專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，它們具有抗增生活性如抗癌活性并因此可在人或動物的治療方法中應(yīng)用。本發(fā)明也涉及生產(chǎn)所述喹唑啉衍生物的方法，涉及包含它們的藥物組合物及其在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增生作用。
目前，很多治療細(xì)胞增生性疾病如牛皮癬和癌的方法都應(yīng)用抑制DNA合成的化合物。這些化合物通常具有細(xì)胞毒性，但它們對分化快的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞的毒性作用可能是有益的。其它不通過抑制DNA合成機(jī)理而發(fā)揮作用的抗增生劑方法具有選擇性增強(qiáng)的作用。
近幾年發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞由于其DNA的某一部分轉(zhuǎn)化為致癌基因，即當(dāng)激活時，形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因而可能變?yōu)榘┬缘?Bradshaw，誘變(Mutagenesis.，)1986，1，91，)幾種這樣的致癌基因使得所產(chǎn)生的作為生長因子受體的肽增多。隨后，生長因子受體復(fù)合物導(dǎo)致細(xì)胞增生作用加強(qiáng)。例如，己知幾種致癌基因編碼酪氨酸激酶并且某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等人，生物化學(xué)年度綜述(Ann.Rev.Biochem)，1988，7，443Larsen等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)年度報告(Ann.Reports in Med.Chem.)1989，Chpt.13)。
受體酪氨酸激酶在引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的生化信號傳遞中是重要的。它們是跨躍細(xì)胞膜的較大的酶并且具有用于與生長因子如表皮生長因子(EGF)結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)和作為蛋白質(zhì)中酪氨酸磷酸化激酶的細(xì)胞內(nèi)部分并因此影響細(xì)胞增生。基于結(jié)合到不同受體酪氨酸激酶上的生長因子的種類己知各種類型的受體酪氨酸激酶(Wilks.癌研究進(jìn)展(Advances in Cancer Research)，1993，60，43-73)。該分類包括I類受體酪氨酸激酶，它包括EGF族受體酪氨酸激酶如EGF，TGFα，NEU，erbB，Xmrk，HER和Let23受體，II類受體酪氨酸激酶，它包括胰島素族受體酪氨酸激酶如胰島素，IGFI和胰島素相關(guān)受體(IRR)受體，和III類受體酪氨酸激酶，它包括血小板衍生生長因子(PDGF)族受體酪氨酸激酶如PDGFα，PDGFβ和菌落刺激因子1(CSF1)受體。己知，I類激酶如EGF族受體酪氨酸激酶通常存在于常見的人類癌中，如乳腺癌(Sainsbury等人，英國癌雜志(Brit.J.Cancer)，1988，58，458；Guerin等人，癌癥研究(Oncogene Res)，1988，3，21和Keijn等人，乳腺癌研究治療(Breast Cancer Res，Treat，)，1994，29，73，非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等人，英國癌雜志(Brit.J.Cancer)，1986，54，265；Reubi等人，國際癌研究(Int.J.Cancer)，1990，45，269；和Rusch等人，癌研究(CancerReseareh)，1993，53，2379)和肺磷狀細(xì)胞癌(Hendler等人，癌細(xì)胞(Cancer Cell)，1989，7，347)，膀胱癌(Neal等人，柳葉刀(Lancet)，1985，366)食管癌(Mukaida等人，癌(Cancer)，1991，68，142)，胃腸癌如結(jié)腸、直腸或胃癌(Bolen等人，癌研究(Oncogene Res)，1987，1，149)，前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem.J.，1992，24，481)，白血病(Konaka等人，細(xì)胞(Cell)，1984，37，1035)和卵巢癌，支氣管癌或胰腺癌(歐洲專利說明書0400586)。預(yù)計，利用其它人組織檢測EGF族受體酪氨酸激酶將廣泛用于其它癌如甲狀腺癌和子宮癌中。也己知，在正常細(xì)胞中幾乎檢測不到EGF型酪氨酸激酶的活性，而在惡性細(xì)胞中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)(Hunter，細(xì)胞(Cell)，1987，50，823)。最近發(fā)現(xiàn)(W J Gullick，英國醫(yī)學(xué)公報(Brit.Med.Bull.1991，47，87))，在很多人類腫瘤如腦，肺，磷狀細(xì)胞，膀胱，胃，乳腺，頭和頸，食管，婦科和甲狀腺腫瘤中，具有酪氨酸激酶活性的EGF受體被過度表達(dá)。
因此認(rèn)識到，受體酪氨酸激酶抑制劑作為哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑是重要的(Yaish等人，科學(xué)(Science)，1988，242，933)。本觀點可通過下列證明來支持erbstatin，即EGF受體酪氨酸激酶抑制劑特異性地抑制移植了人類表達(dá)EGF受體酪氨酸激酶乳腺癌、無胸腺(athymic)裸鼠的生長，但對其它不表達(dá)EGF受體酪氨酸激酶癌的生長無作用(Toi等人，歐洲臨床癌雜志(Eur.J.Cancer Clin.Onconl)，1990，26，722)。各種苯乙烯衍生物也被闡明具有酪氨酸激酶抑制性(歐洲專利申請0211363，0304493和0322738)并且可用作抗腫瘤劑。已證明，兩種該苯乙烯衍生物，它們是EGF受體酪氨酸激酶抑制劑，其體內(nèi)抑制作用為抑制植入人類磷狀細(xì)胞癌裸體鼠的生長(Yoneda等人，癌研究(CancerResearch)，1991，51，4430)。在最近T R Burker Jr.的評論中公開了各種已知的酪氨酸激酶抑制劑(《將來的藥物》Drugs of Future)，1992，17，119)。
從歐洲專利申請0520722，0566226和0635498中已知，某些在4-位具有苯胺取代基的喹唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制劑活性。從歐洲專利申請0602851中進(jìn)一步已知，某些在4-位具有雜芳氨基取代基的喹唑啉衍生物也具有受體酪氨酸激酶抑制劑活性。
從國際專利申請WO 92/20642中進(jìn)一步已知，某些芳基和雜芳基化合物抑制EGF和/或PDGF受體酪氨酸激酶。其中公開了某些喹唑啉衍生物，但未提到4-苯胺基喹唑啉衍生物。
Fry等人在科學(xué)(Science)，1994，265，1093中公開了4-苯胺基喹唑啉衍生物的體內(nèi)抗增生作用。并闡明，化合物4-(3′-溴代苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉是高效EGF受體酪氨酸激酶抑制劑。
已證明，EGF族受體酪氨酸激酶抑制劑4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺衍生物的體內(nèi)抑制作用為抑制BALB/C裸鼠中所移植的人表皮樣癌A-431或人卵巢癌SKOV-3的生長(Buchdunger等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1994，91，2334)。
從歐洲專利申請0635507中進(jìn)一步已知，包含稠和于喹唑啉的苯并環(huán)上的5-或6-元環(huán)的某些三環(huán)化合物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。從歐洲專利申請0635498中也已知，某些在6-位具有氨基和在7-位具有鹵原子的喹唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。
因此表明，I類受體酪氨酸激酶抑制劑可用于治療各種人類癌癥。
EGF型受體酪氨酸激酶也與非惡性增生性病如牛皮癬有關(guān)(Elder等人，科學(xué)(Science_)，1989，243，811)。因此預(yù)計，EGF型受體酪氨酸激酶抑制劑可用于治療非惡性多細(xì)胞增生性疾病如牛皮癬(其中認(rèn)為TGFα是最重要的生長因子)，良性前列腺肥大(BPH)，動脈粥樣硬化和再狹窄。
在這些文獻(xiàn)中未公開在4-位攜帶苯胺基取代基并且也在7-位攜帶烷氧基取代基和在6-位攜帶二烷基氨基烷氧基取代基的喹唑啉衍生物。現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)，這些化合物具有有效的體內(nèi)抗增生性，并認(rèn)為該特性是由其I類受體酪氨酸激酶抑制活性產(chǎn)生的。
本發(fā)明提供式I喹唑啉衍生物或其藥用鹽
其中n為1，2或3并且各R2獨立地代表鹵素，三氟甲基或(1-4C)烷基；R3為(1-4C)烷氧基；并且R1為二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基，哌啶子基-(2-4C)烷氧基，嗎啉代-(2-4C)烷氧基，哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，咪唑-1-基-(2-4C)烷氧基，二-〔(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基，1-氧代硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基或1，1-二氧代硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基，并且其中任一上述包含不與N或O原子連接的CH2(亞甲基)基的R1取代基都在所述CH2基上任選地攜帶羥基取代基。
本發(fā)明另一方面提供式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽其中n為1，2或3并且各R2獨立地為鹵素，三氟甲基或(1-4C)烷基；R3為(1-4C)烷氧基；并且R1為二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基，哌啶子基-(2-4C)烷氧基，嗎啉代-(2-4C)烷氧基，哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，咪唑-1-基-(2-4C)烷氧基或二-〔(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，并且其中任一上述包含不與N或O原子連接的CH2(亞甲基)基的R1取代基都在所述CH2基上任選地攜帶羥基取代基。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但所提到的各別烷基如“丙基”特指直鏈烷基。例如，當(dāng)R1為二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基時，適宜該通式的基團(tuán)包括2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基丙氧基和1-二甲基氨基丙-2-基氧基。類似的規(guī)定適用于其它術(shù)語中。
