專利名稱：：基本上異構(gòu)體純的α－雙肟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及基本上異構(gòu)體純的式Iaα-雙肟的制備方法R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4Ia式中N＝C鍵上的R1O-和R2基相互是順式的，各基團(tuán)有下述含義R1和R4是氫或C-有機(jī)基團(tuán)；R2是氫、氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素，或可直接地或經(jīng)由氧、硫或氮原子連接在上述結(jié)構(gòu)上的有機(jī)基；R3是氫、氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基。α-雙肟作為中間體和控制動(dòng)物害蟲或有害霉菌的活性化合物在文獻(xiàn)中已公開(WO-A95/18,789；WO-A95/21,153；WO-A95/21,154；WO-A95/21,156；DE申請(qǐng)P4432336.0；DE申請(qǐng)P4441674.1)。根據(jù)R1O-N＝CR2-基團(tuán)雙鍵的構(gòu)型，描述的活性化合物一般顯示不同的活性，其中N＝C鍵上的R1O和R2基相互是順式的那些化合物的活性通常較高?？紤]到這種情況，在引用的文獻(xiàn)中提出用通用方法(例如色譜法)將異構(gòu)體相互分離。從異構(gòu)體的混合物中分離所需異構(gòu)體的方法有缺點(diǎn)，不可忽視的一部分昂貴的中間體或最終產(chǎn)物未利用，因?yàn)樗鼈兙哂胁缓线m的構(gòu)型。文獻(xiàn)中提出α-雙肟異構(gòu)化的方法，其缺點(diǎn)是限于具有特定(穩(wěn)定)基團(tuán)的肟和/或非選擇性地進(jìn)行和/或收率低〔DE-A2908688；普通化學(xué)雜志，(蘇聯(lián))，58/1(1988)，181；四面體，41/22(1985)，5181；有機(jī)化學(xué)雜志(蘇聯(lián))，20(1984)，135；有機(jī)化學(xué)雜志(蘇聯(lián))，27/1(1991)，97；物理化學(xué)雜志，91/26(1987)，6490；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.，111/2(1992)，79〕。文獻(xiàn)中還描述了雙肟用酸催化轉(zhuǎn)化成特定的異構(gòu)體〔合成反應(yīng).無機(jī)金屬-有機(jī)化學(xué)，18(10)(1988)，975；合成反應(yīng).無機(jī)金屬-有機(jī)化學(xué)，11(7)(1981)，621；譜通訊(Spectrosc.Lett.)，23(6)(1990)，713；無機(jī)和普通化學(xué)雜志，496(1983)，197〕。但是，這些方法有缺點(diǎn)，僅用于其取代基對(duì)酸穩(wěn)定的那些化合物。此外，更早的申請(qǐng)WO-A95/21,153描述了在醚中用HCl將化合物A異構(gòu)化為化合物A’的方法，其收率為75％。本發(fā)明的目的是提供制備基本上異構(gòu)體純的式Iaα-雙肟的-般性適用的方法，R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4Ia式中，N＝C鍵上的R1O-和R2基相互是順式的，該方法特別適用于其中取代基R1、R2、R3和R4對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物或含有對(duì)酸不穩(wěn)定的基團(tuán)的化合物。我們發(fā)現(xiàn)該目的可用基本上異構(gòu)體純的式Ia的α-雙肟的制備方法實(shí)現(xiàn)，R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4Ia式中N＝C鍵上的R1O-和R2基相互是順式的，該方法包括，在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理α-雙肟Ia和Ib異構(gòu)體的混合物。R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4“順式”“反式”IaIb基本上異構(gòu)體純的式Ia的α-雙肟也可以用本發(fā)明的方法，在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理其中N＝C鍵上的R1O-和R2基相互是反式的α-雙肟Ib得到。基本上，本發(fā)明的方法在所有這些有機(jī)溶劑或稀釋劑中進(jìn)行，在其中使用路易斯酸時(shí)它們不釋放質(zhì)子酸。因此，優(yōu)選使用質(zhì)子惰性溶劑。合適的溶劑是，例如，脂肪烴，例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷和石油醚；芳香烴，例如苯、甲苯、鄰-，間-和對(duì)-二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、1，2二氯乙烷和氯苯；醚，例如乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、苯甲醚和四氫呋喃；二甲基亞砜；和二甲基甲酰胺。優(yōu)選脂肪烴，例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷和石油醚；和芳香烴，例如甲苯和鄰-，間-和對(duì)-二甲苯。也可使用上述溶劑的混合物。反應(yīng)溫度取決于α-雙肟的取代基的性質(zhì)。異構(gòu)化一般最低在-40℃下進(jìn)行。在溫度高于150℃時(shí)，甚至可發(fā)生與溫度有關(guān)的α-雙肟的分解。但是，與溫度有關(guān)的分解主要取決于取代基的性質(zhì)和穩(wěn)定性，以至在穩(wěn)定的雙肟的情況下，反應(yīng)也可在較高的溫度下進(jìn)行。因此，反應(yīng)通常在-30℃-140℃，優(yōu)選-10℃-120℃下進(jìn)行。