專利名稱：新的具有速激肽受體拮抗活性的取代的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的哌嗪衍生物(本文中稱為式(1)的化合物)或立體異構(gòu)體，或其藥用鹽或其作為速激肽受體拮抗劑的用途。這樣的拮抗劑在治療速激肽介導(dǎo)的疾病及病癥方面是有用的，本文中公開的疾病及病癥包括哮喘、咳嗽和支氣管炎。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物或其立體異構(gòu)體，或者藥用鹽
其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1選自下列基團
其中Z1是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar2選自下列基團
其中Z2是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar3選自下列基團
其中Z3是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；R6是氫原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氫原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-CH2C(O)Ar4，其中q是1至4的整數(shù)而Ar4是下式表示的基團
其中Z4是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；
條件是當G1是-C(O)-時，G2不是-C(O)-；并再進一步條件是當G3是-CH2-時，G1和G2為-CH2-。
式(1)化合物以立體異構(gòu)體形式存在對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。Cahn-Ingold-Prelong命名的式(1)表示的化合物的(R)-和(S)-立體異構(gòu)化學依賴于存在的取代基的性質(zhì)。在本申請中，任意所指的式(1)的化合物旨在包括特定的立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。特定立體異構(gòu)體可通過立體特異性合成制備或通過本領(lǐng)域已知技術(shù)，分離并回收，如手性固定相色譜，和手性酸形成酰胺，然后分離所得的非對映異構(gòu)的酰胺并水解成所需的立體異構(gòu)體，或?qū)⑴c用于此目的(重結(jié)晶)的試劑形成的加成鹽分級重結(jié)晶來完成。見“對映體、外消旋體及其拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)”，J.Jacques，A.Collet，and S.H.Wioen，Wiley(1981)。
在本申請中a)術(shù)語“鹵素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)術(shù)語“C1-C4烷基”指含1至4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；c)術(shù)語“C1-C4烷氧基”指含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等；d)符號-C(O)-或C(O)指下式的羰基
e)符號
指立體化學未確定的鍵。f)在制備和實施例中術(shù)語“mg”至毫克；術(shù)語“g”指克；術(shù)語kg”指千克；術(shù)語“mmol”指毫摩爾；術(shù)語“mL”指毫升；術(shù)語“℃”指攝氏溫度；術(shù)語“Rf”指保留因子；術(shù)語“mp”指熔點；術(shù)語“dec”指分解；術(shù)語“THF”指四氫呋喃；術(shù)語“DMF”指二甲基甲酰胺；術(shù)語“α020”指在20℃在1分米測量管中測定的鈉的D線的旋光、術(shù)語“c”指濃度(g/mL)；術(shù)語“DMSO”指二甲基亞砜；術(shù)語“M”指摩爾濃度；術(shù)語“HPLC”指高效液相色譜；術(shù)語“HRMS”指高分辨率質(zhì)譜；g)符號
可理解為基團連接在1位而Z表示的取代基(一個或多個)可連接在2、3、4、5或6位的任何位置；h)符號
可理解為基團連接在1位或2位，應(yīng)進一步理解當基團在1位時Z表示的取代基(一個或多個)可連接在2、3、4、5、6、7或8位的任何位置，而當基團連接在2位時Z表示的取代基(一個或多個)可連接在1、3、4、5、6、7或8位的任何位置；i)術(shù)語“其藥用鹽”指酸加成鹽或堿加成鹽。
術(shù)語“藥用酸加成鹽”用來指式(1)表示的堿性化合物或其任何中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。能形成適宜的鹽的無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金屬鹽如磷酸一氫化鈉和硫酸氫鉀。能形成適宜的鹽的有機酸的例子包括一、二及三元羧酸。這類酸的例子包括乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-丙氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羥乙基磺酸。這些鹽可以水合或?qū)嶋H上無水的形式存在?？傊@些化合物的酸加成鹽在水和多種親水有機溶劑中溶解，而與其游離堿的形式相比，一般具有較高的熔點。
術(shù)語“藥用堿加成鹽”用來指式(1)表示的化合物及其任何中間體的無毒有機或無機堿加成鹽。能形成適宜的鹽的堿的例子包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨及脂族、脂環(huán)或芳香有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。它們與上述化合物能形成單價或二價鹽。
對任何具有特定同類用途的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，式(1)化合物的某些種類及構(gòu)型在其最終應(yīng)用中是優(yōu)選的。
優(yōu)選的式(1)的實例如下1)優(yōu)選G3是-C(O)-的化合物；2)優(yōu)選G1是-C(O)-而G2是-CH2-的化合物，更優(yōu)選G1是-CH2-而G2是-C(O)-的化合物；3)優(yōu)選R1是氫的化合物。4)優(yōu)選Ar3是下式所示基團的化合物
應(yīng)理解式(1)的進一步優(yōu)選的實例可以按照符合上述式(1)的優(yōu)選實例1至4的一個或多個條件加以選擇或參照本文中給出的實施例。
本發(fā)明中化合物的例子包括如下。這個清單旨在舉例而不是用來以任何方式限制本發(fā)明的范圍(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-苯甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-l-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(S)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-苯基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(S)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(R)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-苯甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(R)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(R)-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-苯甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(R)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(R)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(R)-N-甲-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]；式(1)的化合物可以通過使用下列合成步驟制備本發(fā)明的中間體或最終產(chǎn)物●路線A.1 涉及G3為-C(O)-的式(1)化合物的合成。●路線A.2 涉及G3是-CH2-的式(1)化合物的合成?！衤肪€B涉及在路線A.1中用作起始物的G1為-CH2-而G2為-C(O)-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成?！衤肪€C涉及在路線A.1中用作起始物的G1為-C(O)-而G2為-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成?！衤肪€D涉及在路線A.1中用作起始物的G1為-CH2-而G2為-CH2-的結(jié)構(gòu)(3)的醛的合成。
制備這些G3為-C(O)-的式(1)的化合物的總合成方法在路線A.1中給出。其中試劑和起始物對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是來說是容易獲得的。在路線A.1中，除非特別指明，所有的取代基的限定如上。
在路線A.1中，結(jié)構(gòu)(3)的適當?shù)娜┡c結(jié)構(gòu)(2)的適當?shù)陌坊蚱潲}接觸發(fā)生還原胺化作用得到結(jié)構(gòu)(4)的化合物。
適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)(3)的醛為立體化學構(gòu)型且G1、G2、Ar1和Ar2符合式(1)產(chǎn)品要求，或者也可以是經(jīng)拆分、脫保護或修飾得到的立體化學構(gòu)型、Ar1和Ar2符合式(1)最終產(chǎn)品要求。
結(jié)構(gòu)(2)適當?shù)陌窞镽10為C1-C4烷基，而R10是甲基的結(jié)構(gòu)(2)的化合物是優(yōu)選的，立體化學、m和Ar3應(yīng)符合式(1)最終產(chǎn)品的要求，或者也可以經(jīng)拆分、脫保護或修飾得到立體化學構(gòu)型和Ar3符合式(1)最終產(chǎn)品的要求。
例如，在還原胺化作用中，結(jié)構(gòu)(3)適當?shù)娜┡c結(jié)構(gòu)(2)的適當?shù)陌坊蚪Y(jié)構(gòu)(2)的適當胺的鹽接觸。反應(yīng)中使用摩爾數(shù)過量的適宜的還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，其中優(yōu)選氰基硼氫化鈉。反應(yīng)在適宜的溶劑如甲醇中進行。反應(yīng)溫度為0℃至50℃。一般來說反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線A.1，步驟b中，結(jié)構(gòu)(4)的化合物脫保護后得到結(jié)構(gòu)(5)的二氨基酯。
例如，結(jié)構(gòu)(4)的化合物與質(zhì)子酸如鹽酸或三氟乙酸反應(yīng)。此反應(yīng)在溶劑，如乙酸乙酯、二噁烷、甲醇或乙醇中進行。反應(yīng)一般需要1至48小時并且反應(yīng)在室溫進行。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線A.1，步驟c中，R10為C1-C4烷基的結(jié)構(gòu)(5)的酯二氨基酯水解得到結(jié)構(gòu)(5a)的酸二氨基酸。酯的水解，例如T.Greene在ProtectingGroups in Organic Synthesis中描述的，為本領(lǐng)域熟知和常用的技術(shù)。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，步驟b和c進行的順序是任意的。
例如，R10為C1-C4烷基的結(jié)構(gòu)(5)的二氨基酯與適當?shù)乃庠噭┤鐨溲趸c、氫氧化鉀、氫氧化鋰或碳酸鈉反應(yīng)。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缢?、?甲醇的混合物、水/乙醇的混合物或水/四氫呋喃的混合物中進行。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度而反應(yīng)一般需要進行30分鐘至48小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在步驟A.1，步驟d中，結(jié)構(gòu)(5a)的二氨基酸或其鹽進行環(huán)合得到式(1)的化合物，其中G3是-C(O)-而R1為氫。此環(huán)合反應(yīng)可以在偶合試劑如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺的存在下進行，或者通過活化中間體如(O)-羥基苯并三唑進行，該中間體可在環(huán)合反應(yīng)前制備，而不必分離。
例如，結(jié)構(gòu)(5a)的二氨基酸或其鹽在摩爾數(shù)稍過量的偶合試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的存在下與水合1-羥基苯并三唑反應(yīng)。此反應(yīng)在適當?shù)膲A如二異丙基乙胺的存在下進行。適宜的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或氯仿。反應(yīng)溫度為-50℃至溶劑的回流溫度。反應(yīng)一般需要進行1至48小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線A.1，步驟e中，被保護的式(1)的化合物可以脫保護或修飾得到式(1)的化合物。
脫保護反應(yīng)包括羥基保護基的離去。保護基的選擇、使用及脫掉是本領(lǐng)域熟知的，適當?shù)谋Ｗo基描述于T.Greene的Protecting Groups inOrganic Synthesis。
修飾反應(yīng)包括胺的烷基化反應(yīng)，對吲哚的氮原子的加成反應(yīng)，或酰胺化物的形成。G3為-C(O)-而R1為氫的式(1)的化合物被適當?shù)耐榛噭┩榛玫絉1為C1-C4烷基、-(CH2)qAr4、或-CH2C(O)Ar4的式(1)的化合物。適當?shù)耐榛噭榭蓪1-C4烷基、-(CH2)qAr4、或-CH2C(O)Ar4轉(zhuǎn)移的試劑，如碘甲烷、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、芐基溴、芐基氯、苯乙基溴、3-氯-1-苯基-丙烷、4-氯-1-苯基-丁烷，α-氯苯乙酮，α-溴苯乙酮，3-[(氯)乙酰基]吲哚等。在R1為氫的式(1)的化合物上進行的包括吲哚氮原子烷基化反應(yīng)的修飾反應(yīng)可能需要使用保護基。t-BOC保護基的使用和除去描述于T.GreeneProtecting Groups in Organic Synthesis，是本領(lǐng)域熟知的。
例如，修飾反應(yīng)可包括R1為氫的式(1)的化合物與摩爾數(shù)稍過量的適當?shù)耐榛噭┓磻?yīng)。反應(yīng)在稍過量的適宜的堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、二異丙基乙胺或三乙胺的存在下進行。適宜的反應(yīng)溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇或二甲基亞砜。反應(yīng)中可以存在適宜的催化劑，如碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、三甲基芐基碘化銨、四乙基碘化銨、四丁基溴化銨、三甲基芐基溴化銨、四乙基溴化銨、硫酸氫四丁基銨、硫酸氫三甲基芐基銨、硫酸氫四乙基銨等。反應(yīng)溫度為50℃至溶劑的回流溫度。反應(yīng)一般需要1至48小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
