專利名稱：勞拉卡帕－水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備晶體勞拉卡帕一水合物的方法，該方法通過干燥勞拉卡帕異丙醇化物得到勞拉卡帕無水物，然后水化勞拉卡帕無水物得到勞拉卡帕一水合物。
式(I)的β-內(nèi)酰胺抗菌素是已知的有力的口服有效的抗菌素勞拉卡帕。該抗菌素的描述，
例如見Hashimoto et al.，U.S.Ser.No.4,335,211。
勞拉卡帕已經(jīng)被分離成多種形式，包括晶體一水合物形式，它公開于歐洲專利公開(EPA)0,311,366。該混合物的其它已知的溶劑化物形式公開于Eckrich et al.，U.S.Ser.No.4,977,257。勞拉卡帕晶體二水合物形式公開于EPA 0,369,686。
EPA 0,369,686，中指出，勞拉卡帕晶體一水合物形式可以通過首先將勞拉卡帕二水合物懸浮在水中，然后通過在溶液中加酸接著用堿，或通過加堿接著加酸調(diào)節(jié)其pH值來制備。所生成的勞拉卡帕可以結(jié)晶然后過濾分離得到。在下文中，稱該方法為“過濾法”。
晶體勞拉卡帕一水合物是細(xì)的“頭發(fā)絲狀”的晶體從而使過濾非常緩慢。一水合物晶體在過濾器上有結(jié)塊的傾向從而阻止或減慢完全過濾的可能性，這樣就需要用水洗滌晶體。由于勞拉卡帕一水合物在水中有中等溶解度(大約10mg/ml)，這樣的洗滌會降低收率。
鑒于過濾步驟中的困難，過濾法制備勞拉卡帕一水合物的方法被認(rèn)為是不具商業(yè)價(jià)值的方法。后來發(fā)現(xiàn)將勞拉卡帕的晶體異丙醇物形式暴露于大約50℃至大約90℃和相對濕度為大約60％至約100％的環(huán)境中可以更有效地生產(chǎn)晶體勞拉卡帕一水合物。在下文中，該方法被稱為“異丙醇化物法”。由于該方法是勞拉卡帕異丙醇化物到勞拉卡帕一水合物的固態(tài)轉(zhuǎn)化方法，因此沒有過濾晶體一水合物的影響，這樣提供了更有效的方法。
但是，異丙醇法也被認(rèn)為是沒有商業(yè)價(jià)值的方法，因?yàn)榇朔ㄖ苽涞膭诶ㄅ烈凰衔锸羌?xì)的絨毛狀粉末，其密度大約為0.2g/ml。這樣的密度導(dǎo)致大體積的勞拉卡帕一水合物產(chǎn)品，而使其難以用于制劑。由于該化合物是用作藥用的，大體積產(chǎn)品制成制劑的能力是關(guān)鍵。對于勞拉卡帕一水合物，為了便于制備大體積產(chǎn)品制劑，大于或等于0.5g/ml的密度是必需的。這樣，就需要改進(jìn)異丙醇法以便得到具有足夠密度的大體積產(chǎn)品，這樣的產(chǎn)品便可在藥用中用于制劑。
異丙醇法的另一個缺點(diǎn)是所得的勞拉卡帕一水合物中含有最多達(dá)5％的殘余異丙醇(重量比)。由于通常可接受的用于人體的產(chǎn)品中的溶劑殘留量應(yīng)保持在最低限度內(nèi)，絕大多數(shù)殘留的異丙醇必須從最終的產(chǎn)品中除去。一般地，需要將異丙醇含量降低到少于1.0％(重量比)。
勞拉卡帕一水合物中殘留的異丙醇可以通過將晶體在約25℃至約80℃的溫度下在約0mmHg至約400mmHg減壓干燥而除去。干燥之后勞拉卡帕一水合物中的一些水也可能被除去。因此，如果混合物干燥得太過，則會通過減少其水分而影響勞拉卡帕一水合物的化學(xué)組成，盡管X-射線分析表明晶體結(jié)構(gòu)未變。
在干燥過程中水分流失太多則會產(chǎn)生新的問題，即當(dāng)勞拉卡帕一水合物含水量少于約5％(重量比)時(shí)它將在儲存中吸收空氣中的水而且這個過程會進(jìn)一步進(jìn)行。如果這種再水合過程出現(xiàn)，將改變原料的效力使在制劑過程中得不到準(zhǔn)確的劑量。