本發(fā)明已知，某些式I化合物由于其一個或多個取代基包含不對稱碳原子，因而可以以光學(xué)活性或外消旋形式存在，本發(fā)明包括任何具有抗增生活性的該種光學(xué)活性或外消旋體形式。可通過本領(lǐng)域公知的，標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)，例如通過從光學(xué)活性原料合成或通過拆分外消旋體來合成光學(xué)活性物質(zhì)。
式I喹唑啉的2-，5-和8-位是未取代的。
也已知，某些式I喹唑啉衍生物可以以溶劑化物或非溶劑化物形式，例如水合物形式存在。應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明包括各種具有抗增生活性的該種溶劑化物。
上面提到的適宜的基因包括下列闡明的基團(tuán)。
例如當(dāng)R2為鹵素時，適宜的基團(tuán)為氟、氯、溴或碘；當(dāng)R2為(1-4C)烷基時，適宜的基團(tuán)為甲基，乙基、丙基、異丙基或丁基。
例如，當(dāng)R3為(1-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。
例如，可存在于喹唑啉環(huán)上的每一R1取代基的適宜基團(tuán)如下當(dāng)R1為二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-二甲基氨基乙氧基，2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-二丙基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，2-二甲基氨基丙氧基，2-二乙基氨基丙氧基，1-二甲基氨基丙-2-基氧基，1-二乙基氨基丙-2-基氧基，1-二甲基氨基-2-甲基丙-2-基氧基，2-二甲基氨基-2-甲基丙氧基，4-二甲基氨基丁氧基，4-二乙基氨基丁氧基，3-二甲基氨基丁氧基，3-二乙基氨基丁氧基，2-二甲基氨基丁氧基，2-二乙基氨基丁氧基，1-二甲基氨基丁-2-基氧基和1-二乙基氨基丁-2-基氧基；當(dāng)R1為吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基和4-(吡咯烷-1-基)丁氧基；當(dāng)R1為哌啶子基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基和4-哌啶子基丁氧基；當(dāng)R1為嗎啉代-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基和4-嗎啉代丁氧基；當(dāng)R1為哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基和4-(哌嗪-1-基)丁氧基；當(dāng)R1為4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基和4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基；當(dāng)R1為咪唑-1-基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-(咪唑-1-基)乙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基和4-(咪唑-1-基)丁氧基；當(dāng)R1為二-〔(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基，3-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕丙氧基，2-〔二-(3-甲氧基丙基)氨基〕乙氧基和3-〔二-(3-甲氧基丙基)氨基〕丙氧基；當(dāng)R1為硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-硫嗎啉代乙氧基，3-硫嗎啉代丙氧基和4-硫嗎啉代丁氧基；當(dāng)R1為1-氧代硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-(1-氧代硫嗎啉代)乙氧基，3-(1-氧代硫嗎啉代)丙氧基和4-(1-氧代硫嗎啉代)丁氧基；當(dāng)R1為1，1-二氧代硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基時，適宜的基團(tuán)為2-(1，1-二氧代硫嗎啉代)乙氧基，3-(1，1-二氧代硫嗎啉代)丙氧基和4-(1，1-二氧代硫嗎啉代)丁氧基。
當(dāng)包含不與N或O原子連接的CH2基的任-R1取代基在所述CH2基上攜帶羥基取代基時，例如，適宜的R1取代基包括取代的二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，例如羥基-二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基。
例如，適宜的本發(fā)明喹唑啉衍生物的藥用鹽為堿性足夠強(qiáng)的本發(fā)明喹唑啉衍生物的酸加成鹽，例如，與無機(jī)酸或有機(jī)酸的單或二酸加成鹽，所述酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，枸櫞酸，馬來酸，酒石酸，富馬酸，甲磺酸或4-甲苯磺酸。
例如，本發(fā)明的特定新化合物包括式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中(a)n為1或2并且各R2獨立地為氟、氯、溴、三氟甲基或甲基；并且R3和R1具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；(b)n為1，2或3并且各R2獨立地為氟、氯或溴；并且R3和R1具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；
(c)R3為甲氧基或乙氧基；并且n，R2和R1具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；(d)R1為2-二甲基氨基乙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基，2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基，3-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕丙氧基，3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基，3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基，3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙氧基，3-哌啶子基-2-羥基丙氧基，3-嗎啉代-2-羥基丙氧基，3-(哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基；并且n，R2和R3具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；(e)R1為3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，3-嗎啉代丙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基，3-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕丙氧基，3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基，3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基，3-(吡咯烷-1-基)-2-羥基丙氧基，3-哌啶子基-2-羥基丙氧基，3-嗎啉代-2-羥基丙氧基，3-(哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基；并且n，R2和R3具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；(f)R1為3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，3-嗎啉代丙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基；并且n，R2和R3具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；(g)R1為3-嗎啉代丙氧基；并且n，R2和R3具有上文或該本發(fā)明特定新化合物部分中所定義的任何含義；優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式I喹唑啉衍生物，或其可藥用的單或二酸加成鹽。其中(R2)n為3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為2-二甲基氨基乙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基，2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽，其中(R2)n為3′-氯，3′-溴，3′-甲基，2′，4′-二氟，2′，4′-二氯，3′，4′-二氟，3′，4′-二氯，3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為2-二甲基氨基乙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽其中(R2)n為3′-氯，3′-溴，3′-甲基，2′，4′-二氟，2′，4′-二氯，3′，4′-二氟，3′，4′-二氯，3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，3-嗎啉代丙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式[喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽。其中(R2)n為3′，4′-二氟，3′，4′-二氯，3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；
R3為甲氧基；并且R1為3-嗎啉代丙氧基。
具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉代代乙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-〔2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基〕喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基}喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽
4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-咪唑-1-基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式1喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽
6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。
進(jìn)一步具體優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-咪唑-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
本發(fā)明另一方面發(fā)現(xiàn)，某些本發(fā)明化合物不僅具有有效的體內(nèi)抗增殖性并因此減慢腫瘤組織的生長速度，而且還具有抑制腫瘤組織生長并在高劑量下減小原始腫瘤體積的特性。
為此，本發(fā)明提供式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
本發(fā)明也提供下述式1喹唑啉衍生物的鹽酸鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
本發(fā)明也提供下述式I喹唑啉衍生物的二鹽酸鹽4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽可通過已知用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。例如，適宜的方法包括在歐洲專利申請?zhí)?520722，0566226，0602851，0635498和0635507中所闡述的那些。當(dāng)用于制備式1喹唑啉衍生物或其可藥用鹽時，提供這些方法是本發(fā)明的另一方面，并且這些方法可通過下列有代表性的實施例來說明，其中，除另外說明外，n，R2，R3和R1具有上文對于式I喹唑啉衍生物定義的任何含義?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法得到必需原料。在附屬的非限定性實施例中，描述了這些原料的制備。或者可通過一般有機(jī)化學(xué)中所闡述方法的類似方法獲得必需原料。
(a)通常在適宜的堿存在下，式II喹唑啉
其中Z為可置換的基團(tuán)，與式III苯胺
的反應(yīng)。
例如，適宜的可置換基Z為鹵素，烷氧基，芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
例如，適宜的堿為有機(jī)胺堿，如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，嗎啉，N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯，或者為堿金屬或者堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘撸?，適宜的堿為堿金屬或堿土金屬氨化物，如氨基化鈉或雙(三甲硅烷基)氨化鈉。
優(yōu)選地，在適宜的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，所述惰性溶劑或稀釋劑包括鏈烷醇或酯如甲醇，乙醇，異丙醇或乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶劑如甲苯，或偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。例如，通常在10～150℃，優(yōu)選20～80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
通過該方法可得到式I喹唑啉衍生物的游離堿形式，或者可得到式I喹唑啉衍生物與式H-Z酸形成的鹽，其中Z具有上文所定義的含義。當(dāng)要求從鹽得到游離堿時，可按常規(guī)方法，用上文所規(guī)定的適宜的堿來處理該鹽。
(b)為了制備式I化合物，其中R1為氨基取代的(2-4C)烷氧基，通常在上文所規(guī)定的適宜的堿存在下，將式I喹唑啉衍生物烷基化，其中R1為羥基。
例如，適宜的烷基化試劑為任何本領(lǐng)域已知的，在上文所規(guī)定的適宜的堿存在下，在如上文中所規(guī)定的適宜的惰性溶劑或稀釋劑中，在10-140℃范圍內(nèi)，通常在或接近80℃溫度下，用于將羥基烷基化成氨基取代的烷氧基的試劑，例如氨基取代的烷基鹵如氨基取代的(2-4C)烷基氯、溴或碘。
(c)為了制備式I化合物，其中R1為氨基取代的(2-4C)烷氧基，通常在上文所規(guī)定的適宜的堿存在下，將式I化合物(其中R1為羥-(2-4C)烷氧基)或其活性衍生物與適宜的胺反應(yīng)。
例如，適宜的式I化合物的活性衍生物(其中R1為羥基-(2-4C)烷氧基)為鹵代-或磺酰氧基-(2-4C)烷氧基如溴代或甲磺酰氧基-(2-4C)烷氧基。
優(yōu)選地，在上文所規(guī)定的適宜的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在10-150℃范圍內(nèi)，通常在或接近50℃下進(jìn)行反應(yīng)。
(d)為了制備式I化合物，其中R1為羥基-氨基-(2-4C)烷氧基，將式I化合物，其中R1為2，3-環(huán)氧丙氧基或3，4-環(huán)氧丁氧基，與適宜的胺反應(yīng)。
優(yōu)選地，在上文所規(guī)定的適宜的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在10-150℃范圍內(nèi)，通常在或接近70℃下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)需要式I喹唑啉衍生物的藥用鹽，例如式I喹唑啉衍生物的一或二元酸加成鹽時，可利用常規(guī)方法，通過將所述化合物與適宜的酸反應(yīng)獲得。
如上所述，本發(fā)明所定義的喹唑啉衍生物具有抗增生活性，并認(rèn)為該活性是由化合物的I類受體酪氨酸激酶抑制活性產(chǎn)生的。例如，可通過使用一種或多種下文所闡述的方法來測定這些性質(zhì)(a)體內(nèi)測定法，該方法測定試驗化合物抑制酶EGF受體酪氨酸激酶的能力?？赏ㄟ^下文所描述的方法，該方法與Carpenter等人在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1979，254.4884，Cohen等人在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1982，257，1523和Braun等人在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1984，259，2051中所描述的方法是相關(guān)的，從A-431細(xì)胞中得到部分純化形式的受體酪氨酸激酶。
利用含5％胎牛血清(FCS)的杜皮克化改良愛哥爾氏培養(yǎng)基(DMEM)中，A-431細(xì)胞生長至融合。將所得到的細(xì)胞在pH10.1下的低滲硼酸鹽/EDTA緩沖劑中均化。將均化物在0-4℃下，在400g離心10分鐘。將上清液在0-4℃下，在25,000g離心30分鐘。將離心沉淀物懸浮在pH7.4，含5％甘油，4mM芐脒和1％Triton X-100的30mM Hepes緩沖劑中，在0-4℃下攪拌1小時，并在0-4℃下，在100,000g再離心1小時。將含可溶性受體酪氨酸激酶的上清液貯存在液氮中。
為了試驗，將40μl如此得到的酶溶液加到包含400μl由pH7.4的150mM Hepes緩沖劑，500μM原釩酸鈉，0.1％Triton X-100，10％甘油組成的混合物，200μl水，80μl 25mM DTT和80μl由12.5mM氯化鎂，125mM氯化鎂和蒸餾水組成的混合物的混合液中。因此得到試驗酶溶液。
將各試驗化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中得到50mM溶液，將該溶液用40mM含0.1％Triton X-100，100％甘油和10％DMSO的Hepes緩沖劑稀釋，得到500μM溶液。將等體積的該溶液和表皮生長因子溶液(EGF；20μl/ml)混合。
通過加入ATP(100μm)的蒸餾水溶液，將〔γ-32P〕ATP(3000Ci/mM，250μCi)稀釋到體積為2ml。加入等體積4mg/ml肽Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly在pH7.4的40mM Hepes緩沖劑，0.1％Triton X-100和10％甘油混合物中的溶液。
將試驗化合物/EGF混合物溶液(5μl)加到試驗酶溶液(10μl)中并將該混合物在0-4℃下培養(yǎng)30分鐘。加入ATP/肽混合物(10μl)并將混合物在25℃下培養(yǎng)10分鐘。通過加入5％三氯乙酸(40μl)和牛血清白蛋白(BSA；1mg/ml，5μl)將磷?；磻?yīng)終止。將混合物在4℃下放置30分鐘然后離心。將部分(40μl)上清液放到Whatman 81磷酸纖維素紙條上。將該紙條在75mM磷酸(4×10ml)中洗滌并吸干。用液體閃爍計數(shù)器測定濾紙上存留的放射性(順序A)。將反應(yīng)在不含EGF下重復(fù)(順序B)并再次在不含試驗化合物下重復(fù)(順序C)。
如下計算受體酪氨酸激酶的抑制作用
在試驗化合物濃度范圍內(nèi)測定抑制程度，得到IC50值。
(b)體外測定法，該方法測定試驗化合物抑制EGF刺激的，人鼻咽癌細(xì)胞系KB生長的能力。
將KB細(xì)胞以1×104-1.5×104個細(xì)胞/孔的密度接種在培養(yǎng)板中并在補(bǔ)加有5％FCS(活性炭脫色的)的DMEM中生長24小時。培養(yǎng)3天后，通過MTT四唑鎓染料代謝形成藍(lán)色的程度來測定細(xì)胞的生長。然后在EGF(10ng/ml)存在下或在EGF(10ng/ml)和一定濃度范圍的試驗化合物存在下測定細(xì)胞的生長。然后可計算IC50值。
(c)一組無胸腺裸鼠(種ONUAlpk)的體內(nèi)測定法，該方法測定試驗化合物(通常以在0.5％聚山梨酸酯中的球磨懸浮液形式口服給予)抑制人外陰表皮樣癌細(xì)胞系A(chǔ)-431異種移植物生長的能力。
將A-431細(xì)胞保存在補(bǔ)加有5％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM培養(yǎng)基中。通過胰蛋白酶作用收集新培養(yǎng)的細(xì)胞并通過皮下注射(1千萬個細(xì)胞/0.1ml/鼠)到許多供體裸鼠的雙側(cè)腹部。當(dāng)獲得足夠多的腫瘤物質(zhì)時(大約9-14天后)，將腫瘤組織的碎片移植到受體裸鼠的雙側(cè)腹部(試驗時間為0天)。通常，在移植后的第7天(試驗時間為第7天)，將腫瘤大小類似的7-10只鼠篩選出來作為一組并開始給予試驗化合物。每天一次，連續(xù)給予試驗化合物共13天(試驗時間7-19天，包括第7及第19天)。在某些研究中，連續(xù)給予試驗化合物超過試驗時間19天，例如長達(dá)26天。在各實例中，當(dāng)試驗時間滿后，將動物處死并通過測定腫瘤的長度和寬度來計算最終腫瘤的體積。將結(jié)果換算為相對對照組腫瘤體積的抑制百分?jǐn)?shù)。
