專利名稱：：取代的雙環(huán)嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的神經(jīng)變性疾病。技術(shù)背景GSK3p(糖元合酶激酶3(3)是一種脯氨酸定向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控制代謝、分化和存活方面起重要作用。最初其被認(rèn)為是能夠進(jìn)行磷酸化作用并因此能夠抑制糖元合酶的酶。后來人們認(rèn)識(shí)到GSK3卩等同于t蛋白激酶1(TPK1),—種使抗原決定部位上的t蛋白發(fā)生磷酸化的酶，其中所述的抗原決定部位上的t蛋白在阿爾茨海默氏病和幾種t蛋白病中還發(fā)生超磷酸化作用。有趣的是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3p磷酸化作用導(dǎo)致其激酶活性的損失，據(jù)假定該抑制作用可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)性因子的一些作用。而且，p-連環(huán)蛋白(一種參與細(xì)胞存活的蛋白)的GSK3P的磷酸化作用導(dǎo)致其通過依賴于泛素化作用的蛋白酶體途徑降解。因此，好象對(duì)GSK3P活性的抑制可能導(dǎo)致產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)性活性。事實(shí)上，有證據(jù)表明鋰，一種GSK3卩的非竟?fàn)幮砸种苿┰谝恍┎拍椭型ㄟ^誘導(dǎo)生存因子，例如Bcl-2和抑制凋亡因子，例如P53和Bax的表達(dá)來增強(qiáng)神經(jīng)的形成和提高神經(jīng)元的生存。最近的研究表明(3-淀粉狀蛋白可以提高GSK3p活性和增強(qiáng)t蛋白的磷酸化作用。而且，該超磷酸化作用以及P-淀粉狀蛋白的神經(jīng)毒性作用受到氯化鋰和GSK3p抗致敏性mRNA的阻斷。這些觀察結(jié)果強(qiáng)烈表明GSK3卩可能是阿爾茨海默氏病中兩個(gè)主要病理過程之間的連接點(diǎn)，所述的兩個(gè)病理過程是異常的APP(淀粉狀蛋白前體蛋白)過程和t蛋白的超磷酸化作用。雖然t的超磷酸化作用導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞骨架的不穩(wěn)定化，但是最可能的還是異常GSK3卩活性的病理后果并不僅僅歸因于t蛋白的病理磷酸化作用，正如上面所提及的，這是因?yàn)樵摷っ傅倪^量活性可以通過調(diào)節(jié)凋亡和抗凋亡因子來影響生存。而且，據(jù)顯示P-淀粉狀蛋白誘導(dǎo)的GSK3P活性的升高導(dǎo)致磷酸化作用，因此導(dǎo)致丙酮酸鹽脫氳酶的抑制作用、能量生產(chǎn)中的中樞酶和乙酰膽石咸的合成?？偠灾@些試驗(yàn)的觀察結(jié)果表明GSK3p可以用于治療神經(jīng)病理問題和與阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知和注意缺陷，以及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病，和其它GSK3卩-皮解除管制的病狀(NaturereviewsVol.3:June2004,p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9,Sept.2004,p.471-480;Journalofneuroch函stry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22,No.4,373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病非限制性地包括帕金森病、T蛋白病(例如，額唇葉癡呆、皮層基底節(jié)變性、皮克氏病、進(jìn)行性核上麻瘠)、威爾森病、亨廷頓病(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277,No.37,IssueofSeptember13,pp.33791-33798,2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,p.129-136,2003)和包括血管性癡呆在內(nèi)的癡呆；急性中風(fēng)和其它外傷性損傷；腦血管突發(fā)病(例如，與老年有關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓索外傷；肌萎縮性側(cè)索硬化(EuropeanJournalofNeuroscience,Vol.22,pp.30!-309,2005)、外周神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼。最近的研究顯示對(duì)GSK3P的抑制導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞(ESC)的神經(jīng)分化，并且支持人和小鼠ESC的更新及其多能性的維持。這表明GSK3卩抑制劑可以應(yīng)用在變性藥物中(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。GSK3卩抑制劑還可以用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如兩極性疾病(狂躁-抑郁病)。例如，50多年來都將鋰用作情緒穩(wěn)定劑并且用于兩極性疾病的基本治療。在(l-2mM)的劑量下能觀察到鋰的治療作用，在這種劑量下其是直接的GSK3P抑制劑。雖然鋰的作用機(jī)理并不清楚，但是GSK3卩抑制劑可以用于模擬鋰的情緒穩(wěn)定作用。對(duì)Akt-GSK3卩信號(hào)的改變也參與到精神分裂癥的病理中。此外，對(duì)GSK3(3的抑制可以用于治療癌癥，例如結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病和若干病毒誘導(dǎo)的腫瘤。例如，在結(jié)腸癌患者的腫瘤中GSK3卩的活性形式顯示升高，而對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞中的GSK3卩的抑制可以激活p53-依賴性的凋亡和拮抗腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)GSK3卩的抑制還可以提高前列腺癌細(xì)胞系中的TRAIL誘導(dǎo)的凋亡。在有絲分裂(mitototic)紡錘體的動(dòng)力學(xué)中GSK3p也有作用，而且GSK3p抑制劑能夠防止染色體移動(dòng)，從而導(dǎo)致微管的穩(wěn)定化和類似于前中期的停止，這與使用低劑量紫杉醇所觀察到的情況類似。GSK3(3抑制劑的其它可能的應(yīng)用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)、肥胖和脫發(fā)。最近，人類遺傳學(xué)和動(dòng)物研究都表明Wnt/LPR5途徑在骨量增加中是主要的調(diào)節(jié)劑。對(duì)GSK3P的抑制導(dǎo)致典型的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的相應(yīng)活化。由于Wnt信號(hào)傳導(dǎo)不足涉及到骨量減少的疾病，因此GSK3卩抑制劑還可以用于治療骨量減少疾病、與骨有關(guān)的病理現(xiàn)象、骨質(zhì)疏松。人GSK3卩的抑制劑還可以抑制pfGSK3，一種在惡性瘧原蟲中發(fā)現(xiàn)的該酶的同源物，這才羊其就可以用于治療癡疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。根據(jù)最近的資料，GSK3p抑制劑可以用于治療或預(yù)防尋常天皰瘡。最近的研究顯示GSK3卩抑制劑的治療改善了嗜中性白細(xì)胞和巨核細(xì)胞的恢復(fù)。因此，GSK3P抑制劑將會(huì)用于治療由癌的化療所誘導(dǎo)的中性白細(xì)月包減少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可用作藥物活性成分的化合物，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經(jīng)變性疾病。更具體地說，該目的是提供可用作藥物活性成分的新化合物，其中所述藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。因此，本發(fā)明的發(fā)明者確定了對(duì)GSK3卩具有抑制活性的化合物。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)由下式(I)代表的化合物具有希望的活性，可以用作用于預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分。因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或其水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y代表兩個(gè)氫原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)氧原子或一個(gè)d—2烷基和一個(gè)氫原子；Z代表一個(gè)鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)被氬原子或Cw烷基取代的氮原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自d—6烷基、羥基、d-6烷氧基、d—2全卣代烷基或氨基取代的亞曱基；Rl代表2、3或4-吡咬環(huán)或2、4或5-嘧啶環(huán)，該環(huán)任選地—皮C!-6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代；R2代表苯環(huán)或萘環(huán)；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代d—6烷基、C3—7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-Cw烷基、鹵素原子、Cu全鹵代烷基、Cw囟代烷基、羥基、任選地被C3-5環(huán)烷基取代的Cw烷氧基、Cw全卣代烷氧基、d-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、d-6單烷基氨基或(32_12二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺?；籖3代表氫原子、d—6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C"烷基；R5代表氫原子、任選地被l-4個(gè)選自鹵素原子、苯基、羥基或d—6烷氧基的取代基取代的C^烷基；R6代表氫原子、d—6烷基或卣素原子；R7代表氫原子或d—6烷基；n代表0-3;m代表0-1;o代表0-2。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種藥物，其包含作為活性成分的選自下列的物質(zhì)式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的鹽，及其溶劑化物和水合物。作為該藥物的優(yōu)選實(shí)施方案，提供用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病的上述藥物和用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病以及此外的其〗也疾病的上述藥物，其中所述其4也疾病例如為非贖—島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；瘧疾，躁狂抑郁病(躁狂抑郁病)；精神分裂癥；禿頭癥或癌，例如直腸癌、前列l(wèi)t癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病、若干病毒-誘導(dǎo)的腫瘤和與骨相關(guān)的病狀。該藥物還可以用在再生醫(yī)學(xué)中。本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了上述藥物，和含有作為活性成分的上述物質(zhì)以及一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式的上述藥物，其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病并選自阿爾茨海默氏病、帕金森病、T蛋白病(例如，額唇葉癡呆、皮層基底節(jié)變性、皮克氏病、進(jìn)行性核上麻痹)、威爾森病、亨廷頓病、Prion病和包括血管性癡呆在內(nèi)的其4也癡呆；急性中風(fēng)和其它外傷性損傷；腦血管突發(fā)病(例如，與老年有關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓索外傷；肌萎縮性側(cè)索硬化、外周神經(jīng)??；—見網(wǎng)膜病和青光眼。作為本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案，提供了上述藥物，其中與骨相關(guān)的病狀為骨質(zhì)疏爭(zhēng)>癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供GSK3p活性的抑制劑，其包含作為活性成分的選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其鹽，和其溶劑化物和水合物的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向病人給藥預(yù)防和/或治療有效量的選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物的步驟；以及選自式(I)的嘧啶酮書f生物及其生理可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物用于制備上述藥物的用途。如本文中所用的，d—6烷基代表具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如曱基(Me或CHs)、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、辛戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、異己基等；Cw烷氧基代表具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣代烷基代表其中的所有氫原子均被卣素取代的烷基，例如CF3或C2F5;Cw由代烷基代表其中至少一個(gè)氫被鹵素原子取代的烷基；C"單烷基氨基代表被一個(gè)d—6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基等；C2—12二烷基氨基代表被兩個(gè)d—6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二異丙基氨基等；離去的烷氧基L代表可以容易地?cái)嗔押捅蝗〈耐檠趸?，這種烷氧基可以為例如曱苯磺?；⒓谆酋；宓?。上述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當(dāng)存在酸性基團(tuán)時(shí)，鹽的例子包括堿金屬和堿土金屬，例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的鹽；氨和胺的鹽，例如甲胺、二曱胺、三曱胺、二環(huán)己基胺、三(羥甲基)氨基曱烷、N，N-雙(羥乙基)哌。