專利名稱：：具有pdeiv和細胞因子活性的1,3－二氫－1－(苯基烷基)－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1，3-二氫-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2酮衍生物在生產(chǎn)治療溫血動物的藥物方面的應(yīng)用，所述哺乳動物患有與磷酸二酯酶IV(PDEIV)催化活性異常和/或細胞因子的有害生理過量有關(guān)的疾病，特別是變態(tài)反應(yīng)性疾病、特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病。本發(fā)明還涉及具有PDEIV和細胞因子抑制活性的新化合物、它們的制備方法和包含所述新化合物的組合物。1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-1，2-二氫-2H-咪唑-2-酮和許多(1，3-二氫-和1，3，4，5-四氫-)(1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-和1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-2H-咪唑-2-酮衍生物在US-3,184,460中作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物，特別是作為安定藥而被公開。SyntheticCommunications(1985)15(10)，883-889公開了制備1，3，4，5-四氫-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-3-苯基甲基-2H-咪唑-2-酮的合成途徑，在ChemicalandPharmaceuticalBulletlin(1980)，28(6)，1810-1813中，1，3，4，5-四氫-1，3-雙[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮和1，3，4，5，四氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮作為合成二重氮類固醇系統(tǒng)的中間體而被公開。WO94/12461，WO94/14742和WO94/20446一般地描述了一些作為PDEIV抑制劑的1-(苯基烷基)-2-羥基-咪唑衍生物。出人意料的是，特定的1，3-二氫-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2-酮衍生物顯示對PDEIV的抑制活性比其它化合物高。此外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物也有對細胞因子的抑制活性。由于這些藥理性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可用于治療由磷酸二酯酶IV(PDEIV)酶促或催化活性異常引起的疾病，或細胞因子的有害生理過量引起的疾病，特別是變態(tài)反應(yīng)性疾病、特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病。本發(fā)明涉及式(I)化合物在生產(chǎn)治療溫血動物疾病的藥物方面的應(yīng)用，這些疾病包括由磷酸二酯酶IV(PDEIV)酶促或催化活性異常引起的疾病和/或細胞因子的有害生理過量引起的疾病，特別是變態(tài)反應(yīng)性疾病、特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病，所述化合物具有下式及其N-氧化物形式，藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2各自獨立地是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。R3是氫，鹵素，或C1-6烷氧基；R4是氫；鹵素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氫，C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氫，鹵素，羥基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或?qū)妆交酋；籝是直連鍵，鹵代C1-4鏈烷二基；或C1-4鏈烷二基；-A-B-是下式二價基-CR9＝CR10-；(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；其中R9和R10各自獨立地是氫或C1-4烷基；并且L是氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立地選自羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，單和雙(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6鏈烯基；芳基取代的C3-6鏈烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?；芳基是苯基或由1個、2個或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羥基吡啶基，C1-4烷基或C1-4烷氧C1-4烷基取代的羥基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；異喹啉基；C1-4烷基取代的異喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；嗎啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是嗎啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。本發(fā)明還涉及治療溫血動物疾病的方法，這些疾病包括由PDEIV酶促或催化活性異常引起的疾病和/或細胞因子的有害生理過剩引起的疾病，特別是變態(tài)反應(yīng)性疾病、特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病，更具體地說是氣喘和特異反應(yīng)性疾病，最具體地說是變態(tài)反應(yīng)性皮炎。所述方法包括施用治療有效劑量的式(I)化合物或其N-氧化物形式、藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽形式或立體化學(xué)異構(gòu)形式，并配合以藥物載體。有些式(I)化合物可能會有互變異構(gòu)體，雖然這些異構(gòu)體沒在上式中直接給以描述，它們也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在R1和R2中，含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)可適當(dāng)?shù)剡x自下述雜環(huán)四氫呋喃基，二氧戊環(huán)基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基和四氫吡喃基。所述雜環(huán)基團以任意碳原子或氮原子與C1-10烷基相結(jié)合。本文所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴、碘；C1-4烷基指有一到四個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴類，如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基和丁基；C4-6烷基指含4到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，如二甲基丙基，丁基，2-甲基丁基，戊基，己基等；C3-6烷基包括C4-6烷基及其具有3個碳原子的低級類似物如丙基和1-甲基乙基；C2-6烷基包括C3-6烷基和有2個碳原子的類似物，例如乙基；C1-6烷基包括C2-6烷基及其具有一個碳原子的類似物例如甲基；C1-10烷基包括C1-6烷基及其具有7至10碳原子的類似物如庚基，辛基，壬基，癸基，1-甲基己基，2-甲基庚基等；C3-6鏈烯基定義為含一個雙鍵并且含有3～6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；所述C3-6鏈烯基與氮原子結(jié)合的碳原子優(yōu)選是飽和的；C3-6環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基；C3-7環(huán)烷基包括C3-6環(huán)烷基和環(huán)庚基；C1-2鏈烷二基包括亞甲基，1，2-乙烷二基，1，1-乙烷二基；C1-3鏈烷二基包括C1-2鏈烷二基和含3碳原子的直鏈和支鏈飽和二價烴基，例如1，3-丙烷二基，1，2-丙烷二基；C1-4鏈烷二基包括C1-3鏈烷二基及其有4個碳原子的類似物例如1，4-丁烷二基，2-甲基-1，3-丙烷二基等。正如前述和以后的定義那樣，鹵代C1-4鏈烷二基被定義為單或多鹵素取代的C1-4鏈烷二基，具體地說，是一個以上的氟取代的C1-4鏈烷二基。前述藥劑學(xué)可接受的酸加成鹽包括式(I)化合物的堿性形式經(jīng)過適當(dāng)?shù)乃崽幚砗笏傻乃峒映甥}，所用的酸包括無機酸，如氫鹵酸，例如鹽酸或溴化氫，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，延胡索酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥萘酸等。相反，所述酸加成鹽可用適當(dāng)堿使其轉(zhuǎn)化成游離堿。含酸質(zhì)子的式(I)化合物可用適當(dāng)?shù)挠袡C或無機堿處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的無毒金屬或胺鹽的形式。適合的堿鹽包括銨鹽，堿金屬或堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，有機堿鹽如芐星，N-甲基-D-葡糖胺，羥基胺鹽以及氨基酸鹽如精氨酸，賴氨酸等。術(shù)語“加成鹽”還包括式(I)化合物的水合物以及溶劑加成形式。這種形式如水合物，乙醇化物等。式(I)化合物的N-氧化物包括這樣一些式(I)化合物，其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。上面使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義所有可能的式(I)化合物的異構(gòu)體。除另有說明外，化合物化學(xué)名稱指所有化學(xué)立體異構(gòu)體的混合物，該混合物包括了基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更具體地說，立體形成中心可具有R-或S-構(gòu)型。下文中，術(shù)語“式(I)化合物”還包括其N-氧化物形式或其藥劑學(xué)可接受的酸、堿加成鹽以及所有的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明中的一些式(I)化合物和中間體可能含有不對稱碳原子。這些化合物和中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體可能從本領(lǐng)域已知方法得到。例如，非對映體可通過物理方法得到，如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)，例如逆流分配技術(shù)，液相色譜技術(shù)等。對映體可從消旋混合物中得到，方法是先用拆解試劑如手性酸將消旋混合物先轉(zhuǎn)換成非對映體鹽或非對映體化合物的混合物，然后用諸如選擇性結(jié)晶法或色譜法如液相色譜等從物理上分開這些混合物；最后將相互分開的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的對映體。純立體化學(xué)異構(gòu)體也可通過立體特異性反應(yīng)從適當(dāng)?shù)闹虚g體和初始原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體獲得。試圖把式(I)化合物的純的和混合立體化學(xué)異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)化合物和中間體的對映體的另一種分離方法包括液相色譜，特別是用手性固定液的液相色譜。式(I)化合物被認為是新的，條件是它不是下列化合物1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1，3-二[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基甲基-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；因此，本發(fā)明涉及具有下式的新化合物其N氧化物形式，藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽形式以及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2各自獨立地是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。