專利名稱：新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳環(huán)核苷衍生物及其制備方法與含有其為活性成份的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新取代嘧啶二酮衍生物，它可用作抗病毒，后天免疫缺乏癥候群(AIDS)治療劑及其作為的醫(yī)藥鹽，本發(fā)明亦提供了此等衍生物的制法及含有該等化合物作為有效成分的醫(yī)藥組成物。
現(xiàn)今已經(jīng)使用多種化合物如AZT、DDC、DDI及D4T作為AIDS的治療劑，對(duì)于AIDS病毒的復(fù)制抑制作用也已有醫(yī)療作用機(jī)制。但這類化合物具有毒性，也具有藥物耐受性及不良副作用。為克服此等問題，人們致力于研究開發(fā)具有強(qiáng)力活性而具有低毒性的抗病毒化學(xué)治療劑。其中研究集中于嘧啶6-取代核酮苷化合物。但尚未開發(fā)N-1取代同素碳環(huán)核苷衍生物。
本發(fā)明的目的是提供一種新嘧啶二酮衍生物、6-取代嘧啶二酮同素碳環(huán)核苷，其可用作抗病毒劑用于治療后天免疫缺乏癥侯群(AIDS)及其可作為醫(yī)藥鹽的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種衍生物的制備方法。
本發(fā)明人致力于研究N-1取代同素碳環(huán)核苷衍生物，出乎意外地發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)HIV(AIDS，后天免疫缺乏癥侯群)具有強(qiáng)力活性及低毒性。本發(fā)明的這種新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳環(huán)核苷衍生物具有如下通式(I)通式(I)
其中R1、R2及R3分別表示氫原子、鹵原子、C1～C10烷基、C1～C10硫烷基、C3～C8選擇性取代環(huán)烷基、未飽和烷基、取代烷基羥基或芳基羥基、C1～C10烷胺基、硝基、C1～C4低碳酯基、低碳硫低碳烷氧基、C1～C4低碳硫烷氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及羰基；X表示氧原子、硫原子；n表示1～3的整數(shù)；及(sub)cycloalk(en)yl表示
或
其中
代表
或
其中R4及R5分別表示氫原子、羥甲基、被護(hù)羥甲基、芐基、取代羰基、取代烷基磺?；蚍蓟酋；?，取代硅烷基等。
C1～C10烷基表示直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、2-甲基-戊基等。
C1～C10硫烷基表示直鏈或支鏈硫烷基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、2-甲基-戊硫基等。
C3～C8選擇性取代環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基等。
C1～C4低碳酯基表示羧基由低碳烷基等酯化。
C1～C4低碳烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。
C1～C4低碳硫烷氧基表示硫甲氧基、硫乙氧基、硫丙氯基、硫丁氧基、硫異丁氧基、硫第三丁氧基等。
取代羰基表示乙?；?、苯甲?；⑷〈郊柞；?。
取代烷基磺酰基，芳基磺?；硎炯淄榛酋；?、對(duì)-甲苯磺?；?、苯磺酰基、對(duì)-硝基苯磺?；?。
取代硅烷基表示三甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、第三丁基二甲基硅烷基等。
本發(fā)明人長期研究作為抗病毒劑的活性化合物，結(jié)果出乎意外地發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物對(duì)HIV具有絕佳抗病毒活性，而毒性極低。
根據(jù)本發(fā)明提供包括一種或多種通式(I)及其鹽的醫(yī)藥組成物，其具有絕佳抗HIV的抗病毒活性及極低毒性。
本發(fā)明化合物可借已知方法與可作為醫(yī)藥的媒劑混合獲得醫(yī)藥組成物，其醫(yī)藥組成物可用于預(yù)防或治療多種病毒病。
可與通式(I)化合物反應(yīng)生成酸鹽的酸為可作醫(yī)藥的無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸；有機(jī)酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸；磺酸如磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸；氨基酸如丙氨酸、甘氨酸、苯基甘氨酸、絲氨酸、順絲氨酸、半胱氨酸、天冬酸、麥氨酸、離氨酸、精氨酸、酪氨酸、脯氨酸等。可用于制備含通式(I)化合物作為活性成分的醫(yī)藥組成物的媒劑為增甜劑、粘結(jié)劑、溶解劑、溶解助劑、濕潤劑、乳化劑、等張劑、吸附劑、分解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填充劑、香料等，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、鋁硅酸鎂、淀粉、明膠、西黃著膠、甲基纖維素、甘胺酸、氧化硅、褐藻酸、褐藻酸鈉、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基呲咯啶酮、氯化鈉、氯化鉀、柳橙香精、香草、芳香劑等。
通式(I)化合物的每日劑量可隨病人年齡、性別及病情嚴(yán)重程度改變。每日劑量為1.0mg至5,000mg，可以一次或數(shù)次投藥。
通式(I)化合物可借如下反應(yīng)式1制備。
其中(Sub)cycloalk(en)yl，R1，R2，R3，Z，X及n定義如上述，Lie表示離去基例如鹵原子、烷基磺酰基或芳基磺?；?br> 通式(I)化合物可經(jīng)由通式(a)化合物與通化(b)化合物于堿存在下反應(yīng)制備。
代表性的堿包含碳酸氧鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鈉、氧化鉀、碳酸銫。溶劑代表例包含二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、二甲亞砜等。反應(yīng)可于10℃至100℃進(jìn)行5～48小時(shí)。
通式(I)化合物中(b)可借如下反應(yīng)式2制備。反應(yīng)式2
其中n定義如上述，m為0～2的整數(shù)。代表性還原劑包含硼氫化鈉、鋁氫化鋰，羥基活化基包含鹵原子及磺?；??；酋；榛酋；缂淄榛酋；胺蓟酋；鐚?duì)-甲苯磺?；交酋；皩?duì)-硝基苯磺酰基。通式(d)可經(jīng)由通式(c)與還原劑反應(yīng)有效獲得。通式(b)可經(jīng)由引進(jìn)通式(c)活化基有效制備。
用于制備通式(I)6-取代嘧啶二酮衍生物的已知化合物述于先前報(bào)導(dǎo)(WO 93/02044，WO 95/18109)或可以類似方法制各。
本發(fā)明的通式(I)化合物可經(jīng)由下列實(shí)例制備。
其中R1、R2、R3、Z、X、(Sub)cycloalk(en)yl及n定義如上述。具體實(shí)例中R1、R2、R3、Z、X、(Sub)cycloalk(en)及n定義如下表。
實(shí)例11-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮1-a)(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲醇(1.96g，20mmol)及對(duì)-甲苯磺酰氧(3.81g，20mmol)的混合物于室溫于吡啶(30ml)攪拌2小時(shí)。濃縮吡啶后，反應(yīng)殘余物以二氯甲烷萃取，以1N HCl洗滌，以硫酸鎂脫水，濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(4.20g)。
產(chǎn)率(％)83.21H NMR(CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.42(3H，s)，2.49(3H，m)，3.82(2H，d)，5.67(2H，s)，7.40(2H，d)，7.65(2H，d)。
1-b)1-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.1 g，0.40mmol)及(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(0.12g，0.40mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于90℃于碳酸氫鈉(41mg，0.48mmol)存在下加熱隔夜。真空蒸餾濃縮二甲基甲酰胺后，借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物呈白色固體(65mg)。
產(chǎn)率(％)49.1m.p.112～113℃1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t)，2.10(2H，m)，2.38(2H，m)，2.70(2H，q)，3.97(2H，d，J＝7.65Hz)，5.67(2H，s)，7.14-7.53(5H，m)，8.51(1H，s)。
