專利名稱：取代的1,2,3,4－四氫化萘衍生物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及游離堿形式的新的哌啶基或哌嗪基取代的1，2，3，4-四氫化萘衍生物(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋物，或其可藥用的鹽，它們的制備方法，含有所述治療活性化合物的藥物組合物以及所述活性化合物在治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的之一是提供用于治療用途的化合物，尤其是對哺乳動物(包括人)中被稱為h5-HT1B受體(以前稱作5-HT1Dβ受體)的5-羥色胺受體亞群具有選擇性作用的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供口服后具有治療作用的化合物?，F(xiàn)有技術(shù)作為5-HT1D拮抗劑的不同種類的哌嗪基取代的N-苯甲酰苯胺衍生物特別地公開于EP 533266、EP 533267、EP 533268、GB2273930和WO 95/11243中。
WO 94/13659公開了極為廣泛的一類稠合苯并化合物，在其芳香環(huán)中具有對位取代的哌啶基或哌嗪基，據(jù)稱該類化合物可與5-HT1A受體結(jié)合。
WO 94/21619公開了可以被哌啶基或哌嗪基取代的全芳香萘環(huán)體系，該化合物據(jù)稱也是有效的血清素(5HT1)激動劑和拮抗劑。
EP 402923公開了2-氨基烷基或亞烷基芳族取代的1，2，3，4-四氫化萘衍生物，在四氫化萘環(huán)的5位上進(jìn)一步被氮取代，該化合物起多巴胺激動劑的作用。發(fā)明背景各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁、焦慮等看來與神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的失調(diào)有關(guān)，后者也稱作血清素。最常用于治療抑郁的藥物的作用據(jù)信是改進(jìn)這些生理激動劑中之一或二者的神經(jīng)傳遞作用。似乎5-HT神經(jīng)傳遞作用的增強主要是影響受壓抑的情緒和焦慮，而去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞作用則影響抑郁患者中發(fā)生的遲緩癥狀。本發(fā)明涉及對5-HT神經(jīng)傳遞作用有影響的化合物。
血清素，或5-HT活性被認(rèn)為與很多不同類型的精神病有關(guān)。例如認(rèn)為5-HT活性增加與焦慮有關(guān)，而5-HT釋放的減少則與抑郁有關(guān)。血清素還與各式各樣的病癥有關(guān)，例如飲食紊亂、胃腸失調(diào)、心血管調(diào)節(jié)及性行為等。5-HT受體5-HT的各種作用可能與含血清素的神經(jīng)元激發(fā)幾種激素(如皮質(zhì)醇、促乳素、β-內(nèi)啡肽、加壓素等)的分泌有關(guān)。這些激素的分泌都在特定的基礎(chǔ)上受幾種不同的5-HT(血清素)受體亞型調(diào)節(jié)。借助分子生物學(xué)技術(shù)，目前已將這些受體分類成5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，其中5-HT1受體進(jìn)一步分成5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亞型。各受體亞型與不同的血清素功能有關(guān)并具有不同的性質(zhì)。5-HT傳遞的調(diào)節(jié)5-HT在神經(jīng)末端的釋放受兩種不同亞型的5-HT受體反饋調(diào)節(jié)。抑制性5-HT1A自身受體位于縫際核中細(xì)胞體上，在受5-HT激發(fā)時它減小5-HT神經(jīng)元中的脈沖傳播，從而減少了神經(jīng)末端處的5-HT釋放。另一種抑制性5-HT受體亞型位于5-HT神經(jīng)末端上，這種h5-HT1B受體(在嚙齒動物中為r-5HT1B受體)通過控制釋放出的5-HT的數(shù)量調(diào)節(jié)5-HT的突觸濃度。這些末端自身受體的拮抗劑因此能通過神經(jīng)沖動增加釋放出的5-HT的數(shù)量，這在體外和體內(nèi)試驗中都得到顯示。
因此，使用末端h5-HT1B自身受體的拮抗劑將增大突觸的5-HT濃度并增強在5-HT體系內(nèi)的傳遞。這樣就會產(chǎn)生抗抑郁作用，從而使其可作為治療抑郁的藥物。
還存在其它位置的h5-HT1B受體亞型。這些突觸后受體中大部分像是位于其它神經(jīng)元系統(tǒng)的神經(jīng)末端上(所謂雜受體)。因為h5-HT1B受體調(diào)節(jié)抑制性響應(yīng)，所以這種受體亞型的拮抗劑也會增加非5-HT的其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
具有h5-HT1B活性的化合物可以根據(jù)熟知和公認(rèn)的藥理試驗分成全面激動劑、部分激動劑和拮抗劑。發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供對h5-HT1β受體具有選擇性作用(優(yōu)選拮抗性質(zhì))并具有良好生物藥效率的化合物。研究了對于選自如5-HT1A、5-HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受體的其它受體的作用。
因此，本發(fā)明提供了作為(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋物的游離堿形式的式I化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，它們對h5-HT1B受體具有高度選擇性作用，在口服后顯示出充分的生物藥效率，