R3是氫，鹵素，或C1-6烷氧基；R4是氫；鹵素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基，或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氫；C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氫，鹵素，羥基，或C1-6烷基；或R4和R5可在一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或?qū)妆交酋；?；Y是直連鍵，鹵代C1-4鏈烷二基；或C1-4鏈烷二基；-A-B-是下式二價基-CR9＝CR10-；(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；其中R9和R10各自獨立地是氫或C1-4烷基；并且L是氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立地選自羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，單和雙(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6鏈烯基；芳基取代的C3-6鏈烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?；芳基是苯基或由1個、2個或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羥基吡啶基，C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羥基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；異喹啉基；C1-4烷基取代的異喹啉基；喹啉酮基；C1-4烷基取代的喹啉酮基；嗎啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是嗎啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。條件是該化合物不是1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1，3-二[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基甲基-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；下文定義的亞組(subgroup)被描述為式(I)化合物和式(I′)化合物的亞組。第一組特定類型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一個或多個規(guī)定的化合物a)R1是氫；C1-6烷基；二氟甲基；C3-6環(huán)烷基；四氫呋喃基；二環(huán)[22.1]-2-庚烯基；芳磺?；?；或C3-7環(huán)烷基或四氫呋喃基取代的C1-10烷基；R2是C1-6烷基；二氟甲基或三氟甲基；b)R3是氫；c)R4是氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，羥基，C1-6烷氧基，三氟甲基，鹵素，氨基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧羰氨基，芳基，芳基C1-6烷基，Het1，C1-6烷基和R5是氫，C1-6烷基或羥基，優(yōu)選R4和R5各自獨立地是氫或C1-6烷基；d)R4和R5一起形成式(b-1)或(b-2)基團，優(yōu)選式(b-1)基團，其中n等于2；e)Y是直連鍵，亞甲基或1，2-乙烷二基，優(yōu)選Y是亞甲基；f)L是氫，C1-6烷基，任意取代的C3-6鏈烯基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基或芳基C1-6烷基，優(yōu)選L是氫；g)-A-B-是式(c-1)或(c-2)二價基，優(yōu)選式(c-1)二價基，其中R9和R10都是氫。第一組化合物中令人感興趣的亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R1是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或有C3-7環(huán)烷基取代的C1-10烷基并且R2是C1-6烷基。第一組化合物中令人感興趣的另一亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中的Y是乙烯。第二組特定類型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一個或多個規(guī)定的化合物1)R1是氫；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺?；?；芳磺酰基；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。2)R2是氫；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。3)R3是鹵素或C1-6烷氧基；4)R4是鹵素；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。5)R5是鹵素；6)R5是氫并且R4不是氫或C1-6烷基；7)R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?)-A-B-是式(c-2)二價基；9)L是羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C3-6鏈烯基；芳基取代的C3-6鏈烯基；C1-6烷基磺酰基或芳磺?；?；第二組化合物中令人感興趣的亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R4是鹵素；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基?；騌4是式基團-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是鹵素；或R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?；第二組化合物中令人感興趣的另一亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R1是氫；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺?；?；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。第三組特定類型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一個或多個規(guī)定的化合物1)R1是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳磺?；换蛴?或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2)R2是氫；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。3)R4是鹵素；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；4)R5是鹵素；5)R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?)-A-B-是式(c-2)二價基。第三組化合物中令人感興趣的亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R4是鹵素；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是鹵素；R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或?qū)妆交酋；?；第三組化合物中令人感興趣的另一亞組包括這樣一些式(1)化合物或式(I′)化合物，其中R1是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。第四組特定類型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一個或多個規(guī)定的化合物1)R1是氫；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；环蓟酋；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。2)R2是氫；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；环蓟酋；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。3)R4是C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基?；騌4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；4)R5是C1-6烷基；5)R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?)-A-B-是式(c-2)二價基。第四組化合物中令人感興趣的一個亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R4是C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基?；騌4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?。第四組化合物中令人感興趣的另一亞組包括這樣一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R1是氫；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。優(yōu)選的化合物是這樣的式(I)化合物或式(I’)化合物，其中R4是C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；或是由氨基或C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?；?yōu)選的化合物還有這樣一些式(I)或式(I′)化合物，其中R1是氫；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺?；?；芳磺酰基；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。更優(yōu)選的化合物是這樣一些式(I)或式(I′)化合物，其中R1是C3-6環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基取代的甲基，R2是C1-6烷基，R3是氫，R4是C1-6烷基，R5是氫或C1-6烷基，或R4和R5一起形成式(b-1)基團，其中n是2，-A-B-是式(c-1)二價基，其中R9和R10都是氫，Y是亞甲基而L是氫。最優(yōu)選的化合物選自1-[[1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)丙基]甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-1，3-二氫2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；及其藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)形式。在后文中，R1到R10，Y，-A-B-和L總?cè)缡?I)中定義的那樣，除非另有說明。式(I)化合物的制備方法一般是用適當(dāng)取代的式(III)烷基化試劑使式(II)的1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮衍生物N-烷基化，其中W1是活性離去基團如鹵素。病、特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病，所述化合物具有下式及其N-氧化物形式，藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2各自獨立地是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。R3是氫，鹵素，或C1-6烷氧基；R4是氫；鹵素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氫，C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氫，鹵素，羥基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或具體地說，以(I-a-1-1)表示的，其中R5是氫而Y是亞甲基的式(I-a-1)化合物，可通過與從式(VI)中間體制備式(I-a-1)化合物的類似方法，通過環(huán)化式(VI-1)中間體而制備，所述中間體中，P是氫，或優(yōu)選地是三甲基甲硅烷基保護基或其官能衍生物。式(I-a-1)化合物還可在異氰酸化物(例如異氰酸鉀或三甲基甲硅烷基異氰酸化物)存在下，由式(VII)中間體或其官能衍生物的環(huán)化制備。此外，式(I-a-1)化合物還可通過用適當(dāng)?shù)那杌?