實(shí)例21-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率(％)45.2m.p.128～130℃1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.10(2H，m)，2.37(2H，m)，2.68(2H，q)，2.83(1H，m)，3.99(2H，d，J＝7.65Hz)，5.68(2H，s)，6.73(2H，s)，6.88(1H，s)，8.98(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 365(M+)，219(100)實(shí)例31-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基]-5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率(％)57.6m.p.131～134℃1H NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.95Hz)，2.10(2H，m)，2.39(2H，m)，2.80(1H，m)，4.06(2H，d，J＝7.65Hz)，5.68(2H，s)，7.14-7.35(5H，m)，9.14(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 342(M+)，233(100)實(shí)例41-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率(％)62.8m.p.139～141℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝6.95Hz)，2.10(2H，m)，2.28(6H，s)，2.39(2H，m)，2.77(1H，m)，3.51(1H，m)，4.05(2H，d，J＝7.65Hz)，5.68(2H，s)，6.74(2H，s)，6.88(1H，s)，8.34(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 370(M+)，233(100)實(shí)例51-[(環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-a)(環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(環(huán)戊-1-烯-1-基)甲醇(1.96g，20mmol)及對(duì)-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)的混合物于室溫于吡啶(30ml)攪拌2小時(shí)。濃縮吡啶后，反應(yīng)殘余物以二氯甲烷萃取，以1N HCl洗滌，以硫酸鎂脫水，濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(4.52g)。
產(chǎn)率(％)89.61H NMR(CDCl3)δ1.84(2H，m)，2.23(4H，s)，2.49(3H，s)，4.21(2H，s)，5.27(1H，s)，7.40(2H，d)，7.65(2H，d)。
5-b)1-[(環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.1g，0.40mmol)及(環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(0.12g，0.40mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于90℃于碳酸氫鈉(41mg，0.48mmol)存在下加熱隔夜。真空蒸餾濃縮二甲基甲酰胺后，借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物呈白色固體(45mg)。
產(chǎn)率(％)34.2m.p.181～183℃1H NMR(CDCl3)δ1.01(2H，t)，1.84(2H，m)，2.23(2H，m)，2.69(2H，q)，4.66(2H，s)，5.26(1H，s) ，7.15-7.34(5H，m)，8.94(1H，s)。
實(shí)例61-[(4-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮6-a)(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴四溴化碳(1.39g，4.2mmol)及二苯膦(1.37g，5.2mmol)于冰浴下加至(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基醇(0.85g，3.5mmol)的二氧甲烷溶液，然后于0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢韪粢梗远燃淄檩腿?，以硫酸鎂脫水，過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(0.53g)。
產(chǎn)率(％)49.71H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，2.18(2H，m)，2.50(3H，m)，3.50(2H，d，J＝6.75Hz)，4.05(2H，s)，5.71(1H，s)。
6-b)1-[(4-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.16g，0.66mmol)及(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴(0.20g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10mmol)的混合物于碳酸氫鈉(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加熱隔夜。濃縮二甲基酰胺后，借柱式層析分離獲得[(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮。然后，此種化合物于THF(10ml)與氟化四正丁銨于室溫反應(yīng)1小時(shí)。濃縮THF后，殘余物借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(35mg)。
產(chǎn)率(％)14.8m.p.161～163℃1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t)，2.03(2H，m)，2.38(2H，m)，2.50(1H，m)，2.68(2H，q)，3.50(2H，d，J＝6.65Hz)，5.23(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，8.62(1H，s)。
實(shí)例7
1-[(4-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)例6的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(48mg)。
產(chǎn)率(％)21.4m.p.57～60℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t)，2.04(2H，m)，2.28(6H，s)，2.39(H，m)，2.51(1H，m)，2.68(2H，q)，3.51(2H，d，J＝9.70Hz)，4.63(2H，q)，5.23(1H，s)，6.75(2H，s)，6.87(1H，s)，9.38(1H，s)。
實(shí)例81-[(4-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮與(4-第三丁基二甲基硅烷氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)例6的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(67mg)。
產(chǎn)率(％)29.5m.p.166～168℃1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，d)，1.19(3H，d)，2.05(2H，m)，2.41(2H，m)，2.50(1H，m)，3.49(1H，m)，3.52(2H，d)，4.70(2H，q)，5.24(1H，s)，7.16-7.34(1H，s)，8.63(1H，s)。
實(shí)例91-[(4-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)施6的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(73mg)。
產(chǎn)率(％)33.1m.p.147～148℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d)，1.21(3H，d)，2.05(2H，m)，2.28(6H，s)，2.40(2H，d)，2.59(1H，m)，3.49(1H，m)，3.52(2H，d，J＝6.85Hz)，4.70(2H，q)，5.24(1H，s)，6.75(2H，s)，6.87(1H，s)，9.06(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 400(M+)，263(100)實(shí)例101-[(5-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮10-a)(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴四溴化碳(8.5g，25.7mmol)及三苯膦(8.4g，32.2mmol)于冰浴下加至(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基醇(5.2g，21.4mmol)的二氯甲烷溶液，然后于0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢韪粢?，以二氧甲烷萃取，以硫酸鎂脫水，過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(3.08g)。
產(chǎn)率(％)47.21H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.71(2H，m)，2.05(2H，m)，2.30(2H，m)，3.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.15(2H，s)，5.71(1H，s)。
