn)中對顆粒/細粒的粉碎而減少。此外，由于涂布的細?？梢粤⒓锤稍锘蛘呋旧狭⒓锤稍?，例如，使用暖空氣干燥，細碎的粉末和灰塵可以顯著地減少。隨后，本發(fā)明的方法可以包括將糖精鈉、甜橙香精、部分初級混合物和預(yù)混合物混合，隨后結(jié)合余量的初級混合物(并且混合)，以提供最終均勻的散裝產(chǎn)物。因此，本文公開的發(fā)明可以提供混合過程的一步、兩步或多步的顯著改進。它可以提供更有效的生產(chǎn)，提高質(zhì)量和再現(xiàn)性(例如，在活性物質(zhì)的均勻性方面)。它可以提供減少污染危險和/或原料損失，和/或更少的手工操作的方法。它可以提供導(dǎo)致生產(chǎn)時間顯著減少的方法。按照本發(fā)明的方法可以提高初級混合物和預(yù)混合物混合階段的中間產(chǎn)物的均勻性，以及最終產(chǎn)物的均勻性?，F(xiàn)在參考下述實例描述本發(fā)明。實施例1-方法將碳酸氫鉀在具有250μm和600μm篩孔大小的濾網(wǎng)上篩分。稱重純化水，并且將匹可硫酸鈉溶解在水中形成匹可硫酸鈉溶液，用于預(yù)混合步驟。通過使用轉(zhuǎn)筒式涂布機(這樣的涂布機是本領(lǐng)域內(nèi)公知的)，將匹可硫酸鈉溶液和碳酸氫鉀形成細粒。將碳酸氫鉀細粒填充到涂布機中，并且在涂布機運作過程中，將確定量的匹可硫酸鈉溶液噴霧到所述細粒的表面。然后通過暖空氣干燥涂布的顆粒。涂布處理之后，獲得干燥的組合的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的預(yù)混合細粒。圖2顯示通過該方法制備的預(yù)混合細粒的SEM照片和EDAX結(jié)果。通過使用三維干燥混合器，將氧化鎂和枸櫞酸混合，形成初級混合物細粒。將枸櫞酸填充到混合器中，并加入輕質(zhì)氧化鎂。通過常規(guī)操作方法將混合器中的物質(zhì)混合。圖1顯示通過該方法制備的預(yù)先混合細粒的SEM照片和EDAX結(jié)果。將甜橙香精和糖精鈉與預(yù)混合物和已知量的初級混合物一起混合，以形成調(diào)味劑混合物。然后將調(diào)味劑混合物與余量的初級混合物組合并且混合。使用本領(lǐng)域已知的方法，將組合的最終混合物粉末填充到箔袋中，并且包裝到紙板盒中。注意，根據(jù)需要的產(chǎn)物的量，技術(shù)人員易于理解所需要用的(例如，在大規(guī)模的生產(chǎn)過程中)試劑的量等。實施例2-制劑通過上述方法制備下述制劑。每一箔袋包含下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*天然噴霧干燥的甜橙香精，其包含丁基化羥基苯甲醚實施例3-SEM照片和EDAX分析結(jié)果SEM和EDAX照片在中國中山大學(xué)，儀器分析和研究中心的電子顯微鏡實驗室拍攝(ElectronMicroscopeLabattheInstrumentationAnalysisandResearchCentre，SunYat-senUniversity,China)0圖1顯示由實施例1的方法制備的根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的枸櫞酸和氧化鎂的初級混合細粒的SEM照片和EDAX分析結(jié)果。這些照片顯示在細粒的外殼上發(fā)現(xiàn)元素MgO。黑白照片(電子圖像1)顯示大致球形的細粒，其已經(jīng)在一個平面上剖開以顯示細粒的核心和殼。另一照片(MgKa1_2)顯示元素Mg的位置(更亮/白點)。比較這兩張照片，從剖面明顯的是所述細粒的核心具有非常少的元素MgO(痕量是由于在制備EDAX過程中切割樣品時的污染)，而所述殼包括大量的MgO?？傋V帶(SumSpectrum)顯示在細粒表面(剖面和殼)上的元素MgO的總和。此外，黑白照片清楚顯示細粒具有枸櫞酸的晶核和MgO的白色殼。MgO殼的層厚度可以通過黑白照片(例如使用標尺)計算，為5-lOum。圖2顯示通過實施例1的方法制備的根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的預(yù)混合細粒的SEM照片和EDAX分析結(jié)果。所述照片顯示在殼上清楚地檢測到元素S(S卩，匹可硫酸鈉)，在核心上清楚地檢測到元素K(即，碳酸氫鉀)。黑白照片(電子圖像1)顯示預(yù)混合的細粒，其已經(jīng)被剖開從而顯示所述細粒的核心和所述細粒的殼。照片SKa1顯示在細粒上的元素S的位置(點)。明顯地，大多數(shù)元素S占據(jù)在殼上；在剖面平面上的少量元素S是由在EDAX的樣品制備過程中的切割操作導(dǎo)致的污染。照片KKa1顯示元素K在細粒上/中的位置(點)；可見剖面平面(細粒的核心)比殼具有更多的元素K。KKa1和SKa1證實所述殼包括元素K和S兩者，說明匹可硫酸鈉層非常薄(因為其量非常低-僅是根據(jù)該預(yù)先混合物制劑的2%)。黑白照片清楚地顯示細粒具有碳酸氫鉀的(晶)核和匹可硫酸鈉的(白色)殼。所述細?？梢悦枋鰹榛旧蠙E圓體的。權(quán)利要求一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括以下步驟將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；和干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀。2.一種制備包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的組合物的方法，所述方法包括以下步驟將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；和干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀。3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所述碳酸氫鉀具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍。4.按照權(quán)利要求1，2或3的方法，其中在將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上之前，預(yù)加熱所述碳酸氫鉀。5.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀在30°-100°C之間的溫度下干燥。6.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述干燥是在施用(例如，噴霧)過程中，和/或施用(例如，噴霧)之后立即或者基本上立即進行的。7.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中存在匹可硫酸鈉溶液的兩次或多次施用，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀在每次施用過程中或在每次施用后立即或者基本上立即進行干燥。8.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上和干燥而形成的產(chǎn)物或組合物是細?；蝾w粒的形式。9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述細?；蝾w粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，艮口，其中大于85%的顆粒具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)。10.按照權(quán)利要求8或9的方法，其中所述細?；蝾w粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%的顆粒具有大于約900μπι的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%的顆粒具有小于約100μm的顆粒大小(直徑)。11.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述匹可硫酸鈉是在水溶液中。12.通過按照權(quán)利要求2到11中任一項的方法形成的包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的組合物。13.一種包含匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的細粒的組合物，其具有在約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布。14.一種組合物，其包含含有匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的細粒，所述細粒包含包覆在碳酸氫鉀核心上的匹可硫酸鈉層。15.按照權(quán)利要求14的組合物，其中所述細粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%的顆粒具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)。16.按照權(quán)利要求14或15的組合物，其中所述細粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%的顆粒具有大于約900μm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%的顆粒具有小于約100μm的顆粒大小(直徑)。17.一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括使用一種裝置干混合枸櫞酸和氧化鎂的步驟，所述裝置用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的混合物。18.一種制備包含枸櫞酸和氧化鎂的組合物的方法，其包括使用一種裝置干混合枸櫞酸和氧化鎂的步驟，所述裝置用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的混合物。19.按照權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的方法，其中所述用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的混合物的裝置是多維混合器或三維混合器。20.按照權(quán)利要求17，18或19的方法，其中所述裝置增強枸櫞酸和氧化鎂之間的附聚過程。21.按照權(quán)利要求17到20中任一項的方法，其中在加入氧化鎂之前所述枸櫞酸以單批次裝載到所述用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的或基本上均勻的混合物的裝置中。22.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述氧化鎂分批次加入到單批次的枸櫞酸中，在加入各批次氧化鎂之間進行混合。23.按照權(quán)利要求17-22的方法，其中所述枸櫞酸具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍。24.一種包含細粒的組合物，所述細粒為枸櫞酸和氧化鎂的附聚顆粒。25.一種組合物，其包含含有枸櫞酸和氧化鎂的細粒，所述細粒包含包覆在枸櫞酸核心上的氧化鎂層。26.按照權(quán)利要求25的組合物，其中所述氧化鎂層的厚度是2-15μm。27.