秦、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺的鹽；或者與堿性氨基酸，例如賴氨酸、S-羥基賴氨酸和精氨酸形成的鹽。酸性化合物的堿-力。合鹽按照所屬領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)步驟來制備。當(dāng)存在堿性基團(tuán)時(shí)，例子包括與無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸形成的鹽；與有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸等形成的鹽。堿性化合物的酸-加合鹽按照所屬領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)步驟來制備，其包括但不限于將游離堿溶解在含有適當(dāng)酸的醇的水溶液中，和通過蒸發(fā)溶液來分離鹽，或者使游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在這種情況下直接分離鹽，或者用第二種有機(jī)溶劑進(jìn)行沉淀，或者可以通過溶液的濃縮而獲得鹽。可用于制備酸-加合鹽的酸優(yōu)選包括那些在與游離堿結(jié)合時(shí)能夠制得藥物可接受的鹽的酸，這種藥物可接受的鹽就是當(dāng)鹽為藥物劑量時(shí)其陽離子對(duì)于動(dòng)物器官相對(duì)無毒，這樣游離堿所固有的有益性質(zhì)不會(huì)受到陽離子引起的副作用的危害。雖然優(yōu)選的是醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，但是所有的酸-加合鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶劑化物和水合物也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。就這種不對(duì)稱碳原子的立體化學(xué)而言，其可以獨(dú)立地為(R)和(S)構(gòu)型，而且其衍生物可以作為立體異構(gòu)體，例如光學(xué)異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體存在。任何純的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的任何混合物、外消旋物等都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的例子示于下表1中。但是，本發(fā)明的范圍并不限于這些化合物。本發(fā)明的目的還包括式(I)代表的化合物，其中m、n、o如上述定義，和(1)Rl代表3-或4-吡啶環(huán)，或4-或5-嘧啶環(huán)；該環(huán)任選地一皮d-2烷基、d—2烷氧基或面素原子取代；和/或(2)R2代表苯環(huán)或萘環(huán)；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代Cw烷基、Q;-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷基-d—4烷基、鹵素原子、Cw全鹵代烷基、羥基、任選地被C3—5環(huán)烷基取代的Cw烷氧基、d—2全卣代烷氧基、Cm烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、d—3單烷基氨基或C2.6二烷基氨基；和/或C3)R3代表氫原子、d-3烷基或鹵素原子；(4)R4代表氫原子或d-3烷基；和/或(5)R5代表氳原子、Cw烷氧基羰基或任選地被1-4個(gè)選自卣素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基的取代基取代的Cw烷基；和/或(6)R6代表氫原子、Cw烷基或卣素原子；和/或(7)R7代表氳原子或d-3烷基；和/或(8)Y代表兩個(gè)氫原子、一個(gè)氧原子或一個(gè)d—2烷基和一個(gè)氫原子；和/或(9)Z代表一個(gè)鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)被氫原子或Cw烷基取代的氮原子、一個(gè)任選地被一或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的亞甲基Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、d.2全鹵代烷基或氨基；和/或(10)n代表0-3;(11)m代表O-l;o卄戈表l-2;更尤其其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z如此處的上述定義。本發(fā)明的另一個(gè)目的包括式(I)代表的化合物，其中m、n和o如上述定義，和(1)Rl代表未取代的4_吡咬環(huán)或4-嘧咬環(huán)；和/或(2)R2代表苯環(huán)或萘；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代d—3烷基、d—2全卣代烷基、C3—4環(huán)烷基、C34環(huán)烷基-d-3烷基、卣素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、任選地被03-4環(huán)烷基取代的Cw烷氧基、d—2全卣代烷氧基或Cw烷基磺酰基；和/或C3)R3代表氫原子或卣素原子；和/或(4)R4代表氳原子；和/或(5)RJ代表氫原子；和/或(6)R6代表氫原子、d—6烷基；(7)R7代表氫原子；和/或(8)Y代表兩個(gè)氳原子或一個(gè)氧原子；和/或(9)Z代表一個(gè)鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)任選地被氳原子取代的氮原子；和/或(10)n代表0-l;和/或(11)m^f戈表0-l，cH戈表l-2;更尤其其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z如此處的上述定義。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的包括如下面定義的式子的表1化合物:1.(+/-)1(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4!1-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)苯甲酰胺2.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺3.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-苯乙酰胺4.(+/-)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,la]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯酯5.(+/-)N-(4-氟苯基)-N，-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)脲6.(+/-)1(4畫氧代陽2-他啶隱4陽基-6,7,8,9-四氫-411』比啶并[1,2匿3]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲7.(+/-)9-[(2-曱氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a〗嘧啶-4-酉同8.(+/-)3-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺9.(+/-)4-異丙氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-67A9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺10.(+/-)2陽氯畫N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7，8,9-四氪-4H畫吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺11.(+/_)4-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8，9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺12.(+/-)3-氰基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺13.(+/-)2-氯-5-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7,8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺14.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺15.(+/-)4-氟-N-(4-氧代-2-外匕啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2陽a]嘧啶-9-基)-2-(三氟曱基)苯甲酰胺16.(+/-)4-曱氧基-N-(4-氧代J-他啶-4-基-6,入8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-3-(三氟曱基)苯甲酰胺17.(+/-)N-(4-氧代畫2隱p比啶陽4-基-6,7,8，9隱四氳-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9_基)_2_(三氟甲基)苯曱酰胺18.(+/-)2誦氯-4-氟畫5匿硝基陽^(4-氧代-2-口比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺19.(+/-)N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-口比啶并[l,2-a〗嘧啶_9-基)-2-萘?xí)貂０?0.(+/-)3畫氯畫N-(4畫氧代-2隱口比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H曙口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺21.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺22.(+/-)l曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺23.(+/-)2-氟-6-甲氧基->^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺24.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺25.(+/-)4-氯-2-曱氧基-1^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺26.(+A)2-乙氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺27.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-曱氧基苯甲酰胺28.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-1(4-氧代-2-。比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4^吡啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)苯甲酰胺29.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺30.(+/-)2-異丙氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6乂S，屮四氫4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺31.(+/-)2-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7，8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺32.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)苯曱酰胺33.(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺34.(+/-)2-(環(huán)丙基曱氧基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺35.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9_基)_2_萘甲酰胺36.(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺37.(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氳-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺38.(+/-)4-氨基-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺39.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6J,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺40.(+/-)5-(乙基磺?；?-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺41.(+/-)2，3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺42.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺43.(+)4-氯J-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-^入8,9-四氬4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺44.(+/-)5-溴-2-甲氧基^-(4陽氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-他啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺45.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基]羰基}苯基酯46.(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺47.(+/-)4-氯-2-甲氧基->^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫20-411-吡啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)苯甲酰胺48.(+)4-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺49.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,:7,8,9-四氳-4/7-外匕啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺50.