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具有抗病毒性能的取代二氫喹唑啉的制作方法

文檔序號:1019928閱讀:289來源:國知局
專利名稱:具有抗病毒性能的取代二氫喹唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及取代的二氫喹唑啉和其制備方法以及其制備用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物,尤其是用作特別針對巨細(xì)胞病毒的抗病毒劑的用途。
二氫喹唑啉的合成描述于Saito T.等人,Tetrahedron Lett.,1996,37,209-212和在Wang F.等人,Tetrahedron Lett.,1997,38,8651-8654。
盡管具有抗病毒活性和不同結(jié)構(gòu)的試劑在市場上可得到,但總是為了抗藥性進(jìn)行開發(fā)。因此需要用于有效治療的新型試劑。
本發(fā)明的一個目的因此是提供用于治療人和動物的病毒感染疾病的具有相同或改進(jìn)的抗病毒作用的新型化合物。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn),描述于本發(fā)明的取代二氫喹唑啉具有抗病毒作用。
本發(fā)明提供下式化合物和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物 其中Ar表示可被1至3個取代基取代的芳基,其中取代基相互獨(dú)立地選自烷基,烷氧基,甲?;?,羧基,烷基羰基,烷氧基羰基,三氟甲基,鹵素,氰基,羥基,氨基,烷基氨基,氨基羰基和硝基,其中烷基可被1至3個取代基取代,其中取代基相互獨(dú)立地選自鹵素,氨基,烷基氨基,羥基和芳基,或芳基基團(tuán)上的兩個取代基與其所連接的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán),環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán),且可能存在的任何第三取代基獨(dú)立地選自所提及的基團(tuán),R1表示氫,氨基,烷基,烷氧基,烷基氨基,烷基硫代,氰基,鹵素,硝基或三氟甲基,R2表示氫,烷基,烷氧基,烷基硫代,氰基,鹵素,硝基或三氟甲基,R3表示氨基,烷基,烷氧基,烷基氨基,烷基硫代,氰基,鹵素,硝基,三氟甲基,烷基磺?;蛲榛被酋;?,或基團(tuán)R1、R2和R3之一表示氫,烷基,烷氧基,氰基,鹵素,硝基或三氟甲基且另兩個與它們所連接的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán),環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán),R4表示氫或烷基,R5表示氫或烷基或在哌嗪環(huán)中的基團(tuán)R4和R5連接到直接相對的碳原子上并形成視需要被1或2個甲基基團(tuán)取代的亞甲基橋,R6表示烷基,烷氧基,烷基硫代,甲?;?,羧基,氨基羰基,烷基羰基,烷氧基羰基,三氟甲基,鹵素,氰基,羥基或硝基,R7表示氫,烷基,烷氧基,烷基硫代,甲?;?,羧基,烷基羰基,烷氧基羰基,三氟甲基,鹵素,氰基,羥基或硝基,和R8表示氫,烷基,烷氧基,烷基硫代,甲?;?,羧基,烷基羰基,烷氧基羰基,三氟甲基,鹵素,氰基,羥基或硝基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物和其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物,以下作為實施方案提及的化合物和其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物,只要結(jié)構(gòu)式(I)所包括的下述化合物不已經(jīng)是鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可根據(jù)其結(jié)構(gòu)以立體異構(gòu)體形式(對映異構(gòu)體,非對映體)存在。本發(fā)明因此涉及對映異構(gòu)體或非對映體和其相應(yīng)混合物。立體異構(gòu)體純成分可按照已知的方式從對映異構(gòu)體和/或非對映體的這些混合物中分離。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物可以互變異構(gòu)體形式存在,那么本發(fā)明包括所有的這些互變異構(gòu)體形式。
就本發(fā)明而言優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物的生理可接受鹽。但本發(fā)明還包括本身不適用于藥物場合但可例如用于分離或純化根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽,例如氫氯酸,氫溴酸,硫酸,磷酸,甲烷磺酸,乙烷磺酸,甲苯磺酸,苯磺酸,萘二磺酸,乙酸,三氟乙酸,丙酸,乳酸,酒石酸,蘋果酸,檸檬酸,富馬酸,馬來酸和苯甲酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽還包括常規(guī)堿的鹽,例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽),堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1至16個碳原子的有機(jī)胺例如和優(yōu)選乙基胺,二乙基胺,三乙基胺,乙基二異丙胺,單乙醇胺,二乙醇胺,三乙醇胺,二環(huán)己基胺,二甲基氨基乙醇,普魯卡因,二芐基胺,N-甲基嗎啉,精氨酸,賴氨酸,乙二胺和N-甲基哌啶的銨鹽。
就本發(fā)明而言,溶劑合物是指在固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子配位而形成配合物的那些形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物。水合物是溶劑合物的特殊形式,其中配位作用使用水進(jìn)行。
就本發(fā)明而言,除非另有所述,取代基具有以下含義烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烷基磺?;?、烷基氨基磺?;屯檠趸驶摹逋椤搴汀逋榛迨蔷哂幸话?至6,優(yōu)選1至4,尤其優(yōu)選1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán),例如和優(yōu)選甲基,乙基,正丙基,異丙基,叔丁基,正戊基和正己基。
烷氧基是例如和優(yōu)選甲氧基,乙氧基,正丙氧基,異丙氧基,叔丁氧基,正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基是具有一個或兩個烷基取代基(相互獨(dú)立地選擇)的烷基氨基基團(tuán),例如和優(yōu)選甲基氨基,乙基氨基,正丙基氨基,異丙基氨基,叔丁基氨基,正戊基氨基,正己基氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N-乙基-N-甲基氨基,N-甲基-N-正丙基氨基,N-異丙基-N-正丙基氨基,N-叔丁基-N-甲基氨基,N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基是例如具有1至3個碳原子的單烷基氨基基團(tuán)或在每種情況下每個烷基取代基具有1至3個碳原子的二烷基氨基基團(tuán)。
烷基磺?;抢绾蛢?yōu)選甲基磺?;?,乙基磺酰基,正丙基磺?;?,異丙基磺酰基,叔丁基磺酰基,正戊基磺酰基和正己基磺?;?br> 烷基氨基磺?;蔷哂幸粋€或兩個烷基取代基(相互獨(dú)立地選擇)的烷基氨基磺?;鶊F(tuán),例如和優(yōu)選甲基氨基磺酰基,乙基氨基磺?;被酋;?,異丙基氨基磺?;宥』被酋;旎被酋;夯被酋;琋,N-二甲基氨基磺酰基,N,N-二乙基氨基磺?;琋-乙基-N-甲基氨基磺?;?,N-甲基-N-正丙基氨基磺?;琋-異丙基-N-正丙基氨基磺?;?,N-叔丁基-N-甲基氨基磺?;?,N-乙基-N-正戊基氨基磺?;蚇-正己基-N-甲基氨基磺酰基。C1-C3-烷基氨基磺酰基是例如具有1至3個碳原子的單烷基氨基磺?;鶊F(tuán)或在每種情況下每個烷基取代基具有1至3個碳原子的二烷基氨基磺酰基基團(tuán)。
烷基羰基是例如和優(yōu)選乙?;捅;?。
烷氧基羰基是例如和優(yōu)選甲氧基羰基,乙氧基羰基,正丙氧基羰基,異丙氧基羰基,叔丁氧基羰基,正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
芳基是具有一般6至14個碳原子的單至三環(huán)芳族碳環(huán)基團(tuán);例如和優(yōu)選苯基、萘基和菲基。
鹵素是氟,氯,溴和碘,優(yōu)選氟和氯。
碳原子上的符號*是指就在該碳原子上的構(gòu)型而言該化合物以對映異構(gòu)體純形式存在,這在本發(fā)明中被理解為表示超過90%的對映異構(gòu)體過量(>90%ee)。
優(yōu)選的式(I)化合物中Ar表示可被1至3個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自C1-C6-烷基,C1-C6-烷氧基,羧基,C1-C6-烷基羰基,C1-C6-烷氧基羰基,三氟甲基,氟,氯,溴,氰基,羥基,氨基,C1-C6-烷基氨基和硝基,或苯基上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán),且可能存在的第三取代基獨(dú)立地選自所述基團(tuán),R1表示氫,C1-C3-烷基,C1-C3-烷氧基,C1-C3-烷基硫代,氟或氯,R2表示氫,C1-C3-烷基,C1-C3-烷氧基,C1-C3-烷基硫代,氟或氯,R3表示C1-C4-烷基,氰基,氟,氯,硝基,三氟甲基或C1-C3-烷基磺酰基,
或基團(tuán)R1、R2和R3之一表示氫,C1-C3-烷基,C1-C3-烷氧基,氰基,鹵素,硝基或三氟甲基,且另兩個與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán),R4表示氫或甲基,R5表示氫,R6表示C1-C3-烷基,C1-C3-烷氧基,羧基,氨基羰基,三氟甲基,氟,氯,氰基,羥基或硝基,R7表示氫,C1-C3-烷基,C1-C3-烷氧基,氟,氯,氰基或羥基,和R8表示氫,C1-C3-烷基,C1-C3-烷氧基,氟,氯,氰基或羥基。
其中特別優(yōu)選的式(I)化合物中Ar表示可被1或2個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自甲基,甲氧基,氟和氯,R1表示氫,甲基,甲氧基,甲基硫代,氟或氯,R2表示氫,R3表示甲基,異丙基,叔丁基,氰基,氟,氯,硝基或三氟甲基,R4表示氫,R5表示氫,R6表示氨基羰基,氟,氯,氰基或羥基,R7表示氫,和R8表示氫,氟或氯。
其中同樣特別優(yōu)選的式(I)化合物中Ar表示可被1或2個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自甲基,甲氧基,氟和氯,R1表示氫,甲基,甲氧基,甲基硫代,氟或氯,R2表示氫,R3表示甲基,叔丁基,氰基,氟,氯,硝基或三氟甲基,R4表示氫,R5表示氫,R6表示氨基羰基,氟,氯,氰基或羥基,
R7表示氫,和R8表示氫,氟或氯。
其中特別優(yōu)選的式(I)化合物中Ar表示可被1或2個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自甲基,甲氧基,氟和氯,R1表示氫或甲氧基,R2表示氫,R3表示甲基,叔丁基,氯或三氟甲基,R4表示氫,R5表示氫,R6表示氨基羰基或氟,R7表示氫,和R8表示氫或氟。
還優(yōu)選其中R1表示氫,甲基,甲氧基或氟的式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選的是其中R1表示甲氧基的式(I)化合物。
還優(yōu)選式(I)化合物中,R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上。就本發(fā)明而言,被基團(tuán)R1、R2和R3取代的苯基環(huán)的連接點(diǎn)要理解為是指根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)連接到二氫喹唑啉兩個氮原子之一上的苯基環(huán)上的碳原子。
特別優(yōu)選的式(I)化合物中,R1表示甲氧基且R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上。
同樣優(yōu)選的式(I)化合物中,R2表示氫。
其中優(yōu)選其中R3表示三氟甲基,氯,甲基,異丙基或叔丁基的那些式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選其中R3表示三氟甲基,氯或甲基的那些式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選其中R3表示三氟甲基的那些式(I)化合物。
還優(yōu)選那些其中R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上和R3通過與R1相對的苯基環(huán)的連接點(diǎn)的間位連接到苯基環(huán)上的式(I)化合物。
特別優(yōu)選那些其中R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上,R3表示三氟甲基,氯或甲基和R3通過與R1相對的苯基環(huán)的連接點(diǎn)的間位連接到苯基環(huán)上的式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選的是其中R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上,R3表示三氟甲基和R3通過與R1相對的苯基環(huán)的連接點(diǎn)的間位連接到苯基環(huán)上的式(I)化合物。
還優(yōu)選那些其中R4和R5表示氫的式(I)化合物。
