專利名稱：：取代的5-苯基-3,6-二氫-2-氧代-6h-[1,3,4]噻二嗪類化合物的制作方法取代的5-苯基-3，6-二氫-2-氧代-6H-[l，3，4噻二溱類化合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥劑的那些。本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特別是酪氨酸激酶和/或絲氨^/蘇氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。具體而言，本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)節(jié)的主要機(jī)制之一是通過跨膜胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來進(jìn)行的，該轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的生化路徑。蛋白質(zhì)磷酸化代表了一種過程，通過該過程胞內(nèi)信號在分子與分子間傳播，最終導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)受到高度調(diào)節(jié)并且經(jīng)常重疊，這一點(diǎn)可由存在許多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白質(zhì)磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，且由此已經(jīng)按照其磷酸化位點(diǎn)的特異性對蛋白激酶進(jìn)行了分類，即絲氨^/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是細(xì)胞內(nèi)的這類遍在過程并且由于細(xì)胞表型主要受這些路徑活性的影響，所以目前認(rèn)為許多疾病狀態(tài)和/或疾病可歸因于激酶級聯(lián)分子成分的異?；罨蚬δ芡蛔?。因此，已經(jīng)有大量的關(guān)注致力于表征這些蛋白質(zhì)和能調(diào)控其活性的化合物(就綜述而言，參見Weinstdn-Oppenheimer等，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。S.Berthou等在Oncogene,第23巻，第31期，5387-5393頁(2004)中描述了受體酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝細(xì)胞生長因子)依賴性Met活化的可能性。其中所述的抑制劑SU11274-—種吡咯-二氫吲味化合物-可能適合于對抗癌癥。J.G.Christensen等在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一種用于癌癥治療的Met-激酶抑制劑。H.Hov等在ClinicalCancerResearch第10巻，6686-6694(2004)中報(bào)導(dǎo)了用于對抗癌癥的另一種酪氨酸激酶抑制劑?；衔颬HA-665752-一種吲味衍生物-定向于HGFR受體c-Met。其中還報(bào)導(dǎo)了HGF和Met對各種形式的癌癥例如多發(fā)性骨髓瘤的惡變過程有很大作用。因此，需要合成特異性地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控酪氨酸和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶、特別是Met激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物，這是本發(fā)明的目的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)具有良好的耐受性。本發(fā)明特別涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控Met激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物、包含這些化合物的組合物和其用于在哺乳動(dòng)物中治療Met激酶-誘導(dǎo)的疾病和不適(complaints)的使用方法，如血管生成、癌癥、腫瘤形成、生長和繁殖、動(dòng)脈硬化、眼病如年齡誘發(fā)的黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管形成和糖尿病性浮見網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、血栓形成、纖維化、腎小球腎炎、神經(jīng)變性、4艮屑病、再狹窄、傷口愈合、移植物排斥、代謝疾病和免疫系統(tǒng)疾病，還有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，還有不穩(wěn)定性(instability)和滲透性(permeability)等?？捎肕et激酶抑制劑治療實(shí)體瘤，特別是快速生長的肺瘤。這些實(shí)體瘤包括單核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌癥、、淋巴系統(tǒng)癌癥、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)、調(diào)控或抑制Met激酶的用于預(yù)防和/或治療與失調(diào)的或紊亂的Met激酶活性相關(guān)的疾病的方法。特別地，式I的化合物還可用于治療某些形式的癌癥。式I的化合物還可用于在某些現(xiàn)有的癌癥化療中提供相加或協(xié)同作用，和/或可用于恢復(fù)某些現(xiàn)有癌癥化療和放療的功效。式I的化合物還可用于分離和研究Met激酶的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合用在與失調(diào)的或紊亂的Met激酶活性相關(guān)的疾病的診斷方法中?？梢宰C實(shí)本發(fā)明的化合物在異種移植物腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用。對具有過度增殖性疾病的患者施用本發(fā)明的化合物，例如以便抑制腫瘤生長、減輕與淋巴細(xì)胞增生性疾病相關(guān)的炎癥、抑制移植物排斥或因組織修復(fù)導(dǎo)致的神經(jīng)損害等。本發(fā)明的化合物適合于預(yù)防或治療目的。本文所用的術(shù)語"治療"用于指預(yù)防疾病和治療預(yù)先存在的病癥。通過在發(fā)生明顯疾病前施用本發(fā)明的化合物來預(yù)防增殖，例如預(yù)防腫瘤生長、預(yù)防轉(zhuǎn)移生長、減少與心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄等?；蛘撸龌衔镉糜谕ㄟ^穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀來治療正在進(jìn)行中的疾病。宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)注的，為人疾病的治療提供模型。性。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明的化合物合并足以使活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移的一段時(shí)間，通常為約l小時(shí)至l周?？梢允褂脕碜曰顧z樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行體外測試。然后對處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量4艮據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等的不同而改變。治療劑量通常足以減少靶組織中不需要的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生存力。治療一般持續(xù)至出現(xiàn)明顯的減輕，例如細(xì)^^負(fù)荷(ce11burden)減少至少約50%，并且可以持續(xù)至在體內(nèi)基本上不再檢測到不需要的細(xì)胞。為了鑒定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑和檢測不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑之間的相互作用，不同的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了合適的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等，EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(例如White等，Oncogene,2001，20,7064-7072)。為了確定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以使用相互作用的化合物以便對信號進(jìn)行調(diào)控(例如Stephens等，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。在動(dòng)物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或在本申請所述的臨床疾病中，本發(fā)明的化合物還可用作測試激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的試劑。測定激酶活性是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。在文獻(xiàn)(例如Campos國Go腿lez，R.和Gle腿y，Jr.,J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535頁)描述了使用底物例如組蛋白(例如Alessi等，F(xiàn)EBSLett.1996，399,3，第333-338頁)或堿性髓鞘蛋白測定激酶活性的一般試驗(yàn)系統(tǒng)。為了鑒定激酶抑制劑，可利用各種測定系統(tǒng)。在閃爍親近測定法(Sorg等，J.of.BiomolecularScreening,2002,7，11國19)和閃板測定法中，使用yatp測定作為底物的蛋白質(zhì)或肽的方文射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可檢測到減少的放射性信號或根本檢測不到放射性信號。