專利名稱：用于治療纖維變性的哌啶基氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般地說(shuō)，發(fā)明涉及5-羥色胺(5-羥基色胺或5-HT)受體調(diào)節(jié)劑，例如拮抗劑的領(lǐng)域，更特別涉及作為5-HT調(diào)節(jié)劑的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物，并且涉及這些化合物在治療和/或預(yù)防纖維變性中的用途。

背景技術(shù)：
纖維變性的特征是纖維組織的異常蓄積。纖維組織天然積蓄是修復(fù)損傷的身體組織生理學(xué)過(guò)程的一部分。但是，纖維組織的異常積蓄可以對(duì)身體器官有害，損害器官的正常功能。例如纖維組織在肝、肺和腎中的異常蓄積可以損害這些器官的正常功能。
肝纖維變性的發(fā)生是對(duì)慢性肝損傷的創(chuàng)傷愈合應(yīng)答的一部分。導(dǎo)致纖維變性的肝損傷可以由寄生蟲感染、創(chuàng)傷和自身免疫疾病導(dǎo)致。導(dǎo)致肝纖維變性的寄生蟲感染可以由細(xì)胞外寄生物(例如血吸蟲(Shistosome)、支睪吸蟲(Clonochis)、片吸蟲(Fasciola)、后睪吸蟲(Opisthorchis)和雙腔吸蟲(Dicrocoelium))或細(xì)胞內(nèi)寄生物(例如真菌和某些細(xì)菌)導(dǎo)致。血色素沉著、Wilson病、酒精中毒、血吸蟲病、膽管梗塞、暴露于毒素、代謝障礙、某些細(xì)菌感染、敗血癥、低氧癥、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎和暴露于某些藥物也可以導(dǎo)致肝纖維變性。
肝纖維變性的另一個(gè)原因是病毒感染。例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎病毒，以及從肝細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)的其它病毒可以導(dǎo)致肝纖維變性。丙型肝炎病毒(HCV)是肝纖維變性的主要原因。據(jù)估計(jì)，丙型肝炎病毒在世界范圍內(nèi)影響約1億7千萬(wàn)人，包括西歐的5百萬(wàn)人和美國(guó)的2.7-4百萬(wàn)人(Vrolijk等人，(2004)Netherlands J.Med.6276-82；Saadeh和Davis(2004)ClevelandClinic J.of Med.71S3-S7；Foster(2003)Expert Opin.Pharmacother.4685-691)。在最發(fā)達(dá)國(guó)家，HCV的患病率在0.5％-2％之間變化，但是在埃及高至20％(Foster，同上)。某些報(bào)道表明那些被HCV感染的約70-80％發(fā)展慢性感染，其中約四分之一在20年內(nèi)處于發(fā)展嚴(yán)重纖維變性的風(fēng)險(xiǎn)中，一半在50年內(nèi)處于發(fā)展嚴(yán)重纖維變性的風(fēng)險(xiǎn)中。被慢性感染的個(gè)體有一半保持相對(duì)無(wú)癥狀(Schuppan等人，(2003)Cell Death and Differentiation 10S59-S67；Patel和McHutchison(2003)Chronic Hepatitis C 11448-62)。
用于治療或預(yù)防肝纖維變性的治療方法是重要的，因?yàn)楦卫w維變性可以導(dǎo)致肝硬化，肝衰竭，甚至死亡。此外，目前用于治療肝纖維變性的治療方法(其包括移除潛在的原因(例如毒素或感染因子)，使用皮質(zhì)甾類物質(zhì)或IL-1受體拮抗劑抑制炎癥，以及使用γ干擾素或抗氧化劑下調(diào)星狀細(xì)胞活化作用)各自存在缺陷。
腎纖維變性可以響應(yīng)于多種病況(包括高血壓)而發(fā)生，并且作為某些藥物治療的副作用而發(fā)生。腎纖維變性損害腎功能，并且可以導(dǎo)致慢性腎衰竭、腎排泄廢物、濃縮尿和保存電解質(zhì)的能力的逐漸和進(jìn)行性喪失。但是，用于這種減輕疾病的治療選擇是有限的。
因此，依然需求用于治療纖維變性的新方法和組合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明部分涉及通過(guò)給予5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HT2B調(diào)節(jié)劑)治療或預(yù)防受試者纖維變性的方法。在具體的實(shí)施方案中，5-HT調(diào)節(jié)劑是哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物。例如本發(fā)明的一方面涉及治療或預(yù)防受試者器官纖維變性的方法，該方法包括將治療有效量的式I的化合物或包含治療有效量的式I的化合物的組合物給予有此需的受試者，其中式I表示如下
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中 R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基； R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； Q是

或
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者 R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)； R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基； R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基； R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基； A是氫或C1-C6烷基； n是0、1、2、3、4或5；并且 ＊表示連接的點(diǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是

在一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0或1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，例如苯基、萘基、二苯基甲基、聯(lián)芳基；所述環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)，例如

或
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是H、-CH3、-CH(CH3)2或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H、Cl、低級(jí)烷基，例如直鏈或支鏈C1、C2、C3(例如異丁基或叔丁基)、C4或C5烷基或芳基，例如苯基或氟苯基。R1和R2也可以與所鍵合的噻吩并的碳一同形成環(huán)己基環(huán)。Q基團(tuán)優(yōu)選是N-取代的烷基或環(huán)烷基。由()n表示的連接基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的，直鏈或支鏈，并且可以是單鍵，或由1、2、3、4或5個(gè)碳或更多個(gè)碳組成。在某些實(shí)施方案中，n是2、3、4或5。在某些實(shí)施方案中，A是H或-CH3。在某些實(shí)施方案中，A是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；其中R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺?；鶊F(tuán)；并且n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n是1時(shí)，R2不是氫，當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R2基團(tuán)都不是氫。酰胺的實(shí)例包括酰氨基、N-甲基酰氨基和二甲基酰氨基基團(tuán)；磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括三氟甲基磺?；?、磺?；图谆酋；鶊F(tuán)。在某些實(shí)施方案中，藥用可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中，X是鹵素；R3每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或三鹵代甲基；并且n是1或2。在某些實(shí)施方案中，藥用可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，器官是肝。在一個(gè)實(shí)施方案中，器官是腎。在一個(gè)實(shí)施方案中，器官是肺。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人?？梢圆捎猛ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的或如本文所描述的劑量給予化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以約20毫克至約1000毫克的劑量給予式I的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的給藥方式是口服、靜脈內(nèi)、舌下、眼、透皮、直腸、局部、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、頰粘膜、經(jīng)鼻給藥或直接遞送至肝。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療或預(yù)防受試者中壞死或炎癥的方法，該方法包括將治療有效量的式I的化合物或包含治療有效量的式I的化合物的組合物給予有此需要的受試者，其中式I表示如下
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中 R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基； R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； Q是

或
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者 R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)； R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基； R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基； R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基； A是氫或C1-C6烷基； n是0、1、2、3、4或5；并且 ＊表示連接的點(diǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是

在一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0或1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，例如苯基、萘基、二苯基甲基、聯(lián)芳基；所述環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)，例如

或
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是H、-CH3、-CH(CH3)2或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H、Cl、低級(jí)烷基，例如直鏈或支鏈C1、C2、C3(例如異丁基或叔丁基)、C4或C5烷基或芳基，例如苯基或氟苯基。R1和R2也可以與所鍵合的噻吩并的碳一同形成環(huán)己基環(huán)。Q基團(tuán)優(yōu)選是N-取代的烷基或環(huán)烷基。由()n表示的連接基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的，直鏈或支鏈，并且可以是單鍵，或由1、2、3、4或5個(gè)碳或更多個(gè)碳組成。在某些實(shí)施方案中，n是2、3、4或5。在某些實(shí)施方案中，A是H或-CH3。在某些實(shí)施方案中，A是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；其中R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺酰基基團(tuán)；并且n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n是1時(shí)，R2不是氫，當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R2基團(tuán)都不是氫。酰胺的實(shí)例包括酰氨基、N-甲基酰氨基和二甲基酰氨基基團(tuán)；磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括三氟甲基磺?；?、磺酰基和甲基磺?；鶊F(tuán)。在某些實(shí)施方案中，藥用可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中，X是鹵素；R3每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或三鹵代甲基；并且n是1或2。在某些實(shí)施方案中，藥用可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人。化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的或如本文所描述的劑量給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，以約20毫克至約1000毫克的劑量給予式I的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的給藥方式是口服、靜脈內(nèi)、舌下、眼、透皮、直腸、局部、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、頰粘膜、經(jīng)鼻給藥或直接遞送至肝。在一個(gè)實(shí)施方案中，壞死與病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者暴露于毒素或治療劑導(dǎo)致壞死。在一個(gè)實(shí)施方案中，炎癥與病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者暴露于毒素或治療劑導(dǎo)致炎癥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及誘導(dǎo)受試者活化的肝星狀細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡的方法，該方法包括將有效量的式I的化合物或包含治療有效量的式I的化合物的組合物給予受試者，其中式I表示如下
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中 R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基； R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； Q是

或
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者 R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)； R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基； R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基； R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基； A是氫或C1-C6烷基； n是0、1、2、3、4或5；并且 ＊表示連接的點(diǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是