盡管式I化合物的藥理活性可隨著結(jié)構(gòu)的變化而改變，但通?？稍谙铝袧舛然騽┝肯?，在一種或多種上述試驗(a)，(b)和(c)中證明式I化合物所具有的活性
試驗(a)例如，IC50在0.01-1μM范圍內(nèi)；試驗(b)例如，IC50在0.05-1μM范圍內(nèi)；試驗(c)例如，在每日劑量為12.5-200mg/kg下腫瘤體積受到20-90％抑制因此，通過實施例方法已知，在試驗(a)和(b)中，附屬實施例中所描述的化合物在大約下列濃度或劑量下具有活性。
實施例 試驗(a) 試驗(b)IC50(μM) IC50(μM)10.02 0.120.09 0.730.01 0.440.01 0.150.06 0.260.01 0.170.09 0.380.48 0.990.01 0.112 0.06 0.1613 0.07 0.1214 0.67 0.315 0.07 0.6417 0.05 0.1518 0.27 0.3919 0 52 0.4520 0.67 0.5521 0.08 0.1222 0.1 0.1923 0.08 0.16另外，在試驗(c)中，當(dāng)ED50值低于或等于200mg/kg/天時，實施例中所描述的所有化合物都具有活性。尤其，在試驗(c)中，當(dāng)ED50值大約為12.5mg/kg時，下文實施例1中所描述的化合物具有活性。
本發(fā)明另一方面提供藥物組合物，它包含上述式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。
藥用組合物的形式可以為通過口服給藥的，例如片劑或膠囊劑，通過非腸道注射的(包括靜脈內(nèi)，皮下，肌肉內(nèi)，血管內(nèi)或輸注)滅菌溶液，懸浮液或乳濁液，通過局部給藥的如軟膏劑或霜劑，或通過腸道給藥的如栓劑。
通常，可在常規(guī)方法中，利用常規(guī)賦形劑來制備上述組合物。
通常，將喹唑啉衍生物以每平方米動物體表面積5-10000mg范圍內(nèi)，即大約0.1-200mg/kg的單位劑量給予溫血動物，并且通常這提供治療有效的劑量。通常，例如，單位劑量形式如片劑或膠囊劑包含1-250mg活性組分。優(yōu)選地，所使用的日劑量在1-100mg/kg范圍內(nèi)。對于實施例1中的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽來說，日劑量大約為1-20mg/kg，優(yōu)選1-5mg/kg。但是，日劑量必須依賴所治療的宿主，給藥的具體途徑和所治療疾病的嚴(yán)重性而改變。因此，最佳劑量可由治療任何特定病人的醫(yī)生來決定。
本發(fā)明另一方面提供上述式I喹唑啉衍生物在治療人或動物體方法中的應(yīng)用。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有抗增生性如抗癌性，并認(rèn)為這是由其I類受體酪氨酸激酶抑制活性產(chǎn)生的。因此，預(yù)計本發(fā)明化合物可用于治療單獨或部分由I類受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病，即所述化合物可用于在需要這種治療的溫血動物中產(chǎn)生I類受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發(fā)明化合物提供用于治療惡性細(xì)胞增生的方法，其特點是抑制I類受體酪氨酸激酶，即所述化合物可用于產(chǎn)生抗增生作用，該作用單獨或部分由抑制I類受體酪氨酸激酶介導(dǎo)。因此，預(yù)計本發(fā)明可通過提供抗增生作用而用于治療牛皮癬和/或癌癥，尤其用于治療I類受體酪氨酸激酶敏感性癌癥如乳腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌和卵巢癌。
因此，本發(fā)明提供上述式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于在溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增生作用藥物中的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明另一方面提供在需要治療的溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生抗增生作用的方法，它包括給予所述動物有效量的上述喹唑啉衍生物。
如上所述，治療或預(yù)防性治療特定增生性疾病所需要的劑量大小必須依賴于所治療的宿主，給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重性而變化。例如，預(yù)想單位劑量范圍在1-200mg/kg，優(yōu)選1-100mg/kg，更優(yōu)選1-10mg/kg。
上文所述的抗增生治療可被單獨用于治療，或者除本發(fā)明的喹唑啉衍生物之外還可包含一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)，如細(xì)胞毒性的或細(xì)胞抑制的抗腫瘤物質(zhì)，例如選自如有絲分裂抑制劑(如長春花堿、長春地辛和長春瑞賓)；微管蛋白分解抑制劑(如紫杉醇)；烷基化劑(例如順鉑，芐鉑和環(huán)磷酰胺)；抗代謝藥(例如5-氟尿嘧啶，替加氟，甲氨喋呤，阿糖胞苷和羥基脲，或者例如，一種在歐洲專利申請239362中所公開的優(yōu)選的抗代謝藥物如N-{5-〔N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基〕-2-噻吩甲?；鶀-L-谷氨酸)；嵌入抗生素(例如阿霉素，絲裂霉素和博來霉素)；酶(例如天冬酰胺酶)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如依托泊甙和喜樹堿)；生物學(xué)反應(yīng)修飾因子(例如干擾素)；激素拮抗劑(例如雌激素拮抗劑如他莫昔芬，例如雄激素拮抗劑如4′-氰基-3-(4-氟代苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-丙基苯胺或者例如LHRH拮抗劑或LHRH激動劑如戈舍瑞林，亮丙瑞林或布舍瑞林)和激素合成抑制劑(例如芳香酶抑制劑如在歐洲專利申請?zhí)?296749中所公開的那些物質(zhì)，如2，2′-〔5-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-亞苯基〕雙(2-甲基丙腈)和例如5α-還原酶抑制劑如17β-(N叔丁基氨基甲?；?-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。該聯(lián)合治療可通過同時，連續(xù)或分別給予各治療組分獲得。因此，本發(fā)明提供藥用產(chǎn)品，它包含上述式I喹唑啉衍生物和上述用于聯(lián)合治療癌癥的其它抗腫瘤物質(zhì)。
如上所述，本發(fā)明喹唑啉衍生物是有效的抗癌劑，并認(rèn)為，該特性是由其I類受體酪氨酸激酶抑制性產(chǎn)生的。預(yù)計本發(fā)明喹唑啉衍生物具有廣泛的抗癌性，因為I類受體酪氨酸激酶與很多常見的人類癌癥疾病有關(guān)，所述癌癥疾病如白血病和乳腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌和卵巢癌。因此預(yù)計，本發(fā)明喹唑啉衍生物將具有抗這些癌的抗癌性。另外預(yù)計，本發(fā)明喹唑啉衍生物將具有抗白血病，淋巴系統(tǒng)噁性腫瘤和固體瘤如在肝，腎，前列腺和胰腺的癌和肉瘤的特性。
進(jìn)一步預(yù)計，本發(fā)明喹唑啉衍生物將具有抗其它與細(xì)胞過多增生有關(guān)的疾病如牛皮癬和良性前列腺肥大(BPH)。
也預(yù)計，本發(fā)明喹唑啉衍生物將對于治療其它細(xì)胞生長的疾病是有用的，其中包括通過受體酪氨酸激酶或非受體酪氨酸激酶傳遞非正常的細(xì)胞信息，其中也包括未確定的酪氨酸激酶。所述的疾病例如炎癥、血管生長、血管再狹窄、免疫疾病、胰腺炎、腎臟疾病和胚細(xì)胞突變和移植。
現(xiàn)在用下列非限定性實施例中描述本發(fā)明，其中使用下列術(shù)語，除非另有說明(i)蒸發(fā)通過在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來進(jìn)行，后處理步驟是在濾除去殘留固體如干燥劑后過濾來進(jìn)行。硫酸鎂被用作有機(jī)溶劑的干燥劑，除非另有說明；(ii)在室溫(其范圍在18-25℃)和惰性氣體(如氬氣)環(huán)境中進(jìn)行操作；(iii)在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行柱層析(通過閃式過程)和中壓液相層相(MPLC)，所述硅膠從E.Merck.Darmstadt.Germany獲得；(iv)給出的產(chǎn)量是說明性的，并不一定是獲得的最大產(chǎn)量；(v)使用Mettler SP62自動熔點儀、油浴裝置或Koffler熱板裝置確定熔點；(vi)通過核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確定式I最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；以δ刻度測量質(zhì)子磁共振的化學(xué)位移值并如下表示峰形s.單峰；d.雙峰；t.三重峰；m多重峰。除非另有說明，式I的最終產(chǎn)物被溶于CD3SOCD3中來確定NMR值。
(vii)通常不對中間體進(jìn)行全面測定，通過薄層色譜層析(TLC)、紅外(IR)或NMR分析來評價其純度；(viii)使用下列縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO 二甲基亞砜；THF 四氫呋喃；DMA N，N-二甲基乙酰胺。實施例1將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1g)3-嗎啉代丙基氯(美國化學(xué)會志(J.Amer.Chem.Soc.)1945，67，736；0.62g)，碳酸鉀(2.5g)和DMF(50ml)的混合物攪拌并加熱至80℃2小時。再加入部分(0.1g)3-嗎啉代丙基氯并將混合物加熱至80℃1小時。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，并利用乙酸乙酯和甲醇的混合物(4∶1)作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)從甲苯中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(0.69g，50％)m.p.119-120℃；NMR譜2.0(m，2H)，2.45(m，6H)，3.6(m，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H).8.1(m.1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O3實測值C，58.7；H，5.3；N，12,2；理論值C，59.1；H，5.4；N12.5％.