此外，均勻時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)適合用作測定方法(Sills等，J.ofBiomolecularScreening,2002，191-214)。其它非方文射性ELISA測定法使用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。磷酸-ab僅結(jié)合磷酸化底物?？梢愿鶕?jù)化學(xué)發(fā)光使用辣根過氧化物酶輒合的抗-綿羊第二抗體檢測這種結(jié)合(Ross等，2002，Biochem.J.)。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)失調(diào)相關(guān)的疾病。所關(guān)注的病癥包括但不限于以下。本發(fā)明的化合物適合用于治療其中存在平滑肌細(xì)胞和/或炎性細(xì)胞增殖和/或遷移入血管內(nèi)層、導(dǎo)致通過該血管的血流受限的多種病癥，例如在新生內(nèi)膜閉塞性損傷的情況中。所關(guān)注的閉塞性移植物血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的冠狀動(dòng)脈血管病、靜脈移植物狹窄、吻合人造物周圍再狹窄(peri-anastomaticprostheticrestenosis)、血管成形術(shù)或支架置入后再狹窄等。現(xiàn)有技術(shù)在WO03/037349中描述了其它瘞二溱酮類化合物。在WO03/079973A2中描述了用于對抗癌癥的4，5-二氫吡唑類化合物。在EP1411046Al中披露了作為Met激酶抑制劑的奮啉衍生物。從WO02/096361A2中可了解作為Met激酶抑制劑的吡咯-二氫丐l咪衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物S02A、N02、NH2、CONH2、CONHA、其中R1表示H、A、Hal、OH、OA、SH、SA、SOANHA、NAA,、S02NH2、S02NHA、S02NAA，CONAA，、NACOA，、NAS02A，、COOH、COOA或CN;R2表示H、A、Hal、S02NH2、S02NHA、S02NAA，、CONH2、CONHA、CONAA,、NACOA，、NAS02A，、COOH、COOA或CN;W和R2還共同表示亞曱二氧基；BQR3R4HetA、A,表示NHCOO(CH2)nR3或NHCO(CH2)nR3;不存在或表示具有1-4個(gè)C原子的直鏈或支鏈亞烷基；表示R1或Het,具有1-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基，它們各自是未凈皮取代的或被R"單-、二-、三-或四-取代；表示A、Hal、OH、OA、SH、SA、SOA、S02A、N02、NH2、NHA、NAA，、S02NH2、S02NHA、S02NAA，、CONH2、CONHA、CONAA，、NACOA，、NAS02A，、COOH、COOA或CN;表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未被取代的或被R4、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=0(羰基氧)單-、二-或三-取代；彼此獨(dú)立地表示具有1-10個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中l(wèi)-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或Br替代；具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基或具有4-10個(gè)C原子的環(huán)烷基亞烷基；Hal表示F、Cl、Br或I;m表示0或1;ii表示0、1、2或3。本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋物、非對映體以及7jC合物和溶劑合物。術(shù)語化合物的溶劑合物指的是惰性溶劑分子加合至化合物上，其因它們的相互吸引力而形成。溶劑合物是例如一-或二-7K合物或醇合物。術(shù)語藥學(xué)上有用的衍生物指的是例如本發(fā)明化合物的鹽，還指所謂的前體藥物化合物。術(shù)語前體藥物衍生物指的是利用例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的并且在生物體內(nèi)快速裂解成本發(fā)明的有效化合物的式I化合物。它們還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.H^，61-67(1995)中所述。表述"有效量，，表示在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中導(dǎo)致例如研究人員或醫(yī)師所尋求或期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥劑或藥學(xué)活性成分的量。此外，表述"治療有效量，，表示與相應(yīng)的未接受該量的個(gè)體相比具有如下結(jié)果的量疾病、綜合征、病癥、不適、障礙或副作用的改善的治療、愈合、預(yù)防或消除，或者還有疾病、不適或障礙的i^艮的減少。表述"治療有效量"還包括有效增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對映體的混合物、例如比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的兩種非對映體的混合物的用途。這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和制備權(quán)利要求1-11的式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于通過使式Ia的化合物與選自a)氯甲酸異亞丙酯、b)氯曱酸對-硝基苯酯、c)雙光氣、d)三光氣的偶聯(lián)試劑和式II的化合物反應(yīng)而將式Ia的化合物轉(zhuǎn)化成其中B表示NHCOO(CH2)nR3的式I化合物，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一，其中所述的式Ia的化合物是:laR2其中B表示NH2，且R1、R2、m和Q具有權(quán)利要求l中所示的含義，所述的式II的化合物是HO(CH2)nR3II其中n和R"具有權(quán)利要求1中所示的含義。除非另有明確說明，否則上下文中的基團(tuán)R1、R2、Q和B具有針對式I所給出的含義。A或A，表示烷基，是非支鏈(直鏈)或支鏈的，具有l(wèi)、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)C原子。優(yōu)選表示甲基，還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、l-，2-或3-甲基丁基、l，l-，1，2-或2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、l-,2-，3-或4-曱基戊基、l，l-,1，2-,1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、l-或2-乙基丁基、l-乙基-l-甲基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外還優(yōu)選例如三氟甲基。非常特別優(yōu)選表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基。環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。環(huán)烷基亞烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基或環(huán)庚基曱基。無論其它的取代如何，Het優(yōu)選表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-嚷吩基、l-，2-或3-p比p各基、l-，2-，4-或5-咪唑基、l-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-，懲唑基、3-，4-或5-異噁唑基、2-，4-或5-蓬唑基、3-，4-或5-異噢唑基、2-，3-或4-他咬基、2-，4-，5-或6-嗜咬基，還優(yōu)選1，2，3-三喳1-，-4-或-5畫基、1，2，4國三唑畫l-，畫3-或5-基、l誦或5國四唑基、1，2,3-噴、二唑陽4國或-5-基、1，2，4-嗜、二唑-3-或-5-基、1,3，4-瘞二唑-2-或-5-基、1，2，4-蓉二唑-3-或-5-基、1，2，3-塞二唑-4-或-5-基、3-或4-喊溱基、吡溱基、l-，2-,3-，4畫，5-，6-或7-吲味基、4-或5-異丐|咮基、吲唑基、l-，2-或5-苯并咪唑基、l-,3-，4-,5-，6-或7-苯并吡唑基、2-,4-，5-，6-或7-苯并嗜、唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基、2-，4-，5-,6-或7-苯并瘞唑基、2-，4-，5畫，6-或7-苯并異噻唑基、4-,5-，6-或7-苯并-2，1，3-哺、二唑基、2-，3-，4-,5-，6-，7-或8-會(huì)啉基、l-，3-，4-，5-，6-，7誦或8-異會(huì)啉基、3陽，4畫，5-，6-,7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-會(huì)噪啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并[l，4嗜、溱基，還優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1,4-苯并二惡烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-，-5-基或2，1，3-苯并5悉二唑-5-基或二苯并呋喃基。雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的。