如氰化鉀)與式(VII)中間體反應(yīng)制備，由此得到相應(yīng)的N-氰化物衍生物，該衍生物在酸(例如鹽酸)存在時可被進一步水解，使反應(yīng)混合物的pH維持堿性。由此形成的相應(yīng)ureum衍生物再在酸如鹽酸存在下進一步環(huán)化形成式(I-a-1)化合物。以式(I-a-2)表示的，其中-A-B-是式(c-2)基團的式(I-a)化合物，可在適當(dāng)試劑如光氣，ureum或N，N′-羰基二咪唑存在下通過式(IVII)中間體或其官能衍生物的環(huán)化得到。按本領(lǐng)域已知的官能團轉(zhuǎn)化方法，式(I)化合物可互相轉(zhuǎn)化。例如，以式(I-b)表示的，其中L不是氫的式(I)化合物，可用L″-W3(IX)與式(I-a)化合物反應(yīng)制備，式(IX)中L″與式(I)定義的L相同但不是氫，而W3是活性離去基團如鹵素原子。還可用本領(lǐng)域眾所周知的加成反應(yīng)將式(I-a)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-b)化合物。以式(I-b-2)表示的，其中-A-B-是式(c-2)基團的式(I-b)化合物，可用本領(lǐng)域已知的氫化技術(shù)，由以式(I-b-1)表示的，其中-A-B-是式(c-1)基團的式(I-b)化合物的氫化來制備。適當(dāng)催化劑(例如炭支持的鈀或鉑)中存在的氫可用作合適的氫化試劑。用本領(lǐng)域已知的脫氫技術(shù)通過使式(I-a-2)化合物脫氫來制備式(I-a-1)化合物。例如，在適當(dāng)催化劑(例如炭支持的鈀或鉑)存在下使式(I-a-2)化合物在反應(yīng)惰性溶劑(如對二甲苯)中回流，可作為一種脫氫技術(shù)。用眾所周知的將三價氮轉(zhuǎn)換成其N-氧化物形式的方法還可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)可一般地用式(I)的初始物與3-苯基-2-(苯磺?；?oxaziridine或與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)得到。適合的無機過氧化物包括過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉，過氧化鉀；適合的有機過氧化物包括過氧酸如苯羰過氧酸或鹵代苯羰過氧酸例如3-氯苯羰過氧酸，過氧鏈烷酸如過氧乙酸，烷基過氧化氫，如叔丁基過氧化氫，適合的溶劑是水、低級鏈烷醇如乙醇等，烴類如甲苯，酮類如2-丁酮，鹵代烴類如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。上面提到的中間體可由下面本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。具體地說，式(VI)中間體可先用氯代甲酸苯酯或其官能衍生物對式(X)胺進行N-?；苽洹Ｋ鲺；稍诜磻?yīng)惰性溶劑如二氯甲烷，苯或甲苯中很方便的進行，任選用冰浴冷卻并在堿(如N，N-二乙基乙胺或碳酸氫鈉)存在下進行。由此得到的中間體可再與2，2-(二C1-4烷氧基)乙胺或其官能衍生物反應(yīng)形成式(VI)中間體。所述反應(yīng)在堿如N，N-二乙基乙胺存在下并任選在催化劑如N，N-二甲基吡啶胺存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如1，4-二噁烷中方便地進行。攪拌和加熱可提高反應(yīng)速率。用式(X)中間體與適當(dāng)試劑如2，2-(二C1-4烷氧基)乙烷異氰酸酯，苯基[2，2-二(C1-6烷氧基)]乙基)氨基甲酸酯或所述試劑的任何官能衍生物進行反應(yīng)還可得到式(VI)的中間體。具體地說，式(VI-1)中間體可用式(X)的中間體與N-[2，2-二(C1-4烷基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺或其官能衍生物反應(yīng)制備，其中，式(X)中的R5是羥基或優(yōu)選是被保護的羥基，保護基P是三甲基甲硅烷保護基或其官能衍生物，Y是亞甲基，所述中間體用式(X1)表示。式(VII)中間體可由式(X)的胺與式(XI)的中間體反應(yīng)，其中W4是活性離去基團如鹵素。此外，式(VII)的中間體可由式(III)的中間體與2，2-(二C1-4烷氧基)乙胺或其官能衍生物反應(yīng)制備。一些式(X)中間體在WO92/00968，WO93/15044和WO93/15045中有描述。具體地說，式(X)中間體可通過將式(III)中間體與式(XII)中間體反應(yīng)而制備，式(XII)中的M是適當(dāng)?shù)慕饘匐x子或金屬配離子如Li+或(MgBr)+，P是適合的保護基如(1，1-二甲基乙基)氧羰基。由此得到的被保護的式(X)中間體可再由眾所周知的方法如酸水解法去保護。用式(X′)表示的，其中Y是直連鍵或C1-3鏈烷二基，Y被表示為Y′的式(X)中間體，可用適當(dāng)?shù)倪€原試劑(如氫化鋁鋰或氫)在催化劑如Raney鎳的存在下，使式(XIII)中間體的不飽和碳-氮鍵還原來制備。式(XIII)中間體中的氰化物基元可用其官能衍生物(如肟基元)來置換。一些式(XIII)中間體在WO92/00968，WO93/15044和WO93/15045中有描述。具體地說，以式(VIII-b)表示的，其中R4和R5一起形成式(b-1)基團，Y′是直連鍵的式(XIII)中間體，可通過用以式(XIII-a)表示的，其中-C(R4R5)-Y′-是-CH2-的式(XIII)中間體，與W6-(CH2)n-W6(XV)反應(yīng)而制備，(XV)中的W6是活性離去基團如鹵素，n是2，3，4或5。在芐基三乙基氯化銨和堿(如氫氧化鈉)存在時，所述反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑如水，四氫呋喃或二甲基亞砜中進行。攪拌和加熱可提高反應(yīng)速率。以(X-a)表示的，其中Y是亞甲基而R5是氫的式(X)中間體，可通過適當(dāng)?shù)倪€原試劑(如氫化鋰鋁)還原式(XIV)的硝基衍生物制備。式(X-1)中間體可在適當(dāng)催化劑如碘化鋅存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如二氯甲烷中，由式(XVI)中間體與三甲基甲硅烷基氰化物或其官能衍生物反應(yīng)制備，式(XVI)中的R4限于那些不干擾此反應(yīng)的基元如氫，任意取代的C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基和Het1；由此形成的式(XIII)中間體用式(XIII-c)表示，其中Y′是直連鍵，R5是羥基或優(yōu)選被保護的羥基，保護基P是三甲基甲硅烷保護基或其官能衍生物。隨后，用已知技術(shù)(如適當(dāng)催化劑Raney鎳存在下用氫還原)將式(XIII-c)的腈衍生物還原成相應(yīng)的式(X-1)的胺。式(I)化合物，其N-氧化物形式，其藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，都是磷酸二酯酶(PDE)第IV類同功酶(cAMP-特異性種類)的有效抑制劑。cAMP(環(huán)腺苷酸-3′，5′-一磷酸鹽)是一種主要的第二信使，通過對某些酶，如激酶的激活作用，其濃度改變將影響特殊細胞的活性。已知PDEIV能水解cAMP成為其相應(yīng)的無活性5′-一磷酸代謝物。因此，對PDEIV的抑制，將導(dǎo)致在如下特殊細胞中cAMP濃度增加如呼吸平滑肌細胞和多種炎癥細胞即某些淋巴細胞如嗜堿性細胞，嗜中性細胞和嗜曙紅細胞，單核細胞和肥大細胞。現(xiàn)在認為，多種變態(tài)反應(yīng)性病癥，特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病是由于高于正常濃度的PDEIV引起的，高濃度PDEIV導(dǎo)致這些受影響的細胞中cAMP濃度降低，并使這些細胞對興奮性刺激超敏感(此種超敏感的實例包括如嗜堿性細胞和肥大細胞過度釋放組織胺，或嗜曙紅細胞形成過多的超氧化物陰離子自由基)。因此認為，具有有效的磷酸二酯酶IV抑制特性的本發(fā)明化合物，可用于減輕和/或治療變態(tài)反應(yīng)性疾病，特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病。PDEIV抑制劑的功能作用包括如呼吸平滑肌松馳，支氣管舒張，血小板凝集抑制和白細胞介質(zhì)釋放的抑制。變態(tài)反應(yīng)性疾病包括如支氣管氣喘，唇炎，結(jié)膜炎，接觸性皮炎和濕疹，刺激性腸道疾病，脫水型濕疹，蕁麻疹，脈管炎，外陰炎；特異反應(yīng)性疾病包括如皮炎和濕疹，凍足，氣喘，過敏性鼻炎；有關(guān)的疾病還包括牛皮癬和其它過度增生性疾病。因此，本發(fā)明還涉及如前述規(guī)定用作藥物的式(I)化合物，特別是用作抗氣喘的藥物或用作治療特異反應(yīng)性疾病的藥物。本發(fā)明的這些化合物，可以用于制造治療氣喘性疾病或特異反應(yīng)性疾病的藥劑，特別是治病特異反應(yīng)性皮炎的藥劑。式(I)化合物的PDEIV抑制活性，可以通過測定“對在昆蟲細胞中，以桿狀病毒載體產(chǎn)生的重組人單核淋巴細胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制作用”來證明。幾種體內(nèi)和體外測定法，可以用于證明式(I)化合物在治療所述變態(tài)反應(yīng)性疾病，特異反應(yīng)性疾病炎癥性疾病中的效果。這些測定法包括例如“豚鼠支氣管收縮的體外試驗”，“豚鼠支氣管收縮的體內(nèi)試驗”，以及“葡聚糖誘發(fā)小鼠耳水腫形成”的體內(nèi)試驗測定法。另一方面，本發(fā)明的化合物對第III類型磷酸二酯酶同功酶(cGMP-抑制型)只有非常低的抑制活性。特別是對PDEIII的抑制，將導(dǎo)致心肌中cAMP增加，從而對心臟收縮力以及心臟舒張產(chǎn)生影響。在治療所述的變態(tài)反應(yīng)性疾病，特異反應(yīng)性疾病如炎癥性疾病時，顯然是不希望出現(xiàn)心血管作用。因此，因為本發(fā)明的化合物，像它們抑制PDEIII一樣，在非常低的濃度也能抑制PDEIV，所以當(dāng)它們用于治療時可進行調(diào)節(jié)，以避免心血管副作用。已知的PDEIV抑制劑常常會引起不利的胃腸道副作用。但是，絕大多數(shù)本發(fā)明的化合物對胃腸道幾乎沒有的作用，通過“大鼠對產(chǎn)熱飲食的胃排空”試驗可以證明這點。在此所用的名稱PDEIII和IV，參考了J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder，TIPSReviews，April1990，pp150-155的分類法。本發(fā)明的化合物還具有細胞因子抑制活性。細胞因子是在免疫反應(yīng)或炎癥反應(yīng)中，通過調(diào)節(jié)細胞間的相互作用而影響其它細胞功能的任何一種分泌性多肽。細胞因子的例子有單核因子和淋巴因子，并且它們可由多種細胞產(chǎn)生。例如，單核因子通常指的是由單核的細胞如巨噬細胞和/或單核細胞產(chǎn)生和分泌的細胞因子，但是很多其它細胞也產(chǎn)生單核因子，如自然殺傷細胞、成纖維細胞，嗜堿性細胞，嗜中性細胞，內(nèi)皮細胞，腦星狀膠質(zhì)細胞，骨髓基質(zhì)細胞，表皮角質(zhì)細胞，以及β-淋巴細胞。淋巴因子通常指的是由淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子。細胞因子的實例包括白介素-1(IL-1)，白介素-2(IL-2)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，α-腫瘤壞死因子(αTNF)和β-腫瘤壞死因子(βTNF)。特別需要抑制的細胞因子是αTNF。TNF過度或不受調(diào)控地產(chǎn)生，與如下多種疾病的介導(dǎo)或加重有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，以及其它的關(guān)節(jié)炎疾病，膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素休克，草蘭氏陰性菌膿毒癥，中毒性休克綜合癥，成年人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧疾，慢性肺部炎癥，矽肺，肺結(jié)節(jié)病，骨吸收病，再灌性損傷，移植對抗宿主反應(yīng)，異源性移植排斥作用，感染如流感引起的發(fā)燒和肌痛，惡病質(zhì)繼發(fā)性感染或惡性腫瘤，惡病質(zhì)繼發(fā)獲得性免疫缺損綜合癥(艾滋病AIDS)，AIDS，ARC(AIDS相關(guān)的復(fù)合癥)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，Crohn’s病，潰瘍性結(jié)腸炎，或熱癥(pyresis)。式(I)化合物的細胞因子抑制活性，如對αTNF產(chǎn)生的抑制作用，可以通過體外試驗“人全血培養(yǎng)中的細胞因子生成”來證明。此外，預(yù)期本發(fā)明的化合物將不會顯示、或僅顯示有輕微的內(nèi)分泌副作用。這可以通過如下試驗證實，如“體內(nèi)睪酮試驗”，“體外芳族酶活性抑制試驗”，以及“體內(nèi)芳族酶活性抑制試驗”。鑒于所研究化合物可用于抑制PDEIV和細胞因子的特性，可將它們配制成用于多種給藥目的各種藥劑形式。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可將作為活性成分的有效劑量該特定化合物，以其堿或酸加成鹽形式，與藥劑學(xué)可接受的載體組合成緊密的混合物，取決于給藥所要求的制劑形式，可配制成多種劑型。