(+/-)4-氯-2-甲氧基-:^-甲基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺51.(+)4-氟-2-甲氧基-1(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-411-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺52.(-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6義8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺53.(+/-)5-氯-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4!1-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺54.(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-四氳-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺55.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺56.(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯曱酰胺57.(+/-)2-氟-6-曱氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶并[1,2-司嘧啶-9-基)-苯甲酰胺58.(+/-)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺59.(+/-)5-溴-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺60.(+/-)-4-二曱基氨基-2-甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺61.(+/-)-2,4-二甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-口比啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺本發(fā)明的進(jìn)一步的目的包括如下面定義的式子的表2化合物:1.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氳-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺2.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氬-p比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺3.(+/-)4陽氨基-5-氯-2-甲氧基-N陽(4隱氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8陽四氫-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺4.(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氫-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺5.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8-四氬-p比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺6.(+/-)4誦氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8陽四氳-口比咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的包括如下面定義的式子的表3化合物:1.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9,10-六氬嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺2.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氬嘧啶并[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱酰胺3.(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯甲酰胺4.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺5.(+/-)4-氨基J-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺6.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9，10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)笨曱酰胺7.(+/-)5-(氨基磺?；?-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺8.(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫嘧咬并[l,2畫a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺9.(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺10.(+/-)2,4-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氫嘧啶并[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺11.(+/-)醋酸2-{[(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜罩-10-基)氨基]羰基}苯基酯12.(+/-)2,3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9,10-六氬嘧啶并[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯甲酰胺13.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺14.(+/-)2,5-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺15.(+)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺16.(-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺17.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺18.(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧口定并[l,2-a]氮雜簞-10-基)苯甲酰胺19.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺20.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氬嘧啶并[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺21.(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯甲酰胺22.(+/-)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺23.(+/-)醋酸2-{[(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氳嘧啶并[1，2-a]氮雜簞-10-基)氨基]羰基}苯基酯24.(+/-)2,4-二曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氫嘧啶并[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺25.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4)6,7,8,9)10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱酰胺26.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,]O-六氫嘧啶并[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺。作為進(jìn)一步的目的，本發(fā)明還涉及制備由上述式(I)代表的嘧咬酮化合物的方法。這些化合物可以例如根據(jù)下列方法制備。制備方法上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以按照方案1中描述的方法制備,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(川)(I)方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z的定義與式(I)化合物中已經(jīng)描述的定義相同)。根據(jù)該方法，在0-130。C的適當(dāng)溫度下于普通空氣中，使上述式(III)所代表的嘧咬酮衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如式(I)中的定義)與諸如三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀的堿，在溶劑，例如四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺或氯仿中反應(yīng)，然后再與式(II)化合物反應(yīng)，其中R2、Z、Y和Z與式(I)化合物中的定義相同，L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選、溴或甲磺?；?，從而獲得上述式(I)的化合物?？蛇x地，可以根據(jù)所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，通過式(II)化合物(其中Y代表氧原子，L代表氬原子)與式(III)化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6、m和o與式(I)中的定義相同并且R7為氳)進(jìn)4亍還原氨基化反應(yīng)來制備式(I)化合物，其中Y代表兩個(gè)氳原子。式(n)化合物可以商購獲得或者可以根據(jù)所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公^口的方法合成。式(III)化合物可以根據(jù)方案2中定義的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案2(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、m和o與已經(jīng)描述的定義相同。)根據(jù)該方法，使式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如式(I)中的定義，R為烷基，例如甲基或乙基)與式(V)化合物(其中R4、R5、R6、m和o與式(I)中的定義相同，Pg為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如苯二曱酰亞氨基)發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)可以在25。C-14(TC下于普通空氣中，在堿，例如石友酸鉀存在下，在諸如曱醇、乙醇等的醇溶劑中，或者在不存在溶劑的條件下進(jìn)行。為了得到其中R3為鹵素原子，例如溴原子或氯原子的式(III)化合物，可以對(duì)其中R3代表氫原子的式(III)化合物進(jìn)行附加的鹵代作用。反應(yīng)可以在酸性介質(zhì)，例如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亞胺或氯代4琥珀酰亞胺或溴的存在下進(jìn)行。此外，R3代表氟原子的式(IV)化合物可以通過類似于TetrahedronLetters,Vol.30,No.45,pp6113-6116，1989中描述的方法而獲得。此外，R3代表氫原子的式(IV)化合物可以通過類似于專利DE2705582中描述的方法而獲得。作為進(jìn)一步的目的，本發(fā)明還涉及作為式(I)化合物的中間體的式(III:化合物。式(IV)化合物可以商購獲得或者可以按照所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公^口的方法合成。例如，使任選地被d—6烷基、d—6烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶-羧酸分別與相應(yīng)的丙二酸單酯反應(yīng)可以制得式(IV)化合物，其中Rl代表任選地被d—6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代的吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域熟練4支術(shù)人員公知的方法，例如在偶合試劑，如l，l'-羰基雙-lH-咪唑中，在20-7CTC的溫度下，在諸如四氫呋喃的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。式(v)化合物可以按照所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法合成。例如可以按照方案3中定義的方法，以式(VI)化合物為原料制備式(V)化合物，其中m、o、R4、R5和R6與式(I)化合物中的定義相同，和適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)Pg,例如為苯二曱酰亞氨基。下述化學(xué)例中給出了可以4吏用的條件。方案3式(VI)化合物可以4姿照類似Heterocycles(1996),42(2),537-42;Enantiomer(2001)，6(5),275-279;Synthesis(1991),(5)，417-20;LiebigsAnnalenderChemie(1987),(7)，647-8;ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1989),322(8),499-505中描述的方法來合成。式(VII)化合物和式(V)化合物可以按照W096/14844中描述的方法來合成。在上述反應(yīng)中，有時(shí)對(duì)官能團(tuán)的保護(hù)或脫保護(hù)是必要的?？梢愿鶕?jù)官能團(tuán)的類型來選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基Pg,并且可以應(yīng)用文獻(xiàn)中描述的方法。例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneetal.,3版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999中給出了保護(hù)和脫保護(hù)方法中的l呆護(hù)基的例子。