因此，無論其它的取代如何，Het還可以表示例如2，3-二氫-2-，-3-，_4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-,-3-，-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-蓉吩基、2，3畫二氫-1畫，-2曙,畫3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-,-2-，-3-，4-或-5-p比咯基、l-，2-或3-吡p各烷基、四氬畫l-,-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-，-2-,-3-,-4-或-5-吡唑基、四氬-1-,畫3-或-4-p比哇基、1，4-二氬-1-,-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，畫3-,-4-，-5-或-6-他充基、l-，2-，3-或4-旅咬基、2-,3-或4-嗎啉基、四氬-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二嗜、烷基、1，3-二悉烷-2-，-4-或-5-基、六氫-l-，-3-或-4-歧-秦基、六氫-l-，懇2-，畫4陽或-5醒嘧咬基、l陽，2-或3-艱喚基、1,2，3，4-四氬-l-，誦2誦，-3-，-4-,-5-，-6-，-7-或-8畫會(huì)啉基、1，2,3，4-四氫國1-，-2-，-3國，一4-，畫5-,-6-，-7畫或-8-異會(huì)啉基、2-，3-,5-,6-，7-或8-3,4-二氬畫2H-苯并[1，4I噁溱基，還優(yōu)選2，3-亞曱二氧基苯基、3，4-亞曱二氧基苯基、2,3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3,4-(二氟亞曱二氧基)苯基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或還有3，4-二氫-211-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚三烯-6-或-7-基，還優(yōu)選2,3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-2-氧代呋喃基、3，4-二氫-2-氧代-lH-喹唑啉基、2，3-二氫苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑基、2，3-二氫苯并咪唑基、1，3-二氫丐|咮、2-氧代-l,3-二氫吲咮或2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑基。Het優(yōu)選表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A和/或=0(羰基氧)單-或二-取代。Het特別優(yōu)選表示哌咬基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、哌,基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、吡吱基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、丐l咮基或吲唑基，其中這些基團(tuán)也可以被A單-或二-取代。R1優(yōu)選表示H、Hal、A、OH、OA、S02A、CN、N02、COOA或COOH，特別是Cl,非常特別優(yōu)選4-Cl。R2優(yōu)選表示H或Hal。B優(yōu)選表示NHCOO(CH2)nR3，還有NHCO(CH2)nR3?；鶊F(tuán)B優(yōu)選在Q的間位。Q優(yōu)選表示CH2、CH(CBb)或CH(CH2CH3)。RS優(yōu)選表示Het，或各自是未被取代的或被R"單-、二-、三-或四-取代的具有1-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基。W特別優(yōu)選表示2-羥基乙基、吡咯烷基、N-曱基-吡咯烷基、嗎啉-4-基、3-(N,N-二乙基氨基)丙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、甲基、乙基、丙基、吡咬基、l-甲基哌溱-4-基、p底嚷-4-基。W優(yōu)選表示OH、氨基、曱基氨基、二曱基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、叔-丁基氨基、異丙基氨基。Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br,還有I，特別優(yōu)選F或C1。在本發(fā)明中，所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)均可以相同或不同，即彼此獨(dú)立。式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以多種立體異構(gòu)體形式出現(xiàn)。式I包括所有這些形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中所述基團(tuán)中至少一個(gè)具有上述優(yōu)選含義之一的式I化合物。化合物的一些優(yōu)選基團(tuán)可以由以下的子式Ia至Ii表示，它們與式I一致并且其中未更詳細(xì)指定的基團(tuán)具有針對式I所示的含義，但其中在Ia中，W表示H、Hal、A、OH、OA、S02A、CN、N02、COOA或cooh;在Ib中，R2表示H或Hal;在Ic中，Het表示具有1至2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未被取代的或被A單-或二-取代；在Id中，Q表示CH2、CH(CH3)或CH(CH2CH3);在Ie中，RS表示Het，或各自是未被取代的或被R"單-、二-、三-或四-取代的具有1-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基；在If中，R4表示OH、NH2、NHA或NAA，；在Ig中，a，a，彼此獨(dú)立地各自表示具有l(wèi)-6個(gè)c原子的非支鏈或支鏈烷基，其中l(wèi)-5個(gè)H原子可以被f和/或氯替代；在Ih中，Het表示派咬基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、p底，秦基、1，3-巧悉哇烷-3-基、咪唑烷基、吡咬基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、^咮基或吲唑基，其中所述基團(tuán)還可以被A單-或二-取代；在Ii中，W表示H、Hal、A、OH、OA、S02A、CN、N02、COOA或COOH，R2表示H或Hal，W和i^還共同表示亞甲二氧基，B表示NHCOO(CH2)nR3或NHCO(CH2)nR3，Q表示CH2、CH(CH3)或CH(CH2CH3),RS表示Het，或各自是未被取代的或被114單-、二-、三-或四-取代的具有1-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基，R4表示oh、nh2、nha或naa，，A，A，彼此獨(dú)立地各自表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或氯替代，Het表示具有l(wèi)至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)或二環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)，其可以是未被取代的或被A單-或二-取代；Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0或1，n表示0、1、2或3;及其藥學(xué)上有用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。此夕卜，還通過如文獻(xiàn)中(例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法，Georg畫Thieme-Verlag,Stuttgart)所述的本身已知的方法、準(zhǔn)確地在已知的且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備式I化合物以及用于制備它們的原料。在此也可以使用在此未更詳細(xì)提及的本身已知的變化形式。式Ia和II的原料化合物是廣泛已知的。然而，如果它們是新的，那么可以通過本身已知的方法制備它們。優(yōu)選可以通過使式Ia的化合物與選自a)氯甲酸異亞丙酯、b)氯甲酸對-硝基苯酯、c)雙光氣、d)三光氣的偶聯(lián)試劑和式II的化合物反應(yīng)獲得式I化合物。該反應(yīng)優(yōu)選以單罐反應(yīng)的形式進(jìn)行。該反應(yīng)一般在惰性溶劑中進(jìn)行。取決于所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-15。至150°，通常為-5。至90°,特別優(yōu)選為20。至60。C。合適的惰性溶劑的實(shí)例有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二曱苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如曱醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或^f又丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二^悉烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基曱酰胺(DMF);腈類，如乙腈；亞砜類，如二曱亞砜(DMSO);二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基曱烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選THF、二氯曱烷和/或DMF。反應(yīng)一般在酸結(jié)合劑、優(yōu)選有機(jī)堿如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或會(huì)啉存在下進(jìn)行。添加堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽(優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫鹽)也可以是有利的。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式的使用，所述藥學(xué)上可接受式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式大部分是通過常規(guī)方法制備的。如果式I化合物含有羧基，則其合適的鹽之一可通過使該化合物與合適的^應(yīng)從而產(chǎn)生相應(yīng)的堿加成鹽來形成。這類堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氬氧化鉤；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有枳"喊，如咪咬、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。