10-b)1-[(5-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.16g，0.66mmol)及(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴(0.20g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氫鈉(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加熱隔夜。濃縮二甲基甲酰胺后，借柱式層析分離獲得[(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮。然后，此種化合物于THF(10ml)與氟化四正丁銨于室溫反應(yīng)1小時(shí)。濃縮THF后，殘余物借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(35mg)。
產(chǎn)率(％)18.2m.p.155～156℃1H NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，1.81-1.90(4H，m)，2.72(3H，m)，3.56-3.7(2H，dd，J＝4.35Hz)，4.70(2H，dd，J＝16.9Hz)，5.32(1H，s)，7.17-7.36(5H，m)，9.90(1H，s)。
實(shí)例111-[(5-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2.4-嘧啶二酮
5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)2，4-嘧啶二酮與(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)施10的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率(％)22.7m.p.59～60℃1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t)，1.83-2.27(4H，m)，2.28(6H，s)，2.73(3H，m)，3.57-3.74(2H，dd，J＝4.30Hz)，4.60(2H，dd，J＝17Hz)，5.31(1H，s)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，9.39(1H，s)。
實(shí)例121-[(5-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)例10的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(68mg)。
產(chǎn)率(％)29.9m.p.66～68℃1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.81-2.34(4H，m)，2.73(1H，m)，3.51(1H，m)，3.57-3.74(2H，dd，J＝4.45Hz)，4.66(2H，dd，J＝17.0Hz)。
實(shí)例131-[(5-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)例10的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(83mg)。
產(chǎn)率(％)37.6m.p.81～82℃1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，1.82-2.25(4H，m)，2.28(6H，s)，2.74(1H，m)，3.53(1H，m)，3.55-3.77(2H，dd，J＝4.25Hz)，4.70(2H，dd，J＝17.0Hz)，5.32(1H，s)，6.78(2H，s)，6.88(1H，s)，8.41(1H，s)。
實(shí)例14
1-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(68mg)。
產(chǎn)率(％)49.9m.p.179～180℃1H NMR(CDCl3)δ1. 02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.02-2.05(2H，m)，2.32(6H，s)，2.34(2H，m)，2.68(3H，m)，3.66(2H，d，J＝7.5Hz)，5.67(2H，s)，6.50(2H，s)，6，77(1H，s)，8.92(1H，s)。
質(zhì)譜m/e340(M+)，219(100)實(shí)例151-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(73mg)。
產(chǎn)率(％)51.5m.p.183～184℃1H NMR(CDCl3)δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，2.05(2H，dd，J＝5.29Hz)，22.31(6H，s)，2.28(2H，dd，J＝8.56Hz)，2.73-2.83(2H，m)，3.65(2H，d，J＝7.5Hz)，5.67(2H，s) ，6.50(2H，s)，6.77(1H，s)，8.96(1H，s)。
實(shí)例161-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(84mg)。
產(chǎn)率(％)59.6m.p.209～210℃1H NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，2.02(2H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.41(6H，s)，2.68-2.73(3H，m)，3.82(2H，d，J＝7.5Hz)，5.58-5.60(2H，m)7.34(1H，s)，8，82(1H，s)。
質(zhì)譜352(M+)，219(100)實(shí)例171-[(環(huán)戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例1的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(81mg)。
產(chǎn)率(％)55.2m.p.196～197℃1H NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，2.01-2.03(2H，m)，2.26-2.34(3H，m)，2.40(6H，s)，2.58-2.62(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝7.56Hz)，3.84(1H，dd，J＝7.56Hz)，5.56(1H，m)，5.60(1H，m)，7.34(1H，s)，7.51(2H，s)，8.77(1H，s)。
實(shí)例181-[(4-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)例6的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(52 mg)。
產(chǎn)率(％)21.31H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05(2H，m)，2.21(2H，q，J＝10.0Hz)，2.30(6H，s)，2.38-2.43(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，3.49(2H，d，J＝5.0Hz)，4.37(2H，s)，5.35(1H，s)，6.52(2H，s)，6.77(1H，s)，8.99(1H，s)。
實(shí)例191-[(5-羥甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基溴借實(shí)例6的相同方式反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(52mg)。
產(chǎn)率(％)21.3m.p.119～120℃1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77-1.82(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.30(6H，s)3.57(1H，d，J＝5.0Hz)，3.66(1H，d，J＝5.0Hz)，3.90(2H，d，J＝14.0Hz)，5.50(1H，s)，6.53(2H，s)，6.78(1H，s)，8，72(1H，s)。
實(shí)例201-[(環(huán)戊基)甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮20-a)(環(huán)戊基)甲基甲苯磺酸酯于環(huán)戊烷甲醇(2.0g，20mmol)于吡啶(30ml)內(nèi)以攪拌加入對(duì)-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)。于室溫經(jīng)2小時(shí)后，反應(yīng)混合物濃縮去除吡啶，以二氯甲烷萃取，脫水、脫水、過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(3.80g)。
產(chǎn)率(％)74.71H NMR(CDCl3)δ1.26-1.30(2H，m)，1.52-1.53(2H，m)，1. 66(4H，m)，2.09(1H，m)，2.48(3H，s)，3.74(2H，d)，7.40(2H，d)，7.72(2H，d)。
20-b)1-[(環(huán)戊基)甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮(0.10g，0.40mmol)及環(huán)戊基甲苯磺酸酯(0.1g，0.4mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氫鈉(41mg，0.48mmol)存在下，于100℃加熱隔夜。濃縮二甲基甲酰胺后，借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物呈白色固體(75mg)。