在一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0或1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，例如苯基、萘基、二苯基甲基、聯(lián)芳基；所述環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)，例如

或
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是H、-CH3、-CH(CH3)2或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H、Cl、低級(jí)烷基，例如直鏈或支鏈C1、C2、C3(例如異丁基或叔丁基)、C4或C5烷基或芳基，例如苯基或氟苯基。R1和R2也可以與所鍵合的噻吩并的碳一同形成環(huán)己基環(huán)。Q基團(tuán)優(yōu)選是N-取代的烷基或環(huán)烷基。由()n表示的連接基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的，直鏈或支鏈，并且可以是單鍵，或由1、2、3、4或5個(gè)碳或更多個(gè)碳組成。在某些實(shí)施方案中，n是2、3、4或5。在某些實(shí)施方案中，A是H或-CH3。在某些實(shí)施方案中，A是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；其中R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基； R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺?；鶊F(tuán)；并且n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n是1時(shí)，R2不是氫，當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R2基團(tuán)都不是氫。酰胺的實(shí)例包括酰氨基、N-甲基酰氨基和二甲基酰氨基基團(tuán)；磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括三氟甲基磺酰基、磺酰基和甲基磺?；鶊F(tuán)。在某些實(shí)施方案中，藥用可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中，X是鹵素；R3每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或三鹵代甲基；并且n是1或2。在某些實(shí)施方案中，藥用可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人?；衔锟梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的或如本文所描述的劑量給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，以約20毫克至約1000毫克的劑量給予式I的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物的給藥方式是口服、靜脈內(nèi)、舌下、眼、透皮、直腸、局部、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、頰粘膜、經(jīng)鼻給藥或直接遞送至肝。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療或預(yù)防受試者器官纖維變性的方法，該方法包括將治療有效量的5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈、3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽給予有此需要的受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，器官是肝、腎或肺。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在受試者中誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡的方法，該方法包括將有效量的5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈、3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽給予受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療或預(yù)防與肝炎相關(guān)的纖維變性的方法，該方法包括將治療有效量的式I的化合物或包含治療有效量的式I的化合物的組合物給予有此需要的受試者，其中式I表示如下
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中 R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基； R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基； Q是

或
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者 R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)； R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基； R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基； R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基； A是氫或C1-C6烷基； n是0、1、2、3、4或5；并且 ＊表示連接的點(diǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是