就某些式I化合物而言，可以通過用藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如卣化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基-和單芳基-磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和笨璜酸鹽；和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯基磺酸鹽)、硫酸氬鹽、亞硫酸氬鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半-克酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯曱酸鹽、磷酸一氬鹽、2-恭璜酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、樸姆酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過石克酸鹽，苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二曱酸鹽，但這并不代表限于此。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這并不代表限于此。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和卸鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的式I化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和4又胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N，-二節(jié)基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamin)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡曱胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌噪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不代表限于此?？梢杂靡恍┪镔|(zhì)將含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物季銨化，所述物質(zhì)如(d-CO烷基卣化物，例如曱基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(d-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(<:10-<:18)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(d-C4)烷基卣化物，例如千基氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃慃}來制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、曱恭璜酸鹽和氛基丁三醇，但這并不代表限于此。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過將游離堿形式與足夠量所需的酸接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備的?？梢酝ㄟ^將鹽形式與堿接觸并以常^L方式分離出游離堿而再生游離堿。游離堿形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離堿形式相當(dāng)。如上所述，式I化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鉀。優(yōu)選的有機(jī)胺有N，N，-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽是通過將游離酸形式與足夠量所需的堿進(jìn)行接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備的?？梢酝ㄟ^將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。游離酸形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當(dāng)。如果本發(fā)明的化合物含有一個(gè)以上能形成這類藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡曱胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并不代表限于此。就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的表述"藥學(xué)上可接受的鹽，，指的是包括其鹽之一的形式的式I化合物的活性成分，特別是只要與活性成分的游離形式或早期^f吏用的活性成分的任何其它鹽形式相比該鹽形式賦予了活性成分改進(jìn)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽形式也可以首次為該活性成分提供了之前其不具有的所需的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，甚至可能在其體內(nèi)治療效果方面對該活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)并任選地包含賦形劑和/或輔劑的藥劑。藥物制劑可以以每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式進(jìn)行施用。該類單位可包含例如0.5mg至lg、優(yōu)選lmg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、體重和情況，或者藥物制劑可以以每個(gè)劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式進(jìn)行施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性成分的那些。此外，這類藥物制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域廣泛已知的方法來制備。藥物制劑可適用于經(jīng)由任何所需的適宜方法進(jìn)行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道或胃腸夕卜(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。該類制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的所有方法來制備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑合并來制備。適于口服施用的藥物制劑可以以獨(dú)立單位的形式進(jìn)行施用，所述的獨(dú)立單位例如膠嚢或片劑；粉末或顆粒；位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，就以片劑或膠嚢形式口服施用而言，可以將活性成分組分與無毒的藥學(xué)上可接受的口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通過將化合物粉碎至適當(dāng)細(xì)的大小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠嚢是通過如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠膠嚢殼中來制備的。在進(jìn)行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鉤或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，如例如瓊脂、碳酸4丐或碳酸鈉以提高膠嚢被使用后藥物的利用度。此外，如果需要或必要，也可以向混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如例如葡萄糖或P-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠如例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過例如制備粉末混合物、將該混合物制?；蚋蓧骸⒓尤霛櫥瑒┖捅澜鈩┎⒄麄€(gè)混合物壓成片劑來制備的。粉末混合物是通過將以適當(dāng)方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合并任選地與粘合劑如例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如例如石蠟、吸收促進(jìn)劑如例如季鹽和/或吸收劑如例如膨潤土、高嶺土或磷酸二釣混合來制備的?？梢酝ㄟ^用粘合劑如例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，可以4吏粉末混合物通過壓片機(jī)，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可對顆粒進(jìn)行潤滑以防止粘附在片劑鑄模上。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑合并，然后在不進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑。可以存在由蟲膠隔離層、糖或聚合物物質(zhì)層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位。口服液體如例如溶液、糖漿和酏劑可以;故制備為劑量單位形式以l更給定量包含預(yù)定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解于具有合適矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑是用無毒的醇性媒介物制備的?；鞈乙嚎梢酝ㄟ^將化合物t軟于無毒媒介物中來制備。也可以加入增溶劑和乳化劑如例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑如例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。