正如本領(lǐng)域熟知和慣用的技術(shù)，路線A.1任意步驟e中需要包括幾個保護、脫保護及修飾反應(yīng)步驟，并可以任何順序進行，使得正確加入式(1)最終產(chǎn)品要求的基團。
下列實施例代表了路線A.1中描述的典型合成反應(yīng)。這些實施例應(yīng)被理解為僅僅是舉例說明而不是用來以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[(S)-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4.87g，11.87mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(3.02g，11.86mmol)在甲醇(120mL)中混合。加入存在于溶液中的氰基硼氫化鈉(9.5mL，在1M THF中，9.5mmol)并在惰性氣體氛下攪拌48小時。真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯稀釋此殘余物并用水萃取。將各層分離，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠柱上以3％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.57(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.28，0.58mmol)和4M二噁烷(10mL)混合并攪拌1小時。真空蒸發(fā)。在硅膠柱上用二氯甲烷及3％甲醇/二氯甲烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.51(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C29H36N3O3的理論值為474.2757，而實測值為474.2755。路線A.1，步驟c(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.48g，0.93mmol)和1M氫氧化鈉(10mL，10mmol)在乙醇(20mL)中混合并在惰性氣體氛下攪拌18小時。用水稀釋并用乙酸乙酯提取。用1N鹽酸酸化水層并用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到固體標題化合物TLC Rf＝0.43(硅膠，85％氯仿、10％甲醇、5％乙酸)。HRMS C30H35N4O3的理論值為499.2709，而實測值為499.2696。路線A.1，步驟d(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.10g，0.20mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.043g，0.22mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.33g，0.22mmol)、二異丙基乙基胺(0.053g，0.22mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)混合。在惰性氣體氛下攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋并用水提取。有機層用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)。用50％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯和5％甲醇/二氯甲烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.51(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C30H33N4O2的理論值為481.2604，而實測值為481.2582。實施例2(S)-2-[(S)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a，使用(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽(Lin-Hua Zhang and James M.Cook Heterocycles27，2795-2802(1988))(1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(1.0mmol)得到標題化合物。路線A.1，步驟b(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟c(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[3-(3-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d制備，用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。實施例3(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基3-(苯基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a，使用(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((R)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.25g，1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)得到標題化合物TLC Rf＝0.54(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.31g，0.5mmol)得到標題化合物TLC Rf＝0.50(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C31H37N4O3的理論值為513.2865，而實測值為513.2839。路線A.1，步驟c(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d制備，用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。實施例4(S)-2-[(S)-3-苯基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基-3-苯基-丙酰胺按照實施例1的方法，使用(S)-2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯鹽酸鹽((S)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.26g，1.0mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g.1.0mmol)得到標題化合物TLC Rf＝0.51(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b的方法制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物TLC Rf＝0.51(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。路線A.1，步驟c(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙氨基]-乙氨基-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[3-苯基甲基-2-氧-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧基]-乙氨基]-乙氨基-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。實施例5(S)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲胺基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法，使用(S)-1-氨基-1-苯基-乙酸甲酯鹽酸鹽((S)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽)(1.0g，4.96mmol)和(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(2.04g，4.96mmol)得到標題化合物TLC Rf＝0.80(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b的方法制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺并通過色譜純化用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標題化合物，為無色油狀物TLCRf＝0.76(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。元素分析C28H33N3O3·0.25H2O理論值C，72.47；H，7.23；N，9.05。實測值C，72.47；H，7.53；N，9.10。路線A.1，步驟c(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。實施例6(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基3-(萘-2-基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(2-萘基)-丙酰胺(0.46g，1.0mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.26g，1.0mmol)。通過以5％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.34(硅膠，50％乙酸乙酯/已烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物TLC Rf＝0.75(硅膠，85％氯仿，10％甲醇，5％乙酸)。HRMS C35H39N4O3的理論值為563.3022，而實測值為563.2996。路線A.1，步驟c(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c的方法制備，使用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺并用5％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(萘-2-基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用(S)-N-芐基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物。實施例7(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法制備，使用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.47g，0.96mmo1)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽(S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.28g，1.1mmol)。通過色譜純化得到標題化合物。路線A.1，步驟b(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b，使用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物。HRMS C32H39N4O4的理論值為543.2971，而實測值為543.2980。路線A.1，步驟c(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c的方法制備，使用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物。實施例8(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法制備，使用(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.29g，0.55mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.14g，0.55mmol)。用5％甲醇/二氯甲烷洗脫通過色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.58(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b，使用(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物TLC Rf＝0.57(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。路線A.1，步驟c(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c的方法制備，使用(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到標題化合物。實施例9(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-(苯基)-丙酰胺]
路線A.1，步驟a(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法制備，使用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.71g，1.6mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.45g，1.76mmol)。以50％乙酸乙酯/己烷洗脫通過色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.56(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。路線A.1，步驟b(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b，使用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N ′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟c(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c的方法制備，使用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)-3-苯基-丙酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到標題化合物。實施例10(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[[(S)-N-甲基-N-(3-苯基-丙基)]-苯甲酰胺]