理想的是將這些藥物組合物制成適合于如下優(yōu)選給藥方式的單元劑型口服，直腸給藥，局部給藥，經(jīng)皮給藥，吸入給藥或非經(jīng)腸道注射給藥。例如，在制備口服劑型的組合物中，可應(yīng)用任何常用的藥劑基質(zhì)，例如，倘若是口服液體制劑如懸液，糖漿劑，酏劑和溶液劑，可用水，乙二醇，油，乙醇等作基質(zhì)，或者如果是粉劑，丸劑，膠囊和片劑，可用固體載體如淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等。因為其便于給藥，片劑和膠囊是最優(yōu)越的口服劑型，在這種情況下，顯然可應(yīng)用固體藥劑載體。對于非經(jīng)腸道給藥的組合物，載體通常包含有無菌水，至少占大部分，盡管為了如增加溶解度，還可能包括其他成分。例如，制備可注射的溶液，其中載體可含有鹽溶液，葡萄糖溶液，或鹽和葡萄糖溶液的混合液。還可制備可注射的懸液，在此情況下，可應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊后w載體，懸浮劑等。在適合于經(jīng)皮膚給藥的組合物中，其載體可選地包括滲透增強劑和/或適當(dāng)?shù)臐駶檮⒖蛇x地與少量適當(dāng)?shù)娜魏畏N類添加劑組合，這種添加劑對皮膚不會引起任何明顯的有害作用。這種添加劑應(yīng)便于對皮膚給藥，并且/或者有助于制配理想的組合物。這些組合物可以按不同的方式給藥，例如可作為滲透皮膚性膏藥，作為點滴劑或作為軟膏劑給藥。作為局部使用的適當(dāng)組合物，有各種通常用于局部給藥的組合物可以引用，例如乳膏，凝膠，敷料，洗發(fā)劑，酊劑，糊劑，軟膏，油膏，粉劑等。該組合物可以通過氣霧劑使用，例如可以借助拋射劑如氮氣，二氧化碳氣，氟利昂，或者也可不用拋射劑，而用泵噴霧劑，滴劑，洗劑，或者制成如濃稠組合物的半固體劑型，可以通過涂抹用藥。特別是如油膏，乳膏，凝膠，軟膏等，可方便地使用。為了增加藥物組合物中式(I)化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，應(yīng)用α-，β-，或γ-環(huán)糊精或者其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精如α-羥基丙基-β-環(huán)糊精，是有益的。共溶劑如乙醇也可以增加式(I)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性。制備水溶性組合物時，本發(fā)明化合物的加成鹽顯然更適合，因為它們有較高的水溶解度。將前述的藥物組合物配制成劑量單位形式，對便于給藥和劑量的一致性特別有利。劑量單位形式是適合作為單一劑量的物理學(xué)不連續(xù)單位，在與所需要的藥劑載體結(jié)合中，每單位含有預(yù)計將產(chǎn)生理想治療作用的預(yù)定量活性成分。這種劑量單位形式的實例是片劑(包括刻槽片或包衣片)，膠囊，丸劑，粉劑包，糯米紙囊劑，注射溶液或懸液等，以及這些劑型分裝的多倍量形式。本發(fā)明還涉及治療患有如下疾病溫血動物的一種方法，這些疾病是與PDEIV不正常的酶促活性或催化活性有關(guān)的疾病，和/或與生理有害的過量細胞因子有關(guān)的疾病，特別是變態(tài)反應(yīng)性，特異反應(yīng)性和炎癥性疾病，具體地說是氣喘性疾病和特異反應(yīng)性疾病，最具體地說是特異反應(yīng)性皮炎。該方法包括給予治療有效劑量的式(I)化合物，或者是其N-氧化物形式，藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽形式或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，并且是與藥劑載體構(gòu)成混合物。一般預(yù)計日有效劑量是0.01mg/kg體重-10mg/kg體重，更優(yōu)選的是0.04mg/kg體重-5mg/kg體重。顯然，取決于治療對象的反應(yīng)，以及/或者取決于處方本發(fā)明化合物醫(yī)生的判斷，該日有效劑量可以減少或增加。因此上述的日有效劑量范圍僅僅是一個參考，并不試圖對本發(fā)明的范圍或應(yīng)用進行任何限制。下面的實施例將對本發(fā)明進行說明，并不限制本發(fā)明的范圍。實驗部分式(I)化合物和某些中間體有立體形成中心。在此外消旋物被分離成其對映體的情況下，不論其實際的立體化學(xué)構(gòu)型如何，把首先被分離出的立體化學(xué)異構(gòu)形式定名為“A”，第二個被分離的定名為“B”。此后“DIPE”指異丙醚，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”指四氫呋喃。A.中間體制備實施例A.1a)在氮氣流中，溶于THF(250毫升)的芐基三甲銨二氯碘酸鹽(78克)攪拌加入到1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-乙酮(26.3克)溶于THF(250毫升)的混合液中。反應(yīng)混合液室溫攪拌16小時。使溶劑蒸發(fā)后再溶于乙醚(300毫升)?；旌衔锏渭拥?％Na2S2O4溶液中(400毫升)。水相用乙醚(100毫升)萃取兩次。合并的有機相用水(500毫升)萃取兩次，干燥(硫酸鎂)，過濾并使溶劑揮發(fā)。粗提物從己烷中結(jié)晶。沉淀濾出后用己烷洗并干燥。得到11克2-氯-1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮。讓濾出物揮發(fā)并從乙烷中得到結(jié)晶。濾出沉淀并干燥，得到7.4克(24.6％)的2-氯-1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮(中間體1)。b)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(5毫升)加入到溶于DMF(50毫升)的1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(0.84克)溶液中。在氮氣流下攪拌并用冰浴冷卻。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。逐份加入中間體1(2.69克)，并在室溫攪拌16小時，然后在50℃攪拌2小時。再在甲基異丁酮/水(200毫升/50毫升)中攪拌反應(yīng)混合物。使溶劑揮發(fā)并加入異丁酮(100毫升)使其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸。用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集需要的級分將溶劑揮發(fā)掉。得到的白色固體在異丙醚中攪拌，濾出，用DIPE洗并干燥。得到0.4克(12.6％)的1-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代-乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(中間體2；熔點201.1℃)。用類似方法可制備1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-3-(苯基甲基)-2H-咪唑-2-酮(中間體21；熔點128.8℃)；3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1imidazolidine-1-羧酸乙酯(中間體22)。實施例A.2a)溶于水的芐基三乙基氯化銨(1.7克)和氫氧化鈉(120克)混合物在60～70℃攪拌。逐滴加入3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯乙腈(56克)溶于1，2-二溴乙烷(50毫升)的混合物中攪拌過夜。加入1，2-二溴乙烷(2×25毫升)，混合物攪拌過夜。加入THF(50毫升)和1，2-二溴乙烷(25毫升)再攪拌過夜。加入1，2-二溴乙烷(25毫升)攪拌3天?；旌衔镉盟虳IPE稀釋。取有機相干燥(MgSO4)，過濾并使溶劑揮發(fā)，得到50.5克產(chǎn)物。取24.5克樣品在石油醚中攪拌濾出沉淀，清洗并干燥，得到17克(31％)的1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)丙腈(中間體3；熔點80.4℃)。b)在氮氣流下，將溶于THF(50毫升)的中間體3(3.7克)滴加到氫化鋰鋁(0.55克)/THF(50毫升)懸浮液中，0℃攪拌。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時后在回流溫度下攪拌2小時。然后在冰浴中冷卻到0℃。先加入水(0.6毫升)再加入15％氫氧化鈉水溶液(0.6毫升)然后再加入水(1.8毫升)。反應(yīng)混合物用dicalite過濾，再使濾物揮發(fā)，得到3.76克(100％)1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)丙甲胺(中間體4)。實施例A.31-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮肟(15.3克)溶于甲醇/氨水(350毫升)，用Raney鎳(3克)做催化劑進行3小時的氫化。在吸收氫后，將催化劑過濾掉，用甲醇洗并使濾物揮發(fā)。加入甲苯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸。得到14.45克(100％)的(±)-3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-α-甲基苯甲胺(中間體5)。實施例A.4a)在氮氣流下用正己烷洗氫化鈉(2.8克)，加入THF(300毫升)，混合物冷卻到-5℃～0℃(2-丙酮/二氧化碳浴)。邊攪拌邊加入(氰甲基)磷酸二乙酯(115毫升)。攪拌混合物5分鐘。滴加1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-乙酮(13.93克)/THF(30毫升)溶液，剛滴加完后即放入室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰-水/氯化銨中并用DIPE萃取分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。得到的油性物用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/正己烷70/30，升至90/10)。收集需要的級分并使溶劑揮發(fā)。加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸，結(jié)晶殘留物，得到157克(100％)的(A)-3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基-2丁烯腈(中間體6)。b)中間體6的混合物(12.5克)溶于甲醇/氨水(350毫升)，在低于20℃的溫度用Raney鎳(3克)做催化劑使混合物氫化。吸收氫后，將催化劑濾除并使濾物揮發(fā)。加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸，得到11.6克(100％)的(±)-3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-γ-甲苯丙胺(中間體7)。實施例A.5a)將溶于THF(200毫升)的3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯乙腈的混合物(20克)在氮氣流-78℃下攪拌。滴加N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(45毫升)并在-78℃下攪拌20分鐘。滴加碘甲烷(13.5克)并加熱到室溫。攪拌反應(yīng)混合物2小時。用水合氯化銨(200毫升)使反應(yīng)混合物淬滅。用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。分離有機相并(MgSO4)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)，得到17.7克(100％)的(±)-3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-α-甲苯乙腈(中間體8)。b)將溶于甲醇/氨水(100毫升)的中間體8的混合物(17.7克)用Reney鎳(3克)20℃下氫化。吸收H2后，濾除催化劑并使濾物揮發(fā)。加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸。殘留物用HypersilBDS高效液相色譜純化(洗脫液(0.5％醋酸銨·H2O)/CH3OH/CH3CN70/15/15，超過10/80/10，直至0/0/100)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)，得到9.7克(54％)的(±)-3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-β-甲苯乙胺(中間體9)。實施例A.6a)將溶于CH2Cl2(100毫升)的中間體9的混合物(9.7克)和三乙胺(4.34克)在冰浴中冷卻。滴加氯甲酸苯酯(6.7克)反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。加入(200毫升)水?dāng)嚢?0分鐘。