如果需要，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微嚢中。也可以以釋放被延長或延緩的形式來制備制劑，如例如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進(jìn)行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來制備制劑。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如例如單層小嚢泡、單層大嚢泡和多層嚢泡的形式進(jìn)行施用?？梢杂筛鞣N磷脂如例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。本發(fā)明的化合物以及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也可以用單克隆抗體作為獨(dú)立載體而被遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯(lián)。也可以將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚賴氨酸，被棕櫚?；〈＿€可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物水凝膠。適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以作為與接受者的表皮長期緊密接觸的獨(dú)立硬膏劑施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性化合物從硬骨劑中遞送，如PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)中的通用術(shù)語所述。適于局部施用的藥用化合物可以被配制成軟膏劑、乳骨劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選地以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式被應(yīng)用。在配制軟膏劑的情況中，可以將活性化合物與石蠟或水可混溶的乳膏基質(zhì)一起應(yīng)用?；蛘?，可以用水包油型乳骨基質(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性化合物配制成乳膏劑。適于局部應(yīng)用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性化合物被溶解或混懸于適宜的載體、特別是水性溶劑中。適于在口中局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即經(jīng)由鼻道從靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液體作為栽體物質(zhì)、以鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的適宜制劑包含活性成分在水或油中的溶液。適于通過吸入施用的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉或霧，所述細(xì)顆粒粉或霧可通過各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑的形式施用。適于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療接受者的血液等滲；以及水性和非水性的無菌混懸液，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以位于單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并且以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，以便僅需在使用前即刻加入無菌載體液體例如注射用水即可。按照處方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻的是，除了上面特定提及的組份外，制劑還可以包含本領(lǐng)域中該特定類型制劑中常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確疾病情況及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。然而，本發(fā)明化合物用于治療腫瘤生長例如結(jié)腸或乳腺癌的有效量一般為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重/天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際量通常為70至700mg，其中該量可以作為每天單次劑量或者通常以每天一系列部分劑量(如例如二、三、四、五或六個(gè)部分劑量)被施用，從而使得總?cè)談┝肯嗤?。可以以本發(fā)明化合物本身的有效量分?jǐn)?shù)來確定其鹽或溶劑合物或生理學(xué)功能衍生物的有效量?？烧J(rèn)為相似劑量適用于治療上述其它病癥。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及至少一種另外的藥物活性成分的藥物。本發(fā)明還涉及由如下的單獨(dú)藥包組成的組合(試劑盒)(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；(b)有效量的另一種藥物活性組分。該組合包含合適的容器，如盒、單個(gè)瓶、袋或安瓿。該組合可以包含例如單獨(dú)的安瓿，各自包含有效量式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或凍干形式的另一種藥物活性組分。應(yīng)用本發(fā)明的化合物適合于作為哺乳動(dòng)物、尤其是人用藥物活性組分，以治療酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病。這些疾病包括胂瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)實(shí)體瘤生長的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡^"導(dǎo)的黃斑變性等)和炎癥(銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)。本發(fā)明包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥劑中的應(yīng)用。優(yōu)選治療的癌癥來源于腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一組優(yōu)選形式的癌癥為單核細(xì)胞性白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。還包括本發(fā)明式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防其中涉及血管生成的疾病的藥劑中的應(yīng)用。這類其中涉及血管生成的疾病為眼病，如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性等。式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥劑中的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的范圍。這類炎性疾病的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等。還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病或酪氨酸激酶誘導(dǎo)的病癥的藥劑中的應(yīng)用，其中就該方法而言，對有這類治療需要的患病哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物。治療量根據(jù)具體疾病而改變，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過度嘗試確定。本發(fā)明還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜血管化的藥劑中的應(yīng)用。法同樣為本發(fā)明的組成部分。治療或預(yù)防炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎和遲發(fā)型超敏反應(yīng)的應(yīng)用以及治療或預(yù)防來自骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎和佝僂病的骨病的應(yīng)用同樣屬于本發(fā)明的范圍。表述"酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病或病癥"指的是依賴于一種或多種酪氨酸激酶活性的病理情況。酪氨酸激酶直接或間接參與各種細(xì)胞活動(dòng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，包括增殖、粘著和遷移以及分化。與酪氨酸激酶活性相關(guān)的疾病包括腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)實(shí)體瘤生長的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性等)和炎癥(4艮屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)。式I化合物可以施用于患者以便治療癌癥，特別是快速生長的腫瘤。本發(fā)明由此涉及式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用的疾病的藥劑中的應(yīng)用。本文優(yōu)選涉及Met激酶。優(yōu)選式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療受到權(quán)利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶影響的疾病的藥劑中的應(yīng)用。特別優(yōu)選制備用于治療受到權(quán)利要求1的化合物抑制Met激酶影響的疾病的藥劑的應(yīng)用。尤其優(yōu)選治療疾病的應(yīng)用，其中所述疾病為實(shí)體瘤。