專利名稱：稠合的β－咔啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及稠合的β-咔啉、其制備及其在藥物中的應用。
由眾多文獻已知β-咔啉盡管結構上與苯并二氮雜不同，卻具有對苯并二氮雜受體的親和力，并且由于它具有對苯并二氮雜受體的親和力而被作為心理藥物應用。β-咔啉由于苯并二氮雜受體已知的特性而具有拮抗、興奮或逆興奮作用。
現(xiàn)已發(fā)明本發(fā)明化合物對苯并二氮雜受體具有很好的親和力并且由于苯并二氮雜已知的特性而具有特異逆興奮作用。本化合物具有抗焦慮、抗遺忘和促智能的作用，并且能夠提高學習能力和注意力集中的能力。基于其作用特征，本發(fā)明化合物適合于制備藥物，以治療老年性疾病以及減弱識別力低下和減弱驚醒提高，而同時不出現(xiàn)嚴重的副作用。
本發(fā)明涉及通式I化合物、其異構體、互變異構體和鹽
其中R3為氫原子、C1-6-烷基、-CO-R1、-C≡N、苯基，它必要時被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或-CF3取代1-3次，
R4為氫原子、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，A為一個5-6環(huán)節(jié)的不飽和環(huán)，其中1-2個碳原子可以被N、O、和/或S替代，而它可以被R5和R6所取代，R5和R6相同或不同，為氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基，它可以在功能上有改變、NR7R8、COR、C1-6-烷基，它被必要時功能改變了的羥基、C1-4-烷氧基或鹵素所取代、C6-12-芳基殘基或5-6環(huán)節(jié)的雜芳基殘基，它含有1至3個N-、O-、和/或S-原子；并且芳基殘基和雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或CF3所取代，或者R5和R6共同地為一個-(CH2)n-基團，且R1和R為羥基、C1-6-烷氧基或NR10R11，R2為氫原子、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，R9為氫原子或C1-6-烷基，n為3或4，R7和R8分別為氫原子、C1-6-烷基、?；虮交梢员籆1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或CF3所取代，R10和R11分別為氫原子、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C6-12-芳基殘基或5-6環(huán)節(jié)的雜芳基殘基，它含有1至3個N-、O-、和/或S-原子；并且芳基殘基和雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或CF3所取代。
烷基既可以為直鏈的殘基又可以為分支鏈的殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。
作為芳基殘基，R5、R6、R10或R11例如為苯基、雙苯基和α-或β-萘基，它必要時可以被取代1-3次。
如果R5、R6、R10或R11為雜芳基殘基，則為帶有至多3個氮原子的六元環(huán)雜芳基和帶有1至2個O-原子、S-原子和/或N-原子的五元環(huán)雜芳基，例如三嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基，它們可以分別被取代1-3次。
鹵素為氟、氯、溴和碘。環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
烷基殘基R5、R6可以被取代1-3次或被全鹵化。
羥基可以有功能的改變，例如通過醚化或酯化。作為醚殘基和?；鶜埢鶓紤]專業(yè)人員所熟知的殘基。優(yōu)選易裂解的醚殘基，例如四氫吡喃基殘基、四氫呋喃基殘基、叔-丁基二甲基甲硅烷基殘基、叔-丁基二苯基甲硅烷基殘基、三芐基甲硅烷基殘基。作為酰基殘基考慮例如C1-6-鏈烷醇基如乙?；?、丙?；⒍□；捅郊柞；?。
如果有多個羥基存在，則可以存在環(huán)乙縮醛或酮縮醛，例如1，3-二噁烷殘基或1，3-二氧戊環(huán)殘基如2-苯基-1，3-二噁烷、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，它們例如可以通過與丙酮、一個烯醇醚、1，1-二鹵烷烴或丙酮二甲基酮縮醛反應而制得。
?；鵕7或R8包含芳香族和脂族的酰基如苯甲?；?至3次取代的苯甲?；约爸辨溁蛑ф湹膸в兄炼?個碳原子的鏈烷酰。
如果A含有一個雜芳的五元環(huán)，那么它可以具備以下的基團
作為雜芳六元環(huán)可以列舉以下基團
取代基R5和R6可以在殘基A或其互變異構體或異構體的任意位置。R3的優(yōu)選形式為-COR1，R1和R的優(yōu)選形式為羥基和C1-6-烷氧基。
如果存在堿性功能，則生理耐受的鹽由無機和有機的酸衍生出來。合適的無機酸為例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸，或者有機酸例如脂族的或芳香族的單碳酸或二碳酸如甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸或者磺酸，例如C1-4-烷磺酸如甲磺酸或必要時通過鹵素或C1-4-取代的苯并磺酸如對甲苯磺酸。