其中X是N或CH；Y是NR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2或NR2SO2，其中R2是H或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基是苯基或含選自N、O和S的一或二個雜原子的雜芳環(huán)，并可被R4和/或R5單或雙取代；其中R4是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基；含有選自N、O、S、SO和SO2的一或二個雜原子的任選取代的雜環(huán)，其中取代基是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；含有選自N、O和S的一或二個雜原子的任選取代的雜芳環(huán)，其中取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；或COR8；其中R6是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；和R8是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基，含有選自N、O和S的一或二個雜原子的雜芳環(huán)，或含有選自N、O、S、SO和SO2的一或二個雜原子的雜環(huán)；其中R5是H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；n是0-4；R9是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7；含有選自N、O和S的一或二個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中取代基是C1-C6烷基；或COR8；其中R6、R7和R8的定義同上。
在本文中，C1-C6烷基可以是直鏈或支鏈。C1-C6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基。
在本文中，C1-C6烷氧基可以定直鏈或支鏈。C1-C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基。
在本文中，C3-C6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在本文中，鹵素可以是氟、氯、溴或碘。
在本文中，含有選自N、O和S的一或二個雜原子的雜芳環(huán)優(yōu)選是5-或6-元雜芳環(huán)，可以是呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。雜芳環(huán)可以是取代的或未取代的。
在本文中，含有選自N、O、S、SO和SO2的一或二個雜原子的雜環(huán)可以任意地含有羰基官能基，優(yōu)選是5-、6-或7-元雜環(huán)，可以是咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基，優(yōu)選哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和4-哌啶酮-1-基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物，其中Y是NHCO或CONH，即酰胺。在這些化合物中，優(yōu)選其中R9是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OCHF2或OCH2F，且R3是未取代的苯基或者單或雙取代的苯基，尤其是鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈谋交幕衔?，特別優(yōu)選其中取代基R4是苯基、苯基-C1-C6烷基、環(huán)己基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、正丁氧基或COR8，其中R8是苯基、環(huán)己基、4-哌啶酮-1-基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3、哌啶子基或NR6R7的化合物。取代基組合實例X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是COR8，R8是環(huán)己基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是氫，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基，苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是COR8、R8是嗎啉代，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是COR8，R8是嗎啉代，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是COR8，R8是環(huán)己基，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是COR8，R8是NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是COR8，R8是NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；
X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是哌啶子基、R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代、R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；
X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代、R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是COR8、R8是嗎啉代，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代、R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代、R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是嗎啉代、R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R4是COR8，R8是嗎啉代，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代、R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；