路線A.1，步驟aN-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法制備，使用(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.11g，0.27mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.076g，0.3mmol)。以30％乙酸乙酯/己烷洗脫通過色譜純化得到標題化合物。路線A.1，步驟bN-甲基N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟b的方法，使用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基丙基-苯甲酰胺得到標題化合物HRMS C31H37N4O3的計算值為513.2865，而實測值為513.2872。路線A.1，步驟cN-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺按照實施例1，路線A.1，步驟c的方法制備，使用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[[(S)-N-甲基-N-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺得到標題化合物。實施例11(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]
路線A.1，步驟aN-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙胺按照實施例1，路線A.1，步驟a的方法制備，使用(S)-N-甲基-N-芐基-N-[2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙胺(0.50mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺鹽酸鹽((S)-色氨酸甲酯鹽酸鹽)(0.55mmol)。通過色譜純化得到標題化合物。路線A.1，步驟bN-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺按照實施例1，路線A.1，步驟b的方法，使用N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙胺得到標題化合物。路線A.1，步驟cN-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲吲-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺按照實施例1，路線A.1，步驟c的方法制備，使用N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺得到標題化合物。路線A.1，步驟d(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]按照實施例1，路線A.1，步驟d的方法制備，用N-甲基-N-芐基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺得到標題化合物。
在路線A.2中給出了制備G3為-CH2-的式(1)化合物的總的合成方法。其中試劑和起始物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說容易獲得。在路線A.2中除非特別說明，所有的取代基定義如上。
在路線A.2，步驟a中，G3為-C(O)-而R1為氫的式(1)的適當化合物被還原得到G3為-CH2-而R1為氫的式(1)的化合物。
對于路線A.2，適當?shù)氖?1)的化合物為G1和G2為-C(O)-或-CH2-，G3為-C(O)-而R1為氫的化合物；其立體化學、m、Ar1、Ar2和Ar3應(yīng)符合式(1)最終產(chǎn)品的要求，或者也可以經(jīng)拆分、脫保護或修飾得到的立體化學構(gòu)型和Ar1、Ar2和Ar3符合式(1)最終產(chǎn)品的要求。
例如，式(1)的適當化合物與1至10當量的適宜的酰胺還原劑，如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或硫化二甲硼烷反應(yīng)。依路線A.2，步驟a中還原的酰胺的數(shù)量來決定適宜的酰胺還原劑的使用量，例如，當G1和G2為-C(O)-時，酰胺還原劑的用量將增加，這是本領(lǐng)域熟知的。反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃、甲苯或乙醚中進行。一般來說，反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度。反應(yīng)一般要進行1至72小時。產(chǎn)品的分離和純化可通過本領(lǐng)域熟知的方法，如驟冷、萃取、蒸發(fā)、質(zhì)譜和重結(jié)晶。
在路線A.2，步驟b中，被保護的式(1)的化合物可以脫保護或被修飾得到在上述路線A.1，任意步驟f中給出的式(1)的化合物。
下列實施例代表了路線A.2中描述的典型合成反應(yīng)。這些實施例應(yīng)被理解為僅僅是舉例說明而不是用來以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例13(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧-哌嗪-1-基]-[-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]
路線A.2，步驟a(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙胺]將(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[-N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺](5mmol)和四氫呋喃(25mL)混合。緩慢分批加入氫化鋰鋁(16mmol)。加熱回流48小時。冷卻至室溫，緩慢加入水(0.6mL)、15％氫氧化鈉溶液(0.6mL)、及水(1.8mL)。攪拌至所有的還原劑完全反應(yīng)。過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。在乙酸乙酯和水之間萃取此殘余物。分離有機相并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。
路線B中給出了制備結(jié)構(gòu)(3)的醛的總的合成方法，其中G1為-CH2-而G2為-C(O)-，它是路線A.1的起始物。其中試劑和起始物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說容易獲得。在路線B中除非特別說明，所有的取代基定義如上。
在路線B，任意步驟a中，結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被セ蚱潲}被烯丙基化得到結(jié)構(gòu)(12)的烯丙基氨基酯。
結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被セ蚱潲}為式(1)產(chǎn)品所需的立體化學和Ar2的那種或可以是拆分或脫保護后得到的式(1)最終產(chǎn)品所需的立體化學或Ar2的那種。
例如，結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被セ蚱潲}與1至3倍摩爾數(shù)的烯丙基溴或烯丙基氯反應(yīng)。優(yōu)選在反應(yīng)過程中分批加入烯丙基溴或烯丙基氯。當使用結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被サ柠}時，反應(yīng)在等摩爾數(shù)堿如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下進行。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。一般來說，反應(yīng)溫度為0至60℃，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線B，任意步驟b中，結(jié)構(gòu)(12)的烯丙基酯或其鹽中的烯丙基氨基與適當?shù)陌被姿狨バ纬稍噭┓磻?yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被柞；鶑亩玫浇Y(jié)構(gòu)(14)的化合物。
適當?shù)陌被姿狨バ纬稍噭榭蓪?CO2R5轉(zhuǎn)移至胺上的那種，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異丁酯及碳酸氫二叔丁基酯等。
例如，結(jié)構(gòu)(12)的烯丙基氨基酯或其鹽與能將-CO2R5轉(zhuǎn)移至胺上的試劑反應(yīng)。當使用結(jié)構(gòu)(12)的烯丙基氨基酯的鹽時，反應(yīng)在等摩爾適當?shù)膲A如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下進行。當用氨基甲酸酯形成試劑如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異丁酯及碳酸氫二叔丁基酯等進行反應(yīng)時，當氨基甲酰基形成時，釋放出游離的酸，使用等摩爾的適當?shù)膲A如三乙胺或二異丙基乙基胺中和所釋放的游離酸。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰?乙酸乙酯混合物中進行。一般來說，反應(yīng)在室溫進行。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
或者，可通過路線B，任意步驟c和d制備R5為叔丁基的結(jié)構(gòu)(14)的氨基甲酸酯。
在路線B，任意步驟c中，結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被セ蚱潲}與適當?shù)陌被姿狨バ纬稍噭┓磻?yīng)得到結(jié)構(gòu)(13)的化合物。
用于替代途徑制備結(jié)構(gòu)(14)化合物的適當?shù)陌被姿狨バ纬稍噭檗D(zhuǎn)移氨基甲酸叔丁基酯的那種，如碳酸氫二叔丁基酯。
結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被セ蚱潲}為式(1)產(chǎn)品所需的立體化學和Ar2的那種或可以是拆分或脫保護后得到的式(1)最終產(chǎn)品所需的立體化學或Ar2的那種。
例如，結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯或其鹽與轉(zhuǎn)移叔丁氧羰基的試劑如碳酸氫二叔丁基酯反應(yīng)。當使用結(jié)構(gòu)(11)的氨基酯的鹽時，反應(yīng)在等摩爾堿如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下進行。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缍谆柞０贰⒁宜嵋阴セ蚨谆柞０?乙酸乙酯混合物中進行。一般來說，反應(yīng)在室溫下進行。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線B，任意步驟d中，R5為叔丁基的結(jié)構(gòu)(13)的氨基甲酸酯被烯丙基化得到R5為叔丁基的結(jié)構(gòu)(14)的烯丙基氨基甲酸酯。
例如，結(jié)構(gòu)(13)的氨基甲酸酯與烯丙基溴或烯丙基氯反應(yīng)。反應(yīng)在適當?shù)膲A如氫化鈉的存在下進行。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二甲基甲酰胺或四氫呋?二甲基甲酰胺混合物中進行。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線B，任意步驟b中，結(jié)構(gòu)(14)的烯丙基氨基甲酸酯水解得到結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基氨基甲酸。
例如，結(jié)構(gòu)(14)的氨基甲酸酯與適當?shù)膲A如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀反應(yīng)。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缂状?、乙醇、水、甲?水混合物、乙醇/水混合物或四氫呋喃/水混合物中進行。一般來說，反應(yīng)在室溫下進行，反應(yīng)需要2至72小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線B，任意步驟f中，結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基氨基甲酸與適當?shù)陌愤M行酰胺化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基氨基甲酰胺。
結(jié)構(gòu)HN(CH3)CH2Ar1的適當胺為Ar1是式(1)產(chǎn)品中所需的或Ar1脫保護后符合最終產(chǎn)物式(1)要求的那種胺。
酰胺化反應(yīng)可以通過活化的中間體進行，如混合的酸酐或(O)-羥基苯并三唑，它們可以在適當?shù)陌稨N(CH3)CH2Ar1加成前制備但沒有必要純化。
例如，結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基氨基甲酸與1.2至1.7倍摩爾數(shù)的適當?shù)膲A如N-甲基嗎啉在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽蟹磻?yīng)。一般來說，在加入1.2至1.7份氯甲酸異丁基酯前，將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃至0℃(優(yōu)選-25℃至-20℃)。反應(yīng)攪拌約30分鐘至3小時以形成活性中間體混合酸酐。在保持溫度在-50℃至0℃的同時，加入結(jié)構(gòu)為HN(CH3)CH2Ar1的適當?shù)陌贰０芳尤胪戤吅?，可將反?yīng)溫度升至室溫。反應(yīng)需進行2至48小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
或者，例如，結(jié)構(gòu)(15)的烯丙基氨基甲酸與摩爾數(shù)稍過量的適當?shù)陌稨N(CH3)CH2Ar1和1-羥基苯并三唑水合物在摩爾數(shù)稍過量的偶合試劑的存在下反應(yīng)，偶合試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺。反應(yīng)在適當?shù)膲A如二異丙基乙胺的存在下進行。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缍谆柞０贰⒍燃淄榛蚵确轮羞M行。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
或者，可按照路線B，任意步驟j、k和1由氨基酸制備結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基氨基甲酰胺。
在路線B，任意步驟j中，結(jié)構(gòu)(11)的適當氨基酸或其鹽與適當?shù)陌被姿狨バ纬稍噭┓磻?yīng)得到結(jié)構(gòu)(17)的化合物。
用于制備結(jié)構(gòu)(13)化合物的此替代途徑的適當?shù)陌被姿狨バ纬稍噭檗D(zhuǎn)移氨基甲酸叔丁基酯的那種，如碳酸氫二叔丁基酯。