如果存在酸性功能，則有機堿的生理耐受的鹽適合于作為鹽，例如易溶解的堿鹽和土堿鹽如N-甲基-谷氨酰胺、二甲基-谷氨酰胺、乙基-谷氨酰胺、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨酸、三-羥基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak-堿、1-氨基-2，3，4-丁三醇。
基于其具有對苯并二氮雜受體的親和力的原因，通式I化合物可以作為藥物應用。它們對各種異型的GABA-苯并二氮雜卓受體具有不同的本征作用(即興奮、拮抗和/或逆興奮作用)。
為了將本發(fā)明的化合物作為藥物應用，將其制成藥物制劑的形式，它除含有有效成分以外，還含有適合于胃腸道用藥或胃腸外用藥的制藥學的有機或無機惰性載體物質，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等等。藥物制劑可以為固態(tài)的形式，例如作為片劑、糖衣丸劑、栓劑、膠囊，或者為液體的形式，例如溶劑、懸浮液或乳劑。此外它們還可以含有佐劑例如貯存劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑，用以改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
適合于胃腸外應用的尤其是注射液或懸浮液，尤其是活性化合物于多羥基乙氧基化的蓖麻油中的水溶性溶液。
作為載體系統(tǒng)可以應用界面活性佐劑如膽酸的鹽類或動植物磷脂、其混合物以及脂質體或其組成成份。
適合于口服應用的尤其是片劑、糖衣丸劑或膠囊，它們含有滑石粉和/或碳氫化合物載體或碳氫化合物結合劑例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉。也可以液體的形式應用，例如必要時添加甜劑的汁劑。本發(fā)明的混合物以0.05至100mg有效成分的劑量單位于一種生理耐受的載體中制成劑型。
有效成分的劑量根據用藥途徑、病人的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴重程度以及類似的因素而有所變化。日劑量為0.1-300mg，優(yōu)選0.1-30mg，此劑量可以作為一次性的單獨用藥劑量或者分成2份或更多份的日劑量給藥。
按照已知的方法制備本發(fā)明化合物。例如通過以下步驟可以得到式I的化合物a)將式II的一種化合物
與式III的一個2-雜氮二烯
其中R3、R4和A具有上述含義，X和Y為離去基團，在酸存在時反應，或者b)將式IV的一種化合物芳香化
其中R3、R4和A具有上述含義，或者c)將式V的一種化合物
其中R3和R4具有上述含義，與一種α，β-非飽和的醛類反應生成一種縮合的吡啶；或者與伯氨H2N-CH2-R5反應生成縮合的咪唑；或者將用亞硝酸鹽所獲得的重氮鹽與乙酰乙酸衍生物反應，生成亞乙基肼衍生物并將它環(huán)化成吡咯；或者與硫代氰酸衍生物或硫代異氰酸衍生物反應生成縮合的噻唑，或者d)將式VI的化合物
其中R3和R4具有上述含義，與伯氨H2N-CH2-R5反應生成縮合的噁唑或者與連位伯二氨
反應，生成縮合的吡嗪，或者e)將式VII的腈氧化物
用一個乙炔衍生物≡-R2環(huán)化成異噁唑衍生物，f)將式VIII的α-鹵代酮
其中R4和A具有上述含義和Z為鹵素，與硫代酰胺H2N-CS-R9反應生成一個R3的含義為噻唑基的化合物，或者g)將式IX的腈
其中R4和A具有上述含義，用疊氮化物環(huán)化成一個R3的含義為四唑基的化合物，必要時接著皂化或換酯化一個酯基，酯化一個羧基、烷基化或?；粋€氨基、釋放一個功能上改變的羥基、分離異構體或者生成生理耐受的鹽。
本發(fā)明的方法a)中，式II化合物與式III的2-雜氮二烯反應生成式I化合物是按照EP-A-110813所述、在酸存在下在0至150℃的溫度下進行的。離去基團X和Y可以相同或不同；尤其適合的是C1-3-二烷基胺如二甲基胺、二乙基胺和二異丙基胺，和環(huán)化胺如吡咯烷。
舉例說明該反應過程將吲哚衍生物和雜氮二烯在一種有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸中首先在室溫下攪拌，然后加熱至反應混合物的沸點溫度。
酸在此既為反應物又作為溶劑。當然還可以加進溶劑如醇、醚、酮、酯，如乙酸乙酯，烴類如甲苯，或者加進鹵代烴如四氯化碳。
酸的劑量可以在很大的范圍內變化，但卻過量應用。優(yōu)選3-10倍的過量酸，基于雜氮二烯計。
吲哚和雜氮二烯的摩爾比例對反應的結果無關緊要。一般使用大約相等摩爾量的反應配對成份，而優(yōu)選1Mol苯胺和3Mol雜氮二烯的比例。原則上，本發(fā)明的反應也可以在上述溶劑中以無機酸如硫酸、鹽酸、高氯酸或者有機酸如對甲苯磺酸和三氟乙酸的催化劑量進行。
為了芳香化式IV化合物，適合的為對β-咔啉已知的方法，例如用叔丁基次氯酸鹽(EP-A-190 987)或用三氯異氰脲酸(WO 94/12 498)脫氫。
按照方法c)和d)，不飽和環(huán)A的縮合與氨基或羥基的部位有關，它們出現(xiàn)在β-咔啉的5，6-位或6，7-位，優(yōu)選在5，6-位。將產生的異構體混合物按照常用的方法通過分級結晶或色譜離析而分離。
如果要合成一個吡啶環(huán)，可以按照Skraup的合成方法[G.Alunni-Bistocchi等，化學協(xié)會雜志，帕金學報(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)1期，2935頁(1992年)]進行，即例如將一個可以作為中間產物產生的α，β-不飽和醛加成至胺上，接著在酸作用下環(huán)化，并用一種氧化劑如五氧化二砷、氧化鐵(III)或苦味酸芳香化。反應在室溫至150℃的溫度下、在惰性溶劑如甲苯或混合二甲苯中進行。