在一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0或1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯； 其中R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺?；鶊F(tuán)；并且n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述器官是肝。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述肝炎是丙型肝炎。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1描述在給予螺哌隆(SP)或化合物A(EP)后測(cè)量在活化大鼠活化肝星狀細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡的測(cè)試結(jié)果。
圖2描述在給予螺哌隆(SP)或化合物A(EP)后測(cè)量在活化大鼠活化肝星狀細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡的測(cè)試結(jié)果。
圖3描述在給予螺哌隆(SP)或化合物A(EP)后測(cè)量在活化大鼠活化肝星狀細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡的測(cè)試結(jié)果。
圖4描述在給予螺哌隆(SP)或化合物A(EP)后測(cè)量在活化大鼠活化肝星狀細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡的測(cè)試結(jié)果。
圖5描述在給予螺哌隆(SP)或化合物A(EP)后測(cè)量在活化人星狀細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡的測(cè)試結(jié)果。
圖6描述在給予螺哌隆(SP)或化合物A(EP)后測(cè)量在活化人星狀細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡的測(cè)試結(jié)果。
圖7描述與未處理的細(xì)胞或用載體處理的細(xì)胞相比，在給予化合物A后測(cè)量在大鼠活化肝星狀細(xì)胞中半胱天冬酶3/7活性的測(cè)試結(jié)果。
圖8描述測(cè)量化合物A針對(duì)由野百合堿(MCT)導(dǎo)致的肝損傷的活性的研究結(jié)果。
圖9描述測(cè)量化合物A針對(duì)由野百合堿(MCT)導(dǎo)致的肺損傷的活性的研究結(jié)果。
圖10描述測(cè)量化合物A針對(duì)使用野百合堿(MCT)導(dǎo)致的肝纖維變性的活性的研究結(jié)果。
圖11描述測(cè)量化合物A對(duì)肝和肺病理學(xué)的活性的研究結(jié)果，所述病理學(xué)包括使用野百合堿導(dǎo)致的損傷和壞死。頂圖是肺組織的樣品，而底圖是肝組織的樣品。
發(fā)明詳述 現(xiàn)在將參照所附的圖更具體地描述本發(fā)明的特征和其它細(xì)節(jié)，并且在權(quán)利要求中指出本發(fā)明的特征和其它細(xì)節(jié)。應(yīng)理解的是，通過(guò)說(shuō)明顯示本文描述的特定實(shí)施方案，并且該實(shí)施方案不限制本發(fā)明。在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，可以在不同實(shí)施方案中采用本發(fā)明的主要特征。除非另有說(shuō)明，所有份數(shù)和百分比以重量計(jì)。
定義 為了簡(jiǎn)便，將在說(shuō)明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語(yǔ)匯集在此。
“5-HT受體調(diào)節(jié)劑”或“5-HT調(diào)節(jié)劑”包括對(duì)5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6或5-HT7受體具有作用的化合物，所述受體包括各受體類型的亞型，例如5-HT1A、B、C、D、E或F；5-HT2A、B或C；以及5-HT5A或B。5-HT調(diào)節(jié)劑可以是激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑。
“治療”包括任何導(dǎo)致病況、疾病、障礙等改善的效果，例如減輕、減少、調(diào)節(jié)或消除。
“烷基”包括飽和脂肪族的基團(tuán)，所述基團(tuán)包括直鏈烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支鏈烷基基團(tuán)(例如異丙基、叔丁基、異丁基、異戊基)、環(huán)烷基(例如脂環(huán))基團(tuán)(例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、烷基替代的環(huán)烷基基團(tuán)和環(huán)烷基取代的烷基基團(tuán)?！巴榛边€包括具有替代一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳原子的氧、氮、硫或磷原子的烷基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，在其主鏈中具有六個(gè)或更少的碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如C1-C6直鏈、C3-C6支鏈)，更優(yōu)選在其主鏈中具有4個(gè)或更少的碳原子的直鏈或支鏈烷基。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5個(gè)或6個(gè)碳原子。“C1-C6”包括含有1至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”也包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，其中后者意指具有替代烴主鏈一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的取代基的烷基結(jié)構(gòu)部分。這類取代基可以包括，例如烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷基、炔基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基亞磺酰基、烷硫基、烷基硫代羰基、硫代羧酸酯、芳硫基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、疊氮基、羧酸酯、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、乙酰胺、烷基乙酰胺、環(huán)烷基乙酰胺、胺、環(huán)胺、雜環(huán)基、羥基、硝基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、硫酸酯、磺酸根合、氨磺?；?、巰基、磺酰氨基、三氟甲基、烷基芳基或芳香族或雜香族結(jié)構(gòu)部分，或者本文公開的任何其他取代基或其等價(jià)體。環(huán)烷基可以被進(jìn)一步取代，例如被本文描述的取代基和或它們?cè)诒绢I(lǐng)域中已知的等價(jià)體取代?！巴榛蓟被颉胺纪榛苯Y(jié)構(gòu)部分是采用芳基取代的烷基(例如苯基甲基(芐基))?！巴榛币舶ㄌ烊缓头翘烊话被醾?cè)鏈。
“被取代的”結(jié)構(gòu)部分不受所述取代基類型的限制。如本文所使用，取代基包括任何一種或多種本文公開的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分，或者任何本領(lǐng)域中已知的等價(jià)體。
“芳基”包括具有芳香性的基團(tuán)，包括可以包含0至4個(gè)雜原子的5元和6元“非共軛”或單環(huán)芳香族基團(tuán)，以及“共軛”或多環(huán)的具有至少一個(gè)芳環(huán)的系統(tǒng)。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括苯、苯基、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯、萘基、喹啉基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡啶基、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。此外，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括多環(huán)的芳基基團(tuán)，例如三環(huán)的、雙環(huán)的，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤或吲嗪。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基基團(tuán)也可以稱為“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳香族化合物”。芳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置處被上文所述取代基取代，所述取代基例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸根合、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分，或者本文公開的任何其他取代基或其等價(jià)體。芳基基團(tuán)也可以與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連以形成多環(huán)的系統(tǒng)(例如四氫萘、亞甲基二氧基苯基)。
“烯基”包括在長(zhǎng)度和可能取代方面類似于上文所述烷基的不飽和脂肪族基團(tuán)，但是所述基團(tuán)含有至少一個(gè)雙鍵。例如術(shù)語(yǔ)“烯基”包括直鏈烯基基團(tuán)(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支鏈烯基基團(tuán)、環(huán)烯基(例如脂環(huán))基團(tuán)(例如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基基團(tuán)和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烯基”還包括包含替代一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烯基基團(tuán)在其主鏈中具有6個(gè)或更少的碳原子(例如C2-C6直鏈、C3-C6支鏈)。同樣地，環(huán)烯基基團(tuán)在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中可以具有3至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5個(gè)或6個(gè)碳。術(shù)語(yǔ)“C2-C6”包括含有2至6個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烯基”也包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，其中后者意指具有替代一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳原子上的氫的取代基的烯基結(jié)構(gòu)部分。這類取代基可以包括，例如烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；⒒撬岣?、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分。
“炔基”包括在長(zhǎng)度和可能取代方面類似于上文所述的烷基的不飽和脂肪族的基團(tuán)，但是所述基團(tuán)含有至少一個(gè)三鍵。例如“炔基”包括直鏈炔基基團(tuán)(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支鏈炔基基團(tuán)和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“炔基”還包括具有替代一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈炔基基團(tuán)在其主鏈中具有6個(gè)或更少的碳原子(例如C2-C6直鏈、C3-C6支鏈)。術(shù)語(yǔ)“C2-C6”包括含有2至6個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“炔基”也包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，其中后者意指具有替代一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳原子上的氫的取代基的炔基結(jié)構(gòu)部分。這類取代基可以包括，例如烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸根合、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分。
除非對(duì)碳原子數(shù)量另有說(shuō)明，“低級(jí)烷基”包括如上文所定義，但是在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有1至10個(gè)、更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)?！暗图?jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有例如2-5個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。
“?；卑ê絮；鶊F(tuán)(CH3CO-)或羰基基團(tuán)的化合物和結(jié)構(gòu)部分?！氨蝗〈孽；卑ㄆ渲幸粋€(gè)或多個(gè)氫原子被例如以下的基團(tuán)代替的?；鶊F(tuán)烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分。
“酰氨基”包括其中?；Y(jié)構(gòu)部分鍵合至氨基基團(tuán)的結(jié)構(gòu)部分。例如該術(shù)語(yǔ)包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤鶊F(tuán)。
“芳?；卑ň哂墟I合至羰基基團(tuán)的芳基或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分的化合物和結(jié)構(gòu)部分。芳?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括還包含替代一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳原子的氧、氮或硫原子(例如氧、氮或硫原子)的上文所述的烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括取代的和未被取代的共價(jià)連接至氧原子的烷基、烯基和炔基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基團(tuán)。被取代的烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括鹵代烷氧基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)可以被例如以下的基團(tuán)取代烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分。鹵素取代的烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但是不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”包括閉環(huán)結(jié)構(gòu)，例如3至10元或4至7元環(huán)，其包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜環(huán)基基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的，并且包括吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)戊烷、哌啶、哌嗪(piperizine)、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺，例如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。雜環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)的位置被上文所述的取代基取代，所述取代基例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分。
術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通過(guò)雙鍵連接至硫原子的碳的化合物和結(jié)構(gòu)部分。
術(shù)語(yǔ)“醚”包括含有鍵合至2個(gè)不同碳原子或雜原子的氧的化合物或結(jié)構(gòu)部分。例如，該術(shù)語(yǔ)包括“烷氧基烷基”，其意指共價(jià)鍵合至氧原子的烷基、烯基或炔基基團(tuán)，所述氧原子共價(jià)鍵合至另一個(gè)烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“酯”包括含有鍵合至氧原子的碳或雜原子的化合物和結(jié)構(gòu)部分，所述氧原子鍵合至羰基基團(tuán)的碳。術(shù)語(yǔ)“酯”包括烷氧基羧基基團(tuán)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。所述烷基、烯基或炔基基團(tuán)如上文所定義。
術(shù)語(yǔ)“硫醚”包括含有鍵合至2個(gè)不同碳或雜原子的硫原子的化合物和結(jié)構(gòu)部分。硫醚的實(shí)例包括，但是不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基、和烷硫基炔基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基”包括具有鍵合至硫原子的烷基、烯基或炔基基團(tuán)的化合物，所述硫原子鍵合至烷基基團(tuán)。類似地，術(shù)語(yǔ)“烷硫基烯基”和烷硫基炔基”意指其中烷基、烯基或炔基基團(tuán)鍵合至硫原子的化合物或結(jié)構(gòu)部分，所述硫原子共價(jià)鍵合至炔基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羥基”或“羥基”包括具有-OH或-O-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語(yǔ)“全鹵代”通常意指其中所有氫被鹵素原子替代的結(jié)構(gòu)部分。
“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”意指2個(gè)或更多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中2個(gè)或更多個(gè)碳原子是2個(gè)鄰近的環(huán)共有的。通過(guò)非鄰接原子連接的環(huán)被稱為“橋連的”環(huán)。多環(huán)的每個(gè)環(huán)可以被上文所述的取代基取代，所述取代基例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族結(jié)構(gòu)部分。
“雜原子”包括任何不是碳或氫的元素的原子。雜原子的實(shí)例包括氮、氧、硫和磷。
“活化的肝星狀細(xì)胞”意指已經(jīng)歷響應(yīng)于損傷的轉(zhuǎn)變的肝星狀細(xì)胞?；罨母涡菭罴?xì)胞通常是肌成纖維細(xì)胞樣，表達(dá)平滑肌α肌動(dòng)蛋白，具有增強(qiáng)的膠原產(chǎn)生，和/或表達(dá)金屬蛋白酶-1組織抑制劑。通常，這些活化細(xì)胞相對(duì)耐受于程序性細(xì)胞死亡并進(jìn)行增殖，這產(chǎn)生纖維原發(fā)生性(profibrogenic)細(xì)胞的生長(zhǎng)群體。
應(yīng)注意的是，某些本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)包括不對(duì)稱碳原子。因此應(yīng)理解的是，這種不對(duì)稱性產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非另有說(shuō)明。通過(guò)經(jīng)典分離技術(shù)和通過(guò)立體化學(xué)控制的合成，可以得到以基本上純凈形式存在的這類異構(gòu)體。此外，本申請(qǐng)中討論的結(jié)構(gòu)和其它化合物和結(jié)構(gòu)部分也包括其所有互變異構(gòu)體。當(dāng)需要時(shí)，烯烴可以包括E幾何結(jié)構(gòu)或Z幾何結(jié)構(gòu)。
“組合治療”(或“共治療”)包括作為特定治療方案一部分的本發(fā)明的5-HT調(diào)節(jié)劑和至少一種第二藥劑的給藥，其意欲提供這些治療劑的共同作用產(chǎn)生的有益效果。組合的有益效果包括，但是不限于從治療劑組合產(chǎn)生的藥物動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的相互作用。通常歷經(jīng)限定的時(shí)間期間(通常取決于選擇的組合，若干分鐘、小時(shí)、天或周)進(jìn)行組合的這些治療劑的給藥。“組合治療”可以，但是通常不意欲包括作為單獨(dú)的單一治療方案的一部分的2種或更多種這些治療劑的給藥，所述方案偶然地和任意地導(dǎo)致本發(fā)明的組合。“組合治療”意欲包括以依次序的方式給予這些治療劑，也就是說(shuō)，其中在不同時(shí)間給予各治療劑，并且包括以基本上同時(shí)的方式給予這些治療劑或至少2種所述治療劑。例如通過(guò)將具有固定比率的各治療劑的單一膠囊或?qū)⒍鄠€(gè)各個(gè)所述治療劑的單一膠囊給予受試者，可以實(shí)現(xiàn)基本上同時(shí)的給藥。通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩娇梢詫?shí)現(xiàn)各治療劑的連續(xù)給藥或基本上同時(shí)的給藥，所述途徑包括，但是不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑和通過(guò)粘膜組織直接吸收。可以通過(guò)相同途徑或通過(guò)不同途徑給予治療劑。例如可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射給予所選組合的第一治療劑而可以口服給予所述組合的其它治療劑?？蛇x地，例如可以口服給予所有治療劑或可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射給予所有治療劑。給予治療劑采用的順序不是嚴(yán)密關(guān)鍵的。“組合治療”也可以包括將上文所述治療劑進(jìn)一步與其它生物活性成分和非藥物治療(例如手術(shù)或放射治療)組合給予。當(dāng)組合治療還包含非藥物治療時(shí)，可以在任何適當(dāng)時(shí)間實(shí)施所述非藥物治療以實(shí)現(xiàn)所述治療劑和非藥物治療的組合的相互作用產(chǎn)生的有益效果。例如在適當(dāng)情況下，當(dāng)所述非藥物治療暫時(shí)從所述治療劑的給藥中移除(可能幾天或甚至幾周)時(shí)，依然實(shí)現(xiàn)所述有益效果。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療包含本文描述的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物和抗炎藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗炎藥是阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、吡羅昔康、萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、依托度酸、酮咯酸、噁丙嗪或塞來(lái)考昔。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療包含本文描述的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物和蛋白酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述蛋白酶抑制劑是替拉瑞韋(teleprevir)或BILLN 2061。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療還包含利巴韋林。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療還包含干擾素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干擾素是聚乙二醇化的干擾素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療包含本文描述的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物和聚合酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合酶抑制劑是NM 283。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療包含本文描述的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物和干擾素。在一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素是干擾素-α。在一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素是聚乙二醇化的。在一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素是以商品名PEGINTRONTM出售的聚乙二醇化的干擾素-α-2b。在一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素是以商品名