還優(yōu)選那些其中R6表示氟的式(I)化合物。
特別優(yōu)選那些其中R6表示氟和R6如以下結(jié)構(gòu)式所描述連接到二氫喹唑啉的芳族基團(tuán)上的式(I)化合物 還優(yōu)選那些其中R7表示氫的式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選的是那些其中R8表示氫,甲基或氟的式(I)化合物。
其中特別優(yōu)選的是那些其中R8表示氫的式(I)化合物。
還優(yōu)選那些其中Ar表示可被1或2個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自甲基,甲氧基,氟和氯的式(I)化合物。
在基團(tuán)的相應(yīng)組合或優(yōu)選的組合中單獨(dú)給出的基團(tuán)定義也任意地被其它組合的基團(tuán)定義所替代,與在每種情況下給出的基團(tuán)組合無關(guān)。
特別優(yōu)選兩種或多種優(yōu)選的上述范圍的組合。
本發(fā)明另外提供一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法,包括將下式化合物與堿或酸反應(yīng)
其中Ar,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7和R8定義如上,和R9表示烷基,優(yōu)選甲基或乙基或叔丁基。
在甲基和乙基的情況下,反應(yīng)一般使用堿在惰性溶劑中,優(yōu)選在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)在大氣壓下進(jìn)行。
堿例如是堿金屬氫氧化物,如氫氧化鈉,氫氧化鋰或氫氧化鉀,或堿金屬碳酸鹽,如碳酸銫,碳酸鈉或碳酸鉀,如果合適是在水溶液中;優(yōu)選的是在水中的氫氧化鈉。
惰性溶劑是例如醚如1,2-二甲氧基乙烷,二噁烷,四氫呋喃,乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,醇如甲醇,乙醇,正丙醇,異丙醇,正丁醇或叔丁醇,或溶劑的混合物;優(yōu)選的是二噁烷或四氫呋喃。
在叔丁基的情況下,反應(yīng)一般使用酸在惰性溶劑中,優(yōu)選在0攝氏度至40攝氏度的溫度范圍內(nèi),在大氣壓下進(jìn)行。
在此,合適的酸是在二噁烷中的氯化氫,在乙酸中的溴化氫或在二氯甲烷中的三氟乙酸。
具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物是已知的或可通過將下式化合物
其中R6,R7,R8和R9定義如上,在兩步反應(yīng)中首先與下式化合物反應(yīng) 其中R1,R2和R3定義如上,并隨后與下式化合物反應(yīng)而制成 其中Ar,R4和R5定義如上。
該反應(yīng)一般以兩個步驟在惰性溶劑中,優(yōu)選在室溫至100攝氏度的溫度范圍內(nèi),在大氣壓下進(jìn)行。在第二步驟中,如果合適,將硅膠加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)優(yōu)選在第一和第二步驟之間進(jìn)行處理。
惰性溶劑例如是鹵化烴,如二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,三氯乙烷,四氯乙烷,1,2-二氯乙烷或三氯乙烯,醚,如二乙醚,甲基叔丁基醚,1,2-二甲氧基乙烷,二噁烷,四氫呋喃,乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烴,如苯,二甲苯,甲苯,己烷,環(huán)己烷或礦物油級分,或其它溶劑,如二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,乙腈或乙酸乙酯,或溶劑的混合物;優(yōu)選的是二氯甲烷。
具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物是已知的或可通過已知的方法由相應(yīng)的起始原料合成。
具有結(jié)構(gòu)式(V)的化合物是已知的或可通過已知的方法由相應(yīng)的起始原料,例如通過Buchwald-Hartwig反應(yīng)根據(jù)以下的合成方案而合成(綜述于C.G.Frost,P.Mendonca,J.Chem.Soc.,Perkin Trans I,1998,2615-2623)Buchwald-hartwig反應(yīng) 為此所需的起始原料是已知的或可通過已知的方法由相應(yīng)的起始原料合成。
具有結(jié)構(gòu)式(M)的化合物是已知的或可通過將下式化合物 其中R6,R7,R8和R9定義如上,與三苯基膦和四氯化碳反應(yīng)而制成。
所述反應(yīng)一般在惰性溶劑中,在堿的存在下,優(yōu)選在室溫至50攝氏度的溫度范圍內(nèi),在大氣壓下進(jìn)行。
合適的惰性溶劑是,例如,醚,如二乙醚,甲基叔丁基醚,1,2-二甲氧基乙烷,二噁烷,四氫呋喃,乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烴,如苯,二甲苯,甲苯,己烷,環(huán)己烷或礦物油級分,或其它溶劑,如二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,乙腈或吡啶;優(yōu)選的是乙腈。
合適的堿是,例如,堿金屬和堿土金屬碳酸鹽,如碳酸銫,碳酸鈉或碳酸鉀,或胺,如三乙基胺,二異丙基乙基胺,N-甲基嗎啉或吡啶;優(yōu)選的是三乙基胺。
具有結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物是已知的或可通過已知方法由相應(yīng)的起始原料,例如通過Heck反應(yīng)或Wittig-Homer反應(yīng),根據(jù)以下的合成方案而合成Heck反應(yīng) Wittig-Horner反應(yīng) 為此所需的起始原料是已知的或可通過已知的方法由相應(yīng)的起始原料而合成。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備可通過以下的合成方案說明。
合成方案 根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物具有不可被預(yù)知的驚人效果范圍。它們對代表性的皰疹病毒(皰疹病毒),尤其對巨細(xì)胞病毒(CMV),尤其是對人巨細(xì)胞病毒(HCMV)具有抗病毒作用。
可以提及的適應(yīng)癥領(lǐng)域例如是1)治療和預(yù)防AIDS病人的HCMV感染(視網(wǎng)膜炎,肺炎,胃腸感染)。
2)治療和預(yù)防通常患有威脅生命的HCMV肺炎或腦炎以及胃腸和全身性HCMV感染的骨髓和器官移植的患者中的巨細(xì)胞病毒感染。
3)治療和預(yù)防新生兒和嬰幼兒的HCMV感染。
4)治療懷孕婦女的急性HCMV感染。
5)治療與癌和癌治療有關(guān)的免疫抑制病人的HCMV感染。
6)治療目的在于減少HCMV為媒介的腫瘤發(fā)展的HCMV陽性癌病人(參見J.Cinatl等人,F(xiàn)EMS Microbiology Reviews,2004,28,59-77)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病,尤其病毒,尤其是上述病毒所產(chǎn)生的感染,和由這些感染所造成的感染疾病的用途。以下,病毒感染要理解為包括病毒感染和由病毒感染所造成的疾病。
本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防病癥,尤其是上述病癥的用途。
本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防病癥,尤其是上述病癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于制備適用于預(yù)防和/或治療代表性皰疹病毒,尤其是巨細(xì)胞病毒,尤其是人巨細(xì)胞病毒的感染的藥物。
本發(fā)明還提供一種使用抗病毒有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防病癥,尤其是上述病癥的方法。
本發(fā)明還提供包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種或更多種其它活性化合物,尤其是用于治療和/或預(yù)防上述病癥的藥物。適用的組合活性化合物是例如和優(yōu)選抗病毒活性化合物如更昔洛韋或阿昔洛韋。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可全身和/或局部作用。為此,它們可以合適的方式,如,通過口服,胃腸外,肺,鼻,舌下,舌,口腔,直腸,皮膚,透皮,結(jié)膜或耳路徑,或作為植入物或支架給藥。
對于這些給藥路徑,可將根據(jù)本發(fā)明的化合物以合適的給藥形式給藥。
適用于口服給藥的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)作用的、快速和/或改性傳輸根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥形式,包含結(jié)晶和/或無定形和/或溶解形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物,如,片劑(未包覆或包覆片劑,例如控制根據(jù)本發(fā)明的化合物的釋放的、耐胃液的或溶解緩慢或不可溶的涂層的片劑),在口腔中快速崩解的片劑和/或膜/晶片,膜/凍干物,膠囊(例如硬或軟明膠膠囊),糖涂覆片劑,丸劑,粒料,粉末,乳液,懸浮液,氣溶膠或溶液。
胃腸外給藥可在避免吸附步驟(例如靜脈內(nèi),動脈內(nèi),賁門內(nèi),脊柱內(nèi)或腰內(nèi))或在包括吸附(例如肌內(nèi),皮下,皮內(nèi),經(jīng)皮或腹膜內(nèi))的情況下進(jìn)行。適用于胃腸外給藥的給藥形式尤其是溶液、懸浮液、乳液|凍干物或無菌粉末形式的注射和灌輸制劑。
適用的其它給藥路徑的例子是例如用于吸入的藥物形式(尤其粉末吸入器,噴霧器),鼻滴劑/溶液/噴劑;舌、舌下或口腔給藥的片劑,膜/晶片或膠囊,栓劑,用于眼或耳的制劑,陰道膠囊,含水懸浮液(洗劑,振蕩混合物),親油懸浮液,軟膏,膏,透皮治療體系,乳,糊,泡沫材料,撒粉,植入物或支架。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化成所述給藥形式。這可按照已知的方式通過混合惰性,非毒性,藥物可接受的助劑而進(jìn)行。這些助劑尤其包括載體(例如微晶纖維素,乳糖,甘露醇),溶劑(例如液體聚乙二醇),乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉,聚氧基失水山梨糖醇油酸酯),粘結(jié)劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮),合成和天然聚合物(例如白蛋白),穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑,如抗壞血酸),著色劑(例如無機(jī)顏料,如氧化鐵)和香味和/或氣味遮蓋劑。
本發(fā)明另外提供包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物,通常結(jié)合一種或多種惰性,非毒性,藥物可接受的助劑的藥物和其用于上述目的的用途。
一般來說,已經(jīng)證實有利的是,以約0.001至10mg/kg,優(yōu)選約0.01至5mg/kg體重的靜脈內(nèi)給藥量給藥以實現(xiàn)有效的結(jié)果,而口服給藥的劑量是約0.01至25mg/kg,優(yōu)選0.1至10mg/kg體重。
但可以根據(jù)需要,即根據(jù)體重,給藥路徑,對活性化合物的個體響應(yīng),制劑模式和給藥發(fā)生的時間或間隔而偏離所述量。因此,在某些情況下低于前述最小量可能是足夠的,而在其它情況下必須超出所述上限。在給藥量較大的情況下,可建議將這些量分成每天的多個單獨(dú)劑量。
除非另有所指,以下試驗和實施例中的百分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)以重量百分?jǐn)?shù)計;份為重量份。液體/液體溶液的溶劑比率,稀釋比率和濃度數(shù)據(jù)在每種情況下基于體積。
A.實施例縮寫ca. 大約BINAP 2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘CDCl3氘化氯仿DC薄層色譜
DCI 直接化學(xué)電離(在MS中)DCM 二氯甲烷DIEAN,N-二異丙基乙基胺DMSO二甲亞砜DMF N,N-二甲基甲酰胺d.Th理論值的EE 乙酸乙酯EI 電子沖擊電離(在MS中)ESI 電噴霧電離(在MS中)Fp. 熔點(diǎn)ges.飽和h 小時HPLC高壓,高效液相色譜konz. 濃LC-MS 液相色譜-偶聯(lián)質(zhì)譜LDA 鋰二異丙基酰胺min 分鐘MS 質(zhì)譜MTBE甲基叔丁基醚NMR 核磁共振光譜Pd-C 碳上鈀proz. 百分之RP-HPLC 反相HPLCRT 室溫Rt停留時間(在HPLC中)THF 四氫呋喃一般LC-MS和HPLC方法方法1(分析HPLC)柱Kromasil C18 60mm×2mm;溫度30攝氏度;流速0.75ml/min;移動相A0.005M HClO4,移動相B乙腈;梯度→0.5min 98%A,→4.5min 10%A,→6.5min 10%A。
方法2(制備HPLC)柱GromSil C18,250mm×30mm;流速50ml/min;運(yùn)行時間38min;檢測210nm;移動相A水,移動相B乙腈;梯度10%B(3min)→90%B(31min)→90%B(34min)→10%B(34.01min)。
方法3(LC-MS)柱GromSil 120 ODS-4HE,50mm×2.0mm,3μm;移動相A1l水+1ml 50%濃度的甲酸,移動相B1l乙腈+1ml 50%濃度的甲酸;梯度0.0min 100%A→0.2min 100%A→2.9min30%A→3.1min 10%A→4.5min 10%A;爐55攝氏度;流速0.8ml/min;UV檢測208-400nm。