如欲制備咪唑，可以例如用伯胺R5-CH2-NH2在氧化劑如MnO2的存在下、在室溫或較高溫度下在惰性溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或乙二醇二甲醚中縮合相應的氨基-β-咔啉衍生物而實現(xiàn)。
可以例如由亞乙基肼-β-咔啉衍生物制備吡咯并咔啉，方法是將亞乙基肼-β-咔啉在一種惰性溶劑如碳氫化合物例如甲苯、混合二甲苯或苯中、在有機或無機酸或多磷酸酯的存在下加熱。
亞乙基肼-起始化合物可以用Sandmeyer反應制備，方法是例如將由氨基化合物與亞硝酸鹽中間生成的重氮鹽與乙酰乙酸酯的堿鹽在質子溶劑如水或乙醇中、0℃至室溫的溫度下反應。
噻唑并咔啉可以例如通過式V化合物與硫代氰酸酯化合物或硫代異氰酸酯化合物反應而制備。反應有利地地在一種惰性溶劑中、在有機或無機酸的存在下進行，其中如果應用有機酸，則它可以作為溶劑。環(huán)化時一般還加進一種氧化劑例如溴。相同于前面所描述的Skraup合成法，由羥基-β-咔啉通過一種伯胺在氧化劑如MnO2的存在下、在室溫或升溫下在惰性溶劑中反應而獲得噁唑并咔啉。如果在反應中用一種連位伯二氨基化合物代替伯胺，則相應地獲得吡嗪衍生物，其異構體混合物可以按照通常的方法如色譜層析或通過分級結晶而分離出來。
式VII的腈氧化物與乙炔衍生物的反應可以例如按照K.G.B.Torsell所描述的方法進行(K.G.B.Torsell，有機合成中的腈氧化物、硝酮和氮酸酯，1988 VCH出版股份有限公司)。在此一般首先生產腈氧化物，然后將其不經過離析而與乙炔衍生物反應。
腈氧化物和乙炔衍生物的摩爾比例在一定界限內變化，一般使用大約相同摩爾量的反應配對成份，然而常常有利的是應用較大量的乙炔衍生物。反應在-78℃至150℃、優(yōu)選-20℃至50℃的溫度下、在一種質子惰性的溶劑中進行。
合適的溶劑例如有脂族的和環(huán)狀的醚如二乙醚、四氫呋喃、二惡烷，鹵化的碳氫化合物如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿，碳氫化合物如己烷、戊烷和二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
如果起始化合物為氣態(tài)的例如乙炔，則將相應的流體化合物-它們有隨后易于裂解的基團-應用于反應中較佳。作為易于裂解的基團合適的例如有三烷基甲硅烷基。在反應混合物分離前，按照常用的方法例如通過添加堿在室溫下進行裂解反應。合適的堿例如有堿金屬氫氧化物和堿金屬醇化物如氫氧化鈉或-鉀、甲醇鈉或-鉀、或乙醇鈉或-鉀，或者氟化物如氟化銫或四-正丁基銨氟化物。
必要時可以在反應中應用9-位被保護的β-咔啉-衍生物。該保護基將按照通常的方法在處理反應混合物時或者接著通過用酸或堿處理時按照保護基的類型的不同而被裂解。
腈氧化物的制備例如可以通過將β-咔啉-3-碳基乙炔反應生成相應的肟進行，后者例如可以用N-鹵代琥珀酰亞胺、叔丁氧基亞氯酸鹽或Na-鹵代琥珀酰亞胺、叔丁氧基亞氯酸鹽或Na-次氯酸鹽在質子惰性的溶劑中轉換成羥基肟酸酰鹵。用堿例如鈉-或鉀的醇鹽、三烷基胺、霍利希堿(HuenigBase)、DBU或二氮雙環(huán)辛烷可以由羥基肟酸酰鹵裂解出氫鹵化物并得到腈氧化物、它不經過離析或環(huán)加成而直接應用(R.Annuziata等，化學學會雜志1987年，529頁)。
由β-咔啉-3-碳酸烷基酯制備β-咔啉-3-碳基乙炔例如可以按照EP-305322中所說明的方法進行。
按照方法f)，與α-鹵代酮的反應按照在雜環(huán)化合物化學，34期第1部分，180及后續(xù)頁(1979年)中所說明的方法進行。例如將在溶劑或懸浮液中的硫代酰胺在室溫至反應物的沸點溫度下與α-鹵代酮尤其是與氮酮或溴酮反應。作為惰性溶劑合適的有乙醇、環(huán)化的或非環(huán)化的醚、酯、碳氫化合物和鹵代的碳氫化合物。
3-四唑基-β-咔啉的制備例如可以按照EP-A-54507所說明的方法、用HN3或者按照E.W.Thomas在合成(1993年)，767頁，P.Ornstein等在醫(yī)學化學雜志，36期2046頁，(1993年)中所說明的方法進行。
酯基的水解可以按照通常的方法酸式或堿式地進行，例如用堿金屬水溶液或堿土金屬水溶液，必要時添加有機溶劑如乙醇，在室溫至150℃的溫度下或者按照EP-A-161 574中所說明的方法進行。
如果希望酯化，可以應用EP-A-237 467中所說明的方法，即與堿金屬醇鹽或相應的醇、必要時添加四異丙醇鈦鹽作為催化劑，在升溫下反應。叔丁基酯基的導入例如通過碳酸與叔丁氧基-雙-二甲基-氨基甲烷反應而進行。
碳酸的酯化按照已知的方式例如用相應的醇在酸中或在一種活性酸衍生物的存在下進行。作為活性酸衍生物例如可以考慮酰氯化物、酰咪唑或酸酐。
如果希望將氨基烷基化，則可以按照常用的方法例如用烷基鹵化物烷基化。氨基的?；凑找阎姆椒ㄟM行。例如在水性介質中在堿的存在下與相應的酸酐或酰鹵反應。
功能改變的羥基的釋放按照專業(yè)人員已知的方法進行。例如酯保護基的裂解在一種有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸等的水溶液中、或者在一種無機酸例如鹽酸的水溶液中、或者在應用路易斯酸如三氟化硼醚化物的情況下進行。
甲硅烷基保護基例如可以用氟化物如四丁基銨基氟化物或氟化銫去掉。
酰基的皂化按照專業(yè)人員所熟知的方法進行，例如用堿性催化劑例如用堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或-氫氧化物在一種醇中或該醇的水溶液中進行。