X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是OCH3；X是N，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是嗎啉代，R5是H，R9是OCH3；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是N，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是哌啶子基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是CONR2，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是(CH2)2-苯基，R9是CH3、C2H5或C3H7；X是CH，Y是NR2CO，R1是H、CH3、C2H5或C3H7，R2是H，R3是CH2-苯基，R4是苯基、苯甲基或苯乙基，R5是H，R9是CH3、C2H5或C3H7。優(yōu)選的化合物是(R)-N-[ 5-甲氧基甲基]-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺；N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺；N-(嗎啉代羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-(4-嗎啉代羰基)苯甲酰胺；(R)-N-[5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺。
本發(fā)明化合物是游離堿形式的外消旋物或(R)-或(S)對映體，或是其可藥用鹽或溶劑化物。(R)-對映體形式的化合物是優(yōu)選的化合物。
有機酸和無機酸都可用來形成本發(fā)明化合物的無毒的可藥用酸加成鹽。示例性的酸有硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、棕櫚酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、蘋果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、氨茴酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、4-羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸、3，5-二羥基苯甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、萘磺酸、抗壞血酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。利用本領(lǐng)域已知的方法，可容易地制備這些鹽。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選溶劑化物是水合物。藥物制劑本發(fā)明的第二方面提供了含有治療有效量的式I化合物作為活性組分的藥物制劑，其中式I化合物是游離堿形式的對映體或外消旋物，或其可藥用鹽或溶劑化物，并任選地與稀釋劑、賦形劑或惰性載體相組合。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物通常以藥物制劑的形式經(jīng)口、直腸或注射給藥，制劑中含有游離堿形式的活性組分或其可藥用的無毒酸加成鹽，例如藥學(xué)上可接受劑型的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等。所述劑型可以是固體、半固體或液體制劑。通常地，活性物質(zhì)占制劑重量的0.1～99％，更具體地說，占注射用制劑重量的0.5～20％，口服用制劑重量的0.2～50％。
為制備含本發(fā)明化合物的口服單位劑型的藥物制劑，可以將選擇的化合物與固體賦形劑(如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉，纖維素衍生物)、粘合劑(如明膠或聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等)混合，然后壓制成片。如果需要包衣片劑，可以將上述制備的核心用濃糖溶液包覆，該溶液中可含有阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等?；蛘呤?，可以用溶于易揮發(fā)有機溶劑或有機溶劑混合物的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物包覆藥片。在這些涂層中可以加入染料以便容易區(qū)分含不同活性物質(zhì)或不同數(shù)量活性化合物的藥片。
為制備軟明膠膠囊，可以將活性物質(zhì)與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊中可以含有利用上述用于片劑的賦形劑，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或者明膠形成的活性物質(zhì)的顆粒。液態(tài)或半固態(tài)的藥物也可裝入硬明膠膠囊中。
直腸給藥的劑量單位可以是溶液或懸浮液，或者可以制備成含有活性物質(zhì)與中性脂肪基料的混合物的栓劑形式，或是含有與植物油或石蠟油混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊。口服用的液體制劑可以是糖漿或懸浮液形式，例如含有約0.1至約20％重量本文所述活性物質(zhì)的溶液，其余為糖和乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物。這類液體制劑可任選地含有著色劑、矯味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。
用于非腸道給藥的注射溶液可以制備成活性物質(zhì)的水溶性可藥用鹽的水溶液，優(yōu)選濃度為約0.1至約10％重量。這些溶液還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可以各種劑量單位安瓿劑的形式提供。
本發(fā)明化合物在用于人類治療時的合適日劑量，對于口服給藥，約是每kg體重0.01～100mg，對于非腸道給藥，是每kg體重0.001～100mg。
本發(fā)明化合物可以與5-HT重攝取抑制劑如氟西汀、氟苯哌苯醚、西酞普蘭、氯丙咪嗪、舍曲林、丙氨苯丁酯或氟戊肟胺組合使用，優(yōu)選氟苯哌苯醚或西酞普蘭。另一種可能的組合是將本發(fā)明化合物與一種單胺氧化酶抑制劑一起使用，例如摩氯苯胺、反苯環(huán)丙胺、溴法羅明或苯乙肼，優(yōu)選摩氯苯胺或苯乙肼。還有一種可能的組合是本發(fā)明化合物與5-HT1A拮抗劑合用，例如WO 96/33710中公開的化合物，優(yōu)選(R)-5-氨甲酰-3-(N，N-二環(huán)丁氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。醫(yī)學(xué)及藥學(xué)應(yīng)用本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物作為h5-HT1B拮抗劑、部分激動劑或全面激動劑，優(yōu)選作為拮抗劑的治療用途，以及在治療5-羥基色胺介導(dǎo)的病癥中的應(yīng)用。