在本發(fā)明的反應(yīng)中，在選用的不釋放質(zhì)子酸的溶劑中穩(wěn)定的所有路易斯酸都基本上可以使用。因此，可使用的路易斯酸一般是第3或第4主族的半金屬或金屬或過渡金屬的鹵化物。優(yōu)選使用的是硼、鋁、錫、鋅、鐵或鈦的鹵化物。在該情況下，合適的鹵化物特別是氟化物、氯化物或溴化物?？捎糜诒景l(fā)明方法中的常用路易斯酸的例子是AlCl3、AlBr3、FeCl3、BBr3、BCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2、ZnBr2或TiCl4。通常，使用催化量的路易斯酸是足夠的，隨著路易斯酸量的增加，反應(yīng)速度可以提高。因此，路易斯酸是0.1-500mol％(以雙肟Ib或雙肟Ia和Ib混合物量為基準(zhǔn))一般是足夠的。較大量路易斯酸不影響反應(yīng)，但是，對(duì)于該方法的大規(guī)模應(yīng)用，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)看，使用較大量路易斯酸是不必要的和不希望的(安全和環(huán)境污染問題)。因此，建議路易斯酸用量一般為0.5mol％-300mol％，優(yōu)選1mol％-150mol％，更優(yōu)選10mol％-80mol％。根據(jù)上述方法，可以通過在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理α-雙肟Ia’和Ib’異構(gòu)體的混合物，R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4“順式”“順式”“反式”“順式”Ia’Ib’制備基本上異構(gòu)體純的式Ia’的α-雙肟R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4Ia’式中N＝C鍵上的R1O-和R2基及R3和-OR4基相互是順式的?；旧袭悩?gòu)體純的α-雙肟Ia’也可以用本發(fā)明的方法，在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理α-雙肟Ib’得到。反應(yīng)混合物用通用方法處理，例如用水混合，相分離，在需要時(shí)用色譜提純粗產(chǎn)物。在一些情況下最終產(chǎn)物以不含揮發(fā)部分的粘性油形式得到或在減壓和適度升溫下提純。如果最終產(chǎn)物以固體形式得到，也可以用重結(jié)晶法或浸提法提純。本發(fā)明的方法有廣泛的應(yīng)用。特別是用該方法可制備含有在酸性反應(yīng)條件下不穩(wěn)定的基團(tuán)的或可以與路易斯酸形成配合物的基本上異構(gòu)體純的α-雙肟Ia或Ia’，例如被鹵原子或醚或酯基取代的化合物(參見表1)。意想不到的是，用上述方法從四種可能的α-雙肟異構(gòu)體主要得到異構(gòu)體Ia或Ia’。本發(fā)明方法提供的反應(yīng)條件一般能優(yōu)選使R1O-取代的N＝C雙鍵發(fā)生異構(gòu)化，而R4O-取代的N＝C雙鍵基本上不發(fā)生異構(gòu)化{參見表2和表3(〔ie〕∶Ix)}。還表明，本發(fā)明的反應(yīng)特別適用于制備R1和/或R4是氫的α-雙肟。本發(fā)明的方法特別適用于制備在上面引用的文獻(xiàn)中作為中間體和作為控制動(dòng)物害蟲或有害霉菌的活性成分所描述的基本上異構(gòu)體純的α-雙肟。因此，術(shù)語“C-有機(jī)基”和“有機(jī)基”特別包括在該文獻(xiàn)中給出的一般和特殊的含義。實(shí)施例關(guān)于α-雙肟異構(gòu)體混合物反應(yīng)的一般方法a)在yml有機(jī)溶劑〔OS〕中的xmolα-雙肟異構(gòu)體混合物〔I’；異構(gòu)體比例(Ia’∶Ib’)＝i°〕用zmol％路易斯酸〔LA〕處理，并在溫度〔T℃〕攪拌t小時(shí)。在處理后，在這些條件下得到的異構(gòu)體比例〔ie〕(＝Ia’∶Ib’)用氣相色譜(GC)、HPLC或1H-NMR譜(NMR)測(cè)試。這些測(cè)試結(jié)果列于表1中。b)在另外的試驗(yàn)中，在yml有機(jī)溶劑〔OS〕中的xmolα-雙肟I’異構(gòu)體混合物〔R1＝CH3，R2＝C6H5，R3＝CH3，R4＝H；異構(gòu)體比例(Ia’∶Ib’)＝i°〕用zmol％路易斯酸〔LA〕處理，并在溫度〔T℃〕下攪拌t小時(shí)。在處理后，在這些條件下得到的異構(gòu)體比例〔ie〕∶Ix{〔ie〕＝Ia’∶Ib’}用氣相色譜(GC)、HPLC或1H-NMR譜(NMR)測(cè)試(Ix還不知其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的其它異構(gòu)體量)。這些測(cè)試結(jié)果列于表2中。c)在根據(jù)無機(jī)化學(xué)雜志，496(1983)，197的另外的試驗(yàn)中，在yml有機(jī)溶劑〔OS〕中xmolα-雙肟I1異構(gòu)體混合物〔R1＝CH3，R2＝C6H5，R3＝CH3，R4＝H；異構(gòu)體比例(Ia’∶Ib’)＝i°〕用HCl氣體飽和及在溫度〔T℃〕下攪拌t小時(shí)。在處理后，在這些條件下得到的異構(gòu)體比例〔ie〕∶Ix同氣相色譜(GC)、HPLC或1H-NMR譜(NMR)測(cè)試(Ix還不知其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的其他異構(gòu)體量)；〔ie＝Ia’∶Ib’〕。這些比較測(cè)試的結(jié)果列于表3中。表1</tables></tables>*Pg＝CH2C＝CH表2</tables>THF＝四氫呋喃表3實(shí)施例01(表1)(E，E)-1-苯基-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在200ml甲苯中的40g(0.208mol)(E，E/Z，E)-1-苯基-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟(異構(gòu)體比例E，E∶Z，E＝1∶1.4)用2.77gAlCl3處理。