結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被峄蚱潲}為為式(1)產(chǎn)品所需的立體化學和Ar2的那種或可以是拆分或脫保護后得到的式(1)最終產(chǎn)品所需的立體化學或Ar2的那種。
例如，結(jié)構(gòu)(11)的氨基酸或其鹽與轉(zhuǎn)移叔丁氧羰基的試劑如碳酸氫二叔丁基酯反應(yīng)。反應(yīng)在等摩爾適當?shù)膲A如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下進行。當使用結(jié)構(gòu)(11)的適當?shù)陌被釙r，再使用等摩爾的適當?shù)膲A。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缍谆柞０?、乙酸乙酯或二甲基甲酰?乙酸乙酯混合物中進行。一般來說，反應(yīng)在室溫下進行。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線B，步驟k中，被t-BOC保護的結(jié)構(gòu)(13)的氨基酸與適當?shù)陌愤M行酰胺化反應(yīng)，如路線B，步驟f所示，得到被t-BOC保護的結(jié)構(gòu)(17)的氨基酰胺。
結(jié)構(gòu)HN(CH3)CH2Ar1的適當胺為Ar1是式(1)產(chǎn)品中所需的或Ar1脫保護后符合最終產(chǎn)物式(1)要求的那種胺。
在路線B，任意步驟1中，結(jié)構(gòu)(17)的被保護的氨基酰胺按照路線B，任意步驟d所示進行烯丙基化得到R5為叔丁基的結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基氨基甲酰胺。
在路線B，步驟g中，結(jié)構(gòu)(16)的烯丙基氨基甲酰胺轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(3)的醛。結(jié)構(gòu)(16)的氨基甲酰胺可以通過在甲醇的存在下進行臭氧解然后進行還原處理，或者四氧化鋨介導(dǎo)下形成一種二醇中間體然后用四醋酸鉛或偏高碘酸鹽鈉氧化裂解轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(3)的醛。
下列實施例代表了路線B中描述的典型的合成。應(yīng)將這些這些合成和制備理解為僅僅是舉例說明而不是要以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例442-(甲氧基)芐基甲胺實施例50和55的起始物將鄰茴香酰氯(2-甲氧基苯甲酰氯)(2.9g，17.0mmol)和四氫呋喃(170mL)混合并冷卻至0℃。加入二異丙基乙胺(5.92mL，34mmol)。加入甲胺鹽酸鹽(1.26g，18.7mmol)。攪拌1小時并真空濃縮。在硅膠柱上以50％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到N-甲基2-甲氧基苯甲酰胺TLC Rf＝0.45(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
將N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氫呋喃(100mL)混合并加熱至回流。緩慢滴加硫化二甲硼烷復(fù)合物溶液(28.1mL，在四氫呋喃中濃度0.2M，56.2mmol)。加畢，加熱至回流1小時。冷卻至室溫并真空濃縮得到殘余物。將此殘余物冷卻至0℃。緩慢加入6M鹽酸溶液。加畢，加熱回流1小時。冷卻至0℃，加入6M氫氧化鈉至pH為7。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例453，4，5-(三甲氧基)芐基甲胺實施例51的起始物將3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.9g，17.0mmol)和四氫呋喃(170mL)混合并冷卻至0℃。加入二異丙基乙胺(5.92mL，34mmol)。加入甲胺鹽酸鹽(1.26g，18.7mmol)。攪拌1小時并真空濃縮。在硅膠柱上以50％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到N-甲基3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺TLC Rf＝0.45(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
將N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氫呋喃(100mL)混合并加熱至回流。緩慢滴加硫化二甲硼烷復(fù)合物溶液(28.1mL，在四氫呋喃中濃度0.2M，56.2mmol)。加畢，加熱至回流1小時。冷卻至室溫并真空濃縮得到殘余物.將此殘余物冷卻至0℃。緩慢加入6M鹽酸溶液。加畢，加熱回流1小時。冷卻至0℃，加入6M氫氧化鈉至pH為7。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例46(S)-2-烯丙基氨基-3-苯基丙酸甲酯路線B，任意步驟a將(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽((S)-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽)(8.36g，40.0mmol)，二異丙基乙胺(6.8gmL，40.0mmol)和烯丙基溴(1.8mL，20.0mmol)在四氫呋喃(200mL)中混合。在惰性氣體氛下攪拌16小時。加入烯丙基溴(1.8mL，20.0mmol)并再攪拌24小時。真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯稀釋此殘余物并用水提取。分層，并用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.43(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。實施例47(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基基]-3-苯基丙酸甲酯路線B，任意步驟b將(S)-2-烯丙基基-3-苯基丙酸甲酯(6.62g，30.4mmol)和碳酸氫二叔丁基酯(7.29g，33.5mmol)在DMF/乙酸乙酯(30mL/30mL)中混合。在惰性氣體氛下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋此反應(yīng)混合物并用水提取。分層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷進行色譜純化得到標題化合物。實施例48(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸路線B，步驟e將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸甲酯(0.32g，1.0mmol)和1M氫氧化鈉(10mL，10mmol)在乙醇(10mL)中混合。攪拌4小時。用1M鹽酸酸化此反應(yīng)混合物并乙酸乙酯提取。分層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以3％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.40(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)。實施例49(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酰胺路線B，步驟f將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸(11.1g，36.35mmol)和四氫呋喃(360mL)混合。冷卻至-22℃。加入N-甲基嗎啉(7.09mL，54.53mmol)，然后攪拌10分鐘。加入氯甲酸異丁基酯(7.09mL，54.53mmol)并在-22℃攪拌30分鐘。加入N-甲基-N-芐胺(7.09mL，54.53mmol)。反應(yīng)溫度升至室溫并攪拌2小時。用乙酸乙酯將反應(yīng)混合物稀釋并用水提取。分層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷進行色譜純化得到標題化合物。實施例50(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酰胺路線B，任意步驟g將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸(1.59g，5.20mmol)、(2-甲氧基芐基)甲胺(0.79g，5.20mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.72mmol)、1-羥基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)和二異丙基乙胺(1.34mL，6.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中混合。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.55(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。實施例51(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酰胺路線B，任意步驟g將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸(0.91g，2.97mmol)、(3，4，5-三甲氧基芐基)甲胺(0.63g，2.97mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.72mmol)、1-羥基苯并三唑(0.63g，3.27mmol)和二異丙基乙胺(0.77mL，6.27mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.30(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。實施例52(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸路線B，任意步驟j將(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸((S)-(萘-2-基)-丙胺酸)(2.0g，9.29mmol)和碳酸氫二叔丁基酯(2.23g，10.22mmol)在1/1的DMF/乙酸乙酯(200mL)中混合。加入二異丙基乙胺(2.0mL)以溶解(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空濃縮得到標題化合物TLCRf＝0.47(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。實施例53(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，任意步驟k將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(2.92g，9.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.96g，10.22mmol)、1-羥基苯并三唑(1.38g，10.22mmol)、N-甲基-N-芐胺(9.3mmol)和二異丙基乙胺(1.78mL，10.22mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以20％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.29(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。實施例54(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，任意步驟k將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.23g，3.93mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.435g，2.2mmol)、1-羥基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)、N-甲基-N-(3，4-二氯芐基)胺(0.382g，2.2mmol)和二異丙基乙胺(0.5 3mL，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合并攪拌72小時。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物。實施例55(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，任意步驟k將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.89g，6.0mmol)、(2-甲氧基芐基)甲胺(1.67g，11.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.30g，6.6mmol)、1-羥基苯并三唑(0.89g，6.6mmol)和二異丙基乙胺(1.59mL，6.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中混合并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物，為無色油狀物。實施例56(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，任意步驟1將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.3g，7.9mmol)和THF/DMF(70mL/7mL)混合并在0℃冰浴中冷卻。加入氫化鈉(0.7g，在油中60％，17.38mmol)和烯丙基溴(4.1mL，47.4mmol)。將反應(yīng)溫度升至室溫然后加熱回流18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。分層并用二氯甲烷提取水層。合并有機層。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.59(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。實施例57(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，任意步驟1將(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.48g，0.99mmol)和THF/DMF(9mL/1mL)混合并在0℃冰浴中冷卻。加入氫化鈉(0.048g，在油中60％，2.0mmol)和烯丙基溴(0.52mL)。將反應(yīng)溫度升至室溫然后加熱回流18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。分層并用二氯甲烷提取水層。合并有機層。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物。實施例58(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，任意步驟1將(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.63g，1.41mmol)和THF/DMF(1 5mL/5mL)混合并在0℃冰浴中冷卻。