這些病癥的實例是CNS病癥，例如情緒障礙(抑郁、嚴(yán)重抑郁發(fā)作、精神抑郁、季節(jié)性情感性精神疾患、雙相障礙的抑郁期)、焦慮癥(強迫癥、有或無恐曠癥的恐慌癥、社交恐怖癥、特異恐怖癥、泛化焦慮癥、創(chuàng)傷后緊張癥)病態(tài)人格(沖動控制失調(diào)，拔毛發(fā)癖)肥胖、厭食、貪食、經(jīng)前綜合癥、性欲紊亂、酒精中毒、濫吸煙草、孤獨癥、注意力不集中癥、活動亢進(jìn)癥、偏頭痛、記憶障礙(與年齡有關(guān)的記憶損傷、早老性和老年性癡呆)、病態(tài)攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌失調(diào)(例如血內(nèi)催乳激素過多癥)、中風(fēng)、運動障礙、帕金森氏癥、體溫調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓。羥色胺介導(dǎo)的病癥的其它實例有尿失禁、血管痙攣和腫瘤生長控制(如肺癌)。制備方法本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。在關(guān)于這些方法的以下描述中應(yīng)該清楚，如果需要，應(yīng)該用有機合成領(lǐng)域?qū)I(yè)人員容易理解的方式在各個反應(yīng)物和中間體上加上合適的保護(hù)基并隨后將其除掉。使用這些保護(hù)基的常規(guī)方法及合適的保護(hù)基的實例在例如“有機合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，1991中有說明。制備中間體的方法1.在Y是NR2CO和X是N的情形下(i)式II化合物(作為外消旋物或?qū)τ丑w)經(jīng)芐基化得到式III化合物
這可以通過與合適的芐基化試劑，例如芐基鹵(如芐基溴或芐基氯)或活化的醇(例如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯)反應(yīng)實現(xiàn)。此反應(yīng)可以用式II化合物的鹽或堿在含合適堿(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的合適溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中于+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。合適的催化劑例如碘化鉀或碘化鈉的存在能提高反應(yīng)的速度。化合物II中的氮也可以通過在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉存在下，或者用H2和含鈀、鉑、銠或鎳的合適催化劑，在合適的溶劑(如四氫呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇)中，用芳基醛將其通過還原性烷基化加以保護(hù)。質(zhì)子給體如對甲苯磺酸可用來催化亞胺/烯胺的形成，用適當(dāng)?shù)乃崛缫宜嵴{(diào)節(jié)pH至略酸性可加速反應(yīng)，得到化合物III。
(ii)式III化合物的去甲基化得到式IV化合物
此反應(yīng)可用酸性試劑(如HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl水溶液)或用堿性親核試劑(如CH3C6H4S-或C2H5S-)在合適的溶劑中處理式III化合物來進(jìn)行。合適的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，反應(yīng)可以在-78℃至+60℃的溫度下進(jìn)行。
(iii)式IV化合物轉(zhuǎn)化成式V化合物
可以通過與式VI化合物反應(yīng)來進(jìn)行
其中X代表一個離去基團(tuán)，如鹵素(例如氯、溴或碘)或鏈烷基或芳基磺酰氧基(例如對甲苯磺酰氧基)，Ra和Rb是氫或低級烷基(如甲基)。此反應(yīng)可以用式IV化合物與堿(如K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH)反應(yīng)得到的鹽來進(jìn)行。反應(yīng)可以在合適的溶劑中，例如在非質(zhì)子溶劑如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、苯或石油醚中，于+20℃至+150℃下進(jìn)行。
(iv)式V化合物重排成式VII化合物
這可以在合適的溶劑(例如非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、1，1，3，3-四甲基脲、四氫呋喃或六甲基磷酸三酰胺)中，用合適的堿(例如K2CO3、KOH、叔丁醇鉀或NaH)在+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。溶劑中存在適當(dāng)濃度的共溶劑，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺，可以提高反應(yīng)速度。
(v)式VII化合物水解成式VIII化合物，這可以在合適的溶劑(如水、乙醇、甲醇或其混合物)中于使用酸(例如H2SO4、HCl或HBr)的酸性條件下進(jìn)行，反應(yīng)可在+20℃至+100℃下進(jìn)行；或者在合適的溶劑(如水、乙醇、甲醇或其混合物)中于使用堿(例如NaOH或KOH)的堿性條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度可為+20℃至+100℃。
(vi)式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式IX化合物
可以如下方式進(jìn)行a)與式X化合物反應(yīng)，
其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。此反應(yīng)可以在合適的溶劑中，例如在非質(zhì)子傳遞/無水溶劑(如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，于偶合劑如N，N′-羰基二咪唑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度可為+20℃至+130℃。反應(yīng)后將酰亞胺用合適的還原劑(如LiAlH4)在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中于+20℃至回流的溫度下進(jìn)行還原，或b)與式XI化合物反應(yīng)
其中X代表一個離去基團(tuán)，例如鹵素(如氯或溴)或烷基或芳基磺酰氧基(如對甲苯磺酰氧基)；R1是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。此反應(yīng)可在含有合適堿(例如K2CO3、NaHCO3或KOH)的合適溶劑(如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水與乙腈的混合物)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度可為+20℃至+150℃。