因此，本發(fā)明提供一種簡便的將勞拉卡帕異丙醇化物轉(zhuǎn)變?yōu)閯诶ㄅ烈凰衔锏姆椒?，該法所得產(chǎn)品為可滿足商業(yè)需求的的大體積產(chǎn)品。
本發(fā)明提供晶體勞拉卡帕無水物。
本發(fā)明提供制備式(I)化合物的晶體無水物的方法，
該方法包括在約50℃至約100℃的溫度下干燥式(I)化合物的晶體異丙醇化物。
本發(fā)明也提供制備式(I)化合物晶體一水合物的方法，該方法包括將式(I)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度為約90至約100％的環(huán)境中。
本發(fā)明也提供制備具有體積密度大于或等于0.5g/ml的式(I)化合物晶體一水合物的方法，該方法包括a)將式(I)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度約90至約100％的環(huán)境中得到含水量大于或等于10％的式(I)化合物的晶體一水合物；然后b)在約55℃至約75℃的溫度下在20毫巴至約50毫巴的壓力下干燥晶體一水合物。
此外，本發(fā)明提供制備式(I)化合物晶體一水合物的方法，該方法包括a)在約50℃至約100℃的溫度下干燥式(I)化合物的晶體異丙醇化物得到式(I)化合物晶體無水物；和b)將式(I)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度約90至約100％的環(huán)境中。
最后，本發(fā)明提供制備體積密度大于或等于0.5g/ml(重量比)的式(I)化合物的晶體一水合物的方法，該方法包括a)在約50℃至約100℃的溫度下干燥式(I)化合物的晶體異丙醇化物得到式(I)化合物晶體無水物；b)將式(I)化合物晶體無水物暴露于相對濕度約90至約100％的環(huán)境中得到含水量高于或等于10％的式(I)化合物晶體一水合物；然后c)在約55℃至75℃的溫度下和約20毫巴至約50毫巴的壓力下干燥晶體一水合物。
術(shù)語“含水量”是指定量測定的具體化合物的水含量。含水量根據(jù)Karl Fischer滴定法測定。
本發(fā)明涉及式(I)化合物晶體無水溶劑化物
在式(I)化合物的無水溶劑化物中，C-2’不對稱中心具有R的絕對構(gòu)型。而且，該溶劑化物包括式(I)化合物的兩性離子形式。
本發(fā)明的優(yōu)選方案是具有下列粉末X-射線衍射圖譜的勞拉卡帕晶體無水溶劑化物勞拉卡帕無水物-d----I/I1--14.8536 53.9610.0551 31.907.4652 100.006.7762 25.855.8288 87.785.1063 32.674.9546 32.404.8040 59.974.3038 34.393.9716 22.223.8515 18.123.7210 20.953.5890 8.503.4888 3.493.379846.573.26892.083.18253.592.969512.562.88374.102.813513.752.767041.372.627311.93上述衍射圖譜是在Peltier冷卻硅(鋰)固態(tài)檢測器上用銅輻射源得到。管式電壓為50kV，管式電流為40mA，縫隙光闌是2mm縫隙，散射輻射光闌為2mm縫隙，檢測器光闌為0.2mm縫隙，同步掃描儀的掃描速率為0.02度/步二θ為1.2秒/步掃描范圍4.0至35.0度二θ。背景用電子儀器減去，峰寬度為0.3和峰掃描閾值為3.0。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在約50℃至約100℃的溫度下連續(xù)干燥晶體勞拉卡帕異丙醇化物得到晶體勞拉卡帕無水物，然后將勞拉卡帕無水物暴露在相對濕度約90至100％的環(huán)境中可容易地完成勞拉卡帕異丙醇化物到勞拉卡帕一水合物的固態(tài)轉(zhuǎn)化。該方法代表一種制備勞拉卡帕一水合物的改進(jìn)方法，該方法可以將最終產(chǎn)物中的異丙醇含量降至最低而又不影響勞拉卡帕一水合物的化學(xué)組成，而且所得產(chǎn)品具有大于約0.5g/ml的密度。