出售的聚乙二醇化的干擾素-α-2a。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療還包含利巴韋林，即名稱為1-(β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的化學(xué)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療包含本文描述的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物和利巴韋林。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療包含本文描述的哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物和選自解旋酶抑制劑、核酶、反義治療和以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療劑的第二藥劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療用于治療肝炎，例如丙型肝炎。
本文使用的“陰離子基團(tuán)”意指是在生理pH帶負(fù)電荷的基團(tuán)。優(yōu)選的陰離子基團(tuán)包括羧酸根、硫酸根、磺酸根、亞磺酸根、氨基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根或硫代磷酸根或其功能性等價(jià)體。陰離子基團(tuán)的“功能性等價(jià)體”意欲包括生物電子等排體，例如羧酸根基團(tuán)的生物電子等排體。生物電子等排體包括經(jīng)典生物電子等排體等價(jià)體和非經(jīng)典生物電子等排體等價(jià)體。經(jīng)典的和非經(jīng)典生物電子等排體是本領(lǐng)域已知的(參見，例如Silverman，R.B.The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。特別優(yōu)選的是陰離子基團(tuán)是羧酸根。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”意欲包括環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的元素(例如氮或氧或硫)的閉環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的，并且雜環(huán)基團(tuán)(例如吡咯和呋喃)可以具有芳香性。它們包括稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基團(tuán)的其它實(shí)例包括吡啶和嘌呤。雜環(huán)基團(tuán)也可以在一個(gè)或多個(gè)組成原子處被例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基羧基、硝基、羥基、-CF3、-CN或類似物取代。
本文描述的化合物，例如那些式III的化合物，可以具有高選擇性。例如5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈(“化合物A”)是高選擇性和有效的(Ki＝1.8nM)5-HT2B受體拮抗劑，與所有其它5-HT受體亞型(除了5-HT1A(Ki＝100nM)受體)相比，該化合物在受體親和力方面具有多于500倍的差異。這個(gè)化合物對(duì)多于51個(gè)受試的受體(包括GPCR、離子通道和受體酪氨酸激酶)幾乎不具有親和力(Ki＞1μM)；并且對(duì)多巴胺D4.4受體有活性(Ki＝5.4nM)和顯示對(duì)多巴胺D3受體的適度活性(Ki～310nM)。但是，多巴胺D3和D4受體的阻斷與錐體束外副作用無(wú)關(guān)?；衔顰似乎是弱多巴胺D2受體(IC50＝0.67μM)拮抗劑，并且不顯示任何多巴胺D1和D5受體活性(Ki＞5μM)。化合物A顯示了與σ1和σ2受體的適度結(jié)合(Ki分別＝100nM和110nM)。但是，在功能測(cè)試中，證明所述化合物具有針對(duì)σ受體的非常弱的激動(dòng)劑活性(EC50≈10μM)。
如上文所述的，纖維變性影響很多身體器官，包括肝、腎、肺和心。這些器官纖維變性可以由多種障礙或病況導(dǎo)致或與多種障礙或病況相關(guān)。例如肝纖維變性可以由寄生蟲感染、創(chuàng)傷、自身免疫疾病、酒精中毒、病毒感染、低氧癥、敗血癥、細(xì)菌感染、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致，并且作為服用某些藥物(例如對(duì)乙酰氨基酚)的副作用。因此，本發(fā)明的一方面涉及通過(guò)將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的患者，治療或預(yù)防與這類疾病或病況相關(guān)的肝纖維變性的方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明的一方面涉及治療或預(yù)防與甲型、乙型或丙型肝炎相關(guān)的肝纖維變性的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防與壞死、炎癥或異常的程序性細(xì)胞死亡相關(guān)的肝損傷的方法，該方法包括將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的受試者。
腎纖維變性與多種障礙相關(guān)，所述障礙包括急性腎疾病、慢性腎疾病、腎衰竭、高血壓，并且作為服用某些藥物的副作用。因此，本發(fā)明的一方面涉及通過(guò)將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的患者，治療或預(yù)防與這類障礙相關(guān)的腎纖維變性的方法。腎纖維變性也與某些患者腎移植相關(guān)。因此，本發(fā)明的一方面涉及通過(guò)將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的患者，治療或預(yù)防與腎移植相關(guān)的腎纖維變性的方法。
肺纖維變性的特征是纖維組織在肺中異常的蓄積。肺纖維變性可以由多種障礙或病況導(dǎo)致或與多種障礙或病況相關(guān)。例如肺纖維變性已經(jīng)與某些自身免疫障礙、吸煙、暴露于某些空氣傳播的污染物、服用某些藥物和暴露于某些形式的治療性輻射相關(guān)。因此，本發(fā)明的一方面涉及通過(guò)將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的患者，治療或預(yù)防與這類障礙或病況相關(guān)的肺纖維變性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，肺纖維變性與吸煙相關(guān)，例如抽煙草。
心纖維變性可以與高血壓相關(guān)。因此，本發(fā)明的一方面涉及通過(guò)將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的患者，治療或預(yù)防與高血壓相關(guān)的心纖維變性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，心纖維變性是心肌纖維變性或心內(nèi)膜纖維變性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的一方面涉及通過(guò)將治療有效量的本文描述的化合物給予需要治療的患者，治療或預(yù)防高血壓的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，高血壓是門靜脈高血壓或肺動(dòng)脈高壓。
可以將提供最佳藥效的劑量將本發(fā)明化合物給予需要這類治療的患者(動(dòng)物和人)。應(yīng)理解的是，在任何具體的應(yīng)用中使用需要的劑量將隨患者的不同而變化，這不僅取決于選擇的特定的化合物或組合物，還取決于給藥途徑、正被治療的病況的狀態(tài)、所述患者的年齡和狀況、正在使用的藥物治療或然后患者采用的特殊的飲食，以及本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員將識(shí)別的其它因素，最終由主治醫(yī)師決定的適當(dāng)劑量。例如可以約20mg至約1000mg的劑量給予化合物。
可以理解在任何治療中使用需要的本發(fā)明化合物的量將變化，這不僅取決于選擇的特定化合物或組合物，也取決于給藥途徑、正被治療的病況狀態(tài)，以及患者的年齡和病況，并且將最終由主治醫(yī)師決定。
本發(fā)明的組合物和組合治療可以與多種藥物賦形劑組合給予，所述賦形劑包括穩(wěn)定劑、載體和/或本文所描述的包囊制劑。
本發(fā)明的含水組合物含有溶解或分散在藥用可接受載體或含水介質(zhì)中的有效量的本發(fā)明的肽。
“藥用或藥理學(xué)可接受的”包括當(dāng)給予動(dòng)物或人(當(dāng)需要時(shí))時(shí)不產(chǎn)生副作用、過(guò)敏或其它不適反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物?！八幱每山邮艿妮d體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這類介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域眾所周知的。只要任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分兼容，就考慮將其用于治療性組合物。也可以將補(bǔ)充性活性成分摻入所述組合物。
對(duì)于人給藥，制劑應(yīng)滿足FDA生物制品標(biāo)準(zhǔn)辦公室需要的無(wú)菌性、致熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。
可以配制用于腸胃外給藥的本發(fā)明的組合物和組合治療，例如為了通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、損傷內(nèi)或甚至腹膜內(nèi)途徑的注射進(jìn)行配制。根據(jù)本公開內(nèi)容，包含本發(fā)明的組合物或活性組分或成分的含水組合物的制備將對(duì)本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。典型地，這類組合物可以制備成可注射的液體溶液或懸浮液；也可以制備適于用于通過(guò)在注射前添加液體制備溶液或懸浮液的固體形式；并且也可以乳化制劑。
適于可注射用途的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散體；包含芝麻油、花生油或含水丙二醇的制劑；以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末。在所有情況下，所述形式必須是無(wú)菌，并且必須是液體以實(shí)現(xiàn)容易的可注射性。所述形式在制備和保存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須針對(duì)微生物體(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用對(duì)所述形式進(jìn)行防腐處理。
可以在水中與表面活性劑(例如羥丙纖維素)適當(dāng)混合而制備作為游離堿或藥理學(xué)可接受鹽的活性化合物的溶液。也可以在甘油、液體聚乙二醇和其混合物以及在油中制備分散體。在保存和使用的普通條件下，這些制劑含有防腐劑以預(yù)防微生物體的生長(zhǎng)。
本發(fā)明的治療性或藥理學(xué)組合物將通常含有溶解或分散在藥用可接受介質(zhì)中的組合治療的有效量的成分。藥用可接受介質(zhì)或載體包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將這類介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)是本領(lǐng)域中眾所周知的。也可以將補(bǔ)充性活性成分摻入本發(fā)明的治療性組合物。
根據(jù)本公開內(nèi)容，藥物或藥理學(xué)組合物的制備對(duì)于本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)是已知的。典型地，這類組合物可以制成可注射的液體溶液或懸浮液、在注射前適于溶解在或懸浮在液體中的固體形式、片劑或其他用于口服給藥的固體、定時(shí)釋放膠囊或任何其他目前使用的形式，包括乳膏(cremes)、洗劑、漱口劑、吸入劑等。
通過(guò)將需要量的活性化合物摻入含有上文列舉的不同其它成分(如果需要)的適當(dāng)溶劑中，然后過(guò)濾滅菌，從而制備無(wú)菌可注射溶液。通常，通過(guò)將不同滅菌的活性成分摻入無(wú)菌載體制備分散體，所述載體包括基礎(chǔ)分散介質(zhì)和需要的來(lái)自那些上文列舉的其它成分。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，所述技術(shù)從活性成分和任何附加的需要成分的先前除菌過(guò)濾的溶液產(chǎn)生活性成分和任何附加的需要成分的粉末。
也考慮制備更加濃縮或高度濃縮的用于肌內(nèi)注射的溶液。關(guān)于這方面，優(yōu)選將DMSO用作溶劑，因?yàn)檫@將導(dǎo)致活性化合物或藥劑極其快速滲透并以高濃度被遞送至小區(qū)域。
也可以是特別適用的是，在操作領(lǐng)域，由外科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生或衛(wèi)生保健工作人員使用無(wú)菌制劑(例如以鹽水為基礎(chǔ)的洗滌液)以清潔特定區(qū)域。也可以漱口劑或與抗真菌藥組合的形式重構(gòu)根據(jù)本發(fā)明的治療性制劑。也構(gòu)思了吸入形式。也可以適于局部給藥的形式(例如乳劑和洗劑)制備本發(fā)明的治療性制劑。