(vii)式IX化合物也可以通過外消旋物或?qū)τ丑w形式的式LVIII化合物的芐基化制備，
其中Re是鹵素，例如氯、溴或碘，通過與合適的芐基化試劑(例如芐基鹵，如芐基溴或芐基氯，或活化的醇，如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯)反應(yīng)得到式LIX化合物。此反應(yīng)可以用式LVIII化合物的鹽或堿在含有合適堿(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中于+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。合適催化劑(例如碘化鉀或碘化鈉)的存在能加速反應(yīng)。
(viii)式LIX化合物向式IX化合物(其中R1是氫，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)的轉(zhuǎn)化可以通過與式XXII化合物的反應(yīng)進(jìn)行。
此方法可以在含有合適堿(如叔丁醇鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)的合適溶劑，例如非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在合適的鈀催化劑如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2存在下進(jìn)行，其中X代表鹵素，如氯或溴，L代表合適的配體如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦，三苯基胂或二亞芐基丙酮，可以加或不加配體L′，例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(外消旋物或?qū)τ丑w)或三苯基胂、反應(yīng)溫度可為+20℃至+150℃，得到式IX化合物。
化合物L(fēng)IX向IX的轉(zhuǎn)化也可以如下進(jìn)行在合適的溶劑如非質(zhì)子傳遞溶劑(例如苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺)中，用試劑，例如(N，N′-二乙氨基)三丁基錫或三(二甲氨基)硼烷，將XXII轉(zhuǎn)化成氨基錫烷或氨基硼烷，然后采用上面所述的類似條件，得到式IX化合物。
(ix)式IX化合物經(jīng)鹵化形成式XII化合物
其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，此反應(yīng)可以通過用合適的鹵化劑(如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2)進(jìn)行芳族親電子取代來完成。反應(yīng)可用化合物IX的鹽或堿在合適的溶劑(例如乙酸、HCl/乙醇或水)中進(jìn)行，可以加或不加合適的堿，例如堿金屬乙酸鹽，如乙酸鈉，反應(yīng)溫度為-20℃至室溫。
式XII化合物也可以通過式IX化合物的芐基化來制備，使化合物IX與合適的芐基化試劑，例如芐基鹵(如芐基溴或芐基氯)或活化的醇(如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯)，在含合適堿(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中于+20℃至+150℃的溫度下反應(yīng)，得到式XII化合物。合適催化劑(例如碘化鉀或碘化鈉)的存在可以提高反應(yīng)速度。
(x)式XII化合物向式XIII化合物的轉(zhuǎn)化(其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R9是C1-C6烷基)可以如下進(jìn)行在合適的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用合適的烷基鋰或金屬(如丁基鋰、鋰或鎂屑)與式XII化合物進(jìn)行金屬-鹵素交換，隨后用合適的烷基鹵(如甲基碘、乙基溴或丙基碘)處理，反應(yīng)溫度可以是-78℃至室溫，然后通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中于+20℃至+120℃的溫度下，在合適的含鈀、銠、鉑或鎳催化劑上加氫，使芐基裂解，或者用其它的親電子試劑如乙醛或氯甲酸甲酯處理并隨后進(jìn)行合適的后處理。反應(yīng)可以在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
在使用乙醛作為親電子試劑的情形下，在上述反應(yīng)之后通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中于含鈀、銠、鉑或鎳的合適催化劑上加氫，將芐基醇還原并將芐基裂解，反應(yīng)可在+20℃至+120℃下進(jìn)行。
在使用氯甲酸甲酯作為親電子試劑的情形下，在上述反應(yīng)之后在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中用合適的還原劑(如氫化鋰鋁)將甲酯還原，反應(yīng)可在+20℃至回流溫度下進(jìn)行；然后通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中于含鈀、銠、鉑或鎳的合適催化劑上加氫，使芐基裂解并還原芐基醇，反應(yīng)可在+20℃至+120℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)R1是氫時，在鋰化步驟之前用合適的保護(hù)基，例如芐基或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它保護(hù)基，將哌嗪的氮保護(hù)起來，然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除掉保護(hù)基，得到式XIII化合物。
(xi)式XIII化合物(其中R1是氫)也可以通過如下方法制備，
式LIX化合物與式LXI化合物反應(yīng)，生成式LX化合物，其中Rc是合適的保護(hù)基，如芐基。