本發(fā)明的化合物具有對(duì)GSK3卩的抑制活性。因此，本發(fā)明的化合物可以用作制備藥物的活性成分，其可以預(yù)防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。此外，本發(fā)明的化合物還可以用作制備藥物的活性成分，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療諸如下列的神經(jīng)變性疾病帕金森病、T蛋白病(例如，額唇葉癡呆、皮層基底節(jié)變性、皮克氏病、進(jìn)行性核上麻痹)、威爾森病、亨廷頓病、朊病毒病和包括血管性癡呆的其他癡呆；急性中風(fēng)和其它外傷性損傷；腦血管突發(fā)病(例如，與老年有關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓索外傷；肌萎縮性側(cè)索硬化、外周神經(jīng)病；碎見網(wǎng)膜病和青光眼；和其他疾病，例如非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；瘧疾、狂躁抑郁?。痪穹至寻Y；禿頭癥；癌，例如直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病、若干病毒誘導(dǎo)的腫瘤和與骨有關(guān)的病狀。該藥物還可以用在再生藥物中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療由異常的GSK3卩活性引起的神經(jīng)變性疾病和上述疾病的方法，其包括將有效量的式(I)化合物給藥于哺乳動(dòng)物生物體。作為本發(fā)明的藥物的活性成分，可以使用選自上述式(I)代表的化合物及其藥物可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物的物質(zhì)。可以將物質(zhì)本身作為藥物給藥，但是，希望以包含作為活性成分的上述物質(zhì)和一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式給藥藥物。作為本發(fā)明的藥物的活性成分，可以結(jié)合使用兩種或多種上述物質(zhì)?？梢韵蛏鲜鏊幬锝M合物中補(bǔ)充用于治療上述疾病的另一種藥物的活性成分。對(duì)藥物組合物的類型沒有特別限制，組合物可以作為任何口服制劑或經(jīng)腸道外給藥來提供。例如，可以將藥物組合物制成，如用于口月l^合藥的藥物組合物形式，例如顆粒、精細(xì)顆粒、粉末、硬膠嚢、軟力交囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液等，或者用于經(jīng)腸道外給藥的藥物組合物形式，例如用于靜脈內(nèi)、肌肉或皮下給藥的注射劑、點(diǎn)滴輸液、經(jīng)皮膚的制劑、經(jīng)黏膜的制劑、轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)、滴鼻液、吸入劑、栓劑等?？梢詫⒆⑸鋭┗螯c(diǎn)滴輸液制成4分末制劑，例如凍干制劑形式，可以通過在即將使用之前將其溶解在適當(dāng)?shù)乃越橘|(zhì)，例如生理鹽水中而使用。持續(xù)釋放性制劑，例如包覆了聚合物的制劑可以直接經(jīng)大腦內(nèi)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)用于制備藥物組合物的藥物添加劑的類型、藥物添加劑與活性成分的比例和制備藥物組合物的方法進(jìn)行適當(dāng)選擇。無4幾或有才幾物質(zhì)，或固體或液體物質(zhì)可以用作藥物添加劑。通常，藥物添加劑的混合比例可以為基于活性成分重量的1%重量-90%重量。用于制備固體藥物組合物制劑的賦型劑的例子包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。為了制備口服給藥的液體組合物，可以使用傳統(tǒng)的惰性稀釋劑，例如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物還可以含有助劑，例如濕潤劑、懸浮助劑、增甜劑、芳香劑、顏料和防腐劑。液體組合物可以被填充到由可吸收物質(zhì)，例如凝膠制成的膠嚢中。用于經(jīng)腸道外給藥的制劑，例如注射劑、栓劑的溶劑或懸浮介質(zhì)的例子包括水、丙二醇、聚乙二醇、千醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓劑的基質(zhì)的例子包括，例如可可油脂、乳化的可可油脂、月桂酸油脂、witepsol。對(duì)于本發(fā)明的藥物的給藥劑量和頻率沒有特別限制，可以根據(jù)情況，例如預(yù)防和/或治療目的、疾病類型、病人的體重或年齡、疾病嚴(yán)重性等進(jìn)行適當(dāng)選擇。通常，成人的口服日劑量可以為0.01-1,000mg(活性成分的重量)，用量可以為每日一次或每日分幾份多次給藥，或者幾日給藥一次。當(dāng)藥物作為注射劑使用時(shí)，優(yōu)選以0.001-100mg(活性成分的重量)的日劑量連續(xù)或間歇給藥于成人?；瘜W(xué)實(shí)施例實(shí)施例1(表1的化合物2)(+Z-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7A9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺1.1(+A)2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮向13.474g(91.1mmol)三曱基氧鐺四氟硼酸鹽在294mL無水二氯甲烷中形成的溶液中加入22.25g(91.1mmol)(+/-)-3-鄰苯二曱酰亞胺基(phtalimido)艱咬-2陽酉同(Heterocycles(1996),42(2),537-42,E腿t匪er(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20),并在室溫下攪拌所得溶液12小時(shí)。用飽和碳酸氬鈉水溶液水解混合物，用二氯甲烷萃取，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)溶劑，得到23.22g(99%)為黃色油的純產(chǎn)物。將該化合物如此地用在下一步驟中。R顧iH(CDC13;200MHz)5(ppm):7.92-7.66(m，4H),4.87-4.69(m,1H);3.74-3.60(m,2H);3.56(s,3H);2.40-1.62(m,4H)。1.2(+/-)2陽(2-氨基-3,4,5,6-四氫吡啶匿3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:l)。在室溫下向23.224g(89.92mmol)(+/-)2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氪吡啶-3-基)-111-異吲哚-1,3(211)-二酮溶解在409mL乙醇中所形成的溶液中加入4.81g(89.92mmol)氯化銨。在回流下攪拌所得混合物12小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的溶液以除去溶劑。將剩余物用二乙醚一起研制并過濾，得到23.8g(95%)白色粉末的純產(chǎn)物。Mp:242畫244。C,R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.92(brs,2H);8.02-7.85(m,4H);5.28(t,1H);3.58-3.12(m,2H);2.15-1.78(m,4H)。1.3(+/-)2隱(4隱氧代-2-他啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶隱9陽基)-1H-異巧l咮-1,3(2H)-二酮向9.166g(32.77mmol)(+/-)2-(2-氨基-3,4，5,6-四氬吡啶-3-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:l)在50mL曱苯中的懸浮液中加入曱醇鈉(新制，0.754g(32.77mmol)鈉在10mL甲醇中制得的)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，溶解在50mL曱苯中并加入4.87g(25.21mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯?；亓飨聰嚢杷萌芤?2小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的溶液以除去溶劑。將混合物溶解在二氯曱烷中，用飽和氯化4妄水溶液、纟包和氯化鈉水溶液洗滌，在;危酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干。在硅膠上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜分離，用97/3/0.3比例的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液洗脫，得到3.2g(34。/。)為白色粉末的希望的化合物。Mp:211-213°C。R畫^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.50(d,2H);8.09-7.78(m,4H);7.60(d,2H);7.08(s,1H);5.60-5.39(m,1H);4.28隱4.06(m,1H);3.88-3.65(m,1H);2.55-2.08(m,4H)。1.4(+/-)9陽氨基-2-p比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-4-酉同向3.2g(8.59mmol)(+/-)2陽(4陽氧代-2-吡啶陽4陽基陽6,7,8,9-四氬-4H畫口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮溶解在24mL乙醇中所形成的溶液中加入2.09mL(43mmol)水合肼，回流下攪拌所得混合物2小時(shí)。過濾混合物，所得固體與二氯甲烷一起研磨24小時(shí)、過濾并將所得濾出液蒸發(fā)至干。在硅膠上純化所得剩余物，用98/2-96/4比例的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，得到1.37g(66。/。)為棕色粉末的希望的化合物。Mp:144隱146。C。R畫(CDC13;200MHz)S(ppm):8.77(d,2H);7.85(d,2H);6.89(s,1H);4.26-3.91(m,3H);2.48-1.61(m,6H)。1.5(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8，9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺向溶解在2.2mL四氫呋喃中的、0.080g(0.33mmol)(+/-)9-氨基-2-吡。定-4-基-6,7，8，9-四氪-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-4-酉同的溶液中加入60jil(0.40mmol)三乙胺和50jnl(0.40mmol)2-甲氧基-苯曱酰氯。室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用飽和氯化4妄水溶液洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)。將剩余物與二乙醚一起研磨并過濾，得到0.105g(84%)為黃色粉末的純產(chǎn)物。Mp:155-157°C。R畫工H(CDC13;200MHz)5(ppm):9.26(brs,1H);8.76(d,2H);8.30(d,1H);7.88(d,2H);7.52(t,1H);7.22-7.03(m,2H);6.92(s,1H);5.26-5.08(m,1H);4.55(dt,1H);3.93(s,3H);3.92-3.71(m,1H);3.08-2.85(m，1H);2.38-1.94(m,2H);1.78-1.53(m,1H)。實(shí)施例2(表1的化合物7)(+/-)9-[(2-曱氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧咬-4-酉同鹽酸鹽(2:1)向0.080g(0.33mmol)(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7，8，9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮在2ml曱苯中所形成的溶液中加入0.045g(0.33mmol)2-甲氧基苯甲醛，并在Dean-Stark裝置中回流所得溶液3小時(shí)。在硫酸鈉上干燥所得混合物、過濾并蒸發(fā)。將剩余物溶解在2mL甲醇中，用醋酸將pH調(diào)節(jié)至6并加入0.042g(0.66mmol)氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將剩余物溶解在二氯甲烷中，用々包和氯化《妄水溶液、々包和氯化鈉水溶液洗滌，在石危酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將堿轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，得到0.081g純產(chǎn)物。Mp:230-232。C。R顧丄H(DMSO-cf;200MHz)S(ppm):9.76(brs,1H);8.90(d,2H);8.50(d,2H);7.60-7.29(m,2H);7.38(s,1H);7.13-6.88(m,2H);4.70-4.49(m,1H);4.36(dd，2H);4.06-3.65(m,2H);3.72(s,3H);2.70-1.87(m,4H)。實(shí)施例3(表1的化合物6)(+/_)]^-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲在l(TC下向0.07g(0.29mmol)(+/-)9-氨基-2-^比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮溶解在1mL二氯曱烷中所形成的溶液中加入0.034g(0.29mmol)異氰酸苯酯。在10。C下攪拌所得混合物30分鐘。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜分離，用90/10/1比例的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液(29%)洗脫。剩余物與二乙醚一起研磨并過濾，得到0.088g(84。/o)為棕色粉末的純產(chǎn)物。Mp:254-256。C。R畫1H(DMSO隱d6;200MHz)5(ppm):8.90(brs,1H);8.61(d,2H);8.03(d,2H);7.43(d,2H);7.27(t,2H);7.11(s,1H);6.92(t，1H);6.72(brs,1H);4.95-4.78(m,1H);4.17-3.73(m,2H);2.39-2.18(m,1H);2.13-1.60(m,3H)。實(shí)施例4(表1的化合物4)(+/-)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯酯在(TC下向0.07g(0.29mmol)(+/-)9-氨基-2-外匕啶-4畫基陽6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,2-&]嘧啶-4-酮溶解在4mlL四氫呋喃中所形成的溶液中加入29.2|il(0.29mmol)三乙胺和50jil(0.32mmol)氯甲酸苯酯。