如下得到用作原料的4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉將6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(歐洲專利申請0566226，中的實施例1；26.5g)分次加到攪拌下的甲磺酸(175ml)中，加入L-甲硫氨酸(22g)并將得到的混合物攪拌和加熱回流5小時。將混合物冷卻至室溫并傾入冰水混合物(750ml)中。通過加入濃(40％)氫氧化鈉水溶液來中和混合物。將沉淀分離，用水洗滌并干燥。因此得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(11.5g)。
重復(fù)上面的反應(yīng)后，將6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(14.18g)，乙酸酐(110ml)和吡啶(14ml)的混合物攪拌并加熱至100℃2小時。將混合物傾入冰水混合物(200ml)中。將沉淀分離，用水洗滌并干燥。因此得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(13g，75％)；NMR譜2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，7.3(s，1H)，7.8(s，1H)，8.1(s，1H)，12.2(寬單峰，1H)。
重復(fù)上面的步驟后，將6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(15g)，亞硫酰氯(215ml)和DMF(4.3ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)4小時。將混合物冷卻至室溫并將亞硫酰氯蒸發(fā)掉。因此得到6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，該鹽不需要進(jìn)一步純化即可使用。
將由此得到的物質(zhì)，3-氯-4-氟代苯胺(9.33g)和異丙醇(420ml)的混合物攪拌并加熱至90℃5小時。將混合物冷卻至室溫并將沉淀分離，依次用異丙醇和甲醇洗滌，然后干燥。因此得到6-乙酰氧基-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(14g，56％)；NMR譜2.4(s，3H)，4.0(s，3H)，7.5(t，1H)，7.6(s，1H)，7.75(m，1H)，8.05(m，1H)，8.8(s，1H)，8.95(s，1H)，11.5(broad s，1H).
將濃氫氧化銨水溶液(30％重量/體積，7.25ml)加到由此得到的物質(zhì)和甲醇(520ml)的攪拌混合物中，將混合物在室溫下攪拌17小時，然后加熱至100℃反應(yīng)1.5小時。將混合物冷卻并將沉淀分離、干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(10.62g，95％)。m.p.)270℃(分解)；NMR譜4.0(s，3H).72(s，1H)，7.4 (t，1H)，7.8(s，1H)，7.85(m，1H)，8.2(m，1H)，8.5(s，1H)，9.45(s，1H)，9.65(s，1H).實施例2將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.14g)，2-(吡咯烷-1-基)乙基氯鹽酸鹽(0.607g)，碳酸鉀(3g)和DMF(28.5ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)5小時。將混合物冷卻至室溫并傾入水中。將沉淀分離，干燥并通過柱色譜層析純化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉(0.813g，55％)，m.p.187-188℃；NMR譜1.7(m，4H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.9(s，3H)，4.2(t.2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C21H22ClFN4O2；實測值C，60.l；H，5.4；N，13.4；理論值C，60.5；H，5.3；N，13.4％。實施例3將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.62g)，2-嗎啉代乙基氯鹽酸鹽(0.95g)，碳酸鉀(3.6g)和DMF(40ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)15小時。將混合物冷卻至室溫并傾入水中。將沉淀分離，干燥并通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)從異丙醇中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉(1.2g，55％)。m，p，229-230℃；NMR譜2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，3.6(m，4H)，3.9(s，3H)，4.3(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)元素分析C21H22ClFN4O30.25H2O實測值C，57.5；H，4.9；N，12.7；理論值C57.6；H，5.1；N，12.8％實施例4將1-甲基哌嗪(43ml)，6-(2-溴乙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(1.6g)和乙醇(48ml)的混合物攪拌并加熱至回流20小時，將混合物蒸發(fā)并將殘留物通過柱色譜層析純化，用4∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌并加熱至回流。將混合物冷卻至室溫并將沉淀分離，干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-〔2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基〕喹唑啉(0.956g，58％)。m.p.88-92℃；NMR譜2.15(s，3H)，2.3(broad m，4H)，2.5(broad m，4H)，2.8(t，2H)，3.9(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9 5(s，1H)；元素分析C22H25ClFN5O20.75H2O實測值C，57.3；H，5.6；N，15.1；理論值C57.5；H，5.8；N，15.2％。
如下得到用作原料的6-(2-溴乙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉將4-( 3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(10g)，1，2-二溴乙烷(27ml)，碳酸鉀(20g)和DMF(1升)和混合物攪拌并加熱至85℃反應(yīng)2.5小時。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。因此得到6-(2-溴乙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(10.26g，77％)，m.p.232℃(分解)；NMR譜3.9(m，2H)，3.95(s，3H)，4.5(m，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H).7.75(m，1H)，7.85(s，1H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C17H14BrClFN3O2實測值C，48.0；H，3.3；N，9.8；理論值C，47.9；H，3.3；N，9.8％。實施例5將二-(2-甲氧基乙基)胺(1.66ml)，6-(2-溴乙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(1.6g)和乙醇(48ml)的混合物攪拌并加熱回流18小時。加入第二部分(0.53ml)二-(2-甲氧基乙基)胺并將混合物再加熱回流18小時。將混合物蒸發(fā)并將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用97∶3二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)溶解在異丙醇中。加入水并將混合物攪拌1小時。將沉淀分離并干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基}喹唑啉(0.95g，53％)，m.p.73-74℃。NMR譜2.6(t.4H)，3.05(t，2H)，3.25(s，6H)，3.45(t，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C23H28ClFN4O40.7H2O實測值C，56.2；H，6.2；N，11.3；理論值C，56.2；H，6.0；N，11.4％。實施例6將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(3g)，2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g)碳酸鉀(7，5g)和DMF(60ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)5小時。將混合物冷卻至室溫并傾入水中。將沉淀分離并干燥。將由此得到的物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)在乙醚中研制并從含水乙醇中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.7g，46％)，m.p.133-135℃。NMR譜2.3(s，6H)，2.75(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，7.2(s，1H)，7.3(m，2H)，7.4(t，1H)，8.1(m，2H)，8.5(s，1H)，9.5(broad s，1H)；元素分析C19H20ClFN4O2實測值C，58.2；H，5.2；N，14.3；理論值C，58.4；H，5.1；N，14.3％。
實施例7將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.5g)，2-二乙基氨乙基氯鹽酸鹽(0.82g)，碳酸鉀(3.5g)和DMF(38ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)2小時。將混合物冷卻至室溫并傾入冰(75ml)中。將沉淀分離，從2∶1異丙醇和水的混合物中重結(jié)晶并干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.98g，50％)，m.p.154-156℃。NMR譜10(t，6H).2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.9(s，3H).4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(1.1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H).9.5(s，1H)；元素分析C21H24ClFN4O2實測值C，60.0；H，5.7；N，13.2；理論值C，60.2；H，5.8；N，13.4％。實施例8將4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.36g)，3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(0.82g)，碳酸鉀(3g)和DMF(50ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)4小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物在己烷和乙酸乙酯的混合物中研制。因此得到4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.56g，32％)，m.p.131-134℃。NMR譜1.85-2.05(m，2H)，2.35(s，6H)，2.42(t，2H)，3.95(s，3H).4.16(t，2H)，7.13(m，1H)，7.16(s，1H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1H)，7.75(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(broad s，1H)；元素分析C20H22F2N4O20.3H2O實測值C，60.9；H，5.7；N，14.1；理論值C，61.0；H，5.7；N，14.2％。
如下得到用作起始物質(zhì)的4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(5.4g)，2，4-二氟代苯胺(2.5ml)和異丙醇(100ml)的混合物攪拌并加熱回流2小時。將沉淀分離，用丙酮和乙醚洗滌并干燥。因此得到6-乙酰氧基-4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(3.9g，53％)。m.p.207-210℃；NMR譜2.4(s，3H)，4.05(s，3H)，7.25(m，1H)，7.48(m，1H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，8.7(s，1H)，8.85(s，1H)，11.6(broad s，1H).