式I化合物可以按照已知的方式由反應混合物離析和提純而得。酸加鹽可以按照常用的方式轉變成游離堿，然后必要時再將后者按照已知的方法轉變成生理耐受的酸加成鹽，例如通過將該反應溶液與所需酸的濃縮溶液反應。
如果式I化合物含有一個手性中心，則光學活性化合物可以由光學活性起始化合物而得，或者按照已知的方式由外消旋物而得。對映體分離可以按照通常的方式例如通過色譜經光學活性載體物質分拆、通過與光學活性酸反應并接著分級結晶而實現(xiàn)。
為了生成生理耐受的酸加鹽，將式I化合物例如溶于少許醇中并且與所希望的酸的濃縮溶液反應。
如果起始化合物的制備未在此予與描述，則它們的制備方法為已知或者類似于已知的化合物或者類似于在此說明的方法可得。
例如式VI的3-碳酸酯的制備已在EP-A-130 140中說明，式V的化合物的制備已在EP-A-54 507中說明。
通過檢查受試物質將放射活性標記的苯并二氮雜卓由苯并二氮雜卓-受體排擠出的能力來確定對苯并二氮雜卓-受體的親和力。按照Boissier等，歐洲藥理學雜志，第4期，145-150頁(1968年)的方法，在4-平板試驗中檢測化合物的抗焦慮作用。
按照B.J.Cole等，生理藥理學(1993年)，111期465-471頁的方法檢測其抗遺忘作用(DMTP-試驗)，按照J.L.Muir等，實驗室腦研究(1982年)，89期611-622頁的方法，檢測注意力(9孔盒)。
這樣，例如異丙基-11-甲氧基甲基-3-甲基-吡嗪基并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物在大鼠的“學習和記憶的行為測試”(例如按照Cole等1994年，生理藥理學，116期，135-142頁)中以10mg/kg的劑量腹膜腔內用藥，測得察覺力有改善。
以下實施例說明本發(fā)明的方法實施例1異丙基-11-乙基-3-甲基-吡嗪并[2.3-g]-β-咔啉-10-羧化物和導丙基-11-乙基-2-甲基-吡嗪并[2.3-g]-β-咔啉-10-羧化物將20g異丙基-4-乙基-6-羥基-β-咔啉-3-羧化物在室溫下在導入氮的情況下溶于800ml乙二醇二甲醚(DME)和7.2ml 1，2-二氨基丙烷中。在30分鐘內攪拌下將175g氧化錳(IV)分批地溶進該溶液中，使反應溫度不超過28℃。添加氧化錳(IV)結束后，繼續(xù)添加2.9ml1，2-二氨基丙烷。在氮氣氛下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物過硅藻土上過濾并將過濾殘渣分別用100mlDME洗滌5次。將合并的濾液濃縮幾乎至成干品，并將產生的結晶體離析。所獲得的粗制晶體用甲醇重結晶3次。得9.5g異丙基-11-乙基-3-甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物，其熔點為236.5-237.5℃將合并的母液濃縮至干品，接著用異丙基乙酸熬煮。將未溶解的殘渣濾去并用甲醇重結晶4次。得265mg異丙基-11-乙基-2-甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物，其熔點為215-216℃以類似的方法制備異丙基-11-甲氧基甲基-3-乙基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點202-203℃異丙基-11-甲基-3-乙基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點204-206℃異丙基-3，11-二乙基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點188-190℃異丙基-11-甲氧基甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點238℃(分解)異丙基-11-甲氧基甲基-2，3，4，5-四羥基醌草?；2，3-g]-β-咔啉-12-羧化物熔點224-225℃(分解)異丙基-11-甲氧基甲基-3-苯基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點262-263℃異丙基-11-乙基-3-苯基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點235-236℃異丙基-11-甲氧基甲基-3-甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點195-197℃異丙基-3，11-二甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點155-160℃異丙基-11-甲氧基甲基-2，3-二甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點244-245℃異丙基-11-乙基-2，3-二甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點233-236℃異丙基-11-甲基-2，3-二甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點305℃(分解)異丙基-11-甲氧基甲基-3-丙基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點172-173℃異丙基-11-乙基-3-丙基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點184-186℃異丙基-11-乙基-3-甲氧基甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點198-199℃異丙基-3，11-雙甲氧基甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔點193-194℃實施例27H-苯并[e]吡啶并[3，4]-吲哚-10-碳酸乙酯類似于EP-110 813中實施例1的方法，由3H-苯并[e]吲哚和3-二甲基氨基-2-(二甲基氨基亞甲基氨基-丙烯酸-乙酯(雜氮二烯1)得標題化合物，其熔點為278-280℃。