方法4(制備HPLC,對映異構(gòu)體的分離,羧酸)柱填料手性硅膠選擇劑KBD 8361(420mm×100mm)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?;?L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺);溫度23攝氏度;移動相甲基叔丁基醚;流速100ml/min;化合物溶解在甲基叔丁基醚/乙酸酯(9∶1)中。
方法5(制備HPLC)柱GromSil C18,250mm×30mm;流速50ml/min;運(yùn)行時間38min;檢測210nm;移動相A具有0.1%甲酸的水,移動相B乙腈;梯度10%B(3min)→90%B(31min)→90%B(34min)→10%B(34.01min)。
方法6(分析HPLC)儀器使用DAD檢測的HP 1100;柱KromasilRP-18,60mm×2mm,3.5μm;移動相A5ml HClO4/l水,移動相B乙腈;梯度0min 2%B,0.5min 2%B,4.5min 90%B,9min90%B;流速0.75ml/min;溫度30攝氏度;檢測UV 210nm。
方法7(LC-MC)儀器使用HPLC Agilent 1100系列的MicromassPlatform LCZ;柱Grom-SIL120ODS-4HE,50mm×2.0mm,3/μm;移動相A1l水+1ml 50%濃度的甲酸,移動相B1l乙腈+1ml 50%濃度的甲酸;梯度0.0min 100%A→0.2min 100%A→2.9min 30%A→3.1min 10%A→4.5min 10%A;爐55攝氏度;流速0.8ml/min;UV檢測210nm。
方法8(LC-MC)儀器Micromass Platform LCZ,HP 1100;柱Symmetry C18,50mm×2.1mm,3.5μm;移動相A乙腈+0.1%甲酸,移動相B水+0.1%甲酸;梯度0.0min 10%A→4.0min 90%A→6.0min90%A;爐40攝氏度;流速0.5ml/min;UV檢測208-400nm。
方法9(LC-MC)MS儀器Micromass ZQ;HPLC儀器WatersAlliance 2795;柱Merck Chromolith Speed ROD RP-18e 50mm×4.6mm;移動相A水+500μl 50%濃度的甲酸/l,移動相B乙腈+500μl 50%濃度的甲酸/l;梯度0.0min 10%B→3.0min 95%B→4.0min 95%B;爐35攝氏度;流速0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min;UV檢測210nm。
方法10(LC-MC)MS儀器Micromass ZQ;HPLC儀器HP 1100系列;UV DAD;柱Grom-Sil 120ODS-4HE 50mm×2mm,3.0μm;移動相A水+500μl 50%濃度的甲酸/l,移動相B乙腈+500μl 50%濃度的甲酸/l;梯度0.0min 0%B→2.9min 70%B→3.1min 90%B→4.5min90%B;爐50攝氏度;流速0.8ml/min;UV檢測210nm。
方法11(制備HPLC,對映異構(gòu)體的分離)柱填料手性硅膠選擇劑KBD 8361(250mm×20mm)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?;?L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺);溫度23攝氏度;移動相甲基叔丁基醚+5%乙酸乙酯;流速25ml/min。
方法12(制備HPLC,對映異構(gòu)體的分離)柱填料手性硅膠選擇劑KBD 5326(250mm×20mm)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?;?L-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺);溫度23攝氏度;移動相甲基叔丁基醚+5%乙酸乙酯;流速25ml/min。
方法13(制備HPLC,對映異構(gòu)體的分離)柱填料手性硅膠選擇劑KBD 8361(250mm×20mm)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?;?L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺);溫度23攝氏度;移動相甲基叔丁基醚;流速25ml/min。
方法14(制備HPLC,對映異構(gòu)體的分離,酯)柱填料手性硅膠選擇劑KBD 8361(420mm×100mm)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?;?L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺);溫度23攝氏度;移動相異己烷/乙酸乙酯85/15v/v;流速100ml/min;化合物溶解在異己烷/乙酸乙酯(85∶15)中。
方法15(制備HPLC,對映異構(gòu)體的分離,酯)柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?;?L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)的填料手性硅膠選擇劑KBD8361(420mm×100mm);溫度23攝氏度;移動相甲基叔丁基醚;流速100ml/min;化合物溶解在甲基叔丁基醚中。
方法16(LC-MS)儀器使用HPLC Agilent 1100系列的MicromassPlatform LCZ;柱Grom-SIL120 ODS-4HE,50mm×2.0mm,3μm;移動相A1l水+1ml 50%濃度的甲酸,移動相B1l乙腈+1ml 50%濃度的甲酸;梯度0.0min 100%A→0.2min100%A→2.9min 30%A→3.1min 10%A→4.5min 10%A;爐55攝氏度;流速0.8m/min;UV檢測208-400nm。
方法17(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ;HPLC儀器類型Waters Alliance 2790;柱Grom-Sil 120ODS-4HE 50mm×2mm,3.0μm;移動相A水+500μl 50%濃度的甲酸/l,移動相B乙腈+500μl 50%濃度的甲酸/l;梯度0.0min 0%B→0.2min 0%B→2.9min 70%B→3.1min90%B→4.5min 90%B;爐45攝氏度;流速0.8ml/min;UV檢測210nm。
起始原料一般步驟[A]通過2-鹵素取代的苯胺的Heck偶聯(lián)而合成取代的2-氨基肉桂酸衍生物在一頸燒瓶中,向1.0當(dāng)量芳基鹵中裝入1.6當(dāng)量丙烯酸甲酯或丙烯酸叔丁酯,2.0當(dāng)量三乙基胺,0.03當(dāng)量乙酸鈀(II)和在乙腈中的0.03當(dāng)量三鄰甲苯基膦(約1M的溶液)。混合物在回流下攪拌48小時。在反應(yīng)已結(jié)束(反應(yīng)通過DC而檢測)之后,去除溶劑。殘余物在硅膠上使用環(huán)己烷/乙酸乙酯=82v/v色譜純化。
實施例1A(2E)-3-[2-氨基-3-氟苯基]丙烯酸甲基酯 起始自42.00g(221.04mmol)2-溴-6-氟苯胺,按一般步驟[A]得到29.66g(理論的68%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.14minMS(ESI-pos)m/z=196(M+H)+實施例2A2-氨基-3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸甲酯
起始自2.00g(8.69mmol)2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯,按一般步驟[A]得到1.29g(理論的60%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.42minMS(ESI-pos)m/z=236(M+H)+實施例3A(2E)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-2-丙烯酸甲酯 起始自3.00g(14.42mmol)2-溴-4,6-二氟苯胺,按一般步驟[A]得到1.41g(理論的45%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.23minMS(ESI-pos)m/z=214(M+H)+實施例4A4-氨基-3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸甲酯
起始自25.00g(90.23mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯,按一般步驟[A]得到24.31g(理論的92%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.71minMS(ESI-pos)m/z=278(M+H)+實施例5A(2E)-3-[2-氨基-5-氰基苯基]-2-丙烯酸甲酯 起始自1.90g(9.64mmol)3-溴-4-氨基芐腈,按一般步驟[A]得到1.28g(理論的50%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=2.85minMS(DCI-pos)m/z=220(M+NH4)+一般步驟[B]通過2-鹵素取代的苯甲醛的Wittig-Horner反應(yīng)而合成取代的2-硝基肉桂酸衍生物在100ml一頸燒瓶中,27.5mmol甲基二乙基膦酰基乙酸酯,25.0mmol苯甲醛和27.5mmol氫氧化鋰懸浮在四氫呋喃中。在反應(yīng)已結(jié)束(反應(yīng)通過DC而檢測)之后,將反應(yīng)混合物與相同體積的水混合。水相用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌和在硫酸鈉上干燥,和去除溶劑。產(chǎn)物在高真空下在RT下干燥,未經(jīng)進(jìn)一步純化。如果產(chǎn)物非常不純,它根據(jù)需要通過在硅膠上的柱色譜使用環(huán)己烷/乙酸乙酯而純化。
實施例6A(2E)-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯 起始自2.00g(11.04mmol)3-甲氧基-2-硝基苯甲醛,按一般步驟[B]得到2.46g(理論的92%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.37minMS(ESI-pos)m/z=238(M+H)+實施例7A(2E)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯 起始自20.0g(118.3mmol)5-氟-2-硝基苯甲醛,按一般步驟[B]得到7.25g(理論的27%)產(chǎn)物。
MS(DCI)m/z=243(M+NH4)+一般步驟[C]由芐基鹵制備2-硝基苯甲醛10.0mmol芐基鹵與4.1g分子篩4埃和20.0mmol N-甲基嗎啉-N-氧化物懸浮在45ml乙腈中?;旌衔镌赗T下攪拌直至反應(yīng)(反應(yīng)通過DC而檢測)。在反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束之后,將分子篩過濾掉,去除溶劑并將殘余物再次在乙酸乙酯中吸收。該溶液起始用1N氫氯酸并隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相分離出并隨后在硫酸鈉上干燥,并再次去除溶劑。分析顯示,粗品足夠純和可直接進(jìn)一步反應(yīng)。
實施例8A2-氟-6-硝基苯甲醛
起始自2.00g(8.55mmol)3-氟-6-硝基芐基溴,按一般步驟[C]得到1.09g(理論的75%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=3.58min一般步驟[D]2-硝基肉桂酸衍生物的硝基基團(tuán)的還原在氬下,在250ml兩頸燒瓶中,25mmol硝基化合物和125mmol二水合氯化錫(II)起始裝入60ml無水乙醇中。該懸浮液在回流下攪拌30分鐘,形成透明溶液。溶液隨后冷卻至室溫和隨后倒在冰水上。使用固體碳酸氫鈉或飽和碳酸鈉溶液,將pH調(diào)節(jié)至pH=7-8。隨后加入60ml乙酸乙酯,并將沉淀的錫鹽通過硅藻土(層厚度約1cm)過濾掉。將有機(jī)相分離出并將水相再次用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相合并,用飽和氯化鈉溶液洗滌一次和在硫酸鈉上干燥,將溶劑濃縮至約一半。隨后加入對應(yīng)于1%重量硝基化合物的活性炭,并將混合物在回流下加熱30分鐘(溶液顏色改變)。將活性炭過濾掉和濃縮溶劑。
所得殘余物是油,在RT下在高真空下干燥,形成晶體。沒有進(jìn)一步純化,產(chǎn)物直接用于下一步驟。
實施例9A3-[2-氨基-6-氟苯基]丙烯酸甲酯 起始自7.25g(32.2mmol)實施例7A的硝基化合物,按一般步驟[D]得到5.0g(58%理論)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=3.33min一般步驟[E]通過取代苯胺的Appel反應(yīng)而合成亞氨基磷烷在50ml一頸燒瓶中,10.0mmol 2-氨基肉桂酸酯的胺,20.0mmol三苯基膦,100.0mmol四氯化碳和100.0mmol三乙基胺溶解在20ml乙腈中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束之后(反應(yīng)通過DC或分析HPLC而檢測),在真空中去除溶劑并將殘余物通過在硅膠上的柱色譜使用環(huán)己烷/乙酸乙酯=7∶3而純化。