在(TC下攪拌所得混合物45分鐘并在室溫下保溫16小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。干燥和蒸發(fā)萃取物。剩余物與二乙醚一起研磨并過濾，得到0.068g(65%)為白色粉末的純產(chǎn)物。Mp:193-195。C。R畫1H(CDCI3;200MHz)5(ppm):8.72(d,2H);8.22(brs,1H);8.04(d，2H);7.50-7.35(m,2H);7.30-7.08(m,3H);7.12(s,1H);4.89-4.70(m,1H);3.92(t,2H);2.35-1.80(m,4H)。實(shí)施例5(表1的化合物l4)(+A)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺5.1(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9陽基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與實(shí)施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照類似于專利DE2705582中描述的方法制備)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到為白色粉末的化合物。Mp.:279.9-280.9。C。R畫1H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.21(s,1H);8.75(d,1H);8.01-7.81(m，4H);7.52(d，1H);7.19(s,1H);5.58-5.40(m,1H);4.26-4.09(m,1H);3.89-3.68(m,1H);2.48-2.02(m,4H.)。5.2(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基匿6,7,8，9-四氫-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-4腸酉同與實(shí)施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶_4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4}1-吡啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:111-113°CR薩1H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.29(s，1H);8.99(d,1H);8.43(d,1H);7.18(s,1H);4.02-3.75(m,3H);2.25(brs;2H);2.23-1.75(m,3H);1.74-1.48(m，1H)。5.3(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺與實(shí)施例K步驟1.5)中描述的方法類似，使用(+/-)9-氨基-2-嘧啶_4-基-6,7，8,9-四氫-41-吡啶并[1，2-&]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:249-251°C。R畫1H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.02(d,1H);328.96(brs,1H);8.18(d,1H);7.83(d,1H);7.58-7.43(m,1H);7.28-7.14(m,2H);7.07(t,1H);5.26-5.08(m,1H);4山.3.75(m,2H);3.88(s,3H);2.26-2.44(m,1H);2.18-1.69(m,3H)。實(shí)施例6(表1的化合物42)(_)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺用手性制備性HPLC(CHIRALCELOD-I20pm350x80mm),經(jīng)曱醇/二氯甲烷/二異丙基乙基胺/庚烷混合物洗脫來分離196mg(0.476mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(表1的化合物29),得到95mg為游離堿形式的純產(chǎn)物。Mp:174-176°C。[a]D20=-46.9°C(c=0.387,DMSO)。R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d,1H);7.90(d，1H);7.35(s,1H);7.3(s，1H);7.15(d,1H);5.20(m,1H);4.U5(m,2H);3.35(s,3H);2.44-1.80(m,4H)。實(shí)施例7(表1的化合物43)(+)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制備性HPLC(CHIRALCELOD-I20pm350x80mm),經(jīng)甲醇/二氯曱烷/二異丙基乙基胺/庚烷混合物洗脫來分離196mg(0.476mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(表1的化合物29),得到100mg游離堿形式的純產(chǎn)物。Mp:175隱177。C，[a〗D20=+42.5°C(c=0.287,DMSO)。R固！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d，1H);7.90(d，1H);7.35(s,1H);7.3(s,1H);7.15(d,1H);5.20(m，1H);4.1w.85(m,2H);3.35(s,3H);2.44-1.80(m,4H)。實(shí)施例8(表2的化合物1)(+/_)4-氯-2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氳-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺8.12-(2-甲氧基-4,5-二氬-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-l,3-二酮與實(shí)施例l(步驟l.l)中描述的方法類似，使用2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-異吲哚-l,3-二酮(按照類似于(Heterocycles(1996)，42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5)，417-20)中描述的方法制備)代替3-鄰苯二甲酰亞胺基哌啶-2-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:139-141°CR畫&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):7.95-7.70(m,4H);5.20(dd,1H);3.90-3.50(m，5H);2.50-2.10(m，2H)。8.22-(2-氨基-4，5-二氫-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-l，3-二酮鹽酸鹽(l:1)與實(shí)施例l(步驟1.2)中描述的方法類似，使用2-(2-甲氧基-4,5-二氫-3H隱吡咯-3-基)-異吲哚-l,3畫二酮代替2隱(2畫曱氧基-3，4,5,6-四氳吡啶-3畫基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:121-123。C。R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25-8.80(brs,3H);7.95-7.70(m,4H);5.65(dd，1H);3.90-3.50(m,2H);2.50-2.20(m,2H)。8.32-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-異吲咮-l,3-二酮與實(shí)施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照與專利DE2705582中描述的方法類似制備)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯并使用2-(2-氨基-4,5-二氳-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-1,3-二酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:180-182°CR畫!H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.85(d,1H);8.01-7.80(m,5H);7.25(s,1H);5.90(dd,1H);4.40-3.90(m,2H);2.80-2.60(m,2H)。8.48-氨基陽2-嘧啶隱4-基-7,8-二氫-6H陽p比咯并[l,2-a]嘧啶匿4畫酉同與實(shí)施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用2-(4-氧代-2-嘧咬-4-基_4,6,7,8-四氫-他咯并[1,2-司嘧啶-8-基)-異吲哚-1,3-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲咮-1,3(20-二酉同，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:187隱189。C。R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);4.30(dd,1H);4.20-3.70(m,2H);2.00-1.70(m,2H)。8.5(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6乂8-四氫-口比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺與實(shí)施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用8-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8-二氳-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,24]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:237-239。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.35(s,1H);9.02(d，1H);8.96(brd,1H);8.20(d,1H);7.80(d，1H);7.35-7.20(m,2H);7.15(dd,1H);5.55(dd,1H);4.20-3.80(m,5H);2.60-2.20(m,2H)。實(shí)施例9(表3的化合物2)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氳嘧啶并[U-a]氮雜罩-10-基)苯甲酰胺9.12-(7-甲氧基-3,4，5,6-四氫-2H-氮雜萆-6-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮與實(shí)施例l(步驟l.l)中描述的方法類似，使用a-氨基-s-己內(nèi)酰胺單鹽酸鹽(可商購獲得)代替3-鄰苯二甲酰亞胺基哌啶-2-酮，得到為黃色油的化合物。R畫&(CDC13;200MHz)S(ppm):7.92-7.66(m,4H);5.10(d,1H);3.90-3.70(m,1H);3.50(s,3H);3.40-3.30(m,1H);2,70-2.50(m,1H);2.1(m,1H)1.90-1.20(m,4H)。9.22-(2-亞氨基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(1:1)與實(shí)施例l(步驟1.2)中描述的方法類似，使用2-(7-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮雜萆-6-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:120匿122。C。R畫1H(CDCB;200MHz)5(ppm):9.40(brs,1H);8.70(brs,1H);8.20-7.60(m,4H);5.28(brt，1H);3.90-3.40(m,3H);2.30-1.30(m,5H)。9.3(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜罩一iO-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與實(shí)施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照類似于專利DE2705582中描述的方法制備)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，并使用2-(2-亞氨基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-lH-異吲哚-1,3(211)-二酮鹽酸鹽(1:1),得到為白色粉末的化合物。Mp.:250-252。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);8.60(d，1H);8.00(m,3H);7.40(m,1H);7.20(m,2H);4.70(d,2H);3.50(m,2H);2.00-1.50(m,4H);1.3(m,1H)。9.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-4(6H)隱酉同與實(shí)施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶_4-基-4,6,7，8,9,10-六氬嘧啶并[1,2^]氮雜萆-10-基)-1!1-異吲哚-1,3(211)-二酮代替(+/-)2-(4匿氧代-2腸口比啶陽4-基-6,7,8,9-四氪-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9陽基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:157陽159。C。R函工H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s，1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd，1H);2.00-1.20(m,6H)。9.5(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺與實(shí)施例K步驟1.5)中描述的方法類似,使用(+/-)10-氨基-2-嘧啶_4-基-7,8)9,10-四氫嘧啶并[1，2-司氮雜萆-4(611)-酮代替(+/-)9-氨基-24匕啶—4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:324-326。C。R顧]H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d，1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。