此方法可在含有合適堿(如叔丁醇鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)的合適溶劑，例如非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯，甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)中有合適的鈀催化劑存在，例如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2，其中X代表鹵素，如氯或溴，L代表合適的配體，如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦，三苯基胂或二亞芐基丙酮，可以加或不加配體L′，例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(外消旋物或?qū)τ丑w)或三苯基胂、反應(yīng)溫度可以是+20℃至+150℃，得到式LX化合物。
LIX向IX的轉(zhuǎn)化也可如下進(jìn)行在合適的溶劑例如非質(zhì)子傳遞溶劑(如苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，用試劑例如(N，N′-二乙氨基三丁基錫或三(二甲基氨基)硼烷)，將LXI轉(zhuǎn)化成氨基錫烷或氨基硼烷，然后采用上面所述的類似條件，得到式LX化合物。
(xii)鹵化式LX化合物，得到式LXII化合物，
此反應(yīng)可利用合適的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2進(jìn)行芳族親電子取代來完成。反應(yīng)可以在合適的溶劑如乙酸、HCl/乙醇或者含或不含合適堿(例如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉)的水中，用化合物L(fēng)X的鹽或堿在-20℃至室溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(xiii)式LXII化合物向式XIII化合物(其中R1是氫、R9是C1-C6烷基)的轉(zhuǎn)化可以如下進(jìn)行在合適的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用合適的烷基鋰或金屬(例如丁基鋰、鋰或鎂屑)進(jìn)行金屬-鹵素交換，隨后用合適的烷基鹵(如甲基碘、乙基溴或丙基碘)處理，反應(yīng)可以在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行；接著通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中于含鈀、銠、鉑或鎳的合適催化劑上加氫使芐基裂解，反應(yīng)溫度為+20℃至+120℃，或者用其它親電子試劑如乙醛或氯甲酸甲酯處理，然后進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮筇幚?。反?yīng)可以在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
在使用乙醛作為親電子試劑的情形下，在以上反應(yīng)之后，通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中于含鈀、銠、鉑或鎳的合適催化劑上加氫使芐基醇還原和芐基裂解，反應(yīng)溫度可以是+20℃至+120℃。
在使用氯甲酸甲酯作為親電子試劑的情形下，在以上反應(yīng)之后，于合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中用合適的還原劑(如氫化鋰鋁)，將甲酯還原，反應(yīng)可在+20℃至回流的溫度下進(jìn)行；然后在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中，于合適的含鈀、銠、鉑或鎳催化劑上加氫，使芐基裂解并將芐基醇還原，反應(yīng)可在+20℃至+120℃的溫度下進(jìn)行。
(xiv)其中R1是氫的式XIII化合物向其中Rc是合適保護(hù)基的式XIV化合物的轉(zhuǎn)化
可以在合適的溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用合適的保護(hù)劑(如二碳酸二叔丁酯)及合適的堿(如三乙胺或K2CO3)在-20℃至+60℃的溫度下對哌嗪環(huán)進(jìn)行保護(hù)來完成。
(xv)式IX化合物(其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)向式XV化合物(其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)的轉(zhuǎn)化，可以通過在含鈀、銠、鉑或鎳的合適催化劑上于合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中加氫使芐基裂解來進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃至+120℃。
(xvi)式XV化合物(其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)鹵化形成式XVI化合物
這可以通過用合適的鹵化試劑(如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2)進(jìn)行芳族親電子取代來完成。反應(yīng)可以用式XV化合物的鹽或堿在合適的溶劑，例如乙酸、HCl/乙醇或者含或不含合適堿(如堿金屬乙酸鹽，例如乙酸鈉)的水中，于-20℃至室溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(xvii)其中R1是氫的式XVI化合物向式XVII化合物的轉(zhuǎn)化
其中Rc是合適的保護(hù)基，此反應(yīng)可以在合適的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用合適的保護(hù)劑如二碳酸二權(quán)丁酯及合適的堿(如三乙胺或K2CO3)，在-20℃至+60℃的溫度下對哌嗪環(huán)進(jìn)行保護(hù)來完成。
(xviiii)式XVIII化合物(其中R9是C1-C6烷氧基)作為外消旋物或?qū)τ丑w經(jīng)鹵化形成式XIX化合物
這可以通過用合適的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2進(jìn)行芳族親電子取代來完成。反應(yīng)可以用式XVIII化合物的鹽或堿，在適當(dāng)?shù)娜軇缫宜?、HCl/乙醇或者含與不含適當(dāng)堿(如堿金屬乙酸鹽，例如乙酸鈉)的水中于-20℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