實施例10A(2E)-3-{3-氟-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯 起始自29.3g(150.1mmol)實施例1A的胺化合物,按一般步驟[E]得到55.0g(理論的80%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.46minMS(ESI-pos)m/z=456(M+H)+實施例11A(2E)-3-{5-氟-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
起始自50.0g(256.2mmol)實施例9A的胺化合物,按一般步驟[E]得到89.6g(理論的77%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.36minMS(E SI-pos)m/z=456(M+H)+實施例12A(2E)-3-{5-氰基-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯 起始自1.24g(4.60mmol)實施例5A的胺化合物,按一般步驟[E]得到2.12g(92%理論)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.42minMS(ESI-pos)m/z=463(M+H)+一般步驟[F]通過Buchwald-Hartwig反應(yīng)合成苯基哌嗪為了準(zhǔn)備反應(yīng),將反應(yīng)燒瓶在高真空下充分加熱并吹入氬氣填充。將在絕對甲苯中的1.0當(dāng)量溴芳基化合物和6.0當(dāng)量哌嗪裝入燒瓶中(溴化合物的0.2-0.3M溶液)。隨后加入0.01當(dāng)量三(二亞芐基丙酮)二鈀和0.03當(dāng)量BINAP。反應(yīng)混合物在回流下攪拌16h。混合物隨后用水提取一次,將有機(jī)相用1N氫氯酸提取二次并使用1N氫氧化鈉水溶液將水相調(diào)節(jié)至pH 8和用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和過濾,在真空中去除溶劑并將產(chǎn)物在高真空下干燥過夜。
實施例13AN-(4-氟-3-甲基苯基)哌嗪
起始自5.0g(26.5mmol)4-氟-3-甲基-1-溴苯,按一般步驟[F]得到4.52g(理論的83%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=3.54minMS(ESI pos)m/z=195(M+H)+實施例14AN-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪 起始自1.0g(5.71mmol)4-氟-3-甲基-1-溴苯,按一般步驟[F]得到0.57g(理論的49%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=3.37minMS(DCI pos)m/z=195(M+H)+實施例15A1-(3-氟苯基)哌嗪 1g(5.71mmol)3-氟溴苯和2.95g(34.29mmol)哌嗪溶解在20ml甲苯中,并加入0.77g(8mmol)叔丁醇鈉。在0.11g(0.17mmol)BINAP和0.05g(0.06mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀的存在下,將混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻之后,加入乙酸乙酯并將混合物用水洗滌?;旌衔镫S后用1N氫氯酸提取,并將水相用乙酸乙酯洗滌。將pH調(diào)節(jié)至8-9并將混合物隨后用二氯甲烷提取。將有機(jī)相在硫酸鎂上干燥和去除溶劑,得到目標(biāo)化合物。
產(chǎn)率0.8g(理論的78%)HPLC(方法1)Rt=3.4minMS(ESI-pos)m/z=181(M+H)+實施例16A1-(3,4-二氟苯基)哌嗪 在100ml甲苯中,將5g(25.91mmol)3,4-二氟溴苯與13.39g(155.45mmol)哌嗪,3.49g(36.27mmol)叔丁醇鈉,0.24g(0.26mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀和0.48g(0.78mmol)BINAP在回流下攪拌過夜。加入乙酸乙酯,將混合物隨后用水洗滌并將有機(jī)相用1N氫氯酸提取。將水相隨后用乙酸乙酯洗滌和隨后調(diào)節(jié)至pH 8.使用二氯甲烷,將產(chǎn)物從水相中提取。將提取物隨后在硫酸鎂上干燥,去除溶劑并將目標(biāo)化合物在真空中干燥。
產(chǎn)率3.85g(理論的75%)HPLC(方法1)Rt=3.4minMS(DCI)m/z=199(M+H)+實施例17A2-異氰酸根合-1-甲氧基4-(三氟甲基)苯
3g(15.69mmol)2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺溶解在100ml二氯甲烷中,并加入6.73g(31.39mmol)1,8-二(二甲基氨基)萘。在0-5攝氏度下,滴加溶解在50ml二氯甲烷中的2.24g(11.3mmol)氯甲酸三氯甲酯,并將混合物在0攝氏度下攪拌30min并隨后在室溫下攪拌60min。在0攝氏度下,將混合物用1N氫氯酸,冰水和碳酸氫鈉溶液洗滌。在硫酸鎂上干燥和通過蒸餾去除溶劑,得到產(chǎn)物。異氰酸酯隨后用于隨后反應(yīng)而沒有進(jìn)一步純化。
產(chǎn)率3.00g(理論的88%)實施例18A(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]亞氨基}亞甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯 將5.0g(10.98mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(實施例10A)裝入50ml二氯甲烷中,并與2.5g(11.53mmol)2-異氰酸根合-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(實施例17A)在室溫下攪拌過夜。通過蒸餾去除溶劑并將產(chǎn)物隨后通過在硅膠(異己烷/二氯甲烷2∶1;1∶1)上的色譜而純化和從異己烷中重結(jié)晶。
產(chǎn)率2.69g(理論的62%)HPLC(方法1)Rt=5.6min
MS(ESI-pos)m/z=395(M+H)+一般步驟[G]亞氨基磷烷與異氰酸酯反應(yīng)并隨后與胺反應(yīng),得到二氫喹唑啉衍生物1.0當(dāng)量亞氨基磷烷溶解在20ml二氯甲烷中(0.1-0.2M溶液)。隨后加入1.05當(dāng)量取代的異氰酸酯,并將混合物在RT下攪拌直至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)通過DC或通過分析HPLC而檢測。
將1.0當(dāng)量胺和一刮刀尖的硅膠隨后加入所得的碳二亞胺在二氯甲烷中的溶液中,并將混合物在室溫下攪拌直至反應(yīng)已經(jīng)完成。在反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束之后(反應(yīng)通過DC或HPLC而檢測),將混合物濃縮和通過制備HPLC在RP相而純化。
在某些情況下,NMR顯示不同比例的非環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物的存在。在那些情況下,將環(huán)化和非環(huán)化產(chǎn)物的混合物吸收在二噁烷中,加入一刮刀尖的硅膠并將混合物在回流下攪拌30min至16h。將硅膠過濾掉并將溶液用于進(jìn)一步反應(yīng)。
如果想要生產(chǎn)對映異構(gòu)體純化合物,在該階段進(jìn)行色譜分離。
實施例19A{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自92.5mg(0.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到50mg(理論的45%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.81min實施例20A
{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 該化合物作為對映異構(gòu)體A在分離3.84g實施例19A的對映異構(gòu)體之后得到(715mg,理論的14%)。
HPLC(方法1)Rt=4.81minMS(ESI-pos)m/z=544.9(M+H)+實施例21A{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自100mg(0.28mmol)實施例1A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到58mg(的理論39%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.80min
實施例22A{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 該化合物作為對映異構(gòu)體A在分離832mg實施例21A的對映異構(gòu)體之后得到(368mg,理論的17%)。
HPLC(方法1)Rt=4.77minMS(ESI-pos)m/z=544.9(M+H)+實施例23A{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自93mg(0.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到43mg(理論的39%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.80min
MS(ESI-pos)m/z=541.0(M+H)+實施例24A{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 該化合物作為對映異構(gòu)體A在分離3.31g實施例23A的對映異構(gòu)體之后得到(1.18g,理論的22%)。
HPLC(方法1)Rt=4.80minMS(ESI-pos)m/z=541.0(M+H)+實施例25A{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自93mg(0.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到51mg(理論的45%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.62minMS(ESI-pos)m/z=556.7(M+H)+實施例26A{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-三氟甲基]苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 該化合物作為對映異構(gòu)體A在分離5.11g實施例25A的對映異構(gòu)體之后得到(0.49g,理論的9%)。
HPLC(方法1)Rt=4.71minMS(ESI-pos)m/z=556.8(M+H)+實施例27A{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯
起始自1.0g(2.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,500mg(2.31mmol)2-異氰酸根合-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(實施例17A)和427mg(2.2mmol)實施例13A的苯基哌嗪,1.03g(79%理論)粗品在通過硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1(v/v))過濾之后得到。將該產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)而沒有進(jìn)一步純化。
LC-MS(方法3)Rt=2.55min,2.66minMS(ESI-pos)m/z=589.3(M+H)+實施例28A{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-甲基苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自0.60g(1.76mmol)實施例10的A亞氨基磷烷,376mg(2.31mmol)2-甲氧基-5-甲基苯基異氰酸酯和342mg(1.76mmol)實施例13A的苯基哌嗪,183mg(理論的16%)產(chǎn)物在通過制備HPLC純化之后得到。
HPLC(方法1)Rt=4.77minMS(ESI-pos)m/z=535.2(M+H)+實施例29A{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-氯苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯
起始自1.0g(2.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,423mg(2.31mmol)2-甲氧基-5-氯苯基異氰酸酯和396mg(2.2mmol)4-氟苯基哌嗪,621mg(理論的52%)產(chǎn)物在通過制備HPLC純化之后得到。
HPLC(方法1)Rt=4.75minMS(ESI-pos)m/z=541.2(M+H)+實施例30A{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 550mg(1.39mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亞氨基}亞甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(實施例18A)和251mg(1.39mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪在一刮刀尖的硅膠的存在下在15ml二氯甲烷中攪拌1小時。在90小時回流攪拌之后,將產(chǎn)物通過在硅膠(二氯甲烷,二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上的色譜而純化。