在這類溶液中使用的適當(dāng)防腐劑包括苯扎氯銨、芐索氯銨、氯丁醇、硫柳汞等。適當(dāng)緩沖劑包含足以保持pH為約pH 6至pH 8，優(yōu)選約pH 7至pH 7.5的量的硼酸、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、硼酸鈉和硼酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、醋酸鈉、磷酸氫鈉等。適當(dāng)張度劑是右旋糖酐40、右旋糖酐70、右旋糖、甘油、氯化鉀、丙二醇、氯化鈉等，以使眼科溶液的氯化鈉等價(jià)體在0.9±0.2％范圍內(nèi)。適當(dāng)抗氧化劑和穩(wěn)定劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代亞硫酸鈉、硫代脲等。適當(dāng)濕潤(rùn)劑和澄清劑包括聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊。適當(dāng)黏度增加劑包括右旋糖酐40、右旋糖酐70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素等。
配制后，將以與給藥制劑相容的方式和藥理學(xué)有效量給予治療劑。容易以多種劑型給予制劑，例如上文所述的可注射溶液的類型，但是也可以使用藥物釋放膠囊等。
在本文上下文，被給予的活性成分的量和組合物的體積取決于被治療的宿主動(dòng)物。給藥需要的活性化合物的精確量取決于醫(yī)生的判斷，并且是各個(gè)個(gè)體特有的。
通常使用分散活性化合物需要的組合物的最小體積。用于給藥的適當(dāng)方案也是可變的，但是將由初始給予化合物、監(jiān)測(cè)結(jié)果和然后以其它間隔給予其它控制的劑量表示。例如對(duì)于腸胃外給藥，制備適當(dāng)緩沖的和等滲(如果需要)水溶液，并且將其用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或甚至腹膜內(nèi)給藥。一個(gè)劑量可以溶解于1ml的等滲NaCl溶液中，并且被加入1000ml的皮下輸液液體或被注射于預(yù)定的灌注位置(參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences第15版，第1035-1038和1570-1580頁(yè))。
在某些實(shí)施方案中，可以口服給予活性化合物。這是針對(duì)通常耐受消化酶的蛋白酶解或已被賦予耐受消化酶的蛋白酶解的性質(zhì)的試劑而被構(gòu)思的?？紤]使這類化合物包括化學(xué)設(shè)計(jì)或修飾試劑；右旋肽；以及在定時(shí)釋放膠囊中以避免肽酶和脂肪酶降解的肽和脂質(zhì)體制劑。
藥用可接受的鹽包括酸加成鹽，其是由無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸或磷酸)形成的鹽或由有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸等)形成的鹽。由游離羧基基團(tuán)形成的鹽也可以衍生自無(wú)機(jī)堿(例如鈉、鉀、銨、鈣或氫氧化鐵)和有機(jī)堿(例如異丙胺、三甲基胺、組氨酸、普魯卡因等)。
載體也可以是溶劑或包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)混合物和植物油的分散介質(zhì)。例如通過(guò)使用包衣(例如卵磷脂)，在分散體的情況下通過(guò)保持需要的顆粒尺寸和通過(guò)使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ú煌辜?xì)菌劑和抗真菌劑(例如尼泊金酯類、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等)實(shí)現(xiàn)預(yù)防微生物體的作用。在很多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。通過(guò)組合使用延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)可以延遲可注射組合物的吸收。
通過(guò)將活性化合物以需要量摻入含上文列舉的不同其它成分(如果需要)的適當(dāng)溶劑中，接著進(jìn)行過(guò)濾滅菌，制備無(wú)菌可注射溶液。通常，通過(guò)將不同滅菌的活性成分摻入包含基礎(chǔ)分散介質(zhì)和需要的那些上文列舉的其它成分的無(wú)菌載體制備分散體。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，所述技術(shù)從活性成分和任何附加的需要成分的先前除菌過(guò)濾的溶液制備活性成分和任何附加的需要成分的粉末。
也考慮制備用于直接注射的更濃縮的或高度濃縮的溶液，其中構(gòu)思使用DMSO作為溶劑，以導(dǎo)致活性物質(zhì)極快速滲透，并將高濃度的活性物質(zhì)遞送至小區(qū)域。
配制后，以與給藥制劑兼容的方式和以治療有效量給予溶液。以多種劑型，例如上文所述的可注射溶液類型容易地給予制劑，但是也可以使用藥物釋放膠囊等。
對(duì)于以水溶液腸胃外給藥，例如如果需要，應(yīng)適當(dāng)?shù)鼐彌_溶液并且首先用充足的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。在這方面，那些本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開內(nèi)容可以明確可以采用無(wú)菌含水介質(zhì)。
除了配制用于腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)的化合物，其它藥用可接受的形式包括，例如片劑或其他用于口服給藥的固體；脂質(zhì)體制劑；定時(shí)釋放膠囊；以及目前使用的任何其他形式(包括乳劑)。
適于其它給藥方式的其他制劑包括栓劑。對(duì)于栓劑，常規(guī)黏合劑和載體可以包括，例如聚亞烷基二醇或甘油三酯；可以從含有0.5％至10％、優(yōu)選1％至2％的活性成分的混合物制備這類栓劑。
口服制劑包含通常采用的賦形劑，例如藥物級(jí)甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物呈溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、持續(xù)釋放制劑或散劑的形式。可以適合地配制本發(fā)明化合物(例如式III的化合物)的口服制劑，以將其用于每天一次或兩次給藥。
在某些限定的實(shí)施方案中，口服藥物組合物可以含有惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體，或者它們可以被包含在硬或軟殼明膠膠囊，或者它們可以被壓縮成片劑，或者它們可以與飲食的食物直接摻合。對(duì)于口服治療性給藥，活性化合物可以與賦形劑摻合，并以可吸收的片劑、頰粘膜片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑等的形式使用。這類組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1％的活性化合物。所述組合物和制劑的百分比當(dāng)然可以變化，并且可以方便地為所述單元重量的約2至約75％或優(yōu)選為25-60％。活性化合物在這類治療適用的組合物中的量使適當(dāng)劑量可以被得到。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等也可以含有下列物質(zhì)黏合劑、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精可以被加入或矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。當(dāng)所述劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)，它還可以包含液體載體。不同其它物質(zhì)可以作為包衣存在，或存在以在其他方面調(diào)節(jié)所述劑量單位的物理形式。例如可以用蟲膠、糖或兩者包衣片劑、丸劑或膠囊。酏劑的糖漿可以含有活性化合物，作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的甲基尼泊金酯類和丙基尼泊金酯類，染料和矯味劑，例如櫻桃或橙矯味劑。
可以藥物制劑的形式(例如以固體、半固體或液體形式)使用本發(fā)明的藥物組合物，所述制劑包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物作為活性成分，以及適于外部應(yīng)用、腸應(yīng)用或腸胃應(yīng)用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或賦形劑?；钚猿煞挚梢耘c例如用于片劑、小丸、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液以及適于使用的任何其他形式的常規(guī)非毒性、藥用可接受載體混合?？梢允褂玫妮d體是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯樹膠、明膠、甘露醇、淀粉漿、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、膠態(tài)硅石、馬鈴薯淀粉、尿素和適用于制備以固體、半固體或液體形式存在的制劑的其它載體，此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑和香料。在藥物組合物中包含足以針對(duì)疾病的過(guò)程或病況產(chǎn)生期望效果的量的舌性目的化合物。
為了制備固體組合物(例如片劑)，將主要的活性成分與藥物載體，例如常規(guī)制片用成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠質(zhì))，以及其它藥物稀釋劑(例如水)混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其非毒性藥用可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)描述這些預(yù)制劑組合物是均勻的時(shí)，意指活性成分均勻地分散在所述組合物中以使所述組合物可以容易地再分配入均等有效單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將這種固體預(yù)制劑組合物再分配入包含0.1至約500mg的本發(fā)明活性成分的上文所述類型的單位劑型?？梢园滦陆M合物的片劑或丸劑，或者將所述片劑或丸劑以其他方式混合以產(chǎn)生提供長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)的劑型。例如片劑或丸劑可以含有內(nèi)劑量和外劑量成分，后者以前者之外的包裹物的形式存在?？梢酝ㄟ^(guò)腸溶衣隔離所述2種成分，所述腸溶衣抵抗在胃中的崩解并允許所述內(nèi)成分原樣進(jìn)入十二指腸或使其延遲釋放。多種物質(zhì)可以用于這類腸溶衣或包衣，所述物質(zhì)包括若干高分子酸和高分子酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的物質(zhì)的混合物。
用于口服或通過(guò)注射給藥的其中可以摻入本發(fā)明組合物的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、含水懸浮液或油懸浮液，和含有可接受的油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)或含有適于靜脈內(nèi)使用的穩(wěn)定劑或乳化劑的乳液，以及酏劑和類似藥物賦形劑。用于含水懸浮液的適當(dāng)分散劑或懸浮劑包括合成橡膠和天然橡膠，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥用可接受的含水溶劑或有機(jī)溶劑、或其混合物中的溶液和懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可以含有上文所述的適當(dāng)藥用可接受的賦形劑。為了局部或全身性效果，優(yōu)選通過(guò)口服或鼻呼吸途徑給予所述組合物?？梢酝ㄟ^(guò)使用惰性氣體霧化在優(yōu)選無(wú)菌藥用可接受的溶劑中的組合物?？梢灾苯訌撵F化裝置吸入霧化的溶液，或所述霧化裝置可以連結(jié)至面具、帷幕或間歇性正壓呼吸機(jī)?？梢酝ㄟ^(guò)以適當(dāng)?shù)姆绞竭f送制劑的裝置優(yōu)選口服或經(jīng)鼻給予溶液、懸浮液或粉末組合物。
為了治療上文所述的臨床病況和疾病，可以口服、局部、腸胃外、通過(guò)吸入噴霧或直腸給予以含有常規(guī)非毒性藥用可接受的載體、助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式存在的本發(fā)明化合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)腸胃外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。除了上文列舉的給藥方式，可以通過(guò)包括移除部分受試者肝組織、采用治療劑治療肝組織、和將所述肝組織重新移植入患者的方法，給予本文描述的治療劑。
根據(jù)通式I、II和III，上文一般性地描述了哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物。在某些實(shí)施方案中，哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物是下列化合物之一