實(shí)施例10(表3的化合物15)(+)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺用手性制備性HPLC(CHIRALCELOD-CSP50x250),經(jīng)乙醇洗脫來分離143mg(0.35mmol)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-&]氮雜罩-10-基)苯甲酰胺(表3的化合物N°2),得到0.033g游離堿形式的純產(chǎn)物，tR:9.0mm。Mp:241.7°C.[a]D20=+4.6°(c=0.167,DMSO)。5(ppm):9.32(m,2H);9.05(d，2H);8.25(d,1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。實(shí)施例1U表3的化合物16)(_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8，9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺用手性制備性HPLC(CHIRALCELOD-CSP50x250),經(jīng)乙醇洗脫來分離143mg(0.35mmol)(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2力]氮雜簟-10-基)苯曱酰胺(表3的化合物N°2),得到0.035g游離石咸形式的純產(chǎn)物，tR:7.1mm。Mp:232.7-233.2°C。[a]D20=-5.3°(c=0.135,DMSO)。5(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d,1H);8.00(t，1H);7.30(s，1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。實(shí)施例12(表1的化合物47)(+/_)4-氯-2-曱氧基-N-(屮甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺12.12-(2-曱氧基-3-甲基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l，3(2N)-二酮與實(shí)施例l(步驟l.l)中描述的方法類似，使用2-(3-曱基-2-氧代哌啶隱3畫基)畫1H-異吲哚隱1，3(2H)畫二酮(按照類似于LiebigsA腿lenderChemie(1987),(7),647-8。ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)(1989),322(8),499-505(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20)中描述的方法制備)代替3-鄰苯二甲酰亞胺基哌啶-2-酮，得到為黃色油的化合物。R畫&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):7.80(m,4H);3.40(m,4H);2.30-2.10(m,1H);1.90-1.70(m,5H)1.65-1.40(m,2H)。12.22-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-m-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:1)與實(shí)施例l(步驟1.2)中描述的方法類似，使用2-(2-甲氧基-3-曱基-3，4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮代替2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-1:-異吲哚-1,3(211)-二酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:165-167。C。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.70-7.10(m,4H);3.20-3.00(m,2H);2.40-2.20(m,1H);1.80-1.60(m,3H),1.20(s,3H)。12.3(+/-)2-(1-曱基-5畫氧代-7畫嘧啶-4畫基陽1,2,3,4,4^5畫六氫萘畫1-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與實(shí)施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照類似于專利DE2705582中描述的方法制備)代替3-(吡啶一4-基)-3-氧代丙酸乙酯并使用2-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異。引咮-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:1),得到為白色粉末的化合物。Mp.:184陽186。C。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(d,1H);8.00(d,2H);7.80(m,4H);7.20(s,1H);4.30-4.10(dt,1H);3.80-3.60(m,1H);2.50(m,1H);2.15(s,3H),2.10-1.80(m,2H)。12.4(+/-)5陽氨基畫5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-l(5H)-酉同與實(shí)施例l(步-驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(l-曱基-5-氧代隱7-嘧咬-4-基-1,2,3,4,4^5-六氫萘-1-基)-:^-異吲哚-1,3(21"1)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:138-140°C。RMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d，1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m，3H);1.45(s,3H)。12.5(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺與實(shí)施例K步驟1.5)中描述的方法類似，使用(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶_4-基-6,7,8，8&-四氳萘-1(5印-酮代替(+/-)9-氨基-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:192隱194。C。R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.80(brs,1H);8.20(d,1H);7.50(d，1H);7.20(d,1H);7.15(s,1H);7.05(dd,1H);4.40-4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70-3.50(m,1H);2.50(m，1H);2.20-1.90(m,3H);1.70(s，3H)。實(shí)施例13(表1的化合物48)(+)4-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制備性HPLC(CHIRALCELOD-CSP20(im250x50mm),經(jīng)異丙醇/庚烷洗脫來分離480mg(1.13mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(表1的化合物47)，得到181mg游離堿形式的純產(chǎn)物。Mp:181.7°C。[a]D20=+132.4°(c=0.2618，DMSO)。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s，1H);9.00(d,1H);8.80(brs，1H);8.20(d,1H);7.50(d,1H);7.20(d，1H);7.15(s,1H);7.05(dd，1H);4.40-4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70-3.50(m,1H);2.50(m,1H);2.20-1.90(m,3H);1.70(s,3H)。C:\DocumentsandSettings\ts000\LocalSettings\TemporaryInternetFiles\Content.IE5\GB5ZUAZD\CABXIQX7.pngMp.:187-189°C。R固&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.00(s，1H);4.40-4.20(m,1H);3.90-4.10(m,1H);3.90-3.60(m,1H);2.60-2.30(m,1H);1.70-2.00(m,IH)。15.3(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2』比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-處咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺與實(shí)施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用8-氨基-2-p比啶-4-基-7,8-二氳-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶并[1，2^]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:303-305。C。R畫H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):8.90(d,1H);8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.80(d，1H);7.25(s,1H);7.15-6.90(m,2H);5.50(m,1H);4.20(m,1H);3.95-3.70(m，4H);2.60(m,1H);2.20(m,1H)。實(shí)施例16(表3的化合物19)(+/_).4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺16.1(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-lO-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮與實(shí)施例K步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，和使用2-(2-亞氨基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:1),得到為白色粉末的化合物。Mp.:250-252。C。R固H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.40(d,2H);8.00-7.80(m,4H);7.50(d,2H);7.08(s,1H);5.65(brd,1H);5.10(brd,1H);3.75(m，1H);2.80-2.3(m,1H);2.10-1.70(m,4H);1.4(m,1H)。16.2(+/-)10-氨基-2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氳嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-4(6H)隱酮與實(shí)施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-他啶41-4-基-4,6,7,8，9，10-六氳嘧啶并[1,2-司氮雜萆-10-基)-111-異吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-他啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:181-183。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.70(d,2H);8.10(d,2H);7.50(d,2H);7.10(s,1H);4.90(brd,1H);4.25(d,1H);3.75(ddd,1H);2.00-1.70(m,2H);1.60-1.20(m4H)。16.3(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8)9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜蕈-10-基)苯甲酰胺與實(shí)施例l(步驟1.5)中描述的方法類似,使用(+/-)10-氨基-2-外匕啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶并[1,2-3]氮雜簟-4(6印-酮代替(+/-)9-氨基-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:218-220。C。R畫！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(d，1H);8.80(d，2H);8.00(m,3H);7.20-6.85(m,3H);5.40(m,1H);5.00(m，1H);3.95(s,3H);3.65(m,1H);2.25-1.15(m,6H)。實(shí)施例17(表1的化合物51)(+)4_氟-2-甲氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氫-4H』比啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制備性HPLC(DaicelCHIRALCELOD-H20|im50x220mm),經(jīng)乙醇洗脫來分離0.556§(1.420111101)(+/-)4-氟-2-曱氧基-:^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺，得到0.162g游離堿形式的純產(chǎn)物。Mp:〉240。C。[a]D20=+54.7°(c=0.321,DMSO)。R畫]H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.05(d，1H);8.90(d,1H);8.20(d，1H);7.90(dd,1H);7.25(s,1H);7.10(dd,1H);6.90(ddd,1H);5.15(m，1H);4.00(m,2H);3.90(s,3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H)。實(shí)施例18(表1的化合物52)(_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制備性HPLC(DaicelCHIRALCELOD-H2(^m50x220mm),經(jīng)乙醇洗脫來分離0.556g(1.42mmol)(+A)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺，得到0.174g游離石咸形式的純產(chǎn)物。Mp:〉240°C。[a]d20=-53.9。(c=0.231,DMSO)。RMN(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.05(d,1H);8.90(d,1H);8.20(d,1H);7.90(dd，1H);7.25(s,1H);7.10(del，1H);6.卯(ddd,1H);5.15(m,1H);4.00(m,2H);3.90(s，3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H)。