產(chǎn)率769mg(理論的96%)HPLC(方法1)Rt=4.8minMS(ESI-pos)m/z=575(M+H)+實施例31A{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 700mg(1.78mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亞氨基}亞甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(實施例18A),341mg(1.78mmol)1-(3-甲氧基苯基)哌嗪和一刮刀尖的硅膠在20ml二氯甲烷中在室溫下攪拌1小時并隨后在回流下攪拌35小時。目標(biāo)化合物在硅膠(二氯甲烷,二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上純化之后得到。
產(chǎn)率1012mg(理論的97%)HPLC(方法6)Rt=4.8minMS(ESI-pos)m/z=587(M+H)+實施例32A{8-氟-2-[4-(3,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯
700mg(1.78mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亞氨基}亞甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(實施例18A),352mg(1.78mmol)1-(3,4-二氟苯基)哌嗪(實施例16A)和一刮刀尖的硅膠在20ml二氯甲烷中在室溫下攪拌1小時并隨后在回流下攪拌20小時。目標(biāo)化合物隨后通過在硅膠(二氯甲烷,二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上的色譜而純化。
產(chǎn)率1027mg(理論的97%)HPLC(方法1)Rt=4.8minMS(ESI-pos)m/z=593(M+H)+實施例33A{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 11.5g(29.16mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亞氨基}亞甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(實施例18A),5.14g(29.16mmol)1-(3-甲基苯基)哌嗪和一刮刀尖的硅膠在300ml二氯甲烷中在室溫下攪拌1小時并隨后在回流下攪拌20小時。產(chǎn)物在硅膠(二氯甲烷,二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1,5∶1)上色譜處理之后得到。
產(chǎn)率15.8g(理論的95%)HPLC(方法1)Rt=4.8minMS(ESI-pos)m/z=571(M+H)+實施例34A{8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 100mg(0.25mmol)(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-亞氨基}亞甲基)氨基]苯基}-2-丙烯酸甲酯(實施例18A),45.7mg(0.25mmol)1-(3-氟苯基)哌嗪(實施例15A)和一刮刀尖的硅膠在15ml二氯甲烷中在室溫下攪拌1小時并隨后在回流下攪拌20小時。目標(biāo)化合物在硅膠(二氯甲烷,二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)上色譜處理之后得到。
產(chǎn)率139.2mg(理論的96%)HPLC(方法1)Rt=4.8minMS(ESI-pos)m/z=575(M)+實施例35A{8-氟-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯
起始自93mg(0.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到51mg(理論的45%)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt=4.78minMS(ESI-pos)m/z=561(M+H)+實施例36A{8-氟-2-[4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自4.19g(9.2mmol)實施例10A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到3.67g(70%理論)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.67minMS(ESI-pos)m/z=571(M+H)+實施例37A4-氨基-3-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯
起始自25.0g(90.2mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯,按一般步驟[A]得到24.3g(理論的88%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.71minMS(DCI-pos)m/z=295(M+NH4)+實施例38A(2E)-3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯 起始自3.00g(17.0mmol)4-氰基-2-硝基苯甲醛,按一般步驟[B]和從甲醇中的重結(jié)晶得到2.51g(理論的63%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.06minMS(ESI-pos)m/z=233(M+H)+實施例39A3-[2-氨基-7-氰基苯基]丙烯酸甲酯 起始自1.0g(4.31mmol)實施例38A的硝基化合物,按一般步驟[D](但沒有在活性炭上煮沸)得到793mg(理論的89%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=3.99min
實施例40A(2E)-3-{6-氰基-2-[(三苯基磷叉基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯 起始自0.75g(3.71mmol)實施例39A的胺化合物,按一般步驟[E]得到1.09g(62%理論)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.30minMS(ESI-pos)m/z=463(M+H)+實施例41A3-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基]-4-[(三苯基磷叉基)氨基]-苯甲酸甲酯 起始自19.0g(68.5mmol)實施例37A的胺化合物,按一般步驟[E]得到31.4g(理論的85%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.69min
MS(ESI-pos)m/z=538(M+H)+實施例42A{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 該化合物通過將實施例30A的消旋體根據(jù)方法15色譜分離成對映異構(gòu)體而作為對映異構(gòu)體A得到。起始自231g消旋體,得到120g目標(biāo)產(chǎn)物,直接進(jìn)一步反應(yīng)。
MS(ESI-pos)m/z=575(M+H)+實施例43A{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 該化合物通過將實施例31A的消旋體根據(jù)方法15色譜分離成對映異構(gòu)體而作為對映異構(gòu)體A得到。起始自231g消旋體,得到111g(理論的48%)目標(biāo)產(chǎn)物。
MS(ESI-pos)m/z=587(M+H)+實施例44A{6-氰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-三氟甲基]苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯 起始自400mg(0.6mmol)實施例12A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到166mg(理論的48%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.65minMS(ESI-pos)m/z=552(M+H)+實施例45A{7-氰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯
起始自1.0g(2.16mmol)實施例40A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到1.07g(理論的98%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.72minMS(ESI-pos)m/z=552(M+H)+實施例46A4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-6-甲酸甲酯 起始自4.2g(9.3mmol)實施例41A的亞氨基磷烷,按一般步驟[G]得到3.9g(理論的51%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=5.03minMS(ESI-pos)m/z=627(M+H)+實施例47A{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯
該化合物作為對映異構(gòu)體A在分離3.5g實施例46A的對映異構(gòu)體之后得到(1.4mg,理論的20%)。
HPLC(方法1)Rt=4.91minMS(ESI-pos)m/z=627(M+H)+實施例48A4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸 1.3g(2.0mmol)實施例47A的羧酸甲酯溶解在12ml二噁烷中,加入2.4ml氫氧化鉀的1N水溶液并將混合物在60攝氏度下攪拌5小時。使用氫氯酸的1N水溶液調(diào)節(jié)至pH=4并將反應(yīng)混合物濃縮和通過制備HPLC純化。這樣得到580mg(理論的48%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.85min
MS(ESI-pos)m/z=613(M+H)+實施例49A{6-(氨基羰基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸叔丁酯 560mg(0.9mmol)實施例48A的羧酸與2.6mmol氯化鋁,1.1mmol 1-羥基-1H-苯并三唑水合物和1.1mmol N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺懸浮在DMF中。加入2.6mmol N,N-二異丙胺,并將混合物在室溫下攪拌16小時。將20ml乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物,隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將合并的水相調(diào)節(jié)至pH=8和用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)相最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌,在硫酸鈉上干燥和濃縮。這樣得到548mg(理論的97%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.73minMS(ESI-pos)m/z=612(M+H)+表1的實施例50A至112A可由相應(yīng)的起始原料按一般步驟[A]至[G]制備。
表1









實施例一般步驟[H]乙酸喹唑啉酯的水解1.0當(dāng)量乙酸喹唑啉酯溶解在二噁烷中,并加入5.0當(dāng)量1N氫氧化鈉水溶液。將混合物在80攝氏度下攪拌16小時,和在反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束(反應(yīng)通過分析HPLC而監(jiān)控)之后,將混合物濃縮。將殘余物隨后吸收在水中并使用1N氫氯酸調(diào)節(jié)至pH 5。將所得沉淀物過濾掉,用少量水和二乙醚洗滌和在室溫下在高真空下干燥?;蛘撸恋砦锟赏ㄟ^Extrelut筒過濾掉,隨后用乙酸乙酯洗滌,隨后將濾液濃縮。如果產(chǎn)物的純度不夠高,將產(chǎn)物通過在RP相(方法2或方法5)或在硅膠上的制備HPLC使用混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯而純化。
實施例1{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸
起始自37mg(0.07mmol)實施例19A的甲酯,按一般步驟[H]得到29mg(理論的80%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.49minMS(ESI-pos)m/z=530.7(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.59(s,1H);7.45(t,1H);7.37(t,2H);7.02-6.95(m,3H);6.93-6.85(m,4H);5.24(dd.1H);2.98(db,4H);2.91(db,4H);2.73(dd,1H);2.54(dd,1H).