或
用于制備哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物的方法舉例說(shuō)明如下?？梢栽赨S2005/0222176(通過(guò)引用將其并入本文)中找到其他方法。
一般方案1
制備1
將氨基酯衍生物2(1mmol)和甲酸銨(1.5mmol)在甲酰胺(4mL)中的混合物加熱回流12小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰(50g)中以提供奶油般的沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，并從丙酮/水重結(jié)晶，以70-90％的收率得到3。
制備2
將噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇衍生物3(3.7mmol)、亞硫酰氯(5.5mL)和無(wú)水DMF(0.5mL)的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)真空蒸餾移除過(guò)量亞硫酰氯。將200g的冰加入產(chǎn)生的殘余物中，用二氯甲烷(3x 100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(100％DCM)純化產(chǎn)物，以80-95％的收率提供4-氯代噻吩并[2，3-d]-嘧啶4。
制備3
在N2氣氛下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(15mmol)加入4-N-Boc-氨基哌啶衍生物5(10mmol)和芳香醛6(10mmol)在40mL的DCM或DCE(1，2-二氯乙烷)中的混合物，接著加入乙酸(20mmol)。在室溫，將產(chǎn)生的絮狀混合物攪拌16小時(shí)，用NaHCO3水溶液淬滅。將產(chǎn)物用EtOAc提取，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)溶劑，以90-95％的收率得到產(chǎn)物8。
制備4
在N2氣氛下，在室溫，將中間體7(10mmol)加入4-N-Boc-氨基哌啶5(10mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(30mmol)在30mL CH3CN中的混合物。在80℃，將產(chǎn)生的混合物加熱16小時(shí)。用NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物，并用EtOAc提取產(chǎn)物。干燥(Na2SO4)有機(jī)提取物，減壓蒸發(fā)溶劑，以80-94％的收率得到產(chǎn)物8。
制備5
在室溫，通過(guò)用25％TFA-DCM處理2小時(shí)，或用2M HCl的Et2O溶液處理16-20小時(shí)，移除粗制4-N-Boc-氨基芐基哌啶衍生物8的N-Boc-保護(hù)。在兩種情況下，蒸發(fā)溶劑，接著添加無(wú)水Et2O。將產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾、用無(wú)水Et2O洗滌若干次并真空干燥，以提供4-氨基-1-芐基哌啶衍生物9的相應(yīng)鹽。在以下偶聯(lián)步驟中，原位分離或產(chǎn)生游離堿。
制備6
在N2下，將N，N-二異丙基乙基胺(4mmol)加入4-氨基-哌啶9(1mmol)的乙腈(5mL)溶液中，接著加入氯代噻吩并嘧啶4(1mmol)。產(chǎn)生的溶液加熱回流24-48小時(shí)(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))。蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)生的固體溶解于EtOAc(20mL)中，用NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮并通過(guò)硅膠色譜法(1％含MeOH的DCM)純化，以55-60％的收率提供10。
制備7
在0℃，將2M含HCl的乙醚(10mL)加入10(1mmol)的無(wú)水DCM(1mL)溶液并且在相同的溫度攪拌1小時(shí)。將沉淀的產(chǎn)物過(guò)濾，用無(wú)水Et2O洗滌并真空干燥，以90-94％的收率提供純的化合物1a。
制備8
在室溫，將含馬來(lái)酸(1mmol)的EtOH(5mL)加入10(1mmol)的無(wú)水EtOH/DCM(2mL)的溶液，并且攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚(5mL)稀釋，冷卻至0℃，保持6-8小時(shí)。將沉淀的產(chǎn)物過(guò)濾，用無(wú)水Et2O洗滌并真空干燥，以70-94％的收率提供純的化合物1b。
一般方案2
制備9
在室溫，在N2下，將N，N-二異丙基乙基胺(4mmol)加入1-Boc-4-氨基-哌啶11(2mmol)的乙腈(5mL)溶液中并攪拌5分鐘。將氯代噻吩并嘧啶4加入混合物，將內(nèi)容物加熱回流16小時(shí)(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))。蒸發(fā)溶劑，將EtOAc(20mL)和水(10mL)加入殘余物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜法(含1％MeOH的DCM)純化，以55-70％的收率提供純的產(chǎn)物12。
制備10
通過(guò)采用25％TFA-DCM在室溫處理2小時(shí)或采用2M HCl的Et2O溶液在室溫處理16-20小時(shí)，移除12的Boc-保護(hù)。在上述兩種情況下，蒸發(fā)溶劑，接著加入無(wú)水Et2O。將產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾，用無(wú)水Et2O洗滌若干次并真空干燥，以95-97％的收率提供鹽13。在下列偶聯(lián)步驟中原位分離或產(chǎn)生相應(yīng)的游離堿。
制備11
在N2氣氛下，在室溫，將三乙酰氧基硼氫化鈉(15mmol)加入13(10mmol)和醛6(10mmol)在40mL的DCM或DCE(1，2-二氯乙烷)中的混合物中，接著加入乙酸(20mmol)。在室溫，將產(chǎn)生的絮狀混合物攪拌16小時(shí)。通過(guò)添加NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物，并用EtOAc提取產(chǎn)物。干燥(MgSO4)EtOAc提取物，并蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物。通過(guò)硅膠或結(jié)晶純化，以90-95％的收率提供純產(chǎn)物10。
制備12
在室溫，在N2氣氛下，將中間體7(10mmol)加入13(10mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(30mmol)在30mL的CH3CN中的混合物中。將產(chǎn)生的混合物攪拌回流16小時(shí)。用NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用EtOAc提取產(chǎn)物。干燥(Na2SO4)有機(jī)提取物，蒸發(fā)溶劑，以80-94％的收率得到產(chǎn)物10。
實(shí)施例1 評(píng)價(jià)化合物5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈(下文稱為“化合物A”)促進(jìn)嚙齒類動(dòng)物和人活化肝肌成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡的活性。將化合物A的活性與未處理的細(xì)胞、用二甲基亞砜處理的細(xì)胞和用螺哌隆處理的細(xì)胞比較。螺哌隆是非選擇性5-HT2B拮抗劑。在用于程序性細(xì)胞死亡形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)的吖啶橙測(cè)試中，化合物A劑量依賴性地促進(jìn)大鼠活化肝肌成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡的提高速率(采用1μM劑量，有40％的細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡)。吖啶橙測(cè)試的結(jié)果描述于圖1-4。
實(shí)施例2 針對(duì)人活化肝肌成纖維細(xì)胞測(cè)試化合物A。受試的人細(xì)胞是從在移除原發(fā)性肝癌患者的鄰近腫瘤組織期間切除的正常人肝分離的初級(jí)活化肝星狀細(xì)胞。然后在完全培養(yǎng)基中的塑料上培養(yǎng)所述細(xì)胞，傳代至少4次，以產(chǎn)生純的活化活化肝星狀細(xì)胞，其代表肝的主要纖維發(fā)生性細(xì)胞。在與100μM和1μM劑量的化合物A溫育過(guò)夜后，這些細(xì)胞的培養(yǎng)物分別顯示了60％和20％程序性細(xì)胞死亡。
實(shí)施例3 評(píng)價(jià)化合物A誘導(dǎo)半胱天冬酶3/7活性的活性。半胱天冬酶3涉及調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡，在該測(cè)試中的半胱天冬酶3活性增加與程序性細(xì)胞死亡的水平增加相關(guān)。
一般操作過(guò)程基于下列方案實(shí)施測(cè)試 1.在96孔格式上以適當(dāng)?shù)拿芏葌鞔鷕HSC，允許其貼壁過(guò)夜。
2.用抑制劑處理細(xì)胞適當(dāng)長(zhǎng)度的時(shí)間，包括相關(guān)參照。
3.允許兩種緩沖液和底物達(dá)到室溫。
4.就在使用前，將底物再懸浮在2.5mL的緩沖液中，并徹底混合。
5.從培養(yǎng)箱取出細(xì)胞并允許板冷卻至室溫。
6.以1∶1比率(即100μL∶100μL培養(yǎng)基)加入半胱天冬酶-