加入氫化鈉(0.067g，在油中60％，2.82mmol)和烯丙基溴(0.73mL，8.46mmol)。將反應(yīng)溫度升至室溫然后加熱回流18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。分層并用二氯甲烷提取水層。合并有機層。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.55(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。實施例59(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線B，步驟g將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(10.04g，24.5mmol)和吡啶(0.13mL)在二氯甲烷/甲醇(300mL/30mL)中混合。冷卻至-78℃。向溶液中通入臭氧化的氧直到出現(xiàn)不褪色的淡藍色。向溶液中通入氮氣直到藍色消散。加入二甲基硫化物(50mL)。將反應(yīng)溫度升至室溫并攪拌16小時。真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯稀釋并用水提取。分層，用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以10％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.53(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。實施例60(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線B，步驟g將(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.66g，1.52mmol)和N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.20g，1.67mmol)、丙酮(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化鋨(0.78mL，在0.04M THF中，0.032mmol)并在惰性氣體氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗品。將其直接用于下一步無需純化。在氯仿(10mL)中將此二醇粗品溶解。加入四醋酸鉛(0.74g，1.67mmol)的氯仿(10mL)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物，無需純化而直接用于下一步。實施例61(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線B，步驟g將(S)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.50g，1.0mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.13g，1.0mmol)、丙酮(15mL)和水(20mL)混合。加入四氧化鋨(0.51mL，在0.04M THF中，0.021mmol)并在惰性氣體氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗品。將其直接用于下一步無需純化。在氯仿(10mL)中將此二醇粗品溶解。加入四醋酸鉛(0.48g，1.1mmol)的氯仿(10mL)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷提取并分離有機層。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物，無需純化而直接用于下一步。實施例62(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，步驟g將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.34g，7.29mmol)和吡啶(0.03mL)在二氯甲烷/甲醇(66mL/7mL)中混合。冷卻至-78℃。向溶液中通入臭氧化的氧直到出現(xiàn)不褪色的淡藍色。向溶液中通入氮氣直到藍色消散。加入二甲基硫化物(12mL)。將反應(yīng)溫度升至室溫并攪拌16小時。真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯稀釋并用水提取。分層，用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以20％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.70(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。實施例63(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，步驟g將(S)-N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.26g，0.50mmol )、N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.065g，0.55mmol)、丙酮(10mL)、四氫呋喃(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化鋨(0.26mL，在0.04M THF中，0.042mmol)并在惰性氣體氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗品。將其直接用于下一步無需純化。在氯仿(10mL)中將此二醇粗品溶解。加入四醋酸鉛(0.24g，0.55mmol)的氯仿(10mL)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷提取并分離有機層。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物，無需純化而直接用于下一步。實施例64(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路線B，步驟g將(S)-N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.46g，0.96mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.12g，1.06mmol)、丙酮(20mL)和水(10mL)混合。加入四氧化鋨(0.50mL，在0.04M THF中，0.02mmol)并在惰性氣體氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗品。將其直接用于下一步無需純化。在氯仿(10mL)中將此二醇粗品溶解。加入四醋酸鉛(0.46g，1.06mmol)的氯仿(10mL)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷提取并分離有機層。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物，無需純化而直接用于下一步。實施例65(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-羥丙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線B，溶液步驟h將硼烷(1.5mL，在THF中1M，1.5mmol)的溶液在惰性氣體氛下用冰浴冷卻至0℃。加入環(huán)己烷(0.31mL，3.1mmol)并在繼續(xù)冷卻的同時攪拌1 5分鐘。將上述制備的二環(huán)己基硼烷在THF中的懸液加入(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2mmol)中并在冰浴中攪拌15分鐘。加溫至室溫并攪拌2小時。用pH7的磷酸鹽緩沖液(40mL)和乙醇(20mL)稀釋此混合物。加入30％過氧化氫(8mL)。室溫攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋此反應(yīng)混合物并用水提取。分層，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)，在硅膠上進行色譜純化得到標題化合物。實施例66(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線B，任意步驟i將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-羥基丙氨基]-3-苯基-丙酰胺(20mmol)、三乙胺(10mmol)和二甲亞砜(4mL)混合。將上述制備的溶液加入至吡啶/三氧化硫復(fù)合物(6.4mmol)在二甲基亞砜(12mL)的溶液中。攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋此反應(yīng)混合物并用水提取。分層，用硫酸鎂干燥有機層，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物，無需將其純化而直接用于下一步。
路線C中給出了制備結(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1為-C(O)-而G2為-CH2-)的總的合成方法，該醛在路線A.1中用作起始物。所用試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易獲得的。在路線C中，除非另外說明，所有的取代基的定義同上。
在路線C，步驟a中，用路線B方法制備的結(jié)構(gòu)(15)的適當?shù)南┍?氨基甲酸與甲胺或甲胺鹽進行酰胺化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。
結(jié)構(gòu)(15)的適當?shù)南┍?氨基甲酸為式(1)產(chǎn)品所需的立體化學、R5和Ar2的那種或可以是拆分或脫保護后得到的式(1)最終產(chǎn)品所需的立體化學、R5或Ar2的那種。
酰胺化反應(yīng)的進行可以通過活性中間體，如混合酸酐或(O)-羥基苯并三唑，該中間體在甲胺或甲胺的鹽加成前制備并且不需要分離。
例如，結(jié)構(gòu)(15)的適當?shù)南┍?氨基甲酸與1.2至1.7倍摩爾數(shù)的適當堿如N-甲基嗎啉在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽蟹磻?yīng)。一般來說，在加入1.2至1.7份氯甲酸異丁基酯前，將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃至0℃(優(yōu)選-25℃至-20℃)。反應(yīng)攪拌約30分鐘至3小時以形成活性中間體混合酸酐。在保持溫度在-50℃至0℃的同時，加入甲胺或甲胺的鹽。胺加入完畢后，可將反應(yīng)溫度升至室溫。反應(yīng)需進行2至48小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
或者，例如，結(jié)構(gòu)(15)的適當?shù)南┍被姿崤c摩爾數(shù)稍過量的合適甲胺或甲胺的鹽和1-羥基苯并三唑水合物在摩爾數(shù)稍過量的偶合試劑的存在下反應(yīng)，偶合試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺。反應(yīng)在適當?shù)膲A如二異丙基乙胺的存在下進行。反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮羞M行。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線C，步驟b中，結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺被還原為結(jié)構(gòu)(20)的N-甲氨基化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺與適宜的還原劑如氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁(優(yōu)選氫化二叔丁基鋁)反應(yīng)。反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃和甲苯中進行。一般來說，反應(yīng)溫度為-20℃至溶劑的回流溫度。用本領(lǐng)域熟知的方法適當處理后(該處理方法取決于所制備的產(chǎn)品及所用的還原劑)，該產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線C，步驟c中，結(jié)構(gòu)(20)的N-甲氨基化合物被適當?shù)姆减；确减；玫浇Y(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺。
適當?shù)姆减；華r1C(O)Cl為Ar1是式(1)產(chǎn)品所需的那種或可以是脫保護后得到的式(1)最終產(chǎn)品所需Ar1的那種。
例如，結(jié)構(gòu)(20)的N-甲氨基化合物與適當?shù)姆减；華r1C(O)Cl反應(yīng)。反應(yīng)在適宜的堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶的存在下進行。反應(yīng)在適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿、吡啶、二噁烷、四氫呋喃或水中進行。一般來說，反應(yīng)溫度為-20℃至溶劑的回流溫度。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線C，步驟d中，結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1是-C(O)-而R2為-CH2-)。結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1是-C(O)-而R2為-CH2-)的途徑在甲醇的存在下進行臭氧解然后進行還原處理，或者四氧化鋨介導(dǎo)下形成一種二醇中間體然后用四醋酸鉛或偏高碘酸鹽鈉氧化裂解轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(3)的醛。
例如，結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺在甲醇存在下與臭氧反應(yīng)。反應(yīng)在適宜的溶劑如二氯甲烷中進行。一般來說，反應(yīng)溫度為-100℃至-60℃(優(yōu)選-70℃)。加入適宜的還原劑如三丁基膦或二甲基硫化物將反應(yīng)作還原處理。可通過蒸發(fā)將產(chǎn)品從反應(yīng)混合物中分離并無需純化就可使用。產(chǎn)品的純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如色譜和重結(jié)晶。