在30-40℃下25小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯處理。混合物用2N鹽酸洗滌并干燥。在減壓下蒸出溶劑。在正戊烷中結(jié)晶后，得到32.5g(理論量的81％)標(biāo)題化合物，無色結(jié)晶(m.p.160-162℃)。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.10(s，3H)；3.91(s，3H)；7.17(m，2H)；7.40(m，3H)；8.66(s寬，OH)實(shí)施例02(表1)(E，E)-1-(4-氟苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在600ml甲苯中的115.9g(0.552mol)(E，E/Z，E)-1-(4-氟苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟(異構(gòu)體比例E，E∶Z，E＝1∶1.9)用36.7gAlCl3處理。在60℃下9小時(shí)和在室溫(約25℃)下20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和冰水的混合物中?；旌衔镉脻舛?0％鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)洗滌和干燥，在減壓下蒸出溶劑。在正戊烷中結(jié)晶后，得到86.4g(理論量的75％)標(biāo)題化合物，無色結(jié)晶(m.p.156-157℃)。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.10(s，3H)；3.91(s，3H)；7.03-7.25(m，4H)；8.67(s，OH)實(shí)施例03(表1)(E，E)-1-(4-氯苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在15ml甲苯中的4g(0.018mol)(E，E/Z，E)-1-(4-氯苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟(異構(gòu)體比例E，E∶Z，E＝1∶1.1)用0.2gAlCl3處理。在室溫(約25℃)下72小時(shí)后，反應(yīng)混合物用冰水處理?；旌衔镉檬宥』谆烟幚?。有機(jī)相用濃度10％鹽酸和水處理，并干燥。在減壓下蒸出溶劑。在正戊烷中結(jié)晶后，得到3.4g(理論量的85％)標(biāo)題化合物，無色結(jié)晶(m.p.174-176℃)。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.13(s，3H)；3.92(s，3H)；7.12(d，2H)；7.36(d，2H)；8.42(s寬，OH)實(shí)施例07(表1)(Z，E)-1-(3-甲基異噁唑-5-基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在400ml甲苯中的76.4g(0.388mol)(E，E/Z，E)-1-(3-甲基異噁唑-5-基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟(異構(gòu)體比例Z，E∶E，E＝4∶1)用5.2gAlCl3處理。在30-40℃下8小時(shí)和在室溫(約25℃)下12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入100ml乙酸乙酯和200ml2N鹽酸的混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層經(jīng)洗滌和干燥，在減壓下蒸出溶劑。在正戊烷中結(jié)晶后，得到65g(理論量的85％)標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶，純度90％。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.18(s，3H)；2.35(s，3H)；4.07(s，3H)；6.57(s，1H)；9.67(s寬，OH)實(shí)施例08(表1)(E，E)-1-(4-氰基苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在400ml甲苯中的71.4g(0.329mol)(E，E/Z，E)-1-(4-氰基苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟(異構(gòu)體比例E，E∶Z，E＝1.5∶1)用4.4gAlCl3處理。在35-40℃下5小時(shí)和在室溫(約25℃)下72小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和2N鹽酸的混合物中。在用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層經(jīng)洗滌和干燥，在減壓下蒸出溶劑。在正戊烷中結(jié)晶后，得到60.6g(理論量的85％)標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶(m.p.165-170℃)。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.13(s，3H)；3.92(s，3H)；7.27(d，2H)；7.66(d，2H)；8.75(s寬，OH)實(shí)施例09(表1)(E，E)-1-(3-氰基苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在400ml甲苯中的80.2g(0.37mol)(E，E/Z，E)-1-(3-氰基苯基)-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟(異構(gòu)體比例E，E∶Z，E＝2∶1)用4.9gAlCl3處理。在30-40℃下8小時(shí)和在室溫(約25℃)下16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和2N鹽酸的混合物中。