實施例37H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-甲氧基甲基-10-碳酸乙酯-異丙酯a)類似于EP-A-54 507中實施例19的方法，由3H-苯并[e]吲哚得7H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-甲氧基甲基-10-碳酸乙酯，其熔點為195-197℃。b)通過用異丙醇鈦(IV)鹽換酯化，由其乙酯得標題化合物，其熔點為163-164℃。實施例47H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-甲基-10-碳酸乙酯異丙酯a)類似于EP-A-54 507中實施例60的方法，由3H-苯并[e]吲哚得7H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-甲基-10-碳酸乙酯，其熔點為244-246℃。b)通過用異丙醇鈦(IV)鹽換酯化，由其乙酯得標題化合物，其熔點為171-173℃。實施例57H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-乙基-10-碳酸異丙酯a)類似于EP-A-54 507中實施例60的方法，由3H-苯并[e]吲哚得7H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-乙基-10-碳酸乙酯，其熔點為201-205℃。b)通過用異丙醇鈦(IV)鹽換酯化，由其乙酯得標題化合物，其熔點為193-196℃。實施例610-甲基-2-丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯將570mg 6-羥基-4-甲基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯于15ml乙二醇二甲醚中的溶液與1ml正丁基胺和5.2g二氧化錳反應，并在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過硅藻土過濾。濃縮有機相后，將剩余的殘渣經硅膠用醋酸酯色譜層析。將所希求的分餾物濃縮并用乙醚充分攪拌。得325mg 10-甲基-2-丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯，其熔點為223-224℃。以類似的方法得10-乙基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點205-207℃10-乙基-2-丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點163-165℃10-甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點248-249℃10-甲氧基甲基-2-乙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點188-189℃10-甲氧基甲基-2-甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點191-193℃10-甲氧基甲基-2-戊基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點188-190℃10-甲氧基甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點174-176℃10-甲氧基甲基-2-苯基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點274-276℃10-甲氧基甲基-2-丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點188-189℃10-甲氧基甲基-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點202-203℃2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-10-甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點278-280℃2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-10-乙基噁唑酮[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點228-230℃實施例72-(1，2-二羥基乙基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯將200mg 2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯于20ml二氯甲烷的溶液在室溫下以點滴方式與1ml三氟乙酸反應，并在室溫下的保護氣體下繼續(xù)攪拌4小時。將反應溶液用等摩爾量的碳酸氫鈉溶液中和。