試劑，以300rpm振搖30秒。
7.在室溫，用半胱天冬酶-

試劑避光溫育細(xì)胞2小時(shí)。
8.將所有培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至白色檔邊螢光素酶板，使用MicroBeta光度計(jì)測(cè)定發(fā)光。
9.半胱天冬酶活性表達(dá)為相對(duì)于未處理的參照的倍數(shù)-變化。
可從Promega(CA、USA)獲得半胱天冬酶-

3/7試劑。半胱天冬酶-

試劑包含被半胱天冬酶3和7選擇性裂解的DEVD-半胱天冬酶底物。然后反應(yīng)物分子用作熱穩(wěn)定的螢光素酶的底物以產(chǎn)生光信號(hào)。
結(jié)果該測(cè)試結(jié)果顯示于圖7，表明化合物A以時(shí)間依賴性模式增加半胱天冬酶活性。
實(shí)施例4 測(cè)試化合物A對(duì)患有由野百合堿(MCT)導(dǎo)致的肝纖維變性的動(dòng)物的肺損傷、肝損傷以及肝纖維變性的效果。
一般操作過(guò)程在本測(cè)試中，用MCT/載體、含磷酸鹽-緩沖的鹽水(PBS)的MCT，或含化合物A的MCT處理動(dòng)物。在處理后，處死動(dòng)物，以10％中性緩沖的福爾馬林通過(guò)氣管灌注肺組織并使其固定。將肺和肝組織移除、切片并用蘇木精-曙紅染色。得到用于組織學(xué)評(píng)價(jià)的41個(gè)肝和41個(gè)肺載玻片。在不了解試驗(yàn)條件的情況下，盲法評(píng)價(jià)所有載玻片。根據(jù)下文列舉的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)肺和肝載玻片?？陀^評(píng)價(jià)每個(gè)參數(shù)，并以0-5評(píng)分，其中0表示不可分辨的損傷，5表明最嚴(yán)重的損傷。通過(guò)將各單獨(dú)組織的所有參數(shù)取平均值，計(jì)算肝和肺損傷的最終得分。在評(píng)分完成之后，揭示試驗(yàn)組，將各個(gè)動(dòng)物放置在用于統(tǒng)計(jì)學(xué)和圖解的適當(dāng)組中。
肺評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù) 1.肺泡水腫 2.充血 3.肺泡內(nèi)出血 4.肺泡巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) 5.吞噬紅細(xì)胞作用的程度 6.含鐵血黃素沉著癥的程度 7.肺泡間隔的增厚 8.II型肺細(xì)胞增生 9.一般性動(dòng)脈增厚 10.內(nèi)膜的增厚 11.中膜的增厚 12.外膜的增厚 13.血管周圍水腫的程度。
14.血管周圍炎癥性細(xì)胞(淋巴和血漿細(xì)胞) 15.增加的BALT 16.內(nèi)皮反應(yīng)性和內(nèi)皮隆凸。
肝評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù) 1.囊狀纖維蛋白 2.小葉間纖維變性 3.區(qū)域1、2、3壞死 4.中央靜脈、門靜脈壞死 5.竇狀間隙(肝細(xì)胞消失) 6.竇周間隙 7.膽管 8.膽小管 9.Kupffer細(xì)胞 10.肝細(xì)胞附生表面 11.細(xì)胞和核尺寸變化 12.細(xì)胞質(zhì)變化 結(jié)果 肺損傷的描述 在各載玻片上存在3個(gè)肺切片。從左肺葉得到肺切片。最嚴(yán)重肺損傷表征如下中度至顯著數(shù)量的肺泡巨噬細(xì)胞擴(kuò)散地浸潤(rùn)薄壁組織。這些肺泡巨噬細(xì)胞幾乎不包含細(xì)胞質(zhì)內(nèi)紅細(xì)胞和含鐵血黃素。吞噬紅細(xì)胞作用是極少至輕微特征。偶然地，肺泡中存在泡沫狀巨噬細(xì)胞的聚集體。存在中度充血，其特征是毛細(xì)血管和較大血管的中度至顯著的膨脹，伴隨偶發(fā)的肺泡內(nèi)出血。顯著的同時(shí)存在的充血、出血、吞噬紅細(xì)胞作用和含鐵血黃素沉著癥不均勻分布。更嚴(yán)重?fù)p傷顯示透明膜形成。中度II型肺細(xì)胞增生偶發(fā)地存在，主要伴隨與顯著的水腫、出血和纖維變性相關(guān)的損傷。肺動(dòng)脈中度地至顯著地增厚。增厚主要涉及中膜，但是內(nèi)膜和外膜受中度影響。存在由淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞環(huán)繞的血管組成的輕度至中度的炎癥性成分。血管周圍水腫的程度是輕度至顯著的。血管內(nèi)皮細(xì)胞是突出的，細(xì)胞核偶然地伸入血管腔。細(xì)支氣管和支氣管幾乎不具有增加的細(xì)支氣管周炎癥，其包括淋巴細(xì)胞、血漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。它們的腔偶然被脫落的上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和最小纖維蛋白和水腫填充。淋巴血管是偶然地膨脹的和突出的。
肝損傷的描述 在各載玻片上存在2個(gè)肝切片。所述切片從左肝葉得到。肝切片中的主要發(fā)現(xiàn)是出現(xiàn)從輕度至顯著不同程度的區(qū)域1(門靜脈周圍)壞死。這些發(fā)現(xiàn)表明毒性物質(zhì)(其首先被分配至區(qū)域1)的全身性給藥導(dǎo)致這種代謝活性區(qū)域的壞死。取決于嚴(yán)重程度，所述壞死也影響區(qū)域2和3。顯示大量壞死的肝也具有肝細(xì)胞消失，伴隨竇狀隙的增寬和充血。在接受50mg/kg和100mg/kg的化合物A的試驗(yàn)組中，適度數(shù)量的具有小的收縮細(xì)胞核的竇狀細(xì)胞是明顯的。這些細(xì)胞表示程序性細(xì)胞死亡的星狀細(xì)胞。沒有觀察到嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)。在野百合堿+載體組中存在門靜脈周圍纖維變性的證據(jù)，其表示修復(fù)促凝性壞死的損傷區(qū)域的企圖。在這組中，某些切片具有比其他組更高程度的門靜脈周圍纖維變性，并且也顯示肝細(xì)胞再生和非典型性的跡象。肝損傷嚴(yán)重程度似乎大致與肺部損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。
損傷嚴(yán)重性的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ANOVA單因素分析揭示了與載體+PBS對(duì)照相比，在3個(gè)試驗(yàn)組(載體+MCT、50mg/kg化合物A+MCT、100mg/kg化合物A+MCT)中野百合堿(MCT)給藥導(dǎo)致肝損傷嚴(yán)重性得分顯著增加(p值＜0.05)。這個(gè)分析結(jié)果描述于圖8中。
MCT處理產(chǎn)生顯著更高的肺損傷得分，這表明更大嚴(yán)重性(p＜0.001)。如圖9所描述，存在通過(guò)給予藥物，化合物A產(chǎn)生的肺損傷得分的劑量依賴性減少。50mg/kg的劑量的化合物A產(chǎn)生比載體+MCT組(p＝0.09)更低的損傷得分。但是，當(dāng)化合物A的劑量增加至100mg/kg時(shí)，肺損傷得分在嚴(yán)重性方面減少，并且觀察到顯著差異(p＜0.01)。載體+PBS(類似于正常的動(dòng)物)處理的組的肺類似于接受100mg/kg化合物A+MCT組的肺，這表明減少肺損傷的有效處理。
肝纖維變性分析 存在不同程度肌成纖維細(xì)胞增殖和環(huán)繞門靜脈管的膠原沉積，所述沉積偶然跨入?yún)^(qū)域2和3。膽管增殖偶然與纖維變性的區(qū)域相關(guān)。門靜脈周圍纖維變性的程度被評(píng)價(jià)為在各組內(nèi)的單獨(dú)參數(shù)，并且結(jié)果如下 ·用野百合堿+載體處理的10個(gè)肝中有8個(gè)(80％)具有輕度、中度或顯著的纖維變性。
·用野百合堿+50mg/kg化合物A處理的8個(gè)肝中有4個(gè)(50％)具有最小至輕度纖維變性。
·用野百合堿+100mg/kg化合物A處理的13個(gè)肝中有1個(gè)(7％)具有可忽略的非常最小(1個(gè)小的肝三聯(lián))纖維變性。
·用載體+PBS處理的9個(gè)肝中有1個(gè)(11％)具有最小纖維變性。
由化合物A導(dǎo)致的野百合堿誘導(dǎo)的纖維變性的減弱描述于圖10。來(lái)自不同處理組的肺和肝組織的實(shí)例描述于圖11。圖11中頂圖顯示肺組織，而底圖顯示肝組織。圖11中A部分顯示來(lái)自用載體和MCT處理的受試者的組織樣品，其表明伴隨門靜脈周圍壞死、肝細(xì)胞消失和囊狀纖維蛋白蓄積的肺部出血和水腫。圖11中B部分顯示來(lái)自用MCT和50mg/kg的化合物A處理的受試者的組織樣品，其表明MCT誘導(dǎo)的伴隨中度動(dòng)脈肥大和輕度肺部水腫的肺部損傷的改善。與部分A相比，B部分中門靜脈周圍壞死出現(xiàn)輕微減少。圖11中C部分顯示來(lái)自用MCT和100mg/kg的化合物A處理的受試者的組織樣品，與B部分相比，其似乎顯示MCT誘導(dǎo)的伴隨減少的動(dòng)脈肥大的肺部損傷的進(jìn)一步減少。隨著藥物劑量增加，門靜脈周圍壞死似乎存在進(jìn)一步減少。圖11中D部分顯示來(lái)自用載體和PBS處理的受試者的組織樣品，其似乎顯示動(dòng)脈肥大、肺部水腫或出血的極少存在，或不存在，并且似乎顯示門靜脈周圍壞死的極少存在，或不存在。
等同方案 本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員將理解或僅可以確定將常規(guī)試驗(yàn)、諸多等價(jià)體用于本文描述的特定方法。將這類等價(jià)體構(gòu)思于在本發(fā)明范圍之內(nèi)，并且包含在下列權(quán)利要求中。在沒有偏離如通過(guò)權(quán)利要求定義的本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行不同代替、改變和修飾。其它方面、優(yōu)勢(shì)和修飾在本發(fā)明范圍之內(nèi)。通過(guò)引用將在本申請(qǐng)中提及的所有參考文獻(xiàn)的內(nèi)容、已授權(quán)專利和公開的專利申請(qǐng)并入本文?？梢赃x擇那些專利、申請(qǐng)和其它文件的適當(dāng)?shù)某煞?、操作過(guò)程和方法，將其用于本發(fā)明和其實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防受試者器官纖維變性的方法，該方法包括將治療有效量的式I的化合物，包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，給予有此需要的受試者，其中式I表示如下
其中
R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基；
R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
Q是
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)；
R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基；
R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基；
R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基；
A是氫或C1-C6烷基；
n是0、1、2、3、4或5；并且
＊表示連接的點(diǎn)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中Q是
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中n是0或1。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；
其中
R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；
R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺?；鶊F(tuán)；并且
n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述器官是肝。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述器官是腎。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述器官是肺。
13.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
14.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法，其中以約20毫克至約1000毫克的劑量給予式I的化合物。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物的給藥方式是口服、靜脈內(nèi)、舌下、眼、透皮、直腸、局部、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、頰粘膜、經(jīng)鼻給藥或直接遞送至肝。
17.治療或預(yù)防受試者中壞死或炎癥的方法，該方法包括將治療有效量的式I的化合物，包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，給予有此需要的受試者，其中式I表示如下
其中
R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基；
R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
Q是
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)；
R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基；