在用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層經(jīng)洗滌和干燥。在減壓下蒸出溶劑。在正戊烷一甲醇中結(jié)晶后，得到67.1g(理論量的84％)標(biāo)題化合物，淺黃色結(jié)晶(m.p.163-166℃)。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.13(s，3H)；3.93(s，3H)；7.40-7.66(m，4H)；8.54(s寬，0H)實(shí)施例25(E，E/Z，E)-1-苯基-1-甲氧基亞氨基丙-2-酮-2-肟的制備將在200ml甲醇和144g吡啶中的100g(0.614mol)1-苯基-1，2-丙二酮-2E-肟用77g(0.922ml)O-甲基羥基胺鹽酸鹽在200ml甲醇中的溶液處理。在室溫(約25℃)下24小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。得到的剩余物溶于叔丁基甲基醚中，用2N鹽酸處理。水相再用叔丁基甲基醚萃取。在洗滌、干燥和除去溶劑后，從合并的有機(jī)相中得到比例1∶1.4的E，E∶Z，E異構(gòu)體混合物(GC測(cè)定)，純度90＝95％。1H-NMR[CDCl3/TMS；δ(ppm)]2.05/2.10(2s，1H，1H*)；3.91/3.97(2s，1H，1H*)；7.18/7.38/7.61(3m，5H，5H*)；9.14(s寬，OH，OH*)用類似的方法可以得到例如表4中所列的化合物Ia’。表4*pg＝CH2C≡CH權(quán)利要求1.基本上異構(gòu)體純的式Iaα-雙肟的制備方法，R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4Ia式中N＝C鍵上的R1O-和R2基相互是順式的，各基團(tuán)有下述含義R1和R4是氫或C-有機(jī)基團(tuán)；R2是氫、氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素，或可直接地或經(jīng)由氧、硫或氮原子連接在上述結(jié)構(gòu)上的有機(jī)基；R3是氫、氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基；該方法包括，在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理α-雙肟Ia和Ib異構(gòu)體的混合物R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4R1-N＝CR2-CR3＝N-OR4“順式”“反式”IaIb。2.根據(jù)權(quán)利要求1的基本上異構(gòu)體純的式Iaα-雙肟的制備方法，其中權(quán)利要求1中所列的α-雙肟Ib-其中N＝C鍵上的R1O-和R3相互是反式的-在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理。3.根據(jù)權(quán)利要求1的基本上異構(gòu)體純的式Ia’α-雙肟的制備方法，R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4Ia’式中N＝C鍵上的R1O-和R2基及R3和-OR4基相互是順式的，其中在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理α-雙肟Ia’和Ib’異構(gòu)體的混合物R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4R1O-N＝CR2-CR3＝N-OR4“順式”“順式”“反式”“順式”Ia’Ib’4.根據(jù)權(quán)利要求3的基本上異構(gòu)體純的式Ia’α-雙肟的制備方法，其中權(quán)利要求3中所列的α-雙肟Ib’-其中N＝C鍵上的R1O-和R2基相互是反式的及C＝N鍵上的R3和-OR4基相互是順式的-在有機(jī)溶劑中用路易斯酸處理。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中使用質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中反應(yīng)在-40℃-150℃下進(jìn)行。7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中使用的路易斯酸是第3或第4主族的半金屬或金屬或過渡金屬的鹵化物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中使用的路易斯酸是硼、鋁、錫、鋅、鐵或鈦的鹵化物。9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中使用的鹵化物是氟化物、氯化物或溴化物。10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中使用的路易斯酸是第3或第4主族的半金屬的或金屬的或過渡金屬的氟化物、氯化物或溴化物。11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中使用的路易斯酸是AlCl3、AIBr3、FeCl3、BBr3、BCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2、ZnBr2或TiCl4。12.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中使用的有機(jī)溶劑是甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃。全文摘要本發(fā)明公開了由α－雙肟Ⅰ文檔編號(hào)C07C251/00GK1181062SQ96193157公開日1998年5月6日申請(qǐng)日期1996年3月25日優(yōu)先權(quán)日1995年4月8日發(fā)明者R·穆勒,B·里密,H·貝爾,N·格茲,H·薩特申請(qǐng)人:巴斯福股份公司