實(shí)體瘤優(yōu)選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、曱狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃和/或喉的肺瘤。實(shí)體瘤還優(yōu)選選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)用于治腸癌和乳腺癌。還優(yōu)選治療血液和免疫系統(tǒng)肺瘤的用途，優(yōu)選治療選自急性髓性白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的胂瘤?？梢詫⑺_的式I化合物與其它已知治療劑、包括抗癌藥聯(lián)用。本文所用的術(shù)語"抗癌藥"涉及施用于癌癥患者、旨在治療癌癥的任意活性劑。本文定義的抗癌療法可以作為單一療法施用，或除本發(fā)明的化合物夕卜，還可以包括常規(guī)的手術(shù)或放療或化療。這類化療可以包括如下類別抗腫瘤藥中的一種或多種(i)用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤/DNA-損傷劑及其組合，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嗜啶類如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱和紫杉烷類如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere));拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜樹堿)和細(xì)胞分化劑(例如全反式視黃酸、13-順式-視黃酸和芬維a胺)；(ii)細(xì)胞抑制劑，如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受體減量調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕酮類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、Vorazole和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的活性劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬馬司他和尿激酶-纖溶酶原激活物-受體-功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如這類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbM-抗體曲妥珠單抗HerceptinTM和抗-erbbl-抗體西妥昔單抗[C225)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如&(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(吉非替尼，AZD18外)、3_(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-。-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)壹唑啉-4-胺(Cl1033));例如血小板衍生生長因子家族抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成劑，如抑制血管內(nèi)皮生長因子的那些(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐珠單抗[Avastin頂I、如披露在公布的國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的那些化合物)和通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白-av(33功能抑制劑和血管生成抑制素(angiostatin));(vi)血管損傷劑，如考布他汀(combretastatin)A4和披露在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物；(vii)反義療法，例如涉及上述革巴標(biāo)的那些，如ISIS2503、抗-Ras反義物；(viii)基因療法手段，包括例如替代異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因定向的酶前體藥物療法)手段，如使用胞嗜啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些；和增加患者對化療或放療耐受性的手段，如多藥抗藥性基因療法；和(ix)免疫療法手段，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和體內(nèi)手段，如使用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染；減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的手段；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的手段；使用細(xì)胞原子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的手段；和^f吏用抗特應(yīng)抗體的手段。來自下表1的藥物優(yōu)選但非排他性地與式I化合物聯(lián)用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>該類聯(lián)合治療可以借助于同時(shí)、連續(xù)或單獨(dú)配置治療中的各成分來實(shí)現(xiàn)。這種類型的組合產(chǎn)品使用根據(jù)本發(fā)明的化合物。測定法通過下文所述的測定法測試實(shí)施例中所述的式I化合物，發(fā)現(xiàn)它們具有激酶抑制活性。其它測定法由文獻(xiàn)已知，且可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行(例如參見Dhanabal等，CancerRes.59:189-197;Xin等，J.Biol.Chem.274:9116-9121;Sheu等，AnticancerRes.18:4435-4441;Ausprimk等，Dev.Biol.38:237-248;Gimbrone等，J.Natl.CancerInst.52:413-427;Nicosia等，InVitro18:538-549)。Met激酶活性的測定根據(jù)制造商的數(shù)據(jù)(Met，活性，Upstate,目錄號14-526)，表達(dá)Met激酶，目的在于昆蟲細(xì)胞中生成蛋白質(zhì)(SOl;草地夜蛾(S.frugiperda))，隨后以桿狀病毒表達(dá)載體中的"N-末端6His-標(biāo)記的"重組人蛋白質(zhì)形式進(jìn)行親和色譜純化?？梢允褂酶鞣N可利用的測定系統(tǒng)測定激酶活性。在閃爍親近測定法(Sorg等，J.of.BiomolecularScreening,2002,7，11-19)、閃板法或過濾結(jié)合試驗(yàn)中，使用i文射性標(biāo)記的ATP產(chǎn)P-ATP，"P-ATP)測定作為底物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情況下，可以檢測到減少的放射性信號或完全沒有信號。此外，均勻時(shí)間分辨共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)可以用作測定方法(Sills等，J.ofBiomolecularScreening,2002,191-214)。其它非放射性ELISA測定方法使用特異性磷酸-抗體(Phospho-AB)。該磷酸-抗體僅結(jié)合磷酸化底物?？梢愿鶕?jù)化學(xué)發(fā)光、使用過氧化物酶綴合的二級抗體檢測這種結(jié)合(Ross等，2002，Biochem.J.)。閃板法(Met激酶)所用的測試平板為來自PerkinEimer(Cat.No.SMP200)的96-孔FlashplateK微量培養(yǎng)板。將下述激酶反應(yīng)成分吸移入測定平板。將Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT,6:2:5:1)在室溫與》文射性標(biāo)記的33P-ATP在有和沒有測試物質(zhì)存在下、在lOOjil總體積中孵育3小時(shí)。使用150fil60mMEDTA溶液終止反應(yīng)。在室溫進(jìn)一步孵育30分鐘后，抽吸過濾上清液，每次用200^10.9%NaCl溶液將各孔洗滌三次。用閃爍測定儀(TopcountNXT，F(xiàn)a.Perkin-Elmer)測定所結(jié)合的放射性。所用的完整值為不含抑制劑的激酶反應(yīng)。它應(yīng)大約在6000-9000cpm范圍。所用的藥理學(xué)零值為O.lmM終濃度的星形孢菌素。使用RSI—MTS程序測定抑制值(IC50)。每個(gè)孔中的激酶反應(yīng)條件3(Hil測定緩沖液lOfil含待測底物的含有10%DMSO的測定緩沖液10nlATP(終濃度lnM冷，0,35jiCi33P-ATP)50jU含Met激酶/底物混合物的測定緩沖液；(10ng酶/孔，50ngpAGLT/孔)所用的溶液-測定緩沖液50mMHEPES3mM氯化鎂3nM正釩酸鈉3mM氯化錳(II)lmM二硫蘇糖醇(DTT)pH=7.5(使用氫氧化鈉設(shè)定)-終止溶液60mMTitriplexIII(EDTA)-33P-ATP:Perkin-Elmer;-Met激酶Upstate,Cat,No.14-526，儲(chǔ)備溶液ljig/lOjil;比活性954U/mg;-Poly-Ala-Glu-Lys畫Tyr,6:2:5:1:SigmaCat,No.P1152在上下文中，所有溫度均以x:表示。在下列實(shí)施例中，"常規(guī)的后處理"指的是如果必要，加入水；如果必要，將pH調(diào)整至2-10，取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成，用乙酸乙酯或二氯曱烷萃取混合物，分離各相，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，通過硅膠色語法和/或通過結(jié)晶純化殘余物。硅膠上的Rf;洗脫液乙酸乙酯/甲醇9:l。質(zhì)語(MS):EI(電子碰撞離子化)]VrFAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴射離子化)(M+H)+APCI-MS(大氣壓化學(xué)電離-質(zhì)譜)(M+H)+。