將部分(3.7g)由此得到的物質(zhì)，濃氫氧化銨水溶液(30％重量/體積，2ml)和甲醇(140ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將沉淀分離并用乙醚洗滌。因此得到4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.3g，40％)；NMR譜3.97(s，3H)，7.1(m，1H)，7.2(s，1H)，7.54(m，1H)，7.67(s，1H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H)，9.65(broad s，1H)實施例9將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(2g)，嗎啉(0.5ml)，和異丙醇(20ml)的混合物攪拌并加熱回流1小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.4g，57％)m.p.206-207℃。NMR譜2.5(broad m，6H)，3.6(t，4H)，3.9(s，3H)，4.1(broad m，3H)，5.0(broad m，1H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O4實測值C，57.0；H，5.2；N，11.9；理論值C，57.1；H，5.2；N，12.1％。
如下得到用作原料的4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5g)2，3-環(huán)氧丙基溴(1.6ml)，碳酸鉀(5g)和DMSO(50ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將混合物傾入冰水混合物中。將沉淀分離，用水洗滌并干燥。因此得到所需要的起始物質(zhì)，該物質(zhì)不需要進(jìn)一步純化即可使用并給出下列特征數(shù)據(jù)m.p.125-126℃(分解)；NMR譜2.8(m，1H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(s，3H)，4.1(m，1H)，4.5(m，1H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，1H)，7.85(s，1H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H).實施例10將嗎啉(13.75ml)，6-(3-溴丙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(2.94g)和DMF(67ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)從甲苯中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(0.78g，27％)；NMR譜2.0(m，2H)，245(m，6H)，3.6(m，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H).
如下得到用作原料的6-(3-溴丙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(2g)，1，3-二溴丙烷(6.36ml)，碳酸鉀(4g)和DMF(200ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑。因此定量得到6-(3-溴丙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉，該物質(zhì)不需要進(jìn)一步純化即可使用；NMR譜2.4(m，2H)，3.7(t，2H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s.1H)，9.5(s，1H)實施例11將嗎啉(0.17ml)，6-(2-溴乙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(0.4g)和乙醇(12ml)的混合物攪拌并加熱回流27小時。將混合物蒸發(fā)并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉(0.14g，35％)；NMR譜2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，3.6(m，4H)，3.9(s，3H)，4.3(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H).實施例12將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.1g)，3-二乙基氨基丙基氯鹽酸鹽(0.7g)，碳酸鉀(3g)和DMF(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)3小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘留物通過柱色譜層析純化，用4∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)在5∶1甲醇和水的混合物中研制。將由此得到的固體干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.03g，70％)；NMR譜0.95(t，6H)，1.9(m，2H)，2.5(m，6H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)元素分析C22H26ClFN4O20.7H2O實測值C，59.4；H，6.2；N，12.5；理論值C，59.4；H，6.2；N，12.6％。實施例13將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.28g)，3-(吡咯烷-1-基)丙基氯鹽酸鹽(化學(xué)文摘(Chem.Abs.)82.57736；1.5g)，碳酸鉀(2.8g)和DMF(20ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)5小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析，用20∶3二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)(1.1g)在乙酸乙酯中研制，得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(0.094g)。將有機(jī)溶液蒸發(fā)并將殘留固體從乙腈中重結(jié)晶。因此得到第二批(0.85g)相同的產(chǎn)品。該物質(zhì)的特征數(shù)據(jù)如下m.p.159-161℃；NMR譜1.95(m，4H)，3.3(m，6H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.2(m.1H)，8.5(s，1H)，9.8(broad s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O2實測值C，61.0；H，5.7；N，13.1；理論值C，61，3；H，5.6；N，13.0％。實施例14將4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(2.5g)，3-嗎啉代丙基氯鹽酸鹽(1.6g)，碳酸鉀(6g)和DMF(100ml)的混合物攪拌并加熱至60℃1小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到4-(2′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.05g，30％)，m.p.151-153℃；NMR譜2.0(m，2H)，2.35-2.67(m，6H)，3.58(t，2H)，3.94(s，3H)，4.16(t，2H)，7.13(m，1H)，7.16(s，1H)，7.33(m，1H)，7.54(m，1H)，7.78(s，1H)，8.1(s，1H)，9.4(broad s，1H)；元素分析C22H24F2N4O3實測值C，61.4；H5.5；N12.8；理論值C，61.4；H，5.6；N13.0％。實施例15將4-( 3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.24g)，2-(咪唑-1-基)乙基氯(歐洲專利申請0421210；2.51g)，碳酸鉀(1.5g)和DMF(31ml)攪拌并加熱至90℃反應(yīng)4小時，然后在環(huán)境溫度下放置16小時。將混合物傾入冰水混合物中。將沉淀分離，干燥并通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得的固體在甲醇中研制。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-咪唑-1-基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.55g，34％)。m.p.239-241℃；NMR譜4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，4.5(t，2H)，6.9(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H) 7.4(t，1H)，7.7(s，1H)，7.75(m，1H)，7.8(s，1H)，8.1(m，1H) 8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C20H17ClFN5O2實測值C，57.5；H，4.3；N，16.7；理論值C，58.0；H，4.1；N，16.9％。實施例16
將咪唑(0.128g)，6-(2-溴代乙氧基)-4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(0.4g)和乙醇(12ml)的混合物攪拌并加熱回流66小時。將混合物蒸發(fā)并將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(2-咪唑-1-基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.13g，33％)；NMR譜4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，4.5(t，2H)，6.9(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.4(t，1H)，7.7(s，1H)，7.75(m，1H)，7.8(s，1H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H).實施例17將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(2g)，3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(0.99g)，碳酸鉀(5g)和DMF(100ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)2小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入水中。將沉淀分離并從甲苯中重結(jié)晶。將得到的固體通過柱色譜層析純化，用極性逐步增加的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫劑。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.97g)；NMR譜1.95(m，2H)，2.2(s，6H)，2.45(t，2H)，3.95(s，3H)，4.18(t，2H)，7.2(s，1H)，7.42(t，1H)，7.8(m，2H)，8.12(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C20H22ClFN4O2實測值C，59.1；H，5.3；N，13.6；理論值C，59.3；H，5.5；N，13.8％。實施例18將4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.8g)，3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(0.94g)碳酸鉀(4.5g)和DMF(90ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)1小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入水中。將得到的沉淀分離并通過柱色譜層析純化，用4∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，將由此得到的物質(zhì)從甲苯中重結(jié)晶。因此得到4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.93g)；NMR譜2.0(m，2H)，2.2(s，6H)，2.45(m，2H)，3.9(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(m，1H)，7.55(m，1H)，7.8(s，1H)，8.05(m，1H)，8.5(s，1H)，9.55(broad s，1H)；元素分析C20H22F2N4O2實測值C，61.6；H，5.7；N，14.1；理論值C，61.8；H，5.7；N，14.4％。
如下得到用作原料的4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉；將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽〔由6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6g)和亞硫酰氯(87ml)得到〕，3，4-二氟代苯胺(2.9ml)和異丙醇(170ml)的混合物攪拌并加熱回流4小時。將沉淀分離，用異丙醇洗滌并干燥。因此得到6-乙酰氧基-4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(7.5g)；NMR譜2.4(s，3H)，4.0(s，3H)，7.45-7.6(m，3H)，7.95(m，1H)，8.8(s，1H)，8.95(s，1H)，11.5(broad s，1H).