實(shí)施例19(表3的化合物25)(+)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯甲酰胺19.1(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆隱4(6H)-酉同用手性制備性HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20pm50x220mm)，經(jīng)乙醇洗脫來分離20g(77.73mmol)9.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬嘧啶并[1,2-3]氮雜萆-4(6印-酮(實(shí)施例9的化合物9.4),得到9.05g游離石成形式的純產(chǎn)物。Mp.:117.8°C。[(x]d20=畫59.76。(c=0.619,DMSO)。R畫！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.3(s，1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s，1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d，1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。19.2(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱酰胺與實(shí)施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氬嘧啶并[1,2^]氮雜萆-4(6!1)-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:210-212°C。[a]D20=+8.99°(c=0.403,DMSO)。R固H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s，1H);8.90(d，1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d，1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m,2H);1.80-1.40(m,3H)。實(shí)施例20(表3的化合物26)(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9)10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺20.1(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆—4(6H)陽酉同用手性制備性HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20pm50x220mm),經(jīng)乙醇洗脫來分離20g(77.73mmol)(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫嘧啶并[1,2-汰]氮雜萆-4(60-酮，得到9.17g游離堿形式的純產(chǎn)物。Mp.:118°C.[ct]D20=+59.97°(c=0.691,DMSO)。R畫丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.3(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。20.2(-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺與實(shí)施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氳嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-4(6/7)-酮代替(+A)9-氨基-2-他啶_4-基-6,7，8，9-四氫-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:212-214°C。[a]D20=-8.8°(c=0.510,DMSO)。R國&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s,1H);8.卯(d,1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d,1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m，2H);1.80-1.40(m,3H)。在表l中給出了用于舉例說明本發(fā)明的、上述(I)化合物的一列化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)。這些化合物已經(jīng)按照實(shí)施例的方法制得。在表中，m和o代表l,Ph代表苯基，Me代表曱基，(旋光)指光學(xué)異構(gòu)化合物的左旋或優(yōu)選性質(zhì)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>表i<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>在表2中給出了用于舉例說明本發(fā)明的、上述(I)化合物的一列化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)。這些化合物已經(jīng)按照實(shí)施例的方法制得。在表中，m和o代表1，(旋光)指光學(xué)異構(gòu)化合物的左旋或優(yōu)選性質(zhì)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>在表3中給出了用于舉例說明本發(fā)明的、上述(I)化合物的一列化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)。這些化合物已經(jīng)按照實(shí)施例的方法制得。在表3中，m代表l，o代表2，(旋光)指光學(xué)異構(gòu)化合物的左旋或優(yōu)選性質(zhì)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>試-驗(yàn)例本發(fā)明的藥物對(duì)GSK3卩的抑制活性可以使用兩個(gè)不同的方案。在第一個(gè)方案中在GSK3p(總反應(yīng)體積100微升)存在下，在25mMTris-HCl,pH7.5,0.6mMDTT,6mMMgCl2，0.6mMEGTA,0.05mg/mlBSA緩沖液中，于室溫下培養(yǎng)7.5jtiM預(yù)磷酸化的GS1肽和10pM的ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)1小時(shí)。在第二個(gè)方案中在GSK3卩存在下，在80mMMes-NaOH，pH6.5,1mM醋酸Mg,0.5mMEGTA,5mM2-巰基乙醇，0.02%Tween20,10%甘油緩沖液中，于室溫下培養(yǎng)4.1jiM預(yù)磷酸化的GS1肽和42|LiM的ATP(含有260,000cpm的33P-ATP)。將抑制劑溶解在DMSO(在反應(yīng)介質(zhì)中溶劑的最終濃度，1%)。用IOO微升的下述溶液使反應(yīng)停止用25g多磷酸(85%205)、126ml85%H3P〇4、加至500ml的H20制成溶液，然后在4吏用前稀釋為1:100。之后將反應(yīng)混合物的等分試樣轉(zhuǎn)移至WhatmanP81陽離子交換過濾器中并用上述溶液漂洗。用液相閃爍能譜計(jì)確定結(jié)合了的33P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241。本發(fā)明的化合物的GSK3卩抑制活性表達(dá)為IC5。，作為說明，表1和表2化合物的IC5o的范圍為0.1納摩爾-3微摩爾濃度。例如，表1的化合物33顯示的IC5Q為a005pM。制劑實(shí)施例(1)片劑用普通方法混合下列成分，并使用常規(guī)裝置進(jìn)行壓縮。實(shí)施例1的化合物30mg結(jié)晶纖維素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸鎂4mg(2)軟膠嚢用普通方法混合下列成分，并填充在軟膠嚢中。實(shí)施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵磷脂20mg(1)胃腸外制劑用普通方法混合下列成分以制備容納在1ml安瓿中的注射劑實(shí)施例1的4b合物3mg氯化鈉4mg注射用蒸餾水1ml工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有GSK3(3抑制活性，可以用作藥物的活性成分，所述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經(jīng)變性疾病。權(quán)利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>Y代表兩個(gè)氫原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)氧原子或一個(gè)d—2烷基和一個(gè)氫原子；Z代表一個(gè)鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)被氫原子或Cw烷基取代的一個(gè)氮原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自C"烷基、羥基、C"烷氧基、d—2全卣代烷基或氨基取代的亞甲基；Rl代表2、3或4-吡咬環(huán)或2、4或5-嘧啶環(huán)，該環(huán)任選地,皮d-6烷基、d—6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)或萘環(huán)；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代6烷基、C3—7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-Cw烷基、卣素原子、C^—2全鹵代烷基、d.3卣代烷基、羥基、任選地被C3-5環(huán)烷基取代的d-6烷氧基、d.2全卣代烷氧基、d—6烷基磺?；⑾趸?、氦基、氨基、d—6單烷基氨基或Cm二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺?；?；R3代表氫原子、Cw烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或Cw烷基；R5代表氳原子、任選地被l-4個(gè)選自鹵素原子、苯基、羥基或C"烷氧基的取代基取代的d—6烷基；R6代表氫原子、d—6烷基或鹵素原子；R7代表氳原子或Cw烷基;和n代表0-3;m代表0-1;o代表0-2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合#巾物，其中Rl代表未取代的4-吡咬環(huán)或未取代的4-嘧咬環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表3-或4-吡啶環(huán)，或者代表4-或5-嘧啶環(huán)；該環(huán)任選地:故C!-2烷基、Cw烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)或萘環(huán)；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代Cw烷基、C3—5環(huán)烷基、Cw環(huán)烷基-d-4烷基、鹵素原子、Cw鹵代烷基、羥基、任選地被C3—5環(huán)烷基取代的Cw烷氧基、Cw全卣代烷氧基、d-6烷基磺?；⑾趸?、氰基、氨基、Cm單烷基氨基或C2—6二烷基氨基；R3代表氫原子、d-3烷基或卣素原子；R4代表氳原子或Cw烷基；R5代表氫原子、d—3烷氧基羰基或任選地被l-4個(gè)選自卣素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基取代的Cw烷基；R6代表氫原子、Cw烷基或卣素原子；R7代表氪原子或Cw烷基；Y代表兩個(gè)氫原子、一個(gè)氧原子或一個(gè)d—2烷基和一個(gè)氫原子；Z代表一個(gè)鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)被氬原子或d-3烷基取代的氮原子、一個(gè)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的亞甲基Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、d—2全鹵代烷基或氨基；n4義表0-3;m^表0-l;oJ戈表l-2。4.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-吡啶環(huán)或4-嘧啶環(huán)；R2代表苯環(huán)或萘；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代Cw烷基、Cw全卣代烷基、Cs—4環(huán)烷基、C3-4環(huán)烷基-d—3烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、任選地被(33-4環(huán)烷基取代的Cw烷氧基、d_2全卣代烷氧基或d-3烷基磺?；籖3代表氫原子或卣素原子；R4代表氫原子；R5代表氫原子；R6代表氫原子、d—6烷基；R7代表氫原子；Y代表兩個(gè)氫原子或一個(gè)氧原子；Z代表一個(gè)鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)任選地被氫原子取代的氮原子;n代表0陽1;m代表0-1以及o代表1-2。5.式(m)代表的的嘧啶酮衍生物，其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和o與才艮據(jù)4又利要求1的式(I)化合物中的定義相同。6.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧。定酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，其選自.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-41^-吡啶并[1,2力]嘧啶-9-基)苯曱酰胺.(+/_)2-甲氧基^-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-他啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-2-苯乙酰胺.(+/_)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6;7,8,9-四氫-4H-"比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯基酯(+/_)N-(4-氟苯基)-N，-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)脲.(+/_)N-(4隱氧代-2-口比咬-4-基-6,7,8,9-四氳陽4H隱口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲.(+/-)9-[(2-甲氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a〗嘧啶-4-酉同.