保留時(shí)間RTminl:通過HPLC測定柱ChromolithPerformanceRP-18e(MerckKGaA,Cat.1.02129.0001)洗脫液洗脫液A:0.1MNaH2P04水溶液洗脫液B:乙腈+10%7片流速4ml/分鐘梯度0分鐘1%B1分鐘1%B7分鐘99%B8分鐘99%B波長(檢測)220nm實(shí)施例1按照與下列方案類似的方式制備(3-[5-(4-氯苯基)-2-氧代-6H-[l，3，4瘞二嗪-3-基甲基-苯基卜M甲酸3-二乙氨基-丙基酯("Al"):o-.o"A1"a)如果必需的鹵代乙酰苯無法商購，那么它們可以按照與下列合成操作類似的方式制備在安裝有磁攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)、等壓滴液漏斗和干燥管的250ml,NdN-o55H\NHs人oHHs人o6o三頸燒瓶中將5.57g3,4-二曱氧基乙酰苯溶于60ml乙醚和30ml1，4-二噁烷，在RT、攪拌下滴加1.54ml溴，在此期間僅短時(shí)后就形成沉淀。將該混合物在RT再攪拌1小時(shí)，在此期間沉淀再溶解，將溫度升高約3。C，淡黃色澄清溶液形成。將其傾入冰，充分?jǐn)嚢瑁槲鼮V出在各相之間形成的沉淀。將其用水、然后用少量MTB醚洗滌，干燥(=1<:1)。用MTB醚萃取母液，干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將殘余物用少量MTB醚研磨，抽吸濾出，干燥(-K2)。合并K1和K2，得到2'-溴-4-氯-乙酰苯，m.p.91畫92。C;產(chǎn)率5.88g(76%)。b)在攪拌下將8.09ml氫氧化鋝緩慢滴加到25.65gO-乙基二硫代碳酸鉀在24ml水中的溶液中，將該混合物在室溫再攪拌6小時(shí)。將混合物在室溫放置16小時(shí)，然后加入12ml水，用乙醚萃取該混合物。干燥合并的醚相，過濾，蒸發(fā)至干，得到16.4g肼石克羰酸乙酯。c)將5.17g肼硫羰酸乙酯(43mmol)加入到10.04g2'-溴-4-氯乙酰苯(43mmol)在40ml乙腈中的溶液中，將該混合物在RT攪拌3小時(shí)，在此期間逐步形成沉淀。抽吸過濾該反應(yīng)混合物，用少量乙腈洗滌、然后用乙醚洗滌，干燥，得到6.59g(68。/。)5-(4-氯苯基)-3，6-二氫-l，3，4-瘞二溱-2-酮。d)將4.19g3-賄基千基溴和9.95g碳酸鉀加入到4.00g5-(4-氯苯基)-3，6-二氫-1，3，4—噻二漆-2-酮在80ml乙腈中的溶液中，將該混合物在80。C再攪拌2小時(shí)。將該混合物傾入水中，用乙醚萃取2次，干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將少量乙醚加入到殘余物中，使其結(jié)晶，在50。C的真空干燥箱內(nèi)干燥,得到5.5g(86%)5-(4-氯苯基)-3-(3-硝基千基)-3，6-二氫-l，3，4-瘙二喚-2-酮。e)將5.47g5-(4-氯苯基)-3-(3-硝基節(jié)基)-3,6-二氫-1，3，4-噻二*-2-酮溶于100mlTHF，隨后加入l,3g阮內(nèi)鎳。隨后通氬氣，直到不再檢測到原料。后處理時(shí)，濾出催化劑，用THF洗滌，將濾液蒸發(fā)至干，從二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶，得到4.6g(94%)3-(3-氨基-千基)-5-(4-氯-苯基)-3,6-二氫-1，3,4-瘞二漆-2-酮。在8ml多攪拌器容器中將199mg(0.6mmo1)3-(3-氨基-千基)-5-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-l,3，4-噻二嗪-2-酮溶于4mlTHF,加入107^1二異丙基乙胺，用冰/水浴冷卻該混合物，滴加78fil氯甲酸異亞丙酯，隨后將該混合物在70。C攪拌l小時(shí)。隨后將該混合物冷卻至室溫，加入107jil(0.72mmo1)3-二乙氨基-丙-l-醇，將該混合物回流96小時(shí)。后處理時(shí)，用30ml二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，與20mllNHCl和20ml2NNaOH—起振搖，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，通過色譜法純化(二氯曱烷/曱醇9:1)。將包含產(chǎn)物的合并級分蒸發(fā)至干，從乙醚/石油醚40-60中結(jié)晶，得到128mg{3-[5-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2-氧代-6H-l，3，4-噻二嗪-3-基曱基-苯基}-氨基甲酸3-二乙氨基丙基酯("A1")，m.p.ll5陽117匸；HPLC(100%):RT:4.67分鐘。按照類似方式獲得下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>1HNMR(250MHz,DMSOd6)5[ppm9.636(s,1H),7.784(m,2H),7.461(sb,1H〉，7.424(d,1H),7.371(m，2H),7.281(m,1H),6.970(d'1H)，5.100(s,2H),4.090(t,2H),3.3(m,2H),2.356(m,8H)，2.157(s,3H),1.759(dd,2H)實(shí)施例2a按照與下列方案類似的方式制備N-(3-[5-(5-氯-2-羥基-苯基)-2-氧代-611-1，3，4-噻二溱-3-基甲基1-苯基}-2-甲氨基-乙酰胺("81"):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2a.l將87.6mgBoc-N-曱基甘氨酸加入到260mgEDCIHC1[N-乙基-N,N'-(二曱氨基丙基)-碳二亞胺]和169mgDMAP(二甲氨基吡咬)在20ml二氯甲烷和3滴DMF中的溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。然后加入200mg"2be"(來自實(shí)施例2b)在二氯曱烷中的溶液，將該混合物在室溫和Nr氣環(huán)境中攪拌16小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到"2aa"。2a.2在0。C下將10ml20。/。乙醇KOH溶液加入到150mg"2aa"在10ml乙醇中的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到"2ab"。將其溶于二氯甲烷，在0。C加入2mlTFA，將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到"B1"。按照與制備"B1"類似的方式獲得下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實(shí)施例2b按照與下列方案類似的方式制備N-(3-5-(5-氯-2-羥基-苯基)-2-氧代-611-1，3，4-噻二嚷-3-基曱基1-苯基}-乙酰胺("82"):2b.1將17.8g三乙胺滴加到15g4-氯-2-羥基-乙酰苯在300ml二氯甲烷中的溶液中，將該混合物冷卻至0。C。加入12.72g新戊酰氯，將該混合物在1\2-氣環(huán)境中攪拌16小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到"2ba":"2ba".2b.2將15.68g溴在200ml1，4-二噁烷中的溶液滴加到25g"2ba"在600ml1,4-二噁烷中的溶液中。將該混合物再攪拌3小時(shí)，進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到"2bb":"2bb"2b.3將16.21g肼碗減酸O-乙酯SH,N、人2NOH在100ml叔丁醇中的溶液加入到45g"2bb"在400ml叔丁醇中的溶液中。將該混合物在80。C和N2-氣環(huán)境中沸騰16小時(shí)。冷卻該混合物，進(jìn)行常規(guī)后處理，得到"2bc,'2b.4將4g"2bc"加入到5.075g碳酸鉀在40mlDMF中的混合物中，將該混合物攪拌30分鐘。然后加入2.64g間-硝基千基溴在DMF中的溶液，將該混合物在室溫、N2-氣環(huán)境中攪拌16小時(shí)。對該混合物進(jìn)行常規(guī)的后處理，通過柱色鐠法純化(己烷乙酸乙酯=95:5)，得到1.2g":2bd":o2b.5將1.87gNH4C1在10ml水中的溶液加入到1.8g"2bd"在20ml甲醇中的溶液中。加入L3g鐵粉，將該混合物在回流下沸騰3小時(shí)。冷卻該混合物，過濾，進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到900mg"2be":<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在O'C將27.2mg乙酰氯和150mg"2be"在THF中的溶液加入到16.6mgNaH(在礦物油中60%)在THF中的混懸液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到120mg"2bf":<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在OX:將10ml20%乙醇KOH溶液加入到120mg"2bf'在10ml乙醇中的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，進(jìn)行常規(guī)的后處理，得到60mg"B2"。按照與"B2"的制備類似的方式獲得下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>藥理學(xué)數(shù)據(jù)Met激酶抑制表l<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>IC50:10nM-1nM=A1pM-10—=B>10mM=C下列實(shí)施例涉及藥劑實(shí)施例A:注射劑小瓶使用2N鹽酸將lOOg式I的活性組分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液調(diào)整至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)入注射劑小瓶，在無菌條件下凍千，在無菌條件下密封。每支注射劑小瓶包含5mg活性組分。實(shí)施例B:栓劑將20g式I的活性組分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入塑模，使其冷卻。每個(gè)栓劑包含20mg活性組分。