吸去沉淀的固態(tài)產物并用二氯甲烷洗滌。50℃下真空中干燥后得112mg 2-(1，2-二羥基乙基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯，其熔點為168℃(分解)以類似的方法制得2-(1，2-二羥基乙基)-10-甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點195-196℃2-(1，2-二羥基乙基)-10-乙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點184-186℃實施例810-甲氧基甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-9-(5-甲氧基甲基-3-異噁唑基)-β-咔啉向6ml無水四氫呋喃中的10-甲氧基甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]6-甲苯磺?；?β-咔啉-3-羰基醛肟鹽酸化物在室溫下在保護氣體下點滴加進1.4ml次氯酸鈉溶液中。室溫下攪拌1小時，直至肟消失(DC-監(jiān)控)，然后點滴加進210mg甲基炔丙基醚并攪拌過夜。蒸出溶劑后在醋酸乙酯/水中分配并將有機相干燥、過濾和濃縮。將剩余物溶于8ml甲醇中、與60mg甲醇鈉反應并在回流下加熱1小時。濃縮有機相后，將剩余物經過硅膠用甲苯∶醋酸乙酯＝1∶1色譜層析。將所希求的餾分濃縮并由醋酸乙酯結晶。得81mg 10-甲氧基甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-9-(5-甲氧基甲基-3-異噁唑基)-β-咔啉，其熔點為121-122℃。作為起始物所需要的羰基醛肟鹽酸化物按照EP-0305 322中所說明的方法制備。類似地可以制得10-甲氧基甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-9-(5-甲基-3-異噁唑基)-β-咔啉熔點252-255℃實施例92-氨基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯將297mg 6-氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯溶于5ml醋酸乙酯中，與152mg硫代氰酸銨反應并在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合液冷卻至10℃，并以點滴方式與0.05ml乙酸化的溴溶液(0.5ml BR2于9.5ml乙酸中)反應。在10℃下再攪拌1小時，接著加熱至室溫。將反應混合物吸收進醋酸乙酯/水中，并用10％K2CO3溶液中和。將有機相分離、干燥和濃縮成干品。將剩余物用乙醚研磨。得214mg標題化合物，其熔點為160℃(分解)實施例102-氨基-10-甲氧基甲基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯按照實施例9所說明的方法，由6-氨基-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯制得標題化合物，其熔點為188-192℃(分解)。實施例112-乙酰胺基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯將100mg 2-氨基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯懸浮于10ml乙酸酐中并加熱15分鐘至80℃。冷卻后濾去沉淀的殘渣，并由醋酸乙酯重結晶。得51mg 2-乙酰胺基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯，其熔點為208-210℃。實施例122-乙基氨基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯a)將297mg 6-氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯和88mg硫代異氰酸甲酯于20ml異丙醇中加熱2小時至回流。真空中餾去溶劑，用醋酸乙酯/乙醚將剩余物重結晶。得257mg 4-乙基-6-(3-乙基-硫代脲基)-β-咔啉-3-碳酸異丙酯，其熔點為234-236℃。b)室溫下將0.035ml溴滴進180mg 4-乙基-6-(3-乙基-硫代脲基)-β-咔啉-3-碳酸異丙酯于20ml氯仿中的懸浮液中，接著加熱3小時至回流。將反應混合物濃縮和吸收進醋酸乙酯和20％K2CO3水溶液中。將有機相分離、干燥和濃縮。由醋酸乙酯重結晶剩余物。得141mg標題化合物，其熔點為275-276℃。實施例13類似于實施例11所說明的方法可制得2-甲基氨基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點200℃(分解)2-甲基氨基-10-甲基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-甲基氨基-10-甲氧基甲基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯實施例14吡咯并[4，5-g]-β-咔啉-2，5-二碳酸二乙酯a)4℃下將710mg 6-氨基-β-咔啉-3-碳酸乙酯于18ml水中與1.2ml濃鹽酸反應。將210mg亞硝酸鈉于20ml水中的溶液滴進沉淀的鹽中，并在4℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。