勞拉卡帕的異丙醇化物可以用本領(lǐng)域已知的一般方法制備。例如，勞拉卡帕異丙醇化物可以通過將勞拉卡帕懸浮于異丙醇或異丙醇水溶液中并形成溶液而容易地制備。溶液通常通過加堿或酸后形成。所需的異丙醇化物在分別用酸(例如，鹽酸，氫溴酸或/硫酸)或堿(例如，三乙胺)調(diào)節(jié)pH值至約5.8至6.2的溶液中沉淀出來。溶液通常在約20℃至約25℃的溫度下制備。異丙醇化物可以用本領(lǐng)域的已知方法，例如過濾法分離得到。
勞拉卡帕異丙醇化物到勞拉卡帕無水物和勞拉卡帕無水物到勞拉卡帕一水合物的固態(tài)轉(zhuǎn)化必須連續(xù)地進(jìn)行，這是為了獲得滿意的結(jié)果，即得到異丙醇含量少于1.0％而含水量又不降低的勞拉卡帕一水合物。異丙醇化物形式到無水物形式的轉(zhuǎn)化一般是在約50℃至約100℃的溫度下完成。優(yōu)選的溫度范圍是約55℃至約65℃。更優(yōu)選的溫度范圍是約63℃至約65℃。
無水物形式到一水合物形式的轉(zhuǎn)化一般是在相對濕度約90至約100％的環(huán)境中完成。優(yōu)選的濕度范圍為約95至約100％。優(yōu)選地，轉(zhuǎn)化是在相對濕度100％的環(huán)境中完成。
下列實(shí)施例進(jìn)一步具體說明本發(fā)明。
實(shí)施例1勞拉卡帕異丙醇化物將異丙醇(660.0ml)，去離子水(67.0ml)，勞拉卡帕二(DMF)溶劑化物(50.0g)和鹽酸(15.6g)混合并在20-25℃的溫度下攪拌。如果需要，再加入鹽酸使其完全溶解。在混合物中加入去離子水(10.0ml)和活性炭(2.0g)。將所得反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)然后將混合物過濾除去活性炭。在至少2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，在濾液中加入氨(28％，12.6g)使異丙醇化物沉淀，并將所得漿狀物過濾。濾餅用127.0ml的異丙醇，接著用水(85.0ml)洗滌，將濕餅在40-45℃真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例2勞拉卡帕一水合物將由具有時(shí)間溫度控制儀的Kugelrohr烘箱，Type J熱電偶，與恒溫浴連接的300mm Allihn冷凝器，Kugelrohr蒸餾攪拌器和Büchi壓力控制器組成的Kugelrohr蒸餾儀安裝好。將勞拉卡帕異丙醇化物樣品裝在300mm Allihn冷凝器中。將去離子水(200g)裝在1L.，1頸圓底燒瓶中。將燒瓶置于Kugelrohr烘箱中并與冷凝器連接。將系統(tǒng)的壓力減至約300毫巴。將冷凝器的套管用恒溫浴加熱至75℃。將Kugelrohr烘箱加熱至65℃。將系統(tǒng)壓力進(jìn)一步減至250毫巴并將異丙醇化物置于相對濕度100％的環(huán)境中攪動約6至8小時(shí)。將烘箱和冷凝器冷卻至20-25℃。將系統(tǒng)與大氣壓相通。將水合產(chǎn)物取出并置于40-45℃的真空中。將產(chǎn)品在有少量氮?dú)饬鲃拥恼婵罩懈稍镞^夜。
實(shí)施例3勞拉卡帕異丙醇化物將勞拉卡帕二(DMF)溶劑化物(70.50g，基準(zhǔn)50.05g)，異丙醇(520.0g)和去離子水(88.8g)(原始用量加炭漿中的含水量)裝入一個2L的有套3頸圓底燒瓶中。然后在漿液中加入鹽酸直至完全溶解成溶劑化物。溶解完全時(shí)的pH值為0.90。