實施例2{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 起始自695mg(1.27mmol)實施例20A的甲酯,按一般步驟[H]得到488mg(理論的64%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.59min
MS(ESI-pos)m/z=530.8(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.60(s,1H);7.47-7.40(m,3H);7.03-6.86(m,7H);5.26-5.23(m,1H);3.60-3.52(m,4H);2.99-2.90(m,4H);2.75(dd,1H);2.56(dd,1H).
實施例3{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 起始自34mg(0.06mmol)實施例23A的甲酯,按一般步驟[H]得到30mg(理論的90%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.56minMS(ESI-pos)m/z=526.9(M+H)+1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.64(s,1H);7.53(t,1H);7.44-7.34(m,2H);7.11-6.90(m,3H);6.72-6.59(m,4H);5.33-5.25(m,1H);3.52(db,4H);3.02(db,4H);2.69-2.55(m,2H,被DMSO信號部分隱藏);2.23(s,3H).
實施例4{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸
起始自36mg(0.07mmol)實施例25A的甲酯,按一般步驟[H]和色譜(方法2)得到28mg(理論的77%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.46minMS(ESI-pos)m/z=542.9(M+H)+1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.67(s,1H);7.54(t,1H);7.45-7.38(m,2H);7.14-6.94(m,3H);6.51-6.35(m,4H);5.35-5.25(m,1H);3.69(s,3H);3.50(db,4H);3.06(db,4H);2.58-2.52(m,2H).
實施例5{8-氟-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 起始自38mg(0.07mmol)實施例35A的甲酯,按一般步驟[H]得到25mg(理論的66%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.64min
MS(ESI-pos)m/z=546.9(M+H)+1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.66(s,1H);7.52(t,1H);7.3δ(dd,2H);7.20(t,1H);7.10-6.78(m,6H);5.33-5.26(m,1H);3.51(db,4H);3.11(db,4H);2.61-2.55(m,2H).
實施例6{8-氟-2-[4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 起始自173mg(0.30mmol)實施例36A的甲酯,按一般步驟[H]得到79mg(理論的46%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.44minMS(ESI-pos)m/z=557.2(M+H)+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=7.47(s,1H);7.42-7.34(m,3H);7.03-6.89(m,2H);6.79(d,1H);6.64(d,1H);6.41(d,1H);6.22(dd,1H);5.87(s,2H);5.20-5.15(m,1H);3.59(sb,3H);2.94-2.85(m,5H);2.59(dd,1H).
實施例7{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸
起始自42mg(0.08mmol)實施例21A的甲酯,按一般步驟[H]得到34mg(理論的76%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.63minMS(ESI-pos)m/z=530.9(M+H)+實施例8{6-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽 起始自350mg(0.64mmol)實施例22A的酯,按一般步驟[H]得到284mg(理論的83%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.53minMS(ESI-pos)m/z=530.8(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.62(s,1H);7.51-7.48(m,1H);7.43-7.41(d,1H);7.26-7.23(m,1H);7.04-6.95(m,2H);6.91-6.85(m,3H);5.23(dd,1H);3.55(sb,3H);3.02-2.99(m,1H);2.94(sb,4H);2.80(dd,1H).
實施例9{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽 起始自1.10g(1.93mmol)實施例24A的酯,按一般步驟[H]得到1.04g(理論的91%)產(chǎn)物。在通過方法4分離對映異構(gòu)體之后,產(chǎn)物作為對映異構(gòu)體A而得到。
HPLC(方法1)Rt=4.68minMS(ESI-pos)m/z=526.9(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.61(s,1H);7.49-7.38(m,3H);7.10-6.89(m,4H);6.71-6.65(m,3H);5.26(dd,1H);3.60-3.52(m,4H);3.03-2.95(m,4H);2.76(dd,1H);2.57(dd,1H);2.25(s,3H).
實施例10{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽
起始自437mg(0.79mmol)實施例26A的酯,按一般步驟[H]得到344mg(理論的72%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.48minMS(ESI-pos)m/z=543.0(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.61(s,1H);7.49-7.38(m,3H);7.14-6.89(m,4H);6.47-6.39(m,3H);5.26(dd,1H);3.72(s,1H);3.60-3.54(m,4H);3.07-3.00(m,4H);2.77(dd,1H);2.57(dd,1H).
實施例11{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽 起始自1.03g(1.75mmol)實施例27A的酯的粗品,在一般步驟[H]和根據(jù)方法5的色譜和隨后將產(chǎn)物吸收在甲醇/1N氫氯酸中和再蒸發(fā)溶劑之后,得到283mg(理論的22%)鹽酸鹽。
HPLC(方法1)Rt=4.58minMS(ESI-pos)m/z=575.2(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=8.17(s,0.66H);7.69(d,1H);7.55-7.30(m,1H);7.27-7.24(m,2H);7.16(d,0.6H);7.09-7.04(m,2H);5.33-5.27,5.12-5.06(2xm,1H);4.08-3.35(m,4H);3.69(s,3H);3.30-3.22(m,1H);2.80-2.76(m,1H);2.25(s,3H).
實施例12{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽 在分離對映異構(gòu)體之前,將268mg實施例11的鹽酸鹽吸收在二氯甲烷中,并將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液提取二次。將合并的水相用二氯甲烷提取一次,將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和過濾并在真空中去除溶劑。這樣得到204mg(理論的86%)游離堿。由此,在分離對映異構(gòu)體(方法4),通過制備HPLC(方法5)再純化和隨后將產(chǎn)物吸收在甲醇/1N氫氯酸中并再蒸發(fā)溶劑之后,得到80mg(理論的78%)對映異構(gòu)體A。
HPLC(方法6)Rt=4.66minMS(ESI-pos)m/z=575.2(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=8.17(s,0.66H);7.69(d,1H);7.45-7.30(m,1H);7.24(d,2H);7.15(d,0.7H);7.08-7.01(m,2H);5.32-5.27,5.11-5-07(2xm,1H);4.06-3.50(m,4H);3.68(s,3H);3.33-3.24(m,1H);2.77-2.72(m,1H);2.24,2.23(2xs,3H).
實施例13{8-氟-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-甲基苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽 起始自183mg(0.34mmol)實施例28A的酯的粗品,在一般步驟[H]和根據(jù)方法5的色譜并將產(chǎn)物溶解在甲醇/1N氫氯酸中和再蒸發(fā)溶劑之后,得到135mg(理論的67%)鹽酸鹽。
HPLC(方法1)Rt=4.67minMS(ESI-pos)m/z=521.2(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.69-7.42(m,4H);7.25-7.06(m,5H);6.93-6.78(m,1H);5.24-5.21,5.06-5.03(2xm,1H);4.00-3.35(m,8H);3.21-3.08(m,1H);3.01-2.77(m,1H);2.34,2.20(2xs,3H);2.26(s,3H).
實施例14{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸
在室溫下,將179.6mg(4.49mmol)氫氧化鈉加入在40ml二噁烷中的878mg(1.5mmol){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(實施例31A)中,并將混合物在50攝氏度下攪拌2小時。pH被隨后調(diào)節(jié)至4-5。將產(chǎn)物過濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率801mg(理論的93%)HPLC(方法1)Rt=4.5minMS(E SI-pos)m/z=573(M+H)+實施例15{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 在對500mg消旋體(實施例14)進(jìn)行對映異構(gòu)體分離(方法11)之后,粗品通過在硅膠上的色譜而純化并隨后溶解在1N氫氧化鈉水溶液中和用二乙醚提取。在用1N氫氯酸酸化之后,將產(chǎn)物過濾掉和在真空中干燥。
產(chǎn)率105mg(理論的21%)MS(ESI-pos)m/z=573(M+H)+1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.4-2.5(m,1H);2.7-3.1(m,5H);3.3-3.6(m,4H);3.7(s,3H);3.7-3.9(sb,3H);4.8-5.05(sb,1H);6.3-6.4(m,2H);6.4-6.5(m,1H);6.8-7.65(m,6H);12.5(sb,1H).
或者,目標(biāo)產(chǎn)物通過將實施例43A的對映異構(gòu)體純酯根據(jù)一般步驟[H]反應(yīng)而得到。起始自111g(0.19mol)酯,得到69g(理論的63%)目標(biāo)產(chǎn)物。
實施例16{8-氟-2-[4-(3,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 在40ml二噁烷中,將881mg(1.49mmol){8-氟-2-[4-(3,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(實施例32A)和178mg(4.46mmol)氫氧化鈉在50攝氏度下攪拌2小時。在用1N氫氯酸酸化之后,將產(chǎn)物吸濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率775mg(理論的90%)HPLC(方法1)Rt=4.5minMS(ESI-pos)m/z=579(M+H)+實施制17
{8-氟-2-[4-(3,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 在對500mg(0.86mmol)消旋體(實施例16)進(jìn)行對映異構(gòu)體分離(方法12)之后,將粗品通過硅膠上的色譜(二氯甲烷,二氯甲烷/甲醇20∶1,10∶1)而純化,溶解在1N氫氧化鈉水溶液中和用二乙醚提取。使用1N氫氯酸,將水相調(diào)節(jié)至pH 4-5,并將產(chǎn)物過濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率86mg(理論的17%)MS(ESI-pos)m/z=579(M+H)+1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.6-3.1(m,6H);3.25-3.6(m,4H);3.75(sb,3H);4.85(sb,1H);6.6-6.7(m,1H);6.7-7.7(m,9H);12.5(sb,1H).