在4℃下將溶劑滴進410mg 2-甲基乙酰乙酸乙酯和1ml 50％KOH于3ml乙醇和6ml水中的混合物中，并繼續(xù)攪拌3小時。將反應混合物與50ml水反應，并用醋酸乙酯萃取，有機相用水洗滌、干燥和濃縮。得250mg 6-(1-乙氧基-羰基-亞乙基肼基)-β-咔啉-3-碳酸乙酯，其不需進一步提純而用于下步。b)回流下將750mg 6-(1-乙氧基-羰基-亞乙基肼基)-β-咔啉-3-碳酸乙酯與1.83g聚磷酸乙酯于35ml無水二甲苯中在保護氣體下加熱2小時。冷卻后潷析去除二甲苯并將剩余物吸收進醋酸乙酯中、過C鹽過濾和濃縮。將所得到的剩余物經過硅膠用乙醇作色譜層析。將所希求的餾分濃縮并由乙醇重結晶。得45mg標題化合物，其熔點為198-201℃實施例152-異丙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯室溫下將627mg 6-氨基-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯于10ml乙二醇二甲醚中的溶液與1.6g二氧化錳和0.98ml異丁基胺中攪拌16小時。將反應混合物過C鹽過濾，將濾液濃縮和經過硅膠用二氯甲烷和乙醇＝10+1作色譜層析。由所希求的餾分得499mg 2-異丙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯(油狀)類似地可以制備2-異丙基-10-甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-異丙基-10-乙基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-苯基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-丁基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-10-乙基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-乙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯10-甲氧基甲基-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯10-甲氧基甲基-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-(2-呋喃基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-(4-氯苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點270℃(分解)2-(2-氯苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點205-207℃2-(4-甲基苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點168℃(分解)2-(4-甲氧基苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點258-260℃2-(2-甲氧基苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點225-228℃實施例16類似于實施例7所說明的方法制得2-(1，2-二羥基乙基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點198℃2-(1，2-二羥基乙基)-10-乙基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯熔點168℃實施例1710-乙基-2-甲基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯a)將2500mg 6-氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯溶于40ml吡啶中，與0.79ml乙酰酐反應并加熱2小時至50℃。添加20ml水后真空中濃縮。將剩余物溶于醋酸乙酯并用水洗滌。將有機相分離、干燥和濃縮成干品。剩余物3110mg 6-乙?；被?4-乙基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯不需提純而用于下面步驟。b)攪拌下將2741mg 6-乙?；被?4-乙基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯在110ml二噁烷中與3915mg Lawesson’s試劑加熱至70℃。冷卻后與100ml醋酸乙酯反應并用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相干燥并在真空中濃縮。將剩余物經過硅膠用甲苯+甲醇＝8+2作色譜層析。由所希求的餾分得1541mg 4-乙基-6-硫代乙酰基氨基-β-咔啉-3-碳酸異丙酯，其熔點為158-160℃。c)將450mg K3Fe(CN)6溶于1.8ml水中，與1.4ml 1當量NaOH反應并冷卻至4℃。將4ml吡啶中的200mg 4-乙基-6-硫代乙?；被?β-咔啉-3-碳酸異丙酯滴進該溶液中，并在該溫度下繼續(xù)攪拌2小時。將反應混合物用醋酸乙酯吸收，用水洗滌，干燥和濃縮。將剩余物經過硅膠用甲苯+甲醇＝95+5作色譜層析。將所希求的餾分濃縮并用乙醚攪拌。得30mg標題化合物，其熔點為239-240℃。