在溶液中加入活性炭粉(2.0g)。將燒瓶中的混合物在20-25℃攪拌約1小時(shí)然后用預(yù)先涂有助濾劑(例如Hyflo)的9cm Buchner漏斗過濾。將濾液再裝入有套管的燒瓶中并在4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)用注射泵滴加氨(28％，12.7g)。晶體較大，與前面所用的異丙醇化物原料一致。
將漿狀物在20-25℃攪拌約1小時(shí)然后在Whatman#1過濾紙(過濾時(shí)間204min)上過濾。將濕餅用異丙醇和水洗滌。將洗滌后的產(chǎn)品在40-45℃在真空和氮?dú)饬鲃酉赂稍镞^夜。
實(shí)施例4勞拉卡帕異丙醇化物在一個反應(yīng)罐中將異丙醇(440L)，去離子水(25L)，鹽酸(10kg)，和勞拉卡帕二(DMF)溶劑化物(42.3kg)混合。然后將罐壁用22L去離子水洗滌。將混合物攪拌15分鐘，再補(bǔ)加500g鹽酸直至完全溶解。將總量為2公斤的鹽酸加入其中直至溶解完全，混合物的pH值為0.7。
將在6L水中的活性炭漿(1.5kg)加入罐中并將混合物攪拌20分鐘然后過濾。將反應(yīng)罐用10L去離子水洗滌。加入氨(28％)直至溶液的pH為5.8-6.2。將所得晶體異丙醇化物過濾并用異丙醇洗滌。將濾餅在約42℃至約48℃的真空中干燥。
實(shí)施例5勞拉卡帕一水合物將實(shí)施例4所得原料用異丙醇法轉(zhuǎn)化為勞拉卡帕一水合物，該方法是將干燥器的溫度控制在65℃和75℃之間，將干燥器的真空度控制在4磅，將注入干燥器的蒸汽保持在95至100％的濕度范圍內(nèi)。在此條件下約1小時(shí)后，將干燥器部分冷卻并取出樣品。將上述轉(zhuǎn)化為勞拉卡帕一水合物的條件保持3小時(shí)直到時(shí)間顯示勞拉卡帕一水合物已轉(zhuǎn)化完全。將材料在45℃的真空(0.7磅)中干燥約8小時(shí)。
實(shí)施例6勞拉卡帕無水物將勞拉卡帕異丙醇化物濕餅(100g)置于流床干燥器上在約63℃至約65℃的溫度下和具有空氣流(排氣定值4)及攪動器速率為70轉(zhuǎn)每分(RPM)的條件下干燥約3小時(shí)。當(dāng)干燥基本完全后，分析所得固態(tài)晶體其異丙醇?xì)埩袅繛?.9％。
用X-射線結(jié)晶學(xué)分析，所得固態(tài)晶體與勞拉卡帕無水物一致。
實(shí)施例7勞拉卡帕無水物將勞拉卡帕異丙醇化物濕餅(2.5kg)置于裝有霧化噴嘴的旋轉(zhuǎn)真空干燥器(0.85立方英尺)上在約30毫巴的壓力和套管環(huán)流溫度為約70℃下干燥約12.5小時(shí)。當(dāng)干燥基本完全時(shí)，分析所得固體晶體表明其異丙醇?xì)埩袅繛?.55％。
實(shí)施例8勞拉卡帕一水合物將含有實(shí)施例7得到的勞拉卡帕無水物的旋轉(zhuǎn)真空干燥器用于本實(shí)施例。首先，將套管溫度降至30℃然后通過霧化噴嘴加水(水流0.7ml/min。噴嘴的空氣流約15標(biāo)準(zhǔn)立方英尺/分(SCFM))約12小時(shí)。所得固體晶體的含水量為9.4％，用X-射線結(jié)晶學(xué)分析與勞拉卡帕一水合物一致。將固體晶體在旋轉(zhuǎn)真空干燥器上在65℃和30毫巴的壓力下進(jìn)一步干燥，得到含水量為5.3％和體積密度為0.21g/ml的產(chǎn)品。
實(shí)施例9勞拉卡帕一水合物將勞拉卡帕異丙醇化物濕餅(1.0kg)置于裝有霧化噴嘴的旋轉(zhuǎn)真空干燥器(0.85立方英尺)上在約40毫巴的壓力和套管環(huán)流溫度為約70℃下干燥約10小時(shí)。當(dāng)干燥基本完全時(shí)，分析所得固體晶體表明其異丙醇?xì)埩袅繛?.70％。