實施例18{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸
在800ml二噁烷中,將15g(26.11mmol){8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(實施例30A)和3.13g(78.32mmol)氫氧化鈉在50攝氏度下攪拌4小時。在蒸餾去除溶劑之后,將殘余物溶解在500ml水中和酸化并將沉淀物吸濾掉。將產(chǎn)物用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率14.5g(理論的99%)HPLC(方法1)Rt=4.5minMS(ESI-pos)m/z=561(M+H)+實施例19{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 將14.2g(25.33mmol)消旋體(實施例18)分離(方法13)。將粗品溶解在250ml 0.5N氫氧化鈉溶液中并隨后通過用二乙醚提取而純化。在用氫氯酸進(jìn)行水相的酸化之后,將產(chǎn)物過濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率5.85g(理論的41%)MS(ESI-pos)m/z=561(M+H)+HPLC(方法1)Rt=4.5min1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.6-3.0(m,6H);3.3-3.6(m,4H);3.6-4.0(sb,3H);4.8-5.2(sb,1H);6.7-7.75(m,10H);12.2-12.8(sb,1H).
或者,目標(biāo)產(chǎn)物通過將實施例42A的對映異構(gòu)體純酯根據(jù)一般步驟[H]反應(yīng)而得到。起始自120g(0.21mol)酯,得到96g(理論的81%)目標(biāo)產(chǎn)物。
實施例20{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 在40ml二噁烷中,將892mg(1.56mmol){8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(實施例33A)和187.6mg(4.69mmol)氫氧化鈉在50攝氏度下攪拌2小時。在去除溶劑之后,將殘余物吸收在水中和使用1N氫氯酸調(diào)節(jié)至pH4-5。將產(chǎn)物過濾掉并隨后用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率788mg(理論的91%)MS(ESI-pos)m/z=557(M+H)+HPLC(方法6)Rt=4.5min實施例21
{8-氟-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 對映異構(gòu)體的分離(方法13)使用500mg(0.9mmol)消旋體(實施例20)進(jìn)行。粗品隨后溶解在1N氫氧化鈉水溶液中,將溶液用二乙醚提取并將水相使用1N氫氯酸調(diào)節(jié)至pH 4-5。將產(chǎn)物吸濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率104mg(理論的21%)MS(ESI-pos)m/z=557(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.2(sb,3H);2.35-2.5(m,1H);2.6-3.1(m,5H);3.3-3.6(m,4H);3.8(sb,3H);4.9(sb,1H);6.5-6.7(m,3H);6.8-7.7(m,7H);12.6(sb,1H).
實施例22{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-氯苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽
起始自621mg(1.15mmol)實施例29A的酯,按一般步驟[H]和通過制備HPLC(方法5)純化并與甲醇/1N氫氯酸共蒸發(fā),得到330mg(理論的51%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.58minMS(ESI-pos)m/z=527.0(M+H-HCl)+實施例23{8-氟-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[6-甲氧基-3-氯苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸鹽酸鹽 起始自320mg(0.06mmol)實施例22的消旋體,分離色譜對映異構(gòu)體(方法4)和隨后將產(chǎn)物吸收在甲醇/1N氫氯酸中和再蒸發(fā)溶劑,得到174mg(理論的50%)鹽酸鹽。
HPLC(方法1)Rt=4.51minMS(ESI-pos)m/z=527.1(M+H-HCl)+1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ[ppm]=7.29(dd,1H);7.19-7.11(m,2H);7.01-6.94(m,4H);6.87-6.83(m,2H);5.08(t,1H);3.67(s,3H);3.56(s,4H);3.03-2.92(m,5H);2.72(dd,1H).
實施例24{8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 在15ml二噁烷中,將117mg(0.2mmol){8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸甲酯(實施例34A)與0.61ml1N氫氧化鈉水溶液混合,并將混合物在50攝氏度下攪拌3小時。在去除溶劑之后,將殘余物吸收在水中并使用1N氫氯酸將混合物調(diào)節(jié)至pH 3-4。將沉淀物吸濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率76mg(理論的67%)HPLC(方法1)Rt=4.6minMS(ESI-pos)m/z=561(M+H)+實施例25{8-氟-2-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基卜3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸
將52mg(0.09mmol)消旋體(實施例24)分離成對映異構(gòu)體(方法13)。粗品隨后通過在硅膠上色譜處理(乙酸,二氯甲烷/甲醇101)而純化和在真空中干燥。
產(chǎn)率12.3mg(理論的24%)LC-MS(方法7)Rt=2.50minMS(ESI-pos)m/z=561(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.35-2.5(m,1H);2.7-3.1(m,5H);3.3-3.6(m,4H);3.8(sb,3H);4.8-4.9(m,1H);6.45-6.6(m,1H);6.6-6.7(m,2H);6.8-6.9(m,2H);6.98-7.1(m,1H);7.1-7.6(m,4H);12.4(sb,1H).
表2的實施例26至34和36至89可由相應(yīng)的起始原料使用一般步驟[A]至[H]制備,實施例35可如表2后所述制備。
表2









實施例35{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-8-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸
80mg(0.14mmol)甲基醚(實施例89)溶解在2ml二氯甲烷中,并將0.41mmol三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液在0攝氏度下加入。將混合物在室溫下攪拌16小時,并加入另外0.82mmol三溴化硼溶液,隨后在24小時之后加入另外1.23mmol。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時并隨后倒在冰上,并加入5ml 1N含水氫氯酸溶液。將混合物用25ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌,在硫酸鈉上干燥,濃縮和通過制備HPLC純化。這樣得到50mg(理論的63%)產(chǎn)物。
HPLC(方法1)Rt=4.47minMS(ESI-pos)m/z=529(M+H-HCl)+實施例90{7-羥基羰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-3-[5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-4-喹唑啉基}乙酸 100mg(0.16mmol)實施例45A的酯懸浮在半濃氫氯酸中,并將反應(yīng)混合物在90攝氏度下攪拌42小時。在冷卻之后,將混合物使用20%濃度的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH=4并將所形成的沉淀物過濾掉,用水洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)率64mg(理論的66%)HPLC(方法1)Rt=4.38minMS(ESI-pos)m/z=557(M+H)+實施例91{6-(氨基羰基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鹽酸鹽 將500mg(0.8mmol)實施例49A的叔丁酯用8ml氯化氫在二噁烷中的4M溶液懸浮,并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將懸浮液濃縮和在真空中干燥。
產(chǎn)率564mg(理論的99%)HPLC(方法1)Rt=4.25minMS(ESI-pos)m/z=556(M+H-HCl)+1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=12.94(brs,1H);8.11(s,1H);8.03-7.95(m,2H);7.92-7.65(m,4H);7.09-6.91(m,4H);5.50(dd,1H);4.38-4.12(m,4H);3.17-3.06(m,5H);2.81(dd,1H).
B.生理活性的評估本發(fā)明化合物的體外作用可在以下分析中給出抗HCMV(抗人巨細(xì)胞病毒)致細(xì)胞病變試驗試驗化合物作為在二甲亞砜(DMSO)中的50毫摩爾(mM)溶液使用。更昔洛韋,磷甲酸和西多福韋用作參比化合物。在每種情況下將2μl 50,5,0.5和0.05mM DMSO原料溶液加入用于復(fù)制測定的第2排A-H中的98μl的細(xì)胞培養(yǎng)基中之后,使用50μl的介質(zhì)進(jìn)行1∶2稀釋最高至96井板的第11排。第1和12排中的井分別包含50μl介質(zhì)。將150μl 1×104細(xì)胞(人包皮纖維母細(xì)胞[NHDF])的懸浮液吸量到每個井(第1排=細(xì)胞對照組)中,并在第2-12排,加入HCMV感染和未感染的NHDF細(xì)胞(M.O.I.=0.001-0.002)中,即1-2個感染細(xì)胞/1000個未感染細(xì)胞。第12排(沒有物質(zhì))用作病毒對照組。最終試驗濃度是250-0.0005μM。將板在37攝氏度/5%CO2下培養(yǎng)6天,即直至所有的細(xì)胞在病毒對照組中被感染(100%致細(xì)胞病變作用[CPE])。將井隨后通過加入福爾馬林和Giemsa染料的混合物(30分鐘)而固定和染色,用雙蒸餾水洗滌和在干燥爐中在50攝氏度下干燥。將板隨后使用頂式顯微鏡(Plaque Multiplier,來自Technomara)視覺評估。
以下數(shù)據(jù)可從試驗板獲得CC50(NHDF)=通過與未處理細(xì)胞對照組比較對細(xì)胞沒有明顯可見的致細(xì)胞病變作用時的物質(zhì)濃度,μM;EC50(HCMV)=與未處理病毒對照組相比抑制CPE(細(xì)胞病變作用)50%時的物質(zhì)濃度,pM;SI(選擇性指數(shù))=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
本發(fā)明化合物的作用的代表性體外數(shù)據(jù)在表A中給出
表A
本發(fā)明化合物用于治療HCMV感染的適應(yīng)性可在以下動物模型中給出HCMV Xenograft-Gelfoam模型動物3-4周的雌性免疫缺陷鼠(16-18g),F(xiàn)ox Chase SCID或Fox ChaseSCID-NOD或SCID-biege購自商業(yè)飼養(yǎng)者(Taconic M+B,JacksonUSA)。將動物在無菌條件(包括寢具和飼料)下在隔離器中收養(yǎng)。
病辣生長人巨細(xì)胞病毒(HCMV),Davis或AD169菌株體外在人胚胎包皮纖維母細(xì)胞(NHDF細(xì)胞)上生長。在NHDF細(xì)胞已被感染成多重感染(M.O.I.)0.01-0.03之后,將病毒感染的細(xì)胞在5-10天之后收獲和在最小基本介質(zhì)(MEM),具有10%DMSO的10%胎畜牛血清(FCS)的存在下在40攝氏度下儲存。在對病毒感染細(xì)胞的系列10步稀釋之后,針對在用中性紅活體染色之后的匯合NHDF細(xì)胞的24井板測定滴定值。