分離有機相(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)，得到11.2克(78％)的(±)-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]氨基甲酸苯酯(中間體10)。b)在室溫下邊攪拌邊將溶于三乙胺(8.45毫升)的2，2-二甲氧乙胺(3504克)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.85克)加入到中間體10(11.2克)的1，4-二噁烷(150毫升)溶液中，反應(yīng)混合物攪拌并回流12小時。揮發(fā)掉溶劑，殘留物加入到氫氧化鈉溶液中(200毫升；1N)?；旌衔镉肅H2Cl2(2×100毫升)萃取。分離有機相并用1N氫氧化鈉(100毫升)洗，(硫酸鎂)干燥，過濾并揮發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠短色譜柱純化(洗脫液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集需要的級分并揮發(fā)掉溶劑，得到11.2克(97％)的(±)-N-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-N’-2，2-二甲氧基乙基)脲(中間體11)。用類似方法可制備(±)-N-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基丙基]-N′-(2，2-二甲氧乙基)脲(中間體12)；N-[[1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)丙基]甲基]-N′-(2，2-二-甲氧乙基)脲(中間體13)；(±)-N-[3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]丁基]-N′-(2，2-二甲氧乙基)脲(中間體14)；(±)-N-[1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙基]-N′-(2，2-二甲氧乙基)脲(中間體15)。實施例A.7a)60℃下攪拌在DMF(68毫升)中的4-(氯甲基)-2-(環(huán)丙甲氧基)-1-甲氧苯(7.4克)。滴加預(yù)先加熱到80℃的溶于水(34毫升)的氫化鉀(4.26克)，反應(yīng)混合物在60℃下攪拌30分鐘。用水(47毫升)冷卻，過濾并用DIPE萃取。分離出有機相并用(硫酸鈉)干燥，過濾并揮發(fā)掉溶劑，得到6.2克(85％)的3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧苯乙腈(中間體16)。b)在-78℃下攪拌溶于THF(60毫升)中的中間體16(5.93克)混合物。滴加N-鋰-1-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺(1.89毫升；在2MTHF中)并在-78℃下攪拌30分鐘。滴加碘化甲烷(1.89毫升)在室溫下攪拌2小時，用含水飽和氯化銨淬滅。并用乙酸乙酯萃取。分離有機相并用(硫酸鈉)干燥，過濾并揮發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠開柱薄層色譜純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯4/1)，然后用硅膠高效液相色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯60/10)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)掉。得到3.92克(62％)的(±)-3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基-α-甲苯乙腈(中間體17)。c)用Reney鎳做催化劑將溶于甲醇/氨水(100毫升)的中間體17(3.44克)在室溫下氫化。吸收氫之后，濾除催化劑，使濾得物揮發(fā)，得到3.6克(定量產(chǎn)率)(±)-3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基-β-甲苯乙胺(中間體18)。d)中間體18(3.5克)和三乙胺(2.88毫升)在CH2Cl2(35毫升)中攪拌并在冰浴中冷卻。滴加氯甲酸苯酯(2.11毫升)攪拌3小時。反應(yīng)混合物用水洗然后用CH2Cl2萃取。分離有機相并用(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。得到5.56克(定量產(chǎn)率)(±)-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]氨基甲酸苯酯(中間體19)。e)溶于1，4-二噁烷(21毫升)中的2，2-二甲氧乙胺(2毫升)，三乙胺(463毫升)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.02克)混合物滴加到溶于1，4-二肟的中間體19(5.9克)溶液中并攪拌和回流過夜。使溶劑揮發(fā)并在氫氧化鈉(80毫升；1N)中攪拌?；旌衔镉肅H2Cl2萃取并分離有機相，再用氫氧化鈉(40毫升；1N)洗，(硫酸銨)干燥，過濾并使溶液揮發(fā)。殘留物用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/2-丙酮90/10和80/10)。收集需要級分并使溶劑揮發(fā)，得到5.01克(82％)的(±)-N-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-N’-(2，2-二甲氧乙基)脲(中間體20)。實施例A.8a)將苯基鋰加到溶于THF(100ml)的中間體21(3.52克)，在氮氣流中，-78℃下攪拌。攪拌1小時并使混合物冷卻到室溫。小心加入水(50毫升)攪拌混合物20分鐘，用CH2Cl2(100毫升)萃取2次。分離出有機相用(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物從乙醇結(jié)晶。濾出沉淀用乙醇和乙醚洗，然后干燥，得到1.27克1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(中間體23)。b)攪拌溶于乙醇(50毫升)的中間體22(0.5克)和碳酸鉀(0.5克)混合液，回流30分鐘后冷卻，倒入水中并用CH2Cl2萃取3次。分離有機相并使溶劑揮發(fā)，殘留物用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集提純級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物從CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀并干燥，得到1.8克(41.7％)的1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-咪唑啉酮(中間體24；熔點166.6℃)。實施例A.9a)氮氣流下室溫攪拌溶于THF(700毫升)的氫化鈉(8.64克)混合液。在溫度低于15℃時滴加氰甲基磷酸二乙酯(31.86克)。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。滴加中間體24(15.84克)繼續(xù)攪拌2小時。使反應(yīng)混合物冰浴冷卻，用氯化銨水溶液分解并用CH2Cl2萃取3次。分離出有機相并用(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠色譜柱純化(洗脫液乙酸乙酯/C2H5OH99/1)。收集需要的級分并使溶劑揮發(fā)，殘留物在異丙醚中攪拌。濾出沉淀并干燥，得到10.16克(59％)的(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)-2-丁腈(中間體25)。實施例A.10a)1，1′-羰基二咪唑(162.15克)在CH2Cl2(500毫升)中的懸浮液在冰浴中攪拌。滴加2，2-二甲氧乙胺(105.14克)攪拌16小時。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，攪拌30分鐘使其生成結(jié)晶。濾出沉淀在乙酸乙酯(250毫升)室溫中攪拌15分鐘。然后在冰浴中冷卻30分鐘。濾出沉淀，用DIPE(50毫升)洗2次，干燥，得到137.4克(69％)的N-(2，2-二甲氧乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(中間體26)。b)室溫下攪拌5-甲酰-2-甲氧基苯基-4-甲苯磺酸酯(59.1克)和碘化鋅(3克)的CH2Cl2(250毫升)混合液。滴加三甲基甲硅烷基烷腈(25克)的CH2Cl2(100毫升)混合液并在室溫攪拌2小時。加入水?dāng)嚢?5分鐘。兩相分開，水相用CH2Cl2萃取2次。有機相用水(100毫升)洗2次，(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸。殘留物在DIPE中攪拌，濾出并干燥，得到74克(94.6％)的(±)-5-[氰基[(三甲基甲硅烷基)氧]甲基]-2-甲氧基苯基4-甲苯磺酸酯(中間體27)。c)(±)-5-[2-氨基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧]乙基]-2-甲氧基苯基4-甲苯磺酸酯(中間體28)按實施例A.7.c中介紹的方法從中間體27制備。d)攪拌中間體28和中間體26(35.8克)的THF(500毫升)混合液并回流4小時。然后室溫下攪拌過夜。使溶劑揮發(fā)，得到定量產(chǎn)率的(±)-5-[2-[[[(2，2-二甲氧乙基)-氨基]-羰基]氨基]-1-[(三甲基甲硅烷基)氧]乙基]-2-甲氧基苯基-4-甲苯磺酸酯(中間體29)。B終產(chǎn)物制備實施例B.1室溫下邊攪拌邊滴加鹽酸(88.3毫升；0.5N)到中間體11(11.2克)的甲醇/水(2/1)(150毫升)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物16小時后冰浴冷卻。滴加氫氧化鈉(44.15毫升；1N)0℃下攪拌15分鐘。混合物用CH2Cl2(100毫升)萃取。(硫酸鎂)干燥分離的有機相，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物(6克)用硅膠HPLC純化(洗脫液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集純化的級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物在正己烷中研制。濾出沉淀，用正己烷洗并干燥，得到5.5克(60％)的(±)-1-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物1)。實施例B.2化合物1用三乙酸纖維素純化(15-25微米，75厘米，直徑5厘米，流速20毫升/分鐘；洗脫液C2H5OH/H2O95/5)。收集兩個需要的級分并使其溶劑揮發(fā)。得到殘留物(I)和殘留物(II)。殘留物(I)用硅膠短色譜柱純化(洗脫液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)。使殘留物干燥，得到(A)-1-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2酮(化合物6)。殘留物(II)用硅膠短色譜柱純化(洗脫液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/5/2.5)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)。使殘留物干燥，得到(B)-1-[2-[3-(環(huán)戊氧基(-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物7)。實施例B.3在-78℃氮氣流中攪拌中間體2(1克)的THF(50毫升)混合液。滴加苯基鋰(3.52毫升；1.8M的環(huán)己烷/乙醚70/30)溶液并在-78℃攪拌30分鐘。使混合物上升到室溫繼續(xù)攪拌1小時。室溫下再滴加苯基鋰(15毫升)再攪拌2小時。反應(yīng)混合物攪拌回流1小時然后用冰浴冷卻并在飽和氯化銨溶液中淬滅。用CH2Cl2(3×100毫升)萃取混合物分離有機相并(硫酸銨)干燥過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠短色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/5/5)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物在DIPE中研制。過濾沉淀，用DIPE洗并干燥，得到0.2克(16％)的(±)-1[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羥基-2-苯乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物8)。實施例B.4邊攪拌邊將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的THF溶液(4.14毫升；2M)加入到化合物5(2.5克)的DMF(25毫升)溶液中，并用冰浴冷卻。繼續(xù)攪拌5分鐘。一次加入溴代乙酸乙酯(0.92毫升)并在室溫下攪拌過夜。