產(chǎn)率(％)50.3m.p.145～146℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，s)，1.22(3H，s)，1.26-1.30(2H，m)，1.52-1.53(2H，m)，1.66(4H，m)，2.28(6H，s)，2.32-2.35(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，4.02(2H，d，J＝7.5Hz)，6.74(2H，s)，6.87(1H，s)，9.27(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 327(M+)，275(100)實(shí)例211-(環(huán)戊基)甲基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮
5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與(環(huán)戊基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例20的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(53mg)。
產(chǎn)率(％)37.2m.p.157～158℃1H NMR(CDCl3)δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，1.21-1.25(2H，m)，1.53-1.55(2H，m)， 1.65-1.68(4H，m)，2.26-2.29(1H，m)，2.31(6H，s)，2.78-2.83(1H，m)，3.61(2H，d，J＝7.5Hz)，6.51(2H，s)，6.77(1H，s)，9.04(1H，s)。
實(shí)例221-(環(huán)戊基)甲基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰氧)-2，4-嘧啶基二酮與(環(huán)戊基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例20的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(84mg)。
產(chǎn)率(％)57.0m.p.167～168℃1H NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15-1.19(2H，m)，1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，1.46-1.47(2H，m)，1.57(4H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.41(6H，s)，3.15(1H，dd，J＝7.05Hz)，3.84(1H，dd，J＝7.5Hz)，7.34(1H，s)，7.52(2H，s)，9.02(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 368(M+)，133(100)實(shí)例231-(環(huán)戊基)甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶基二酮與(環(huán)戊基)甲基甲苯磺酸酯借實(shí)例20的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(80mg)。
m.p.186～187℃1H NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.46-1.47(2H，m)，1.56-1.58(4H，m)，2.14(1H，m)，2.41(6H，s)，2.62(2H，q)，3.18(1H，d，J＝7.0Hz)，3.84(1H，d，J＝7.0Hz)，7.34(1H，s)，7.51(2H，s)，8.94(1H，s)。
實(shí)例241-{[(4-雙(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮24-a)[(4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴四氯化碳(1.99g，6.0mmol)及三苯膦(1.97g，7.5mmol)的混合物于冰浴下加至[(4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基醇(1.93g，5.0mmol)于二氯甲烷，然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘。于室溫隔夜后，反應(yīng)混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂脫水，過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(1.43g)。
產(chǎn)率(％)63.51H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，2.09(2H，br)，2.15(2H，br)，2.64(4H，m)，4.04(2H，s)，5.21(1H，s)。
24-b)1-{[(4-雙(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶基二酮(0.16g，0.66mmol)及[4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴(0.30g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氫鈉(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加熱隔夜。濃縮二甲基甲酰胺后，借柱式層析分離獲得1-{[(4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶基二酮。然后，此化合物于THF(10ml)與氟化四正丁銨于室溫反應(yīng)1小時(shí)。濃縮THF后，殘余物借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(45mg)。
產(chǎn)率(％)17.6m.p.170～171℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H.t，J＝7.5Hz)，2.09(2H，br)，2.15(2H，br)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，3.64(4H，t，J＝7.5Hz)，4.62(2H，s)，5.20(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.5Hz)，8，40(1H，s)。
實(shí)例251-{[(4-雙(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮[4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例24的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(48mg)。
產(chǎn)率(％)17.5m.p.156～157℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，2.08(2H，s)，2.14(2H，s)，2.28(6H，s)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，3.62(4H，t，J＝11.2Hz)，4.62(2H，s)，5.12(1H，s)，6.75(1H，s)，6.88(1H，s)，9.61(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 416(M+)，91(100)實(shí)例261-{[(4-雙(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮與[4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例24的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(52mg)。
產(chǎn)率(％)19.6m.p.148～149℃1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，s)，1.20(3H，s)，2.06(2H，s)，2.17(2H，s)，3.45-3.51(1H，m)，3.59(4H，t，J＝11.0Hz)，4.69(2H，s)，5.21(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(2H，t，J＝7.5Hz)，9.55(1H，s)。
實(shí)例271-{[(4-雙(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與[4-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例24的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(44mg)。
產(chǎn)率(％)15.5m.p.156～157℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.21(3H，s)，2.08(2H，s)，2.16(2H，s)，2.28(6H，s)，3.45-3.51(1H，m)，3.62(4H，s)，4.68(2H，s)，5.21(1H，s)，6.76(1H，s)，6.87(1H，s)，6.69(1H，s)。