或者，例如，結(jié)構(gòu)(21)的N-甲基芳酰胺與四氧化鋨反應(yīng)得到中間體二醇?？梢允褂?.01至0.05摩爾當量的四氧化鋨和稍過量的氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物進行反應(yīng)。反應(yīng)在溶劑如丙酮/水混合物中進行。反應(yīng)在室溫下進行并需要12至48小時。將反應(yīng)混合物加入至亞硫酸氫鈉飽和溶液中，可通過萃取和蒸發(fā)分離中間體二醇，而不需要進一步純化即可使用。此中間體二醇與摩爾數(shù)稍過量的四醋酸鉛或偏高碘酸鈉反應(yīng)。一般來說，反應(yīng)在溶劑如氯仿中進行。反應(yīng)溫度為室溫并需要30分鐘至8小時?？赏ㄟ^萃取和蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)品，而不需要進一步純化即可使用。產(chǎn)品的純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如色譜和重結(jié)晶。實施例67(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺路線C，步驟a將(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(0.7g，2.29mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.50g，2.52mmol)、1-羥基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.17g，2.52mmol)和二異丙基乙胺(0.59mL，2.52mmol)在二氯甲烷(23mL)中混合并攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.44(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。實施例68(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺路線C，步驟b將(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.31g，0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并用干冰/丙酮浴將其冷卻至-78℃。加入氫化二異丁基鋁(1.96mL，在甲苯中1.5M，2.94mmol)。將溫度緩慢升至室溫并攪拌16小時。緩慢加入15％氫氧化鈉水溶液(0.3mL)。用二氯甲烷提取，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物，不用進一步將其純化而直接用于下一步。實施例69(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺路線B，步驟c將(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(1.23g，4.25mmol)和二異丙基乙胺(0.36mL，2.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合。在冰浴中冷卻至0℃。加入苯甲酰氯(0.24mL，2.0mmol)并在0℃將反應(yīng)攪拌2小時。用水提取此反應(yīng)混合物，有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以20％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化得到標題化合物TLC Rf＝0.59(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。實施例70(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺路線C，步驟c將(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(0.57g，1.87mmol)和二異丙基乙胺(0.65mL，3.74mmol)在二氯甲烷(40mL)中混合。在冰浴中冷卻至0℃。加入(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰氯(0.43g，1.87mmol)并在0℃將反應(yīng)攪拌4小時。用水提取此反應(yīng)混合物，有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上以5％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷、35％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進行色譜純化得到標題化合物。實施例71(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺路線C，任意步驟d將(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺(0.145g，0.29mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.037g，0.32mmol)、丙酮(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化鋨(0.15mL，在0.04M THF中，0.006mmol)并在惰性氣體氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗品。將其直接用于下一步無需純化。在氯仿(10mL)中將此二醇粗品溶解。加入四醋酸鉛(0.32g，0.32mmol)的氯仿(10mL)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物TLC Rf＝0.79(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。無需純化而直接使用。實施例72(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺路線C，任意步驟d將(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.14g，0.35mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.044g、0.38mmol)、丙酮(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化鋨(0.18mL，在0.04M THF中，0.0074mmol)并在惰性氣體氛中攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中并在乙酸乙酯中提取中間體二醇。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到二醇粗品。將其直接用于下一步無需純化。在氯仿(5mL)中將此二醇粗品溶解。加入四醋酸鉛(0.16g，0.38mmol)的氯仿(5mL)溶液。攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物TLC Rf＝0.76(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。無需純化而直接使用。
在路線D中給出了制備用作路線A.1的起始物的結(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1為-CH2-而G2為-CH2-)的總合成方法。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說試劑和起始物是容易得到的。在路線D中除非另外說明所有的取代基定義同上。
在路線D，任意步驟a中，結(jié)構(gòu)(3)的適當?shù)娜┍贿m宜的還原劑還原得到結(jié)構(gòu)(25)的醇酰胺。
結(jié)構(gòu)(3)的適當?shù)娜┦荊1為-CH2-，G2是-C(O)-，且其立體化學、R5、Ar1和Ar2為式(1)產(chǎn)品所需的那種或可以是拆分或脫保護得到的式(1)最終產(chǎn)品所需的立體化學、Ar1、Ar2和R5的那種，或者能將其化學結(jié)構(gòu)、Ar1、Ar2和R3修飾成式(1)最終產(chǎn)品所需的那種。為了制備結(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1為-CH2-而G2為-CH2-)，優(yōu)選使用G1為-CH2-、G2為-C(0)-而R5為叔丁基的結(jié)構(gòu)(3)的醛。
例如，結(jié)構(gòu)(3)的適當?shù)娜┡c1至4當量還原劑如硼氫化鈉反應(yīng)。在任意步驟a中適宜的還原劑只還原醛而不影響可能存在任意保護基的酰胺。反應(yīng)在適宜的溶劑如甲醇或乙醇中進行。一般來說，反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度，而反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如驟冷、萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線D，任意步驟b中，用適宜的羥基保護基PG1保護結(jié)構(gòu)(25)的醇酰胺得到結(jié)構(gòu)(26)的羥基被保護的酰胺化合物。結(jié)構(gòu)(25)的醇酰胺可以通過路線D，任意步驟a所述的方法制備。
適宜的羥基保護基可容許酰胺的還原，這樣的保護基包括但不限于四氫吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。適宜的羥基保護基的選擇和使用是本領(lǐng)域熟知的，描述于T.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis，Wiley-interscience(1981)。
在路線D，任意步驟c中，結(jié)構(gòu)(26)的羥基被保護的酰胺化合物被適宜的酰胺還原劑還原為結(jié)構(gòu)(27)的羥基被保護的胺類化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(26)的羥基被保護的酰胺化合物與1至5當量適宜的酰胺還原劑如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或硫化二甲硼烷復(fù)合物反應(yīng)。反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃、甲苯或乙醚中進行。一般來說，反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度，反應(yīng)一般需要1至72小時。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如驟冷、萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。
在路線D，任意步驟d中，結(jié)構(gòu)(27)的羥基被保護的胺類化合物脫保護得到結(jié)構(gòu)(28)的羥胺化合物。
適宜的羥基保護基的適宜和除去是本領(lǐng)域熟知和慣用的，該方法描述于T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley-interscience(1981)。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，使用的酰胺還原劑如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或硫化二甲硼烷復(fù)合物(如路線D，任意步驟d所示)可以將結(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-)或結(jié)構(gòu)(25)的醇直接還原為羥胺化合物。
在路線D，步驟e中，結(jié)構(gòu)(28)的羥胺化合物被氧化成結(jié)構(gòu)(3)的醛(其中G1是-CH2-而G2也是-CH2-)。
在含叔胺化合物中，醇的氧化是本領(lǐng)域熟知的并描述于T.P.Burkholder和P.L.Fuchs，J.Am.Chem.Soc.112，9601(1990)和M.P.Kotick等的J.Med.Chem.26，1050(1983)。
例如，在約-60℃，向三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中滴加兩個摩爾當量的二甲基亞砜。加畢，反應(yīng)攪拌約2分鐘。滴加一摩爾當量的結(jié)構(gòu)(28)羥胺化合物的二氯甲烷溶液。加畢，反應(yīng)攪拌約4分鐘，然后加入3至5倍過量的三乙胺。在1至5小時將反應(yīng)混合物邊攪拌邊加溫至室溫。產(chǎn)品的分離并純化可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶。實施例75(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-羥基-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線D，任意步驟a將S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(5.0mmol)和硼氫化鈉(5.0mmol)在乙醇(20mL)中混合。攪拌16小時。真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯稀釋此殘余物并用0.5M鹽酸溶液和水提取。分層，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例76(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線D，任意步驟b
將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-羥基-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)、對苯甲磺酸(50mg)和二氫吡喃(4mmol)在無水二氯甲烷中混合。8小時后，在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液中萃取此反應(yīng)混合物。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例77(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙酰胺路線D，任意步驟b將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-羥基丙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)、對苯甲磺酸(50mg)和二氫吡喃(4mmol)在無水二氯甲烷中混合。8小時后，在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液中萃取此反應(yīng)混合物。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例78(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙胺路線D，任意步驟c將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氫化鋰鋁(8mmol)在四氫呋喃(20mmol)中混合。加熱回流48小時。冷卻至室溫，慢慢加入水(0.3mL)、15％氫氧化鈉溶液(0.3mL)和水(0.9mL)。攪拌至所有試劑停止反應(yīng)。過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。在乙酸乙酯和水之間萃取。分離有機層并用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例79(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙胺路線D，任意步驟c將(S)-N-芐基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氫化鋰鋁(8mmol)在四氫呋喃(20mmol)中混合。