再加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(2毫升)室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合液倒入水/氯化銨中。用DIPE萃取。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。得到3.3克含化合物9的漿液。用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0，升至98/2)。收集需要的級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物用乙酸乙酯溶解并再次使溶劑揮發(fā)。得到0.7克含化合物9的漿液。此級分再溶解到乙醚中除去溶液并干燥殘留物，得到0.65克(20.2％)的(±)-3-[1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-乙酸乙酯(化合物9)。實施例B.5a)邊攪拌邊滴加鹽酸(37.82毫升；0.5N)到中間體20(4.62克)的甲醇(48毫升)和水(24.95毫升)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物。用碳酸鈉堿化并用乙酸乙酯萃取。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/2-丙酮40/10，和CH2Cl2/CH3OH96/4)然后用硅膠高效液相色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物溶于CH2Cl2并使溶劑揮發(fā)。殘留物在DIPE中攪拌1小時，過濾沉淀并干燥，得到2.66克(65％)的(±)-1-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物10)。b)重復(fù)實施例B.5方法得到3.66克化合物10，此化合物再經(jīng)過適當(dāng)?shù)腃hiralpakAS手性色譜柱純化(洗脫液己烷/乙醇70/30)。收集兩個純化級分并使溶劑揮發(fā)，得到級分(A)和級分(B)。每個級分用DIPE研制。過濾沉淀物，用DIPE洗，干燥，得到0.9克(14％)的(A)-1-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物22)和0.9克(14％)的(B)-1-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2-酮(化合物23)。實施例B.6在噻吩(4％；1毫升)存在下用活性炭上的鈀作催化劑在50℃時使甲醇(100毫升)中的中間體21和乙酸銨混合物氫化。吸收氫后濾除催化劑并使濾得物揮發(fā)。殘留物溶解在CH2Cl2中。用含水飽和碳酸鉀(2×100毫升)洗此有機溶液，(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物溶解在2-丙醇中，并用鹽酸(6N)/2-丙醇將其轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物用2-丙醇和DIPE洗然后干燥，得到0.5克(26％)的(±)-1-[2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(苯基甲基)-2-咪唑啉酮(化合物11；熔點221.7℃)。實施例B.7在氮氣流10℃下，攪拌中間體2(5克)的THF(100毫升)溶液。滴加甲基氯化鎂(15.8毫升)并使反應(yīng)混合物上升到室溫。持續(xù)攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s到0℃。滴加水(50毫升)，混合物用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠短色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH)95/25/25)。收集需要的級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物用乙酸乙酯研制。過濾沉淀物，用乙酸乙酯洗后干燥，得到1.4克(26.7％)的(±)-1-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羥基丙基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物12；熔點1362℃)。實施例B.8加入氫硼化鈉(1.89克)到中間體24(5.29克)的甲醇(100毫升)懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。使溶劑揮發(fā)。殘留物用CH2Cl2(100毫升)溶解。小心加入水(30毫升)并在室溫下攪拌20分鐘。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物從CH3CN結(jié)晶。過濾沉淀物，用CH3CN和DIPE洗后干燥，得到1.71克(32％)的(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羥基-乙基-2-咪唑啉酮(化合物13；熔點166.4℃)。實施例B.9滴加乙酰氯(2.43克)到化合物11(10克)和三乙胺(3.13克)的CH2Cl2(200毫升)溶液中并在0℃下攪拌。此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水(100毫升)洗。分離有機相。水相用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。將有機相合并后(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠短色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集需要的級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶。過濾沉淀物，用乙酸乙酯和DIPE洗后干燥，得到4.4克(40％)的(±)-N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]乙酰氨(化合物14；熔點156.4℃)。實施例B.10室溫下攪拌含(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙氧乙基]-1，3-二氫-3-(苯基甲基)-2H-咪唑-2-酮(4.86克)的THF(100毫升)溶液。滴加苯基鋰(1.278克)室溫攪拌。小心將混合物倒入冰/水(200毫升)中，然后用CH2Cl2(150毫升)萃取3次。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠短色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集需要的級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶。過濾沉淀物，用乙酸乙酯和DIPE洗后干燥，得到0.1克(3％)的(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙氧乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物15；熔點133.6℃)。實施例B.11用活性炭上的鈀作催化劑在50℃下使化合物14(4.4克)的甲醇混合液氫化。吸收氫后，濾掉催化劑，揮發(fā)濾得物。殘留物用CH3CN結(jié)晶。過濾沉淀物，用CH3CN和DIPE洗后干燥，得到1.71克(51％)的(±)-N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)-乙基]乙酰胺(化合物16；熔點169.1℃)。實施例B.12在噻吩(4％)(1毫升)存在下用活性碳上的鈀作催化劑使中間體25(1.97克)的甲醇混合液(50毫升)氫化。吸收氫后，濾除催化劑，使濾得物揮發(fā)。殘留物用硅膠高效液相色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物在DIPE中攪拌，過濾并干燥。所得級分再從乙酸乙酯結(jié)晶。過濾沉淀物并干燥，得到0.96克(48.7％)的(±)-β-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷丁腈(化合物17)。實施例B.13a)室溫下攪拌中間體29(0.18摩爾)和鹽酸(270毫升)的甲醇(1000毫升)混合液兩天。然后在冰浴中冷卻。加入氫氧化鈉(270毫升)并用CH2Cl2萃取。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。粗提油狀物用DIPE/乙酸乙酯結(jié)晶。過濾沉淀物，用DIPE洗后干燥，得到32.2克(44％)的(±)-5-[2-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-1-羥基乙基]-2-甲氧基苯基4-甲苯磺酰酯(化合物18)。b)將溶于甲醇(100毫升)的化合物18(5克)和氫氧化鉀(5.6克)混合物攪拌并回流2天。反應(yīng)混合物用乙酸(8克)處理。用CH2Cl2(50毫升)稀釋并用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3，升至90/10)。從CH3CN中結(jié)晶。過濾沉淀并干燥，得到1.2克(38.7％)的(±)-1，3-二氫-1-[2-羥基-2(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物19)。實施例B.14在-78℃氮氣流下攪拌二乙基氨基三氟化硫(1.9克)的CH2Cl2(100毫升)溶液。在-78℃下滴加按實施例B.13.a方法制備的(±)-1-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-二氟甲氧基)苯基]-2-羥基乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(4克)的CH2Cl2溶液，得到的反應(yīng)混合液在室溫下攪拌4小時?；旌衔镉盟纸獠⒂肅H2Cl2萃取。分離有機相并(硫酸鎂)干燥，過濾并使溶劑揮發(fā)。殘留物用硅膠色譜柱純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集純化的級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物從DIPF結(jié)晶。過濾沉淀物，用DIPE洗后干燥，得到0.25克(±)-1-[2-[3-(環(huán)丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基-2-氟乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物20)。實施例B.15在室溫下攪拌1-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(1.9克)的DMF(20毫升)混合液。用15分鐘分份加入氫化鈉(60％)(0.28克)。攪拌混合物30分鐘。用15分鐘時間滴加溴代甲苯(1.45克)的DMF溶液(5毫升)。攪拌反應(yīng)混合液1小時。使溶劑揮發(fā)。殘留物用玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純化級分并使溶劑揮發(fā)。殘留物從乙醚(20毫升)中結(jié)晶。過濾沉淀并干燥。得到1.3克(51％)的1-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-1，3-二氫-3-(苯基甲基)-2H咪唑-2-酮(化合物21；熔點1105℃。表1</tables>表2化合物號實施例號R4R5A-BL物理數(shù)據(jù)11131415161742434445464748495051525354555657585960B.6B.8B.9B.10B.11B.12B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.2B.2B.15B.15B.15B.15B.15B.15B.8B.8NH2-OHCH3-C(＝O)-NH-C2H5-O-CH3-C(＝O)-NH-NC-CH2-C6H5-CH2-C6H5-C2H4-3-吡啶基-CH2-CF3-C4H9-cC6H11-(CH3)2CH-(CH3)2CH-CH2-C2H5-C6H5-C6H5-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-C2H5-O--OH-OHHHHHHHHHHHHHHHHOHOHHHHHHHHHCH2-CH2CH2-CH2CH2-CH2CH＝CHCH2-CH2CH2-CH2CH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH2-CH2CH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH2-CH2CH＝CHC6H5-CH2-HC6H5-CH2-HHHHHHHHHHHHHHC6H5-CH2-CH2＝CH-CH2-C4H9-C2H5-O-C(＝O)-C3H6-C6H5-CH＝CH-CH2-C6H5-CH2C2H5-O-C(＝O)-C6H5-CH2-221.7℃1664℃156.4℃133.6℃169.1℃130.5℃166.5℃93.9℃188.5℃1191℃129.2℃124.6℃171.2℃154.4℃59.2℃90.8℃104.8℃114.4℃</table></tables>表3</tables>表4</tables></tables>C.