實(shí)例281-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮28-a)[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴四氧化碳(3.18g，9.6mmol)及三苯膦(3.15g，12.9mmol)的混合物于冰浴下加至[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基醇(3.09g，8.0mmol)于二氯甲烷，然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘。于室溫隔夜后，反應(yīng)混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂脫水，過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(2.43g)。
產(chǎn)率(％)67.41H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.85(1H，d，J＝15.5Hz)，2.26(2H，m)，2.62-2.70(3H，m)，3.44(1H，t，J＝9.0Hz)，3.60(2H，m)，3.78(1H，d，J＝7.5Hz)，4.08(2H，s)，5.25(1H，s)。
28-b)1-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.16 g，0.66mmol)及[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴(0.30g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氫鈉(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加熱隔夜。濃縮二甲基甲酰胺后，借柱式層析分離獲得1-{[(3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮。熱后，此化合物于THF(10ml)與氟化四正丁銨于室溫反應(yīng)1小時(shí)。濃縮THF后，殘余物借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(48mg)。
產(chǎn)率(％)18.71H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.84(1H，d，J＝15.5Hz)，2.38(2H，m)，2.60(1H，br)，2.70(2H，q，J＝7.0Hz)，3.44(1H，t，J＝9.0Hz)，3.59-3.63(2H，m)，3.78(1H，d，J＝7.5Hz)，4.59(2H，dd，J＝4.5，7.0Hz)，5.25(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.26(1H，t，J＝8.5Hz)，7.34(2H，t，J＝7.5Hz)，
9.30(1H，s)。
實(shí)例291-{3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例28的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(53mg)。
產(chǎn)率(％)19.3m.p.156～157℃1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.86(1H，d，J＝15.5Hz)，2.28(6H，s)，2.42(2H，m)，2.60(1H，m)，2.68-2.73(2H，m)，3.44(1H，t，J＝7.5Hz)，3.56-3.64(2H，m)，3.79(1H，d，J＝7.5Hz)，4.59(2H，d，J＝8.5Hz)，5.27(1H，s) ，6.76(2H，s)，6.88(1H，s)，9.44(1H，s)。
實(shí)例301-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例28的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(51mg)。
產(chǎn)率(％)17.9m.p.136～137℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.87(1H，d，J＝15.5Hz)，2.28(6H，s)，2.40-2.44(2H，m)，2.60(1H，br)，2.96-3.00(1H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.58-3.65(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝4.0Hz)，4.62-4.69(2H，m)，5.27(1H，s)，6.76(2H，s)，6.88(1H，s)，9.01(1H，s)。
實(shí)例311-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例28的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(42mg)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.82(1H，d，J＝15.5Hz)，2.18-2.22(2H，m)，2.31(6H，s)，2.38-2.45(2H，m)，2.76(1H，br)，3.42-3.49(2H，m)，3.60(1H，m)，3.94(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝15.5，29.5Hz)，5.43(1H，s)，6.52(2H，s)，6.78(1H，s)，9.79(1H，s)。
實(shí)例321-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例28的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(48mg)。
產(chǎn)率(％)17.51H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.83(1H，d，J＝15.5Hz)，2.31(6H，s)，2.37(2H，m)，2.57(1H，br)，2.74-2.79(1H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.60(1H，q，J＝5.0Hz)，3.90(1H，d，J＝7.0Hz)，4.25(1H，d，J＝16.0Hz)，4.34(1H，d，J＝16.0Hz)，5.42(1H，s)，6.51(2H，s)，6.77(1H，s)，9.33(1H，s)。
實(shí)例331-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮與[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例28的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(68mg)。
產(chǎn)率(％)25.0m.p.79～80℃1H NMR(CDCl3)δ0.94-0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.54(1H，d，J＝15.5Hz)，2.03-2.04(1H，m)，2.31-2.35(5H，m)，
2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，3.27-3.33(1H，m)，3.41(1H，m)，3.50(1H，m)，3.79(1H，m)，4.31(1H，m)，4.40(1H，d)，5.34(1H，m)，7.31(1H，s)，7.49(2H，s)，9.06(1H，s)。
實(shí)例341-{[3，4-二(羥甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮與[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)戊-1-烯-1-基]甲基溴借實(shí)例28的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(74mg)。
產(chǎn)率(％)26.3m.p.81～82℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(2H，d，J＝7.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.50(1H，d，J＝15.5Hz)，2.24-2.31(2H，m)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，2.54(2H，m)，3.29(1H，m)，3.40(1H，br)，3.49(1H，m)，3.71-3.84(1H，m)，4.27-4.39(1H，m)，5.20-5.34(1H，m)，7.33(1H，s)，7.49(2H，s)，9.39(1H，s)。
實(shí)例351-[2-(環(huán)戊-1-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮35-a)2-(環(huán)戊-1-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯對(duì)-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)加至2-(環(huán)戊-1-烯-1-基)乙基醇(2.24g，20mmol)的吡啶(30ml)溶液，然后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。去除吡啶后，殘余物以二氯甲烷萃取，以1N鹽酸洗滌，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(2.80g)。
產(chǎn)率(％)52.61H NMR(CDCl3)δ0.82(2H，m)，1.99-2.30(6H，m)，2.49(3H，s)，3.51(1H，m)，4.03(1H，m)，5.22(1H，s)，7.41(2H，d)，7.74(2H，d)。
35-b)