R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基；
R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基；
A是氫或C1-C6烷基；
n是0、1、2、3、4或5；并且
＊表示連接的點(diǎn)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。
20.權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)的方法，其中Q是
21.權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的方法，其中R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。
22.權(quán)利要求17-21任一項(xiàng)的方法，其中n是0或1。
23.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；
其中
R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；
R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺?；鶊F(tuán)；并且
n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
24.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
25.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
26.權(quán)利要求17-25任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
27.權(quán)利要求17-25任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。
28.權(quán)利要求17-27任一項(xiàng)的方法，其中以約20毫克至約1000毫克的劑量給予式I的化合物。
29.權(quán)利要求17-28任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物的給藥方式是口服、靜脈內(nèi)、舌下、眼、透皮、直腸、局部、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、頰粘膜、經(jīng)鼻給藥或直接遞送至肝。
30.在受試者中誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡的方法，該方法包括將有效量的式I的化合物，包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，給予受試者，其中式I表示如下
其中
R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基；
R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
Q是
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)；
R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基；
R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基；
R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基；
A是氫或C1-C6烷基；
n是0、1、2、3、4或5；
＊表示連接的點(diǎn)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。
32.權(quán)利要求30或31的方法，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。
33.權(quán)利要求30-32任一項(xiàng)的方法，其中Q是
34.權(quán)利要求30-33任一項(xiàng)的方法，其中R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。
35.權(quán)利要求30-34任一項(xiàng)的方法，其中n是0或1。
36.權(quán)利要求30-35任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；
其中
R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；
R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺酰基基團(tuán)；并且
n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
37.權(quán)利要求30的方法，其中所述化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
38.權(quán)利要求30的方法，其中所述化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
39.權(quán)利要求30-38任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
40.權(quán)利要求30-38任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。
41.權(quán)利要求30-40任一項(xiàng)的方法，其中以約20毫克至約1000毫克的劑量給予式I的化合物。
42.權(quán)利要求30-41任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物的給藥方式是口服、靜脈內(nèi)、舌下、眼、透皮、直腸、局部、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、頰粘膜、經(jīng)鼻給藥或直接遞送至肝。
43.治療或預(yù)防受試者器官纖維變性的方法，該方法包括將治療有效量的5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈、3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽給予有此需要的受試者。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述器官是肝、腎或肺。
45.在受試者中誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡的方法，該方法包括將有效量的5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈、3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽給予受試者。
46.權(quán)利要求43-45任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。
47.權(quán)利要求45-46任一項(xiàng)的方法，其中所述鹽是馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽或富馬酸鹽。
48.治療或預(yù)防與肝炎相關(guān)的纖維變性的方法，該方法包括將治療有效量的式I的化合物，包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯給予有此需要的受試者，其中式I表示如下
其中
R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、鹵素、鹵素取代的烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一同形成被取代的或未被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；其中所述C4-C7環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)O、N或S，并且所述被取代的C4-C7環(huán)烷基或環(huán)雜烷基包含至少一個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的C1-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基和-R9-鹵代烷氧基；
R3是H、鹵素、-CN、-NH2、低級(jí)烷基、R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)2或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
R4是H、R7或被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；
Q是
R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或者
R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成被取代的或未被取代的不飽和5元或6元碳環(huán)或被取代的或未被取代的飽和5元、6元或7元碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可以是稠合的聯(lián)芳環(huán)或包括至少一個(gè)選自由O、N、S和P組成的組的雜原子的雜碳環(huán)；并且所述被取代的環(huán)包含至少一個(gè)鹵素、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、-OH、低級(jí)烷基、被取代的低級(jí)烷基、被取代的或未被取代的芳基或雜芳基、R7、-COOR7、-CONHR7、-CON(R7)2、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-R9-烷氧基、-R9-鹵代烷基或-R9-鹵代烷氧基；或R5、R6和A與它們所鍵合的碳一同形成芳環(huán)，該環(huán)任選在相鄰碳原子上被取代以與5元或6元不飽和或飽和的環(huán)形成雙環(huán)；
R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)雜烷基；
R8是氫、鹵素、CN或被取代的或未被取代的低級(jí)烷基；
R9每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示被取代的或未被取代的C1-C6亞烷基或C3-C6亞環(huán)烷基或C3-C6亞環(huán)雜烷基；
A是氫或C1-C6烷基；
n是0、1、2、3、4或5；并且
＊表示連接的點(diǎn)。
49.權(quán)利要求48的方法，其中R1和R2獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或鹵素。
50.權(quán)利要求48或49的方法，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫或未被取代的C1-C6烷基。
51.權(quán)利要求48-50任一項(xiàng)的方法，其中Q是
52.權(quán)利要求48-51任一項(xiàng)的方法，其中R5是被取代的芳基；R6是氫；并且A是H。
53.權(quán)利要求48-52任一項(xiàng)的方法，其中n是0或1。
54.權(quán)利要求48的方法，其中所述化合物具有下式
包括其藥用可接受的鹽、溶劑合物和/或酯；
其中
R1每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示鹵素、低級(jí)烷基、氰基或三鹵代甲基；
R2每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三鹵代甲基、低級(jí)烷氧基、羧酸酯、酰胺或磺酰基基團(tuán)；并且
n每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示1或2。
55.權(quán)利要求48的方法，其中所述化合物是5-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
56.權(quán)利要求48的方法，其中所述化合物是3-((4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈或其藥用可接受的鹽。
57.權(quán)利要求48-56任一項(xiàng)的方法，其中所述器官是肝。
58.權(quán)利要求48-57任一項(xiàng)的方法，其中所述肝炎是丙型肝炎。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)給予5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HT2B調(diào)節(jié)劑)治療或預(yù)防受試者纖維變性的方法。在具體實(shí)施方案中，5-HT調(diào)節(jié)劑是哌啶基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101820882SQ200880111270
公開日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2008年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月4日
發(fā)明者K·加農(nóng), P·B·格雷厄姆 申請(qǐng)人:Epix特拉華公司