按照權(quán)利要求25或26的組合物，其中所述氧化鎂層的厚度是5-10μm。28.按照權(quán)利要求24-27任一項的組合物，其中所述細粒在其最寬點是450μm-800μm寬ο29.按照權(quán)利要求24-28任一項的組合物，其中所述細粒具有約100μm到900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍。30.按照權(quán)利要求24-29任一項的組合物，其中所述細粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，其中超過85%的顆粒具有約100μm到約900μm的顆粒大小(直徑)。31.按照權(quán)利要求24-30任一項的組合物，其中所述細粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，其中少于5%的顆粒具有大于約900μπι的顆粒大小(直徑)；和/或其中少于5%的顆粒具有少于約100μm的顆粒大小(直徑)。32.一種包含枸櫞酸和氧化鎂的組合物，其由權(quán)利要求18-23任一項的方法形成。33.一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選地糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括a)干混合枸櫞酸和氧化鎂；b)將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀；和c)將至少部分的步驟a)的產(chǎn)物與至少部分的步驟b)的產(chǎn)物混合，并且任選地，與糖精鈉和/或甜橙香精混合。34.按照權(quán)利要求33的方法，其中步驟(a)包括按照權(quán)利要求18-23中任一項的方法。35.按照權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的方法，其中步驟(b)包括按照權(quán)利要求3到11中任一項的方法。36.一種按照權(quán)利要求33到35中任一項的制備藥物組合物的方法，所述方法還包括步驟d)將步驟c)的產(chǎn)物與另外量的以下混合通過干混合枸櫞酸和氧化鎂形成的混合物；和/或通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀而形成的產(chǎn)物。37.按照權(quán)利要求36的方法，其中所述另外量的枸櫞酸和氧化鎂的混合物包括步驟(a)的產(chǎn)物的一些或全部，和/或通過按照權(quán)利要求18到23中任一項的方法形成。38.按照權(quán)利要求36或37的方法，其中所述另外量的通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥而形成的產(chǎn)物包括步驟(b)的產(chǎn)物的一些或全部，和/或通過按照權(quán)利要求3到11中任一項的方法形成。39.一種藥物制劑或組合物，其包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物的細粒。40.按照權(quán)利要求39的藥物組合物，其中所述細粒具有約100μm和約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍。41.按照權(quán)利要求39或權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述細粒具有匹可硫酸鈉含量平均值在約0.0559重量％和0.068重量％之間的均勻性。42.一種藥物組合物，其通過或者可以通過按照權(quán)利要求33到38中任一項的方法獲得。43.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求24-32任一項的第一組合物和根據(jù)權(quán)利要求12-16任一項的第二組合物以及任選地，糖精鈉和/或甜橙香精的均勻或基本上均勻的混合物的產(chǎn)物細粒，所述第一組合物包含枸櫞酸和氧化鎂細粒，所述第二組合物包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的細粒。44.按照權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述產(chǎn)物細粒具有在約100到約900μm之間的顆粒大小(直徑)范圍。45.根據(jù)權(quán)利要求43或權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述產(chǎn)物細粒具有匹可硫酸鈉含量平均值在約0.0559重量％和0.068重量％之間的均勻性。46.根據(jù)權(quán)利要求39-45任一項的藥物組合物，其用作瀉藥。47.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述細粒包含包覆在所述枸櫞酸上的氧化鎂。48.根據(jù)權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的方法，其中用于形成具有顯著不同密度的化合物的均勻混合物的裝置是無葉片和/或無槳的混合器。全文摘要一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物；產(chǎn)物，中間產(chǎn)物及其應(yīng)用。文檔編號A61K9/00GK101820859SQ200880111252公開日2010年9月1日申請日期2008年10月10日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者刁鐵軍,徐海軍申請人:輝凌國際制藥(瑞士)有限公司