加熱回流48小時。冷卻至室溫，慢慢加入水(0.3mL)、15％氫氧化鈉溶液(0.3mL)和水(0.9mL)。攪拌至所有試劑停止反應(yīng)。過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。在乙酸乙酯和水之間萃取。分離有機層并用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例80(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羥基-乙氨基]-3-苯基-丙胺路線D，任意步驟d將(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)和對苯甲磺酸(3mmol)在甲醇(20mL)中混合。8小時后，真空蒸發(fā)。在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液中萃取此殘余物。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例81(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羥基-丙氨基]-3-苯基-丙胺路線D，任意步驟d將(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氫吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)和對苯甲磺酸(3mmol)在甲醇(20mL)中混合。8小時后，真空蒸發(fā)。在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液中萃取此殘余物。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例82(S)-N-甲基-N-芐基-N-[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙胺路線D，步驟e將三氟乙酸酐(4.8mmol)與二氯甲烷(10mL)混合并冷卻至-60℃。保持溫度-55℃的同時，滴加二甲基亞砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反應(yīng)完畢后，攪拌2分鐘。加入(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羥基-乙氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并攪拌45分鐘。將反應(yīng)冷卻至-78℃并滴加三乙胺(10mmol)。將反應(yīng)溫度升至室溫并攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中。用乙醚提取此混合物。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物。實施例83(S)-N-甲基-N-芐基-N-[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙胺路線D，步驟e將三氟乙酸酐(4.8mmol)與二氯甲烷(10mL)混合并冷卻至-60℃。保持溫度-55℃的同時，滴加二甲基亞砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反應(yīng)完畢后，攪拌2分鐘。加入(S)-N-芐基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羥基-丙氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并攪拌45分鐘。將反應(yīng)冷卻至-78℃并滴加三乙胺(10mmol)。將反應(yīng)溫度升至室溫并攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中。用乙醚提取此混合物。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)得到標題化合物。
速激肽是一類具有共同C末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神經(jīng)肽。速激肽廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它們結(jié)合到至少三種受體上。首先按照對物質(zhì)P、神經(jīng)激肽A(NKA)及神經(jīng)激肽B(NKB)的親和力將其分別定義為NK1，NK2和NK3受體。
物質(zhì)P對其優(yōu)選的受體(即NK1)的拮抗作用不會阻止NKA對其優(yōu)選受體(即NK2)的作用。由此，對NK1和NK2受體都具親和力的拮抗劑具有潛在的優(yōu)點，它們能降低和防止這兩種受體介導(dǎo)的疾病和癥狀的臨床表現(xiàn)。
速激肽拮抗劑的用途是用來治療多種速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀，包括膀胱炎，支氣管狹窄，過敏反應(yīng)，疼痛的治療，外周神經(jīng)病變，帶狀皰疹后神經(jīng)疼，不利的免疫反應(yīng)，呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、支氣管炎、咳嗽、鼻炎和變態(tài)反應(yīng)等，眼病如結(jié)膜炎和青春性結(jié)膜炎，皮膚病如接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎和蕁麻疹，炎性反應(yīng)如類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，胃腸疾病如節(jié)段性回腸炎、嘔吐和潰瘍性結(jié)腸炎，因血管舒張引起的病癥如心絞痛和偏頭痛，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癥狀如焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、癡呆。
應(yīng)理解速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀是那些速激肽全部或部分參與其臨床表現(xiàn)(一種或多種)的疾病和癥狀。此外，速激肽參與不一定導(dǎo)致速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀。速激肽拮抗劑用來控制那些速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀或為其提供治療保證。
本發(fā)明提供了新的且有用的式(1)的速激肽拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽。更具體地講，本發(fā)明提供了作為NK1受體拮抗劑、NK2受體拮抗劑及NK1和NK2受體拮抗劑的式(1)的化合物。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供了治療需要此治療的患者所患速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的方法，包括給所述患者使用治療有效量的式(1)的化合物。本文中被治療的疾病和癥狀，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。也應(yīng)認識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員對相關(guān)疾病或癥狀的影響，可通過使用治療有效量的式(1)的化合物，治療正受此疾病或癥狀折磨的患者或?qū)加写思膊』虬Y狀的患者進行預(yù)防性治療來實現(xiàn)。
在本文中，術(shù)語“患者”指溫血動物如哺乳動物，它們患有特定的速激肽介導(dǎo)的疾病或癥狀。應(yīng)理解，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人為本術(shù)語含義范圍內(nèi)的例子。
在本文中，術(shù)語式(1)化合物的“治療有效量”指能有效控制速激肽介導(dǎo)的疾病及癥狀的量。術(shù)語“控制”指可以減緩、干擾、阻止或阻斷本文所述疾病和癥狀噁化的所有方法，但是不一定指所有疾病和癥狀的全部消除，并也包括對速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的預(yù)防治療。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用常規(guī)技術(shù)并通過在類似條件下獲得的觀察結(jié)果，可容易地通過臨床診斷確定治療有效量。在確定治療有效量過程中，臨床診斷要考慮幾種因素，包括但不限于動物的種類；其大小、年齡和一般健康狀況；患有的特定疾??；患病的程度或嚴重性；個體患者的反應(yīng)；所用的特定化合物；給藥途徑；所用制劑的生物利用度；所選擇的給藥路線；同時使用的藥物；及其它相關(guān)條件。
式(1)的化合物治療有效量為約0.1毫克每千克體重每天(mg/kg/天)至約100mg/kg/天。優(yōu)選的用量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
對患有上述速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的患者的有效治療中，式(1)的化合物可以以使有效量的此化合物被生物利用的任何劑型或給藥方式進行給藥，例如口服、吸入及非腸道給藥途徑。例如，式(1)的化合物可以口服給藥、通過氣霧劑或干粉制劑吸入給藥、通過皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、局部等途徑給藥?？诜蛭虢o藥被優(yōu)選用于治療呼吸道疾病和癥狀，例如，哮喘。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)所選化合物的特性、被治療疾病或癥狀、疾病或癥狀的進展及其它相關(guān)條件容易地選擇適當?shù)慕o藥形式及模型。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本發(fā)明的化合物可以單獨給藥或與用藥載體或賦形劑結(jié)合給藥，載體和賦形劑的比例和種類視所選化合物的溶解度和化學性質(zhì)、選擇的給藥途徑和制藥標準而定。為了穩(wěn)定、便于結(jié)晶、增加溶解度等目的，本身即有效的本發(fā)明的化合物，可以以其藥用鹽的形式用來制劑或給藥，如酸加成鹽或堿加成鹽。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了含有與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或以其它方式結(jié)合的治療有效量的式(1)化合物。
以制藥領(lǐng)域熟知的方式制備藥物組合物。載體或賦形劑可以是可用作化學成分的載體或基質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。適宜的載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。這些藥物組合物可以用來口服、吸入、非腸道或局部使用并可以以片劑、膠囊劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式給患者使用。
本發(fā)明的化合物可以例如與惰性稀釋劑或與可食性載體一起口服。它們可以包封于明膠膠囊中或壓制成片劑。為了口服治療給藥，該化合物可以與賦形劑摻混并以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口膠等形式給藥。這些制劑中應(yīng)至少含有4％的本發(fā)明的化合物作為活性成分，但是可以根據(jù)特定的劑型而變化，一般在單位重量的4％至70％是較便利的。在組合物中本發(fā)明化合物的含量應(yīng)便于得到適宜的劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可含有一種或多種下列輔劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或完全氫化植物油；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；和甜味劑如蔗糖和糖精，或者矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔味矯味劑。當劑型是膠囊劑時，除了上述種類的物質(zhì)外，它還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑型可以含有校正劑量單位的物理形式的多種物質(zhì)，例如，包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、紫膠片或其它腸溶包衣試劑包衣。除了本發(fā)明的化合物外，糖漿劑中可以含有作為調(diào)味劑的蔗糖、防腐劑、染料和著色劑及矯味劑。用于制備這些不同組合物的物質(zhì)應(yīng)為藥學純并且以其用量使用時應(yīng)無毒。
為了非腸道治療給藥，本發(fā)明的化合物可以摻混成溶液劑或混懸劑。這些制劑應(yīng)含至少0.1％(重量)本發(fā)明的化合物，但可以在0.1至約50％(重量)之間變化。在這樣的組合物中，式(1)化合物的含量應(yīng)以能得到適宜的劑型為準。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定優(yōu)選的組合物和制劑。
本發(fā)明的化合物也可通過吸入給藥，例如使用氣霧劑或干粉劑。給藥可通過液化或壓縮氣體或適宜的泵系統(tǒng)來分散本發(fā)明組合物或其制劑。式(1)化合物的吸入給藥制劑可以在單相、兩相或三相系統(tǒng)中給藥?？梢蕴峁┦?1)化合物的多種氣霧劑給藥系統(tǒng)。將式(1)的化合物制?；蜓心コ蛇m宜的粒度或通過將已制?；蜓心サ氖?1)化合物與適宜的載體物質(zhì)如乳糖等混合來制備干粉制劑。吸入給藥系統(tǒng)包括必需的容器、活化劑、閥、內(nèi)層容器(subcontainers)等。優(yōu)選的用于吸入給藥的氣霧劑和干粉制劑可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本發(fā)明化合物也可局部給藥，并且這時載體應(yīng)包括溶液、膏或凝膠基質(zhì)。例如，此基質(zhì)可以含有一種或多種下列物質(zhì)凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油等；稀釋劑如水和醇，乳化劑和穩(wěn)定劑。局部給藥制劑可以含有濃度約0.1至約10％w/v(重量每單位體積)的式(1)化合物或其藥用鹽。