1-[2-(環(huán)戊-1-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮碳酸氫鈉(0.10g，1.2mmol)及碘化鋰(13mg，0.1mmol)的混合物加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(環(huán)戊-1-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯(0.27g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。然后反應(yīng)混合物于90℃攪拌隔夜，濃縮去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)呈白色固體(148mg)。
產(chǎn)率(％)40.4m.p.211～213℃1H NMR(CDCl3)δ0.81(2H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.99-2.30(6H，m)，2.40(6H，s)，3.29(1H，m)，3.91(1H，m)，5.22(1H，s)，7.35(1H，s)，7.50(2H，s)，8，81(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 366(M+)，94(100)實(shí)例361-[2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮36-a)2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯對(duì)-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)加至2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)乙基醇(2.24g，20mmol)的吡啶(30ml)溶液，然后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。去除吡啶后，殘余物以二氯甲烷萃取，以1N鹽酸洗滌，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(3.24g)。
產(chǎn)率(％)60.81H NMR(CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.85(2H，m)，2.02(2H，m)，2.25(1H，m)，3.42(1H，m)，3.94(1H，m)，5.56(2H，d)，7.41(2H，d)，7.74(2H，d)。
36-b)1-[2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮碳酸氫鈉(0.10g，1.2mmol)及碘化鋰(13mg，0.1mmol)的混合物加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯(0.27g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。然后反應(yīng)混合物于90℃攪拌隔夜，濃縮去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物呈白色固體(136mg)。
產(chǎn)率(％)37.1m.p.190～191℃1H NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.5Hz)，1.69(2H，m)，1.85(2H，m)，2.02(2H，m)，2.25(1H，m)，2.37(3H，m)，2.41(6H，s)，3.17(1H，m)，3.82(1H，m)，5.56(2H，d)，7.36(1H，s)，7.53(2H，s)，8.64(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 366(M+)，94(100)實(shí)例371-[2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮及2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基甲苯磺酸酯借實(shí)例35的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(140mg)。
產(chǎn)率(％)36.8m.p.175～176℃1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.70(2H，m)，1.82(2H，m)，2.03(1H，m)，2.33(3H，m)，2.41(6H，s)，3.13(1H，m)，3.80(1H，m)，5.56(2H，dd，J＝4.0，10.0Hz)，7.36(1H，s)，7.55(2H，s)，8，45(1H，s)。
實(shí)例381-[2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮及2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基甲苯磺酸酯借實(shí)例35的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(109mg)。
產(chǎn)率(％)29.6m.p.109～110℃1H NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝7.0Hz)，1.70(2H，m)，1.93(2H，m)，2.15(1H，m)，2.31(6H，s)，2.45(2H，m)，2.79(1H，m)，3.67(2H，t，J＝7.5Hz)，5.62(2H，s)，
6.53(2H，s)，6.78(1H，s)，8.83(1H，s)。
實(shí)例391-[2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮及2-(環(huán)戊-3-烯-1-基)-乙基甲苯磺酸酯借實(shí)例35的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(134mg)。
產(chǎn)率(％)34.8m.p.128～129℃1H NMR(CDCl3)δ1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，1.68(2H，m)，2.03(2H，m)，2.18(1H，m)，2.29(6H，s)，2.48(2H，m)，3.53(1H，m)，4.00(2H，t，J＝8.0Hz)，5.64(2H，s)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，8.95(1H，s)。
質(zhì)譜m/e 384(M+)，247(100)實(shí)例401-[2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮40-a)2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)乙基溴四溴化碳(19.2g，57.8mmol)及三苯膦(15.2g，57.8mmol)的混合物于冰浴下加至2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)乙基醇(4.32g，38.5mmol)于二氯甲烷(15ml)，然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂脫水，過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(5.53g)。
產(chǎn)率(％)82.01H NMR(CDCl3)δ1.26-2.29(6H，m)，2.80(1H，m)，3.43(2H，t)，5.72(2H，s)。
40-b)1-[2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮碳酸氫鈉(0.10g，1.2mmol)及碘化鋰的混合物(13mg，0.1mmol)加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)乙基溴(0.18g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。然后反應(yīng)混合物于90℃攪拌隔夜，濃縮去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物呈白色固體(112mg)。
產(chǎn)率(％)30.6m.p.183～185℃1H NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，1.24(1H，m)，1.49(1H，m)，1.70(2H，m)，2.00(1H，m)，2.24(2H，m)，2.41(6H，s)，2.49(1H，m)，3.23(1H，m)，3.81(1H，m)，5.48(1H，m)，5.66(1H，m)，7.35(1H，s)，7.52(2H，s)，8.73(1H，s)。
實(shí)例411-[2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮及2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基溴借實(shí)例40的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(123mg)。
產(chǎn)率(％)32.31H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.85Hz)，1.23(3H，d，J＝6.85)，1.29(1H，m)，1.42(1H，m)，1.75(2H，m)，1.92(1H，m)，2.05(1H，m)，2.29(2H，m)，2.45(6H，s)，2.52(1H，m)，3.35(1H，m)，3.92(1H，m)，5.50(1H，m)，5，73(1H，m)，7.92(1H，s)，7.48(2H，s)，8.85(1H，s)。