海綿的制備,移植,治療和評估1×1×1cm尺寸的膠原海綿(Gelfoam;Peasel & Lorey公司,定貨No.407534;K.T.Chong等人,第39界抗微生物劑和化學(xué)治療交叉科學(xué)會議的摘要,1999,p.439)起始用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)潤濕,夾帶的氣泡通過脫氣而去除,并隨后儲存在MEM+10%FCS中。1×106病毒感染的NHDF細(xì)胞(被HCMV Davis或HCMV AD169M.O.I.=0.03感染)在感染之后3小時分離,并以每滴20μl MEM,10%FCS,加入濕海綿。在約16小時之后,將加載感染細(xì)胞的海綿用25μl具有5ng/μl堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的PBS/0.1%BSA/1mM DTT培養(yǎng)。為進(jìn)行移植,將免疫缺陷鼠用阿弗丁或氯胺酮/賽拉嗪/吖丙嗪混合物麻醉,使用剃須刀將背上的皮毛去除,表皮打開1-2cm,去載并將濕的海綿在背皮之下移植。外科傷口用組織膠封口。在移植之后6小時,對鼠可進(jìn)行首次治療(在手術(shù)那天進(jìn)行一次治療)。在隨后的日子里,在8天時間內(nèi),鼠口服一天三次(7.00點(diǎn)和14.00點(diǎn)和19.00點(diǎn)),一天二次(8.00點(diǎn)和18.00點(diǎn))或一天一次(14.00點(diǎn))用物質(zhì)進(jìn)行處理。每日劑量是例如3或10或30或60或100mg/kg體重,給藥體積是10ml/kg體重。物質(zhì)以具有2%DMSO的0.5%濃度的Tylose懸浮液或0.5%濃度的Tylose懸浮液的形式配制。在移植之后9天和在最后的物質(zhì)給藥之后16小時,將動物無痛地屠宰并取出海綿。病毒感染的細(xì)胞通過膠原酶消化(330U/1.5ml)從海綿中釋放和在MEM,10%胎畜牛血清,10%DMSO的存在下在-140攝氏度下儲存。在病毒感染的細(xì)胞的系列10步稀釋之后進(jìn)行評估在使用中性紅進(jìn)行活體染色之后測定匯合NHDF細(xì)胞的24井板上的滴定值。測定在物質(zhì)治療與安慰劑治療的對照組相比的感染細(xì)胞或感染病毒顆粒的數(shù)目(感染中心分析)。
CYP抑制分析為了研究CYP3A4的機(jī)理基(不可逆)抑制,不同的濃度的試驗物質(zhì)使用人肝臟微粒體(2mg/ml微粒體蛋白質(zhì))在磷酸鉀緩沖劑(pH7.4)中在加入NADPH產(chǎn)生體系(NADP+,葡萄糖-6-磷酸鹽,葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶)的情況下在37攝氏度下培養(yǎng)。在各種時間點(diǎn),從培養(yǎng)物中取出2個等分試樣。
第一等分試樣在新培養(yǎng)溶液(磷酸鹽緩沖劑,NADPH產(chǎn)生體系和10μM咪達(dá)唑侖)中在37攝氏度下培養(yǎng)(1∶50)另外10min。培養(yǎng)隨后使用在冰上的乙腈而停止,將蛋白質(zhì)在離心機(jī)中在15000g制粒并使用標(biāo)準(zhǔn)HPLC/MS方法分析上層清液的1′-羥基咪達(dá)唑侖的形成情況。
第二等分試樣使用在冰上的乙腈而停止和使用HPLC/UV/MS分析剩余的試驗物質(zhì)。
由這兩組分析數(shù)據(jù)確定對不可逆抑制典型的參數(shù)(kinact,Ki和分配比率r),和使用這些數(shù)據(jù)評估試驗物質(zhì)(參見A.Madan等人,A.D.Rodrigues(編輯)″藥物-藥物相互作用″,″藥物和藥物科學(xué)″,Vol.116,ISBN 0-8247-0283.2,Marcel Dekker Inc.,New York,2002)。
C.藥物組合物的實施方案本發(fā)明化合物可按照以下方式轉(zhuǎn)化成藥物制劑片劑組成100mg實施例1的化合物,50mg乳糖(單水合物),50mg玉米淀粉(天然),10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(來自BASF,Ludwigshafen,德國)和2mg硬脂酸鎂。
片劑重量212mg。直徑8mm,曲率半徑12mm。
生產(chǎn)將活性成分、乳糖和淀粉的混合物使用PVP在水中的5%濃度的溶液(m/m)造粒。將粒劑隨后干燥和與硬脂酸鎂混合5min。該混合物使用常規(guī)壓片機(jī)壓縮(參見以上片劑的形式)。用于壓縮的壓縮力的標(biāo)準(zhǔn)是15kN。
可口服給藥的懸浮液組成1000mg實施例1的化合物,1000mg乙醇(96%),400mg Rhodigel(黃原膠,來自FMC公司,Pennsylvania,USA)和99g水。
10ml口服懸浮液相當(dāng)于單劑量的100mg本發(fā)明化合物。
生產(chǎn)Rhodigel懸浮在乙醇中,并將活性成分加入懸浮液。水在攪拌下加入。將混合物攪拌約6h直至Rhodigel的膨脹完成。
可靜脈內(nèi)給藥的溶液組成10-500mg實施例1的化合物,15g聚乙二醇400和250g水用于注射。
生產(chǎn)
實施例1的化合物與聚乙二醇400一起在攪拌下溶解在水中。對溶液進(jìn)行無菌過濾(孔直徑0.22μm)和在無菌條件下分配到熱消毒灌輸瓶中。將后者用灌輸塞和修邊蓋密封。
權(quán)利要求
1.下式化合物和其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物 其中Ar表示可被1至3個取代基取代的芳基,其中取代基相互獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、甲?;?、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基、鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、氨基羰基和硝基,其中烷基可被1至3個取代基取代,其中取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、氨基、烷基氨基、羥基和芳基,或芳基上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán),且必要時存在的第三取代基獨(dú)立地選自所提及的基團(tuán),R1表示氫、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、氰基、鹵素、硝基或三氟甲基,R2表示氫、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、鹵素、硝基或三氟甲基,R3表示氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、氰基、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基磺?;蛲榛被酋;?,或基團(tuán)R1、R2和R3之一表示氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、硝基或三氟甲基,且另外兩個與它們所連接的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán),R4表示氫或烷基,R5表示氫或烷基,或哌嗪環(huán)中的基團(tuán)R4和R5連接到在直接相對的碳原子上并形成視需要被1或2個甲基基團(tuán)取代的亞甲基橋,R6表示烷基、烷氧基、烷基硫代、甲?;?、羧基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基、鹵素、氰基、羥基或硝基,R7表示氫、烷基、烷氧基、烷基硫代、甲酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基、鹵素、氰基,羥基或硝基,和R8表示氫、烷基、烷氧基、烷基硫代、甲?;?、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、三氟甲基,鹵素、氰基、羥基或硝基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其特征在于Ar表示可被1至3個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基、羥基、氨基、C1-C6-烷基氨基和硝基,或苯基上的兩個取代基與它們所連接的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán),且必要時存在的第三取代基獨(dú)立地選自所提及的基團(tuán),R1表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基硫代、氟或氯,R2表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基硫代、氟或氯,R3表示C1-C4-烷基、氰基、氟、氯、硝基、三氟甲基或C1-C3-烷基磺?;?,或基團(tuán)R1、R2和R3之一表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氰基、鹵素、硝基或三氟甲基,且另外兩個與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán),R4表示氫或甲基,R5表示氫,R6表示C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羧基、氨基羰基、三氟甲基、氟、氯、氰基、羥基或硝基,R7表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、氰基或羥基,和R8表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、氰基或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其特征在于Ar表示可被1或2個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟和氨,R1表示氫、甲基、甲氧基、甲基硫代、氟或氯,R2表示氫,R3表示甲基、異丙基、叔丁基、氰基、氟、氯、硝基或三氟甲基,R4表示氫,R5表示氫,R6表示氨基羰基、氟、氯、氰基或羥基,R7表示氫,和R8表示氫、氟或氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物,特征在于R1表示氫、甲基、甲氧基或氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物,特征在于R1表示甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物,特征在于R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4-6之一的化合物,特征在于R2表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物,特征在于R3表示三氟甲基、氯、甲基、異丙基或叔丁基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物,特征在于R3表示三氟甲基、氯或甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物,特征在于R1通過與苯基環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的位置連接到苯基環(huán)上,R3通過苯基環(huán)的連接點(diǎn)與R1相對的間位連接到苯基環(huán)上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4-10之一的化合物,特征在于R4和R5表示氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的化合物,特征在于R6表示氟。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4-12之一的化合物,特征在于R7表示氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4-13之一的化合物,特征在于R8表示氫,甲基或氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4-14之一的化合物,特征在于Ar表示可被1或2個取代基取代的苯基,其中取代基相互獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟和氯。
16.一種用于制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法,其特征在于將下式化合物與堿或酸反應(yīng) 其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定義如權(quán)利要求1,R9表示烷基、優(yōu)選甲基或乙基或叔丁基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的用于治療和/或預(yù)防疾病的化合物。
18.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物并結(jié)合有惰性非毒性的藥物可接受的輔助物質(zhì)的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防病毒感染的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途,特征在于病毒感染是人巨細(xì)胞病毒(HCMV)或另一代表性皰疹病毒的感染。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物用于治療和/或預(yù)防病毒感染。
22.一種通過給藥抗病毒有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物、根據(jù)權(quán)利要求18的藥物或根據(jù)權(quán)利要求19或20得到的藥物而用于控制人和動物的病毒感染的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的二氫喹唑啉及其制備方法以及其制備用于治療和/或預(yù)防疾病,尤其是用作抗病毒劑,尤其是針對巨細(xì)胞病毒的藥物的用途。
文檔編號A61K31/517GK1784390SQ200480011928
公開日2006年6月7日 申請日期2004年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者T·溫伯格, J·鮑梅斯特, U·貝茨, M·耶斯克, T·蘭佩, S·尼科利克, J·里夫施萊格, R·肖赫-羅普, F·敘斯邁爾, H·齊默曼, R·格羅澤爾, K·亨寧格爾, G·休利特, J·克爾德尼希, D·朗, P·內(nèi)爾 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司
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