然后，將套管環(huán)流溫度降至50℃，通過霧化噴嘴加水(水流3.0ml/min。噴嘴的空氣流約20SCFM))約12小時(shí)。當(dāng)所得固體晶體的含水量達(dá)到22％(約加入385ml水)時(shí)，將套管環(huán)流溫度升至約70℃并將壓力調(diào)至40毫巴干燥固體，得到所需的含水量為5.2％和體積密度為0.43g/ml的標(biāo)題產(chǎn)物。用X-射線結(jié)晶學(xué)分析固體晶體與勞拉卡帕一水合物一致。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物晶體一水合物的方法
該方法包括將式(I)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度為約90至約100％的環(huán)境中。
2.制備體積密度大于或等于0.5g/ml的式(I)化合物的晶體一水合物的方法，該方法包括a)將式(I)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度約90至約100％的環(huán)境中得到含水量大于或等于10％的式(I)化合物的晶體一水合物；然后b)在約55℃至約75℃的溫度下在約20毫巴至約50毫巴的壓力下干燥晶體一水合物。
3.制備式(I)化合物晶體一水合物的方法，該方法包括a)在約50℃至約100℃的溫度下干燥式(I)化合物的晶體異丙醇化物得到式(I)化合物晶體無水物；和b)將式(I)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度約90至約100％的環(huán)境中。
4.制備體積密度大于或等于0.5g/ml和異丙醇?xì)埩袅啃∮?％(重量比)的式(I)化合物晶體一水合物的方法，該方法包括a)在約50℃至約100℃的溫度下干燥式(I)化合物的晶體異丙醇化物得到式(I)化合物晶體無水物；b)將式(I)化合物晶體無水物暴露于相對濕度約90至約100％的環(huán)境中得到含水量高于或等于10％的式(I)化合物晶體一水合物；然后c)在約55℃至約75℃的溫度下和約20毫巴至約50毫巴的壓力下干燥晶體一水合物。
5.具有下列粉末X-射線衍射圖的式(I)化合物的晶體無水物
勞拉卡帕無水物-d----I/I1--14.8536 53.9610.0551 31.907.4652 100.006.7762 25.855.8288 87.785.1063 32.674.9546 32.404.8040 59.974.3038 34.393.9716 22.223.8515 18.123.7210 20.953.5890 8.503.4888 3.493.3798 46.573.2689 2.083.1825 3.592.9695 12.562.8837 4.102.8135 13.752.7670 41.372.6273 11.9全文摘要
本發(fā)明涉及勞拉卡帕晶體無水溶劑化物,也涉及制備式(Ⅰ)化合物晶體一水合物的方法,該方法包括在約50℃至約100℃的溫度下干燥式(Ⅰ)化合物的晶體異丙醇化合物得到式(Ⅰ)化合物晶體無水物;和將式(Ⅰ)化合物的晶體無水物暴露于相對濕度為約90至約100%的環(huán)境中。
文檔編號C07D463/00GK1182429SQ96193438
公開日1998年5月20日 申請日期1996年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月1日
發(fā)明者W·C·赫寧, T·R·斯托特 申請人:伊萊利利公司