藥理學(xué)實施例在體外和體內(nèi)都具有PDEIV抑制活性的式(I)化合物包括1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2酮(化合物76)；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮(化合物77)；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮(化合物78)；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物79)；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮(化合物80)；1，3-二氫-1-[2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2酮(化合物81)；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物82)；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物83)；1，3-二氫-1-[(3，4二甲氧基苯基)甲基]-2H-咪唑-2-酮(化合物84)；1，3-二氫-1-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物85)；1，3-二氫-1-(2-(3，4二甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-2H-咪唑-2-酮(化合物86)；它們通過下述兩個實施例表明。實施例C.1用桿狀病毒載體在昆蟲細胞中生產(chǎn)的重組型人單核淋巴細胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制活性。通過體外檢測系統(tǒng)檢測即用化合物對重組型人MNL磷酸二酯酶IVB的抑制活性，評估這類化合物對減輕和/或治療變態(tài)反應(yīng)性疾病和特異反應(yīng)性疾病的效果。用重組桿狀病毒轉(zhuǎn)染昆蟲細胞24小時后，收集昆蟲細胞并在500g下離心5分鐘。在細胞融解緩沖液中融解細胞，緩沖液成分包括20mMTris，10MmNa2EDTA，1％Triton-X-100，1mMNa3VO410MmNaF，2μg/ml亮肽素，胃蛋白酶抑制劑，抑肽酶，0.3μg/ml苯甲脒，100μg/mlTPCKpH7.5。冰浴5分鐘。溶解的細胞在4℃下4000轉(zhuǎn)/分離心15分鐘。上清液用0.45微米濾器(Millipore)過濾并溶于TBS緩沖液中(50mMTris，150mMNaClpH7.4。含IVB型磷酸二酯酶(PDE)的上清液加在5毫升抗FLAG-M親和色譜柱上，此柱預(yù)先用5毫升100mMpH3.5甘氨酸活化并用20毫升50mMTris，150mMNaClpH7.4緩沖液平衡。經(jīng)平衡緩沖液洗柱后，用含37.5微升lMTrispH8的15毫升分級洗脫液洗脫。洗脫的級分在20mMTris，2mMNa2EDTA和400mMNaClpH7.5透析液中透析過夜。用十二烷基磺酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳和蛋白印記雜交(抗-FLAG-M)鑒定PDEIV活性。收集活性級分并加入10％甘油在-70℃保存。溫育混合液(pH8)(200微升)，其中含20mMTris，10mM硫酸鎂，0.8μMH-cAMP(310mCi/mmol)和IV型磷酸二酯酶。使用的酶含量依酶活性而定。選擇蛋白質(zhì)濃度以37℃時10分鐘內(nèi)磷酸二酯酶活性呈線形增長并且此時的初始底物的水解不超過10％為準(zhǔn)。在用不同的化合物測定磷酸二酯酶活性時，將無cAMP的基質(zhì)與化合物一起溫育或與其載體一起溫育5分鐘。加入H-cAMP使酶反應(yīng)開始。反應(yīng)混合物37℃溫育20分鐘。隨后用充填有300微升的DEAE-Sephadex-A25的GF-B濾器-微量滴定板(Millipore)處理100微升的反應(yīng)混合物。用75微升pH7.5的Tris洗此濾器滴定板，收集濾液并用PackardTopCount閃爍計數(shù)器計數(shù)。測定不同濃度下本發(fā)明的即用化合物對重組人MNL磷酸二酯酶PDEIVB的抑制活性。再從所得到的抑制活性值計算IC50值(用M表示)。表5列出本發(fā)明化合物對重組人MNLPDEIVB的IC50值。表5實施例C.2葡聚糖-誘導(dǎo)的小鼠耳部水腫形成實驗用葡聚糖T50做全身常規(guī)性注射可誘導(dǎo)小鼠血管滲透性增加，導(dǎo)致肢端水腫和外滲。當(dāng)葡聚糖與蘭色染料一起注射時，小鼠耳部染蘭成為水腫反應(yīng)的最明顯特征。預(yù)先經(jīng)口給體重24～26克雄性Swiss小鼠灌入溶解在PEG-200或其它溶劑中的不同濃度待測化合物。1小時后，給小鼠靜脈注射含12毫克/毫升的葡聚糖T500和26毫克/毫升滂胺天蘭染料的等滲生理鹽水，每10克體重注射0.1毫升。1小時40分鐘后用乙醚處死小鼠，取鼠耳。用VanWauwe和Goossens的方法(DrugDevRes1986，8，213-218)提取滲出的染料并定量。滲出的染料用從兩耳提取的染料濃度計量。染蘭本底值用僅含葡聚糖T500和蘭色染料的生理鹽水注射小鼠得到的染蘭均值一次確定。表6列出按5毫克/公斤體重施用待測化合物時，與染料外滲本底相比染料外滲抑制活性的百分數(shù)。用*號表示的待測化合物測定時，施用的劑量是25毫克/公斤體重。表6</tables></tables></tables>D.組合物實施例下述列舉適合于按本發(fā)明對動物和人進行全身或局部用藥的典型藥物組合物設(shè)計。這些實施例中使用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物或其藥劑學(xué)可接受的加成鹽。實施例D.1片心制作100克A.I.，570克乳糖和200克淀粉混勻，用5克十二烷基磺酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮的200毫升水溶液濕潤。濕粉混合物過篩，干燥再過篩。然后加入100克小結(jié)晶纖維素和15克氫化植物油。全部混勻壓成片劑，得到10,000片，每片含10毫克活性成分。包衣5克乙基纖維素溶于150毫升二氯甲烷中加入到10克甲基纖維素的75毫升變性乙醇溶液中。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。融化10克聚乙二醇并溶解于75毫升的二氯甲烷中。前、后兩溶液合并，再加入2.5克硬脂酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃顏料懸液并全部勻漿。用包衣機械將片心用此混合物包衣。實施例D.22％藥膏75克十八烷醇，2毫克十六烷醇20毫克一硬脂酸山梨醇和10毫克異丙基十四烷酸酯加入到雙層套杯中加熱到混合物完全熔化。向此混合物中分別加入純凈水，200毫克丙二醇和15毫克吐溫60，用勻漿器勻漿時使溫度在70～75℃。得到的乳液在繼續(xù)混合的同時冷卻到25℃以下。攪拌混合同時依次加入20毫克A.I.，1毫克吐溫80和純水的溶液以及2毫克無水亞硫酸鈉的純水溶液。勻漿后分裝含1克A.I的藥膏到適當(dāng)藥膏管中。實施例D.32％局部用凝膠邊攪拌邊在200毫克羥基丙基β-環(huán)糊精的純水溶液中加入20毫克A.I.。加入鹽酸至完全溶解。然后加入氫氧化鈉直到pH6.0。將此溶液邊攪拌邊加入到10毫克角叉菜膠PJ的丙二醇分散液中。慢慢混勻，混合物加熱到50℃并在其冷卻到35℃時加入95％乙醇(v/v)。1克混合物中加入適量的純水并混勻成漿。實施例D42％局部用藥膏在攪拌的同時加20毫克A.I.到200毫克羥基丙基β-環(huán)糊精的純水溶液中。加入鹽酸至完全溶解。然后加入氫氧化鈉到pH＝6.0。攪拌的同時加入50毫克甘油和35毫克吐溫60?；旌衔锛訜岬?0℃。加入100毫克礦物油，20毫克十八烷醇，20毫克十六烷醇，20毫克一硬脂酸甘油和15毫克70℃的山梨酸酯60并緩慢攪拌混勻。冷卻到25℃以下時，每1克混合物加入適量純水并將混合物勻漿。實施例D.52％脂質(zhì)體配制攪拌10克磷脂酰膽堿和1克膽固醇的乙醇混合液并加熱到40℃直至完全溶解。在40℃下攪拌將2克A.I.粉末溶解在純水中。將所述乙醇溶液緩慢加入到所述水溶液中并同時勻漿十分鐘。加入15克羥基丙基甲基纖維素的純水混合液并攪拌混合直到完全膨脹開。用1N氫氧化鈉將溶液調(diào)到pH5.0并用用純水稀釋補足到100克。權(quán)利要求1.式(I)化合物在制造用于治療溫血動物的藥物方面的應(yīng)用，所述溫血動物患有由磷酸二酯酶IV(PDEIV)酶活性或催化活性異常引起的疾病和/或細胞因子的有害生理過量引起的疾病，該化合物具有下式其N氧化物形式，藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽，以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2各自獨立地是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；环蓟酋；换蛴?或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；R3是氫，鹵素，或C1-6烷氧基；R4是氫；鹵素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氫；C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氫，鹵素，羥基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b.-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?；Y是直連鍵，鹵代C1-4鏈烷二基；或C1-4鏈烷二基；-A-B-是下式二價基-CR9＝CR10-；(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；L是氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，單和雙(C1-4烷基)氨基，芳基和Her2；C3-6鏈烯基；芳基取代的C3-6鏈烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?；芳基是苯基或由1個、2個或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羥基吡啶基；C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羥基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；異喹啉基；C1-4烷基取代的異喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；嗎啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是嗎啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。2.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1和R2各自獨立地是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自C3-7環(huán)烷基，其中任選地有一或兩個碳原子被選自氧、硫或氮的雜原子置換；并且L是氫；C1-6烷基；由羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，單或雙(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6鏈烯基；芳基取代的C3-6鏈烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；环蓟潜交虮?個、2個或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷基羰基氨基。3.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1和R2各自獨立地是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基或二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；R4是氫；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氫，C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由氫，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是氫，羥基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或?qū)妆交酋；籝是直連鍵或C1-4鏈烷二基；-A-B-是下式二價基-CR9＝CR10-(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；其中R9和R10各自獨立地是氫或C1-4烷基；并且L是氫；C1-6烷基；由羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，單和雙(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6鏈烯基；芳基取代的C3-6鏈烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；环蓟潜交虮?