(+/_)3-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)4-異丙氧基-N-(4-氧代-2-處啶-4-基-6乂8,9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)2-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)4-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7，8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)3-氰基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)2-氯-5-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺〈+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4-氟-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺<+/-)4-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-3-(三氟曱基)苯甲酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-(三氟曱基)苯曱酰胺(+/-)2-氯-4-氟-5-硝基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-口比咬并[l,2-a]嘧咬陽9隱基)苯甲酰胺-(+/_)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)_2-萘甲酰胺.(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺<+/-)3-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2隱a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)2-氟-6-甲氧基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4_氟_2-曱氧基_>^-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4^1-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4-氯-2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氳-4!1-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺〈+/陽)2-乙氧基-^(4-氧代-2隱他啶-4畫基-6,7,8,9-四氫-411陽吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-曱氧基苯曱酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基^-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4!1-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)^(4畫氧代陽2-魂啶-4畫基誦6,7,8，9-四氫-4^吡啶并[1,2-&]嘧啶-9畫基)-2-(三氟曱氧基)苯曱酰胺.(+/-)2-異丙氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)2-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)4-氨基刁-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)2-(環(huán)丙基甲氧基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-外匕啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺.(+/_)N-(4陽氧代畫2-嘧啶隱4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9隱基)-2-萘?xí)貂０?(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/—)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯甲酰胺(+/-)5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氳-4!1-吡咬并[1,2^]嘧啶-9-基)苯曱酰胺-(+/-)2,3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6JO四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)5-溴-2-甲氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)氨基]羰基}苯基酯(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)4-氯J-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡咬并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H畫吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(畫)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H陽吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)4-氯-2-曱氧基^-曱基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+)4-氟-2-甲氧基->!-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)5-氯-2-曱氧基-^(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶并[1,24]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺'(+/-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯曱酰胺.(+/-)2-氟-6-曱氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,24]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺.(+/_)_4-二曱基氨基-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺-(+/-)-2,4-二甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氳-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8-四氫-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8-四氫-吡咯并[l，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺(+/-)S-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶4-基-4力；7,S-四氳-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺。(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氪嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氫嘧啶并[U-a]氮雜簞-10-基)苯曱酰胺(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氫嘧咬并[1,2-a]氮雜簟-10-基)苯甲酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)4-氨基-2-甲氧基—N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[1，2-a]氮雜簟-10-基)苯甲酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺(+/-)5-(氨基磺?；?-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氳嘧啶并[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺.(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)2,4-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜罩-10-基)氨基]羰基}苯基酯(+/-)2,3-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺.(+/-)2,5-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺(+)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺(-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4，6,7，8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-。比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺.(+/_)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱酰胺.(+/_)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氳嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮雜簟-10-基)氨基]羰基}苯基酯.(+/-)2,4-二曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4)6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮雜罩-10-基)苯曱酰胺.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶并[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱酰胺7.—種藥物，其包含作為活性成分的選自根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧。定酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物的物質(zhì)。8.GSK3(3抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物用于制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物用于制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森病、t蛋白病、威爾森病、亨廷頓病、朊病毒病、血管性癡呆、急性中風(fēng)、外傷性損傷、腦血管突發(fā)病、腦髓外傷、脊髓外傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、外周神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病或青光眼。12.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物用于制備用于預(yù)防和/或治療下列疾病的藥物的用途非胰島素依賴型糖尿病、月巴胖、瘧疾、兩極性疾病、精神分裂癥、骨質(zhì)疏+>癥、禿頭癥或癌。13.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中癌為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)月包白血病、病毒誘導(dǎo)的肺瘤。瘡的藥物的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療由癌4匕療所i秀導(dǎo)的中性白細(xì)^^減少。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物其中Y代表兩個(gè)氫原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)氧原子或一個(gè)C_1-2烷基和一個(gè)氫原子；Z代表鍵、氧原子、被氫原子或C_1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-2全鹵代烷基或氨基取代的亞甲基；R1代表2、3或4-吡啶環(huán)或2、4或5-嘧啶環(huán)，該環(huán)任選地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)或萘環(huán)；該環(huán)任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基取代C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基-C_1-6烷基、鹵素原子、C_1-2全鹵代烷基、C_1-3鹵代烷基、羥基、任選地被C_3-5環(huán)烷基、C_1-2全鹵代烷氧基、C_1-6烷基磺?；?、硝基、氰基、氨基、C_1-6單烷基氨基或C_2-12二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺?；〈腃_1-6烷氧基；R3代表氫原子、C_1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C_1-6烷基；R5代表氫原子、任選地被1-4個(gè)選自鹵素原子、苯基、羥基或C_1-6烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基；R6代表氫原子、C_1-6烷基或鹵素原子；R7代表氫原子或C_1-6烷基；和n代表0-3；m代表0-1；o代表0-2。本發(fā)明還涉及一種包含作為活性成分的所述衍生物或其鹽的藥物，其用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。文檔編號(hào)A61K31/519GK101312971SQ200680043522公開日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年11月21日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者A·洛黑德,F·斯洛溫斯基,M·薩迪,N·徹雷澤,P·亞伊徹申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱制藥株式會(huì)社