將由此得到的物質(zhì)，濃氫氧化銨水溶液(30％重量/體積，3.9ml)和甲醇(280ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。將沉淀分離并用甲醇洗滌。因此得4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5.5g)；NMR譜4.0(s，3H)，7.2(s，1H)，7.4(q，1H)，7.65(m，1H)，7.8(s，1H)，8.1(m，1H)，8.45(s，1H)，9.45(s，1H)，9.6(s，1H).實施例19將4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.2g)，3-嗎啉代丙基氯(0.72g)，碳酸鉀(2g)和DMF(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)2小時。再加入另一部分(0.3g)3-嗎啉代丙基氯并再將混合物加熱至80℃反應(yīng)2小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用4∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(0.84g)。NMR譜2.0(m，2H)，3.6(t，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(m，1H)，7.57(m，1H)，7.82(s，1H)，8.05(m，1H)，8.48(s，1H)，9.55(s，1H)；元素分析C22H24F2N4O3實測值C，61.1；H，5.4；N，12.8；理論值C，61.4；H，5.6；N，13.0％。實施例20將4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.2g)，3-二乙基氨基丙基氯鹽酸鹽(0.81g)碳酸鉀(3.5g)和DMF(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)2小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用4∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(1.14g)；NMR譜0.8(t，6H)，1.8(m，2H)，3.78(s，3H)，4.0(t，2H)，7.1(s，1H)，7.3(m，1H)，7.45(m，1H)，7.65(s，1H)，7.9(m，1H)，8.34(s，1H)，9.4(broad s，1H)；元素分析C22H26F2N4O2實測值C，63.4；H，6.3；N，13.6；理論值C，63.4；H，6.3；N，13.5％。實施例21將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.2g)， 3-哌啶子基丙基氯鹽酸鹽(0.82g)，碳酸鉀(3g)和DMF(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)2小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的固體在乙醚中研制。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(0.94g)；NMR譜1.4-1.7(m，6H)，2.0(m，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8-8.0(m，2H)，8.1(m，1H)，8.5(s，1H)，9.55(s，1H)；元素分析C23H26ClFN4O2實測值C，61.8；H，5.8；N，12.6；理論值C，62.1；H，5.9；N，12.6％。實施例22將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.5g)，2-哌啶子基乙基氯鹽酸鹽(0.86g)，碳酸鉀(3g)DMF(40ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)1小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘留物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。將由此得到的物質(zhì)從甲苯中重結(jié)晶。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(0.77g)；NMR譜1.3-1.6(m，6H)，2.8(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.2(s，1H)，7.45(t，1H)，7.8(m，2H)，8.12(m，1H)，8.48(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O2實測值C，61.0；H，5.7；N，13.0；理論值C，61.3；H，5.6；N，13.0％。實施例23將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.5g)，3-(咪唑-1-基)丙基氯(0.67g)，碳酸鉀(3g)和DMF(40ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)1小時。加入第二份(0.12g)丙基氯并再將混合物加熱至90℃反應(yīng)1小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾并蒸發(fā)，將殘留物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-咪唑-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.66g)；NMF譜2.5(m，2H)，4.12(s，3H)，4.25(t，2H)，4.35(t，2H)，7.08(s，1H)，7.4(d，2H)，7.6(t，1H)，7.8(s，1H)，7.95(m，2H)，8.25(m，1H)，8.65(s，1H)，9.7(broad s，1H)元素分析C21H19ClFN5O20.2H2O實測值C，58.2；H，4.6；N，16.6；理論值C，58.5；H，4.5；N，16.2％。
如下得到用作原料的3-(咪唑-1-基)丙基氯將咪唑(5.4g)的DMF(20ml)溶液滴加到攪拌下的氫化鈉〔60％礦物油分散液，3.3g，并用石油醚(b.p.40-60℃)洗滌過〕的DMF(10ml)混合物中。將得到的溶液加到在冰浴中冷卻的3-溴氯丙烷(13g)的DMF(70ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將得到的混合物過濾并將濾液用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。因此得到3-(咪唑-1-基)丙基氯(8.3g)；NMR譜2.2(m，2H)，3.55(t，2H)，4.1(t，2H)，6.9(s，1H)，7.18(s，1H)，7.6(s，1H).實施例24將氯化氫在乙醚(65ml)中的1M溶液加到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(30.1g)在乙醚(545ml)和DMF(250ml)的溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將沉淀分離，用乙醚洗滌并干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(32.1g)，m.p.251-255℃；NMR譜2.3(m，2H)，3.2-3.4(m，6H)，3.9(broad s，4H)，3.95(s，3H)，4.35(t，2H)，7.22(s，1H)，7.4(t，1H)，7.9(m，1H)，8.12(s，1H)，8.2(m，1H)，8.55(s，1H)，10.0(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O31HCl0.08H2O實測值C，54.5；H，5.3；N，11.7；理論值C，54.5；H，5.2；N，11.6％。實施例25將1M氯化氫/乙醚(15ml)溶液加到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(2.2g)在DMF(20ml)的溶液中并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將沉淀分離，用乙醚洗滌并在80℃下真空干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(2.3g)；NMR譜2.3(m，2H)，3.2-3.6(m，6H)，4.0(m，7H)，4.35(t，2H)，7.4(s，1H)，7.55(t，1H)，7.8(m，1H)，8.15(m，1H)，8.6(s，1H)，8.9(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O32HCl實測值C，50.7；H，5.0；N，10.5；Cl，13.1；理論值C，50.8；H，5.0；N，10.8；Cl，13.6％.實施例26將L-(2R，3R)-(+)-酒石酸(1.03g)的THF(50ml)溶液加到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.53g)的THF(100ml)溶液中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將混合物過濾，用THF洗滌并干燥，因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉二-L-酒石酸鹽(2g)，m.p.1.36-140℃(在111℃下相轉(zhuǎn)變)，NMR譜2.2(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，3.6(t，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，4.3(s，4H)，7.2(s，1H)，7.45(t，1H)，7.8(m，2H)，8.15(m，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O32酒石酸
實測值C，48.8；H，5.2；N，7.6；理論值C，48.4；H，4.6；N，7.5％。實施例27將富馬酸(0.8g)在二氯甲烷和DMF混合物中的溶液加到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉(1.5g)在二氯甲烷(50ml)和足夠完全溶解的DMF量混合物的溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將沉淀分離，用二氯甲烷洗滌并干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉二富馬酸鹽(2.12g)，m.p.199-201℃；NMR譜2.0(m，2H)，2.5-2.7(m，6H)，3.6(t，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，6.6(s，2H)，7.2(s，1H)，7.42(t，1H)，7.8(m，2H)，8.2(m，1H)，8.48(s，1H)，9.5(s.1H)；元素分析C22H24ClFN4O31H2O2富馬酸實測值C，51.8；H，4.7；N，8.3；理論值C，51.5；H，5.2；N，8.0％。實施例28將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉(1.4g)在微量THF中的溶液加到枸櫞酸(1.5g)的THF(30ml)溶液中。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將沉淀分離并在丙酮中研制。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.3g)，其中包含1.8當(dāng)量的枸櫞酸，m.p.160-163℃；NMR譜2.1(m，2H)，2.6-2.8(m，8H)，3.65(t，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.2(s，1H)，7.4(t，1H)，7.8(m，2H)，8.2(m，1H)，8.48(s，1H)，9.6(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O31.8枸櫞酸實測值C，50.0；H，5.2；N，7.2；理論值C，49.7；H，4.9；N，7.1％。實施例29將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉(5g)的THF(250ml)溶液加到攪拌下的甲磺酸(2.4g)的THF(100ml)溶液中。