實(shí)例421-[2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基溴借實(shí)例40的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(132mg)。
產(chǎn)率(％)35.8m.p.148～149℃1H NMR(CDCl3)δ1.15(6H，d)，1.36(1H，m)，1.55(1H，m)，1.70(1H，m)，2.00(1H，m)，2.27(2H，m)，3.69(2H，m)，5.56(1H，dd，J＝2.05Hz)，5.71(1H，dd，J＝2.25Hz)，6.54(2H，s)，6.78(1H，s)，8.37(1H，s)。
實(shí)例431-[2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮
5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與2-(環(huán)戊-2-烯-1-基)-乙基溴借實(shí)例40的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(98mg)。
產(chǎn)率(％)25.5m.p.138～140℃1H NMR(CDCl3)δ1.25(6H，dd，J＝1.85Hz)，1.45(1H，m)，1.57(1H，m)，1.68(2H，m)，2.01(1H，m)，2.29(6H，s)，2.35(1H，m)，2.61(1H，m)，3.53(1H，m)，4.02(2H，t)，5.59(1H，dd，J＝2.0Hz)，5.72(1H，dd，J＝2.25Hz)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，8.67(1H，s)。
實(shí)例441-(2-環(huán)戊基)-乙基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮44-a)(2-環(huán)戊基)乙基甲苯磺酸酯對(duì)-甲苯磺酰氯(16.0g，83.8mmol)加至2-(環(huán)戊基)乙基醇(8.76g，76.2mmol)的吡啶(250ml)溶液，然后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。去除吡啶后，殘余物以乙酸乙酯萃取，以1N鹽酸洗滌，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物(15.7g)。
產(chǎn)率(％)731H NMR(CDCl3)δ0.90-1.89(11H，m)，2.45(3H，s)，4.05(2H，t)，7.27-7.88(4H，dd)。
44-b)1-(2-環(huán)戊基)-乙基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮碳酸氫鈉(0.10g，1.2mmol)及碘化鋰(13mg，0.1mmol)的混合物加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(環(huán)戊基)乙基甲苯磺酸酯(0.27 g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.1ml)。然后反應(yīng)混合物于90℃攪拌隔夜，濃縮去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脫水、過濾及借柱式層析分離獲得所需產(chǎn)物呈白色固體(90mg)。
產(chǎn)率(％)24.51H NMR(CDCl3)δ0.95(2H，m)，0.97(3H，t)，1.41-1.62(9H，m)，2.02(1H，m)，2.28(1H，m)，2.41(6H，s)，3.18(1H，m)，3.79(1H，m)，7.35(1H，s)，
7.52(2H，s)，8.64(1H，s)。
實(shí)例451-(2-環(huán)戊基)-乙基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰硫)-2，4-嘧啶二酮與(2-環(huán)戊基)乙基甲苯磺酸酯借實(shí)例44的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(95mg)。
產(chǎn)率(％)24.9m.p.174～176℃1H NMR(CDCl3)δ0.95(2H，m)，1.15(3H，d，J＝6.85Hz)，1.23(3H，d，J＝6.85Hz)，1.39～1.69(9H，m)，2.32(1H，m)，2.41(6H，s)，3.15(1H，m)，3.77(1H，m)，7.36(1H，s)，7.55(2H，s)，8.90(1H，s)。
實(shí)例461-(2-環(huán)戊基)-乙基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與(2-環(huán)戊基)乙基甲苯磺酸酯借實(shí)例44的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(105mg)。
產(chǎn)率(％)28.3m.p.136～138℃1H NMR(CDCl3)δ1.04(2H，m)，1.15(6H，d)，1.46-1.71(9H，m)，2.31(6H，s)，2.80(1H，m)，3.65(2H，t)，6.53(2H，s)，6.78(1H，s)，8.60(1H，s)。
實(shí)例471-(2-環(huán)戊基)-乙基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與(2-環(huán)戊基)-乙基甲苯磺酸酯借實(shí)例44的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(80mg)。
產(chǎn)率(％)20.7m.p.95～97℃1H NMR(CDCl3)δ1.11(2H，m)，1.25(6H，d)，1.47-1.78(9H，m)，2.29(6H，s)，3.53(1H，m)，4.00(2H，t)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，9.19(1H，s)。
實(shí)例481-[(2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮碳酸氫鈉(0.10g，1.2mmol)加至5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.25g，1.0mmol)及[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴(0.42g，1.0mmol)的攪勻的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后反應(yīng)混合物于90℃加熱隔夜。反應(yīng)混合物倒入水(30ml)中，以醚萃取(2次)，脫水、過濾、濃縮及借柱式層析分離獲得1-[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮呈淡黃色油(125mg)。此化合物于THF(5ml)于氟化四正丁銨(1.0ml，1.0mmol，THF溶劑)于室溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮去除THF及借柱式層析分離獲得1-[2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(142mg)呈白色色固體。
產(chǎn)率(％)39.4m.p.118～119℃1H NMR(CDCl3)δ0.22(1H，t，J＝5.5Hz)，0.53(1H，dd，J＝5.5，3.5Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.07(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，3.25(1H，d，J＝11.0Hz)，3.53(1H，d，J＝13.0Hz)，3.75(1H，d，J＝11.5Hz)，4.05-4.13(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，7.20(2H，d)，7.28(1H，t)，7.36(2H，t)，9.36(1H，s)。
實(shí)例491-[(2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(191mg)。
產(chǎn)率(％)49.0m.p.111～112℃1H NMR(CDCl3)δ0.22(1H，t，J＝5.0Hz)，0.53(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37-1.42(1H，m)，2.29(6H，s)，2.71-2.74(2H，m)，3.28(1H，d，J＝10.0Hz)，3.53(1H，d，J＝12.5Hz)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，4.05-4.14(2H，m)，4.19(1H，d，J＝11.5Hz)，6.79(2H，s)，6.89(1H，s)，9.45(1H，s)。
實(shí)例501-[(2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(151mg)。
產(chǎn)率(％)40.31H NMR(CDCl3)δ0.27(1H，t，J＝5.5Hz)，0.59(1H，dd，J＝5.0，3.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(1H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.32(6H，s)，3.29(1H，d，J＝11.0Hz)，3.55(1H，d，J＝12.5Hz)，3.80(2H，d，J＝11.0Hz)，3.98(1H，dd，J＝8.5，6.0Hz).4.12(1H，d，J＝12.5Hz)，6.79(2H，s)，6.80(1H，s)，9.01(1H，s)。
實(shí)例511-[(2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(202mg)。