權利要求
1.)通式I化合物、其異構體、互變異構體和鹽
其中R3為氫原子、C1-6-烷基、-CO-R1、-C≡N、苯基，它必要時被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或-CF3取代1至3次，
R4為氫原子、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，A為一個5-6環(huán)節(jié)的不飽和環(huán)，其中1-2個碳原子可以被N、O、和/或S替代，而它可以被R5和R6取代，R5和R6相同或不同，為氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基，它可以在功能上有改變、NR7R8、COR、C1-6-烷基，它被必要時功能改變了的羥基、C1-4-烷氧基或鹵素所取代、C6-12-芳基殘基或5-6環(huán)節(jié)的雜芳基殘基，它含有1至3個N-、O-、和/或S-原子；并且芳基殘基和雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或CF3所取代，或者R5和R6共同地為一個-(CH2)n-基團，且R1和R為羥基、C1-6-烷氧基或NR10R11，R2為氫原子、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，R9為氫原子或C1-6-烷基，n為3或4，R7和R8分別為氫原子、C1-6-烷基、?；虮交?，它可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或CF3所取代，R10和R11分別為氫原子、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C6-12-芳基殘基或5-6環(huán)節(jié)的雜芳基殘基，它含有1至3個N-、O-、和/或S-原子；并且芳基殘基和雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素或CF3所取代。
2.)按照權利要求1的化合物，其中A為-N＝CR5-CR6＝N-。
3.)異丙基-11-乙基-3-甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物和異丙基-11-乙基-2-甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物異丙基-11-甲氧基甲基-2，3，4，5-四羥基醌草酰基[2，3-g]-β-咔啉-12-羧化物異丙基-3，11-雙甲氧基甲基-吡嗪并[2，3-g]-β-咔啉-10-羧化物7H-苯并[e]吡啶并[3，4-b]-吲哚-11-甲氧基甲基-10-碳酸異丙酯10-甲基-2-丙基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-(1，2-二羥基乙基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯10-甲氧基甲基-2-異丙基-噁唑并[4，5-g]-9-(5-甲氧基甲基-3-異惡唑基)-β-咔啉2-氨基-10-乙基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯2-氨基-10-甲氧基甲基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯吡咯并[4，5-g]-β-咔啉-2，5-二碳酸二乙酯262-異丙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯10-乙基-2-甲基-噻唑并[4，5-g]-β-咔啉-9-碳酸異丙酯。
4.)含有按照權利要求1至3的一種化合物的藥物。
5.)按照權利要求1至3的化合物的應用，用于制備藥物以治療老年性疾病和識別力下降。
6.)制備按照權利要求1的化合物的方法，其特征為a)將式II的一種化合物
與式III的一個2-雜氮二烯
其中R3、R4和A具有上述含義，X和Y為離去基團，在酸存在時反應，或者b)將式IV的一種化合物芳香化，
其中R3、R4和A具有上述含義，或者c)將式V的一種化合物
其中R3和R4具有上述含義，與一種α，β-不飽和的醛類反應，生成一種縮合的吡啶；或者與伯氨H2N-CH2-R5反應，生成縮合的咪唑；或者將用亞硝酸鹽所獲得的重氮鹽與乙酰乙酸衍生物反應生成亞乙基肼衍生物并將它環(huán)化成吡咯；或者與硫代氰酸酯衍生物或硫代異氰酸酯衍生物反應，生成縮合的噻唑，或者d)將式VI的化合物
其中R3和R4具有上述含義，與伯氨H2N-CH2-R5反應生成縮合的噁唑或者與連位伯二氨
反應生成縮合的吡嗪，或者e)將式VII的腈氧化物
用≡-R2環(huán)化成異噁唑衍生物，f)將式VIII的α-鹵代酮
其中R4和A具有上述含義和Z為鹵素，與硫代酰胺H2N-CS-R9反應，生成R3的含義為噻唑基的化合物，或者g)將式IX的腈
其中R4和A具有上述含義，用疊氮化物環(huán)化成R3的含義為四唑基的化合物，且必要時接著皂化或換酯化一個酯基，酯化一個羧基、烷基化或?；粋€氨基、釋放一個功能上改變了的羥基、分離異構體或者生成生理耐受的鹽。
全文摘要
說明了式Ⅰ化合物以及其制備方法和其在制藥中的應用。
文檔編號C07D471/14GK1181081SQ96193194
公開日1998年5月6日 申請日期1996年4月3日 優(yōu)先權日1995年4月12日
發(fā)明者D·塞德爾曼, A·胡斯, P·H·奧爾森, E·奧托, J·特納, M·希爾曼, B·科爾 申請人:舍林股份公司