實(shí)施例C:溶液由lg式I的活性組分、9,38gNaH2P04.2H20、28.48gNa2HP0412H20和O.lg苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)整至6.8,將該溶液補(bǔ)足至ll，通過照射滅菌。該溶液可以以滴眼液形式使用。實(shí)施例D:軟膏劑將500mg式I的活性組分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實(shí)施例E:片劑按照常規(guī)方式將lkg式I的活性組分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，使得每片包含lOmg活性組分。實(shí)施例F:糖衣丸按照與實(shí)施例E類似的方式壓制片劑，隨后按照常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣層包衣。實(shí)施例G:膠嚢按照常規(guī)方式將2kg式I的活性組分導(dǎo)入硬明膠膠嚢，使得每粒膠嚢包含20mg活性組分。實(shí)施例H:安瓿將lkg式I的活性組分在601重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)入安瓿，在無菌條件下凍干，在無菌條件下密封。每支安瓿包含10mg活性組分。權(quán)利要求1.式I的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R1表示H、A、Hal、OH、OA、SH、SA、SOA、S02A、N02、NH2、NHA、NAA，、S02NH2、S02NHA、S02NAA，、CONH2、CONHA、CONAA，、NACOA，、NAS02A，、COOH、COOA或CN;R2表示H、A、Hal、S02NH2、S02NHA、S02NAA，、CONH2、CONHA、CONAA，、NACOA，、NAS02A,、COOH、COOA或CN;R1和R2還共同表示亞曱二氧基；B表示NHCOO(CH2)nR3或NHCO(CH2)nR3;Q不存在或表示具有1-4個(gè)C原子的直鏈或支鏈亞烷基；R3表示R1、Het,具有1-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基，其中它們各自未被取代或被R"單-、二-、三-或四-取代；R4表示A、Hal、OH、OA、SH、SA、SOA、S02A、N02、NH2、NHA、NAA"、S02NH2、S02NHA、S02NAA，、CONH2、CONHA、CONAA，、NACOA,、NAS02A,、COOH、COOA或CN;Het表示具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，它可以未被取代或被R4、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=0(羰基氧)單-、二-或三取代；A、A，彼此獨(dú)立地表示具有l(wèi)-10個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以,皮F、Cl和/或Br替代；具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基或其中:具有4-10個(gè)C原子的環(huán)烷基亞烷基；Hal表示F、Cl、Br或I;m表示0或1;n表示0、1、2或3。2.權(quán)利要求l的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中W表示H、Hal、A、OH、OA、S02A、CN、N02、COOA或COOH。3.權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中W表示H或Hal。4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，它可以未被取代或被A單-或二-取代。5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Q表示CH2、CH(CH3)或CH(CH2CH3)。6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R3表示Het,或各自未被取代或被114單-、二-、三-或四-取代的具有l(wèi)-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基。7.權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R4表示OH、NH2、NHA或NAA，。8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中A、A，彼此獨(dú)立地表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或氯替代。9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示哌咬基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、p底、秦基、1，3-嗜、唑烷-3-基、咪唑烷基、吡咬基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲咪基或吲唑基，其中基團(tuán)還可以被A單-或二取代。10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示H、Hal、A、OH、OA、S02A、CN、N02、COOA或COOH;R2表示H或Hal;R1和R2還共同表示亞曱二氧基；B表示NHCOO(CH2)nR3或NHCO(CH2)nR3;Q表示CH2、CH(CH3)或CH(CH2CH3);R3表示Het，或各自未被取代或被W單-、二-、三-或四-取代的具有1-6個(gè)C原子的烷基或具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基；R4表示OH、NH2、NHA或NAA，；A、A，彼此獨(dú)立地表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或氯替代；Het表示具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，它可以未被取代或被N單-或二-取代；Hal表示F、Cl、Br或I;m表示O或l;n表示0、1、2或3。11.權(quán)利要求1的化合物，選自<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。12.制備權(quán)利要求l-ll的式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于將式Ia的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中B表示NH2;且R1、W和Q具有權(quán)利要求1中所示的含義；轉(zhuǎn)化成式I的化合物，其中B表示NHCOO(CH2)nR3;該方法通過使式Ia化合物與選自如下的偶聯(lián)試劑和如下式II化合物反應(yīng)進(jìn)行a)氯甲酸異亞丙酯；b)氯曱酸對-硝基苯酯；c)雙光氣；d)三光氣；式ll4t合物其中n和R"具有權(quán)利要求l中所示的含義，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。13.藥劑，包含至少一種權(quán)利要求l-ll的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物和任選的賦形劑和/或佐劑。14.權(quán)利要求1-11的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制激酶信號傳導(dǎo)起作用的疾病的藥劑中的應(yīng)用。15.根據(jù)權(quán)利要求14的權(quán)利要求1-11化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療通過權(quán)利要求1-11的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影響的疾病的藥劑中的應(yīng)用。HO(C恥R16.權(quán)利要求14的用途，用于制備用于治療通過權(quán)利要求1-11的化合物抑制Met激酶而受到影響的疾病的藥劑。17.權(quán)利要求15或16的應(yīng)用，其中所治療的疾病為實(shí)體瘤。18.權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述實(shí)體瘤選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、曱狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。19.權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述實(shí)體瘤來源于單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌。20.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述實(shí)體瘤來源于肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。21.權(quán)利要求15或16的應(yīng)用，其中所治療的疾病為血液和免疫系統(tǒng)腫瘤。22.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述肺瘤來源于急性髓性白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。23.藥劑，包含至少一種權(quán)利要求l-ll中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物和至少一種額外的藥物活性組分。24.組合(試劑盒)，由如下單獨(dú)的藥包組成(a)有效量的權(quán)利要求l-ll中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的另一種藥物活性組分。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹、R²、m、Q和B如權(quán)利要求1中所定義。所述化合物為酪氨酸激酶、特別是Met激酶抑制劑，且可尤其用于治療腫瘤等。文檔編號A61K31/54GK101312956SQ200680043410公開日2008年11月26日申請日期2006年10月25日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者A·布勞卡特,D·多施,M·舒爾茨,O·沙特申請人:默克專利有限公司