產(chǎn)率(％)52.4m.p.79.5～80.4℃1H NMR(CDCl3)δ0.10(1H，t，J＝5.5Hz)，0.61(1H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，0.98(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(1H，m)，2.26(2H，m)，2.41(6H，s)，3.35(1H，d，J＝11.0Hz)，3.45(1H，d，J＝12.0Hz)，3.70-3.81(2H，m)，4.01-4.13(2H，m)，7.36(1H，s)，7.52(1H，s)，7.59(1H，s)，8，97(1H，s)。
實(shí)例521-[(2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(106mg)。
產(chǎn)率(％)42.51H NMR(CDCl3)δ0.24(1H，t，J＝5.5Hz)，0.55(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，1.12(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.75-2.81(1H，m)，3.21(1H，d，J＝11.0Hz)，3.56(1H，d，J＝12.0Hz)，3.84(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.11-4.14(2H，m)，4.25(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，7.21(2H，d)，7.29(1H，t)，7.36(2H，t)，8.26(1H，s)。
實(shí)例531-[2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(211mg)。
產(chǎn)率(％)52.1m.p.111.3～112.6℃1H NMR(CDCl3)δ0.24(1H，t，J＝5.5Hz)，0.55(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，1.10(1H，m)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，2.75-2.81(1H，m)，3.26(1H，d，J＝11.0Hz)，3.56(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75(1H，d，J＝11.0Hz)，4.11-4.13(2H，m)，4.25(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，6.75(2H，s)，6.89(1H，s)，9.00(1H，s)。
實(shí)例541-[2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(168mg)。
產(chǎn)率(％)43.2m.p.90.8～91.6℃1H NMR(CDCl3)δ0.24(1H，t，J＝5.5Hz)，0.58(1H，dd，J＝5.0，3.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20-1.22(1H，m)，2.32(6H，s)，2.75-2.81(1H，m)，3.28(1H，d，J＝11.0Hz)，3.54(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75-3.79(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝8.5，6.0Hz)，4.10(1H，d，J＝12.0Hz)，6.57(2H，s)，6.79(1H，s)，8.70(1H，s)。
實(shí)例551-[2-雙(羥甲基)環(huán)丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲?；?-2，4-嘧啶二酮與[2-雙(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)環(huán)丙烷-1-基]甲基溴借實(shí)例48的相同方法反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物(194mg)。
產(chǎn)率(％)48.5m.p.91～92℃1H NMR(CDCl3)δ0.07(1H，t，J＝5.5Hz)，0.60(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，1.13(3H，t，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝8.0Hz)，1.25(1H，m)，2.33-2.35(1H，m)，2.41(6H，s)，3.28(1H，d，J＝12.0Hz)，3.35(1H，d，J＝12.5Hz)，3.68-3.77(2H，m)，3.96-4.12(2H，m)，7.36(1H，s)，7.54(1H，s)，7.60(1H，s)，8.84(1H，s)。
實(shí)驗(yàn)例抗病毒活性及毒性試驗(yàn)抗HIV檢定分析如J.Med.Chem，34，357，1991所述方法，基于于MT-4細(xì)胞抑制病毒誘發(fā)細(xì)胞病變效果。簡言之，MT-4細(xì)胞以2.5×105細(xì)胞/ml懸浮于培養(yǎng)基及感染1000 CCID50(50％細(xì)胞培養(yǎng)感染劑量)HIV。病毒感染后，即刻將100μl細(xì)胞懸浮液加入含不等濃度試驗(yàn)化合物的平底微力價(jià)平板的各孔內(nèi)。于37℃培育4或5日后，如J.Virol.Methods，20，309，1998揭示，借3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)方法測定存活細(xì)胞數(shù)。本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒性是與其抗病毒活性平行檢定分析，借MTT方法基于mock感染寄主細(xì)胞的存活能力測定。試驗(yàn)結(jié)果示于下表。
由上述結(jié)果可知，本發(fā)明化合物比對(duì)照AZT具有優(yōu)異的抗病毒活性。
醫(yī)藥制劑實(shí)例試驗(yàn)結(jié)果表
借習(xí)知注射劑制備方法以下表成分制備注射劑。
成分 用量安瓿(5ml) 實(shí)例4化合物 10mg聚氯40氫化蓖麻油2mg利度卡因(lidocaine) 5mg無水檸檬酸 0.3mg檸檬酸鈉0.1mg氯化鈉 適量乙醇1ml注射用蒸餾水適量小瓶以下表成分借習(xí)知制法制備。小瓶(150mg)實(shí)例4化合物 100mg對(duì)-羥苯甲酸甲酯 1.0mg無水檸檬酸 30mg檸檬酸鈉18.5mg錠劑以下表成分借習(xí)知制法制備。錠劑(700 mg) 實(shí)例4化合物 250mg玉米淀粉130mg微晶纖維素 50mg乳糖--水合物180mg羥丙基纖維素30mg聚乙烯基吡咯啶酮k-3030mg硬脂酸鎂10mg羧甲基纖維素鈣 20mg膠囊以下表成分借習(xí)知制法制備。膠囊(400mg)實(shí)例4化合物 250mg乳糖--水合物100mg淀粉35mg硬脂酸鎂10mg
權(quán)利要求
1.一種新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳環(huán)核苷衍生物，其特征在于為通式(I)化合物
其中R1、R2及R3分別表示氫原子、鹵原子、C1～C10烷基、C1～C10硫烷基、C3～C8選擇性取代環(huán)烷基、未飽和烷基、取代烷基羥基或芳基羥基、C1～C10烷胺基、硝基、C1～C4低碳酯基、低碳硫低碳烷氧基、C1～C4低碳硫烷氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及羰基；X表示氧原子、硫原子；n表示1～3的整數(shù)；及(sub)cycloalk(en)yl表示
或
其中
代表
或
其中R4及R5分別表示氫原子、羥甲基、被護(hù)羥甲基、芐基、取代羰基、取代烷基磺酰基或芳基磺?；?，取代硅烷基等。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于由式(a)化合物與式(b)化合物反應(yīng)得到；
其中R1、R2及R3分別表示氫原子、鹵原子、C1～C10烷基、C1～C10硫烷基、C3～C8選擇性取代環(huán)烷基、未飽和烷基、取代烷基羥基或芳基羥基、C1～C10烷胺基、硝基、C1～C4低碳酯基、低碳硫低碳烷氧基、C1～C4低碳硫烷氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及羰基；X表示氧原子、硫原子；n表示1～3的整數(shù)；及(sub)cycloalk(en)yl表示
或
其中
代表
或
其中R4及R5分別表示氫原子、羥甲基、被護(hù)羥甲基、芐基、取代羰基、取代烷基磺酰基或芳基磺?；〈柰榛?；Lie表示離去基鹵原子、烷基磺?；蚍蓟酋；?br> 3.一種醫(yī)藥組成物，其特征在于包括通式(I)化合物或其酸加成鹽作為活性成分及一種或多種選自習(xí)知媒劑、粘結(jié)劑、分解劑、潤滑劑、溶解劑、溶解助劑、安定劑、軟膏基劑、pH調(diào)節(jié)劑、香料的習(xí)知佐劑。
全文摘要
一種新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳環(huán)核苷衍生物為通式(Ⅰ)所示化合物及該等衍生物的制法及含有該等化合物作為活性成分的醫(yī)藥組成物,通式(Ⅰ)為右上式,其中R
文檔編號(hào)C07D239/54GK1182420SQ96193400
公開日1998年5月20日 申請(qǐng)日期1996年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月22日
發(fā)明者曹義煥, 鄭淳侃, 金重瑩, 李淳煥, 權(quán)鎬哲, 李在雄, 周定采, 金丙哲, 姜東旭 申請(qǐng)人:三進(jìn)制藥株式會(huì)社