個、2個或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷基羰基氨基。4.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R4是鹵素；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R4(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R5是鹵素；或R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1是氫；C3-6環(huán)烷基，其中一或兩個碳原子被選自氧、硫或氮的雜原子置換；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺?；?；芳磺?；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。6.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R4是鹵素；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是C1-6烷基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是鹵素；或R4和R5在一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或?qū)妆交酋；?.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1是氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；环蓟酋；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。8.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R4是C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；或是由氰基，氨基，羥基，C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基?；騌4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R5是C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1是氫；含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)；2，3-二氫化茚基；二環(huán)[2.2.1]-2-庚烯基；二環(huán)[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；环蓟酋；?；或由1或2個取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自獨立地選自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7環(huán)烷基，和含有1個或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5、6、7元飽和雜環(huán)。10.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R4是C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；或是由氨基或C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基；或R4是下式基團-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，單或雙(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二價基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氫，C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?qū)妆交酋；?1.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中R1是C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基或由C3-7環(huán)烷基取代的C1-10烷基并且R2是C1-6烷基。12.權(quán)利要求1到12中任一權(quán)項的化合物的應(yīng)用，其中Y是亞甲基。13.權(quán)利要求1到13中任一權(quán)項的化合物的應(yīng)用，其中L是氫。14.權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中化合物選自1-[[1-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)丙基]甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-2-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；其立體異構(gòu)體形式及藥劑學(xué)可接受的酸加成鹽。15.權(quán)利要求1到14中任一權(quán)項的化合物的應(yīng)用，其中藥物被用于治療患有變態(tài)反應(yīng)性、特異反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)性疾病的溫血動物。16.權(quán)利要求1到14中任一權(quán)項的化合物的應(yīng)用，其中藥物被用于治療患有特異反應(yīng)性皮炎的溫血動物。17.權(quán)利要求1到14中任一權(quán)項的化合物，條件是該化合物不是1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氫-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1，3-二[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮；或1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基甲基-1，3，4，5-四氫-2H-咪唑-2-酮。18.一種藥物組合物，其包含藥劑學(xué)可接受的載體和作為活性成分的一定含量的權(quán)利要求17中描述的化合物，所述含量對減輕和/或治愈變態(tài)反應(yīng)性、特異反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)性疾病是有效的。19.權(quán)利要求18的藥物組合物的制備方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求17的化合物與藥劑學(xué)可接受的載體緊密地混合在一起。20.權(quán)利要求17的化合物，其被用作藥物。21.權(quán)利要求17的化合物的制備方法，其特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在存在堿的條件下，用式(III)試劑將式(II)的化合物N-烷基化其中-A-B-和L如權(quán)利要求1中所定義；其中R1到R5和Y如權(quán)利要求1中所定義，W1是活性離去基團；當(dāng)其中L被適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團置換的式(II)中間體被用于所述N-烷基化反應(yīng)時，可通過本領(lǐng)域已知的去保護反應(yīng)得到式(I-a)化合物b)將式(IV)有機金屬化合物與式(V)1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮衍生物在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，其中R1到R3如權(quán)利要求1中所定義，M是適當(dāng)?shù)慕饘匐x子或金屬配離子，其中R4，R5，Y，-A-B-和L如權(quán)利要求1中所定義，W2是活性離去基團，L′與權(quán)利要求1的L相同或是適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團；當(dāng)其中L被適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團置換的式(V)中間體被用于所述反應(yīng)時，可通過本領(lǐng)域已知的去保護反應(yīng)得到式(I-a)化合物；c)在反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)乃岽嬖谙?，將?VI)中間體或其官能衍生物環(huán)化得到式(I-a-1)化合物，式(VI)中R1到R5，R9，R10和Y如權(quán)利要求1中所定義；d)在反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)乃岽嬖谙?，將?VI-1)中間體或其官能衍生物環(huán)化，得到式(I-a-1-1)化合物；式(VI-1)中P是保護基團，R1到R3，R5，R9，R10和Y如權(quán)利要求1中所定義；e)在反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)漠惽杷峄锎嬖谙?，將?VII)中間體或其官能衍生物環(huán)化，得到式(I-a-1)化合物。式(VII)中R1到R5，R9，R10和Y如權(quán)利要求1中所定義；f)在反應(yīng)惰性溶劑中，將式(VII)中間體或其官能衍生物與適當(dāng)?shù)那杌锓磻?yīng)，式(VII)中R1到R5，R9，R10和Y如權(quán)利要求1中所定義；進一步在酸存在下水解由此形成的相應(yīng)N-氰化物衍生物，維持反應(yīng)混合物的pH為堿性；然后將由此生成的相應(yīng)ureum衍生物環(huán)化，得到式(I-a-1)化合物，g)在反應(yīng)惰性溶劑中，在光氣、ureum或N，N′-羰基二咪唑存在下，將式(VIII)中間體或其官能衍生物環(huán)化，形成式(I-a-2)化合物式(VIII)中R1到R5，R9，R10和Y如權(quán)利要求1中所定義；并且，若需要的話，通過下述反應(yīng)將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化i)將式(I-a)化合物與式L″-W3(IX)反應(yīng)，式(I-a)中R1到R5，Y和-A-B-如權(quán)利要求1中所定義，L″與權(quán)利要求1中的L相同但不是氫，W3是活性離去基團，由此得到式(I-b)化合物，ii)用本領(lǐng)域已知的加成反應(yīng)將式(I-a)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-b)化合物；iii)用本領(lǐng)域已知的氫化技術(shù)將式(I-a-1)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ia-2)化合物；iv)用本領(lǐng)域已知的脫氫技術(shù)將式(I-a-2)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-a-1)化合物；并且，若需要的話，通過用酸處理使式(I)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或用堿處理使式(I)化合物轉(zhuǎn)化成堿加成鹽；或相反，通過用堿處理使酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或用酸處理是堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；并且，若需要的話，可制備其N-氧化物和/或立體化學(xué)異構(gòu)形式。全文摘要本發(fā)明描述某些化合物在生產(chǎn)治療溫血動物疾病的藥物方面的應(yīng)用,這些疾病包括由磷酸二酯酶IV(PDEIV)催化活性異常引起的疾病和/或細胞因子的有害生理過量引起的疾病,特別是變態(tài)反應(yīng)性疾病、特異反應(yīng)性疾病和炎癥性疾病,所述化合物具有式(Ⅰ),包括其N－氧化物形式,藥劑學(xué)可接受的酸或堿加成鹽形式及其立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中,R文檔編號C07D233/36GK1181072SQ96193101公開日1998年5月6日申請日期1996年3月28日優(yōu)先權(quán)日1995年4月6日發(fā)明者E·J·E·弗雷內(nèi),G·S·M·迪爾斯,J·I·安德雷斯-吉爾,F·J·菲爾南德茲－加德申請人:詹森藥業(yè)有限公司