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，將沉淀分離，在丙酮中漿化并重新分離。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉二甲磺酸鹽(6.5g)，m.p.242-245℃；NMR譜2.3(m，2H)，2.45(s.6H)，3.0-3.8(m，10H)，4.1(s，3H)，4.35(t，2H)，7.4(s，1H)，7.55(t，1H)，7.75(m，1H)，8.0(m，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)，9.6(s，1H)，11.0(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O31.13H2O2CH3SO3H實測值C，44.l；H，5.2；N，8.6；理論值C，43.7；H，5.2；N，8.5％。實施例30將4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.5g)在DMF(10ml)和二氯甲烷(50ml)混合物中的溶液加到濃硫酸(1.5ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將沉淀分離，用丙酮洗滌并干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉二硫酸鹽(2.7g)。m.p.＞250℃；NMR譜2.3(m，2H)，3.0-3.8(m，10H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，7.38(s，1H)，7.53(t，1H)，7.77(m，1H)，8.05(m，1H)，8.15(s，1H)，8.92(s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O32H2O2H2SO4實測值C，39.0；H，4.2；N，8.2；理論值C，38.9；H，4.75；N，8.3％。實施例31將4-甲苯磺酸-水合物(1.12g)的THF(20ml)溶液加到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.3g)的THF(60ml)溶液中。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。將沉淀分離，相繼用THF和丙酮洗滌并干燥。因此得到4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的二-4-甲苯磺酸鹽(1.54g)，m.p.169-173℃；NMR譜2.3(m，8H)，3.0-3.8(m，10H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，7.1(d，4H)，7.34(s，1H)，7.5(d，4H)，7.54(t，1H)，7.7(m.1H)，7.95(m，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)，11.0(broad s，1H)；元素分析C22H24ClFN4O31.5H2O2CH3C6H4SO3H；實測值C，52.8；H，4.9；N，6.8；
理論值C，52.8；H，5.3；N，6.85％。實施例32下面說明有代表性的包含式I化合物或其可藥用鹽(下文中的化合物X)的藥物制劑形式，它們用于人類疾病的治療或預(yù)防(a)片劑I mg/片化合物X 100乳糖(歐洲藥典) 182.75微晶纖維素鈉 12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊劑) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b)片劑IImg/片化合物X 50乳糖(歐洲藥典) 223.75微晶纖維素鈉 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑III mg/片化合物X 1.0乳糖(歐洲藥典) 93.25微晶纖維素鈉 4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊劑) 0.75硬脂酸鎂 1.0(d)膠囊 mg/膠囊化合物X 10乳糖(歐洲藥典) 488.5硬脂酸鎂 1.5(e)注射劑I (50mg/ml)化合物X5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液 15.0％w/v0.1M鹽酸(調(diào)至pH7.6)聚乙二醇4004.5％w/v
注射用水加至100％(f)注射劑II (10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸鈉BP 3.6％w/v0.1M氫氧化鈉 15.0％v/v注射用水加至100％(g)注射劑III (1mg/ml緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v枸櫞酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水加至100％附注上述制劑可通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(c)可通過常規(guī)方法包衣，例如得到乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
權(quán)利要求
1.式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽
其中n為1，2或3并且各R2獨立地為鹵素、三氟甲基或(1-4C)烷基；R3為(1-4C)烷氧基；并且R1為二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基，哌啶子基-(2-4C)烷氧基，嗎啉代-(2-4C)烷氧基，哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，咪唑-1-基-(2-4C)烷氧基，二-〔(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基，1-氧代硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基或1，1-二氧代硫嗎啉代-(2-4C)烷氧基，并且其中任一上述包含不與N或O原子連接的CH2(亞甲基)基的R1取代基在所述CH2基上任選地攜帶羥基取代基。
2.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中n為1，2或3并且各R2獨立地為鹵素，三氟甲基或(1-4C)烷基；R3為(1-4C)烷氧基；并且R1為二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基，哌啶子基-(2-4C)烷氧基，嗎啉代-(2-4C)烷氧基，哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基，咪唑-1-基-(2-4C)烷氧基或二-〔(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基，并且其中任一上述包含不與N或O原子連接的CH2(亞甲基)基的R1取代基在所述CH2基上任選地攜帶羥基取代基。
3.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的一或二酸加成鹽，其中(R2)u為3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為2-二甲基氨基乙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基，2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基。
4.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中(R2)n為3′-氯，3′-溴，3′-甲基，2′，4′-二氟，2′，4′-二氯，3′，4′-二氟，3′，4′-二氯，3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為2-二甲基氨基乙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，2-〔二-(2-甲氧基乙基)氨基〕乙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基。
5.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中(R2)n為3′-氯，3′-溴，3′-甲基，2′，4′-二氟，2′，4′-二氯，3′，4′-二氟，3′，4′-二氯，3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為3-二甲基氨基丙氧基，3-二乙基氨基丙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，3-嗎啉代丙氧基或3-嗎啉代-2-羥基丙氧基。
6.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中(R2)n為3′，4′-二氟，3′，4′-二氯，3′-氟-4′-氯或3′-氯-4′-氟；R3為甲氧基；并且R1為3-嗎啉代丙氧基。
7.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉。
8.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉。
9.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
10.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
11.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉。
12.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′，4′-二氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
13.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉。
14.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可藥用的酸加成鹽，所述化合物為4-(3′-氯-4′-氟代苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
15.權(quán)利要求14中的式I喹唑啉衍生物的鹽酸鹽。
16.制備權(quán)利要求1-15任一項的式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽的方法，它包括(a)將式II喹唑啉衍生物
其中Z為可置換的基團(tuán)，與式III苯胺反應(yīng)。
(b)為了制備R1為氨基取代的(2-4C)烷氧基的式I化合物，將R1為羥基的式I喹唑啉衍生物烷基化；(c)為了制備R1為氨基取代的(2-4C)烷氧基的式I化合物，將R1為羥基-(2-4C)烷氧基的式I化合物或其活性衍生物與適宜的胺反應(yīng)，或者(d)為了制備R1為羥基-氨基-(2-4C)烷氧基的式I化合物，將R1為2，3-環(huán)氧丙氧基或3，4-環(huán)氧丁氧基的式I化合物與適宜的胺反應(yīng)。并且當(dāng)需要式I喹唑啉衍生物的可藥用鹽時，可通過使用常規(guī)方法將所述化合物與適宜的酸反應(yīng)來獲得。
17.一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1-15任一項的式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。
18.權(quán)利要求1-15任一項的式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗增生作用的藥物中的應(yīng)用。
19.在需要治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗增生作用的方法，它包括對所述動物施用有效量的權(quán)利要求1-15任一項中的式I喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ喹唑啉衍生物或其可藥用鹽,其中n為1,2或3并且每一R
文檔編號C07D401/12GK1182421SQ9619352
公開日1998年5月20日 申請日期1996年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月27日
發(fā)明者K·H·吉布森 申請人:曾尼卡有限公司