溶液劑或混懸劑也可含有一種或多種下列輔劑無機篩釋劑如注射用水、生理鹽水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、枸櫞酸鹽或磷酸鹽以及調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或右旋糖。非腸道給藥制劑可以包封于安瓿、一次性注射器或多劑量玻璃或塑料小瓶中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按照如下方法測定NK1受體和NK2受體的體外親和力。神經(jīng)肽拮抗劑對NK1受體親和力在豚鼠肺(Keystone Biol igicals，Cleveland，0H)中評估而對NK2受體的親和力在HSKR-1細胞(表達人空腸NK2受體的小鼠3T3成纖維細胞)中評價。將Polytron在15體積的50mMTris鹽酸緩沖液(pH7.4，4℃)與組織或細胞均漿化并離心。將顆粒再懸浮于Tris鹽酸緩沖液中并離心；用再懸液將顆粒洗滌兩次。最后，在孵育緩沖液中，對于組織，顆粒懸浮濃度為40mg/mL，而對于細胞，顆粒懸浮濃度為20mg/mL。在使用前在室溫保持至少15分鐘。將兩份250μl膜制劑加入到0.1nM的下列放射配體中引發(fā)受體結(jié)合125I-Bolton HunterLys-3標記的物質(zhì)P和125碘代組氨?；?1-神經(jīng)激肽A；在最終的500μ1體積的緩沖液中含有50mM Tris-HCl(pH7.4，室溫)、0.1％胎牛血清白蛋白、2mM二氯化錳、40μg/mL桿菌肽、4μg/mL亮抑酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制劑、10μM thiorphan和不同劑量的神經(jīng)肽拮抗劑。室溫孵育90分鐘(NK1試驗)或2小時(NK2試驗)；加入50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)終止結(jié)合并通過預(yù)先用0.1％聚乙烯亞胺(NK1受體試驗)或0.5％胎牛血清白蛋白(NK2受體試驗)皂化的GF/B過濾器過濾。在伽嗎計數(shù)器中定量測定濾液結(jié)合的放射性。在1μM物質(zhì)P或神經(jīng)激肽A存在下的結(jié)合定義為非特異性結(jié)合。通過從全部結(jié)合中除去非特異性結(jié)合來計算特異性結(jié)合。被試化合物或標準物對碘代SP或NKA的競爭性結(jié)合以最大競爭的百分率表示。用疊接曲線程序(GraphPAD Inplot，San Diego，CA)進行非線性回歸確定每個被試化合物的IC50值(抑制50％受體結(jié)合需要的濃度)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可如下測定體內(nèi)NK1受體和NK2受體的拮抗作用。在UC11或SKLKB82#3細胞中在NK1或NK2受體拮抗劑存在或不存在的條件下分別測定神經(jīng)肽介導(dǎo)的磷脂酰肌醇(PI)蓄積。在試驗的兩至三天前，將細胞植于24孔板中(125000個細胞/孔)。在試驗前20-24小時將細胞中裝載0.5mL 0.2μM肌[2-3H(N)]肌醇。在37℃95％氧氣和5％二氧化碳氣氛中培養(yǎng)細胞。試驗的當天，基質(zhì)被吸出并將細胞培養(yǎng)于含有被試化合物的RPMI-1640培養(yǎng)基(UC11細胞)或DMEM/F12培養(yǎng)基(SKLKB82#3細胞)(含有40μg/mL桿菌肽、4μg/mL亮抑酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制劑、0.1％胎牛血清白蛋白和10μM thiorphan及10mM氯化鋰)。15分鐘后，將不同濃度的SP加入UC11細胞或NKA加入SKLKB82#3細胞中誘發(fā)反應(yīng)。室溫孵育60分鐘后，通過除去培養(yǎng)基并向所有孔中加入0.1mL甲醇停止反應(yīng)。向孔中加入兩等分的甲醇(0.5mL)以收獲細胞并接著加入氯仿(1mL)和雙蒸水(0.5mL)。將樣品旋轉(zhuǎn)、離心，并移出0.9mL水相(上)，并將其加入2mL雙蒸水中。將混合物旋轉(zhuǎn)并載到50％Bio-Rad AG1-X8(甲酸鹽形式，100-200篩)交換柱(Bio-Rad實驗室，Hercules，CA)上。按順序以1)10mL雙蒸水，2)5mL 5mM四硼酸二鈉/60mm甲酸鈉，及3)5mL 1M甲酸銨/0.1M甲酸順序洗脫。收集第三個洗脫液并將1mL在7mL閃爍液體中計數(shù)。移出50μl有機相(下)，在閃爍管中干燥并在7mL閃爍液體中計數(shù)。
計數(shù)每個樣品的在水相(總磷脂酰肌醇)的DPM與在50μl有機相(總[3H]肌醇)的DPM的比率。數(shù)據(jù)以激動劑誘發(fā)的[3H]磷脂酰肌醇的蓄積在基準值所占百分率表示。被試化合物和/或標準物存在下的比率與對照組(即無引起刺激的激動劑)的比率相比。建立劑量-反應(yīng)圖，借助計算機程序確定被試化合物抑制神經(jīng)肽介導(dǎo)的磷脂酰肌醇量。數(shù)據(jù)以誘發(fā)的總磷脂酰肌醇蓄積占基準值的百分率表示，并用SP產(chǎn)生的最大反應(yīng)進行標準化。用劑量曲線進行Schild分析得到表示競爭拮抗劑強度的值并以pA2表示，它是拮抗劑摩爾濃度的負對數(shù)，該濃度將激動劑的作用降至預(yù)期作用的一半。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過評價化合物對豚鼠氣管中SP誘發(fā)血漿蛋白外滲的抑制作用，可以確定本發(fā)明的化合物為體內(nèi)NK1受體拮抗劑。SP誘發(fā)蛋白從毛細小靜脈的外滲可以通過測定激動劑誘發(fā)的Evans藍染料在豚鼠氣管中的蓄積評價。用戊巴比妥麻醉動物，然后注射Evans藍染料(20mg/kg，靜脈內(nèi)，在0.9％氯化鈉溶液中制備)。注射染料1分鐘后，施用拮抗劑(靜脈內(nèi))，然后用SP(0.3nmol/kg，靜脈內(nèi))，5分鐘后，用50mL 0.9％氯化鈉溶液進行心臟輸液將過量的染料從循環(huán)中除去。將氣管和主支氣管移出，干燥并稱重。在50℃，在甲酰胺中將組織提取24小時后，染料的定量用分光光度計(620nm)進行。參照對照(只有染料，無激動劑)得到數(shù)據(jù)。用線性回歸分析計算ED50(抑制SP誘發(fā)的血漿蛋白外滲的50％所需化合物的劑量)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過評價化合物抑制NKA誘導(dǎo)的呼吸作用的能力確定本發(fā)明的化合物為體內(nèi)NK2受體的拮抗劑。此外，使用辣椒堿(它從呼吸道感覺神經(jīng)中釋放SP和NKA)后評價NK1和NK2的拮抗作用。在清醒的豚鼠中對NKA和辣椒堿誘導(dǎo)的呼吸作用的拮抗作用如下進行。用DucanHartley雄性豚鼠(250-350g)進行體內(nèi)試驗。用改良的全身體積描記法在四只動物身上同時控制清醒呼吸方式的變化，該描記法由四個小有機玻璃箱組成，每個箱通過Validyne DP 45-16積分壓力傳感器連接參考箱。這4個箱都連接有空氣供應(yīng)管(也用來作氣霧劑給藥用)和排氣管。供氣和排氣管長度和孔徑相同，由一個普通供氣室開始并走入普通的排氣室。此系統(tǒng)用來保證供氣的波動及氣壓保持穩(wěn)定并將其從積分壓力傳感器的信號中除去。類似的壓力信號通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化DT2821 A至D板數(shù)字化。以100樣品/秒/個動物的速度收集數(shù)據(jù)。壓力變化的每個循環(huán)用下列參數(shù)分析最小和最大壓力之間確定的升高和下降坡，升高坡和下降坡的比率及起始管壓力和峰值循環(huán)壓力之間變化的大小。使用這些值(并觀察動物)，壓力循環(huán)特征為正常呼吸、被動衰竭(腹部起伏明顯)、顯著呼吸運動(SERs；通常為咳嗽、少見噴嚏或喘氣，特征為壓力的明顯增加，表現(xiàn)為發(fā)出聲音的明顯變化)和用PCAT 286操作的V UNIX操作系統(tǒng)記錄的運動/躁音。呼吸困難定義為體積描記器壓力的顯著、持續(xù)增加，其與動物中費力呼吸的可見移動是相關(guān)的。
在檢測對多種支氣管狹窄試劑產(chǎn)生的呼吸道反應(yīng)的典型試驗過程中，用DeVilbiss Ultraneb 99超聲波噴霧器進行19分鐘的氣霧劑給藥并在此間控制體積描記器。噴霧前，收集1分鐘靜止狀態(tài)的呼吸壓力數(shù)據(jù)以建立基準壓力。在預(yù)試驗中，評價了支氣管狹窄試劑的多種濃度且所述濃度使表現(xiàn)呼吸困難的動物數(shù)量最大但反應(yīng)嚴重程度卻最小。因此，神經(jīng)激肽A以最終濃度0.05％，辣椒堿以0.001％給藥。所有支氣管狹窄試劑的噴霧劑載體是磷酸緩沖鹽水(pH7.4)，該鹽水本身不誘發(fā)呼吸作用。在使用氣霧劑前20分鐘或1小時分別進行假定的速激肽受體拮抗劑的靜脈內(nèi)給藥或口服給藥。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其立體異構(gòu)體，或者藥用鹽
其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1選自下列基團
其中Z1是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar2選自下列基團
其中Z2是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar3選自下列基團
其中Z3是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；R6是氫原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氫原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-CH2C(O)Ar4，其中q是1至4的整數(shù)而Ar4是下式表示的基團
其中Z4是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；條件是當G1是-C(O)-時，G2不是-C(O)-；并再進一步假設(shè)當G3是-CH2-時，G1和G2為-CH2-。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫原子。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中G3是-C(O)-。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是(S或R)-2-[(S或R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-芐基-3-(苯基)-丙酰胺]或其混合物。
6.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所述的化合物和藥用載體。
7.一種藥物組合物，其中含有與一種或多種惰性載體混合或以其它方式結(jié)合的權(quán)利要求1所述的化合物。
8.權(quán)利要求1所述的化合物用作藥物活性化合物。
9.權(quán)利要求8所述的化合物用于治療速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀。
10.權(quán)利要求8所述的化合物用于治療哮喘。
11.權(quán)利要求8所述的化合物用于治療咳嗽。
12.權(quán)利要求8所述的化合物用于治療支氣管炎。
13.權(quán)利要求6所述的藥物組合物用于治療速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀。
14.權(quán)利要求6所述的藥物組合物用于治療哮喘。
15.權(quán)利要求6所述的藥物組合物用于治療咳嗽。
16.權(quán)利要求6所述的藥物組合物用于治療支氣管炎。
17.治療需要此治療的患者患有的速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的方法，包括給所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.治療需要此治療的患者患有的哮喘的方法，包括給所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.治療需要此治療的患者患有的咳嗽的方法，包括給所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.治療需要此治療的患者患有的支氣管炎的方法，包括給所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.制備下式的化合物或其立體異構(gòu)體，或者藥用鹽的方法
其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1選自下列基團
其中Z1是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar2選自下列基團
其中Z2是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar3選自下列基團
其中Z3是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；R6是氫原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氫原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-(H2C(O)Ar4，其中q是1至4的整數(shù)而Ar4是下式表示的基團
其中Z4是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；條件是當G1是-C(O)-時，G2不是-C(O)-；該方法包括將下式的化合物環(huán)合
其中m、G1、G2、Ar1、Ar2和Ar3定義如上，環(huán)合時使用偶合試劑并通過胺的烷基化任意修飾，在吲哚氮原子上進行加成反應(yīng)，或形成酰胺化物并任意脫保護，并且通過進一步與可接受的酸或堿反應(yīng)任意制備可藥用鹽。
22.制備下式的化合物或其立體異構(gòu)體，或者藥用鹽的方法
其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1選自下列基團
其中Z1是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar2選自下列基團
其中Z2是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；Ar3選自下列基團
其中Z3是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；R6是氫原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氫原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-CH2C(O)Ar4，其中q是1至4的整數(shù)而Ar4是下式表示的基團
其中Z4是分別獨立的1至3個取代基，它們選自氫原子、鹵素、芐氧基、羥基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基組成的基團；條件是當G1是-C(O)-時，G2不是-C(O)-；該方法包括將下式的化合物還原
其中m、G1、G2、Ar1、Ar2和Ar3定義如上，還原時使用選自氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁和硫化二甲硼烷復(fù)合物組成的酰胺還原劑并通過胺的烷基化任意修飾，在吲哚氮原子上進行加成反應(yīng)，或形成酰胺化物并任意脫保護，并且通過進一步與可接受的酸或堿反應(yīng)任意制備可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的哌嗪衍生物(下文中稱為化合物或式(1)的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥用鹽),及其作為速激肽受體拮抗劑的用途。這樣的拮抗劑可用來治療速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀,本文中公開的有哮喘、咳嗽和支氣管炎。
文檔編號C07D241/08GK1181753SQ96193271
公開日1998年5月13日 申請日期1996年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月13日
發(fā)明者T·P·伯克霍爾德, T－B·萊, E·M·庫德拉茨 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司