(xix)式XIX化合物(外消旋物或?qū)τ丑w)通過與合適的芐基化試劑反應(yīng)，例如與芐基鹵(如芐基溴或芐基氯)或活化的醇(如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯)反應(yīng)而芐基化，得到式XX化合物。此反應(yīng)可以用式XIX化合物的鹽或堿，在含合適堿(如三乙胺、NaOH、NaHCO3或K2CO3)的合適溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中于+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。合適催化劑(例如堿金屬鹵化物，如碘化鉀或碘化鈉)的存在可以提高反應(yīng)速度。
(xx)式XX化合物向式XXI化合物(其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R9是C1-C6烷氧基)的轉(zhuǎn)化，可以通過與其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基的式XXII化合物的反應(yīng)來進(jìn)行。
此方法可以在含合適堿(如叔丁醇鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)的合適溶劑中，例如在非質(zhì)子傳遞溶劑如苯，甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，于合適的鈀催化劑如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2存在下進(jìn)行，其中X代表鹵素如氯或溴，L代表合適的配體，例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦，三苯基胂或二亞芐基丙酮，可以加或不加配位體L′，例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(外消旋物或?qū)τ丑w)或三苯基胂、反應(yīng)可在+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
(xxi)式XXI化合物轉(zhuǎn)化成式XXIII化合物
其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R9是C1-C6烷氧基，此反應(yīng)可通過在合適的溶劑如乙酸或乙醇中，用含鈀、鉑、銠或鎳的催化劑加氫來進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃到+120℃。
(xxii)其中R1是氫的式XXIII化合物轉(zhuǎn)化成其中Rc是合適保護(hù)基的式XXIV化合物
此反應(yīng)可在合適的溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用合適的保護(hù)劑(如二碳酸二叔丁酯)及合適的堿(如三乙胺或K2CO3)對哌嗪環(huán)進(jìn)行保護(hù)來完成，反應(yīng)溫度為-20℃至+60℃。
(xxiii)式XXI化合物去烷基化，
得到式XXV化合物，其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，此反應(yīng)可通過在合適的溶劑中，用酸性試劑(例如HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl水溶液)或堿性親核試劑(如CH3C6H4S-或C2H5S-)處理該化合物來進(jìn)行。合適的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，反應(yīng)溫度可以是-78℃至+60℃。
(xxiv)式XXV化合物轉(zhuǎn)化成式XXVI化合物，
其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，反應(yīng)可以在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中，于+20℃至+120℃的溫度下，用含鈀、鉑、銠或鎳的催化劑加氫來進(jìn)行。
(xxv)其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基的式VII化合物轉(zhuǎn)化成其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基的式XXVII化合物，可以根據(jù)如下方法進(jìn)行在合適的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用合適的烷基鋰或金屬(如丁基鋰、鋰或鎂屑)進(jìn)行金屬-鹵素交換，隨后用合適的親電子試劑如溴甲基甲醚處理并接著進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮筇幚怼７磻?yīng)可在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
(xxvi)式XXVII化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化成式XXVIII化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)，可以通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中，于含鈀、銠、鉑或鎳的合適催化劑上加氫使芐基裂解來完成。反應(yīng)溫度可以是+20℃至+120℃。
(xxvii)式XXV化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)烷基化形成式XXIX化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)，可以在合適的堿(如NaOH或KOH)存在下，于合適的溶劑(如異丙醇或二噁烷)中，用合適的烷基化試劑(如一氯二氟甲烷)進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃至+80℃。
(xxviii)式XXIX(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化成式XXX化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)可以通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中，于合適的含鈀、銠、鉑或鎳的催化劑上加氫使芐基裂解來完成，反應(yīng)可在+20℃至+120℃的溫度下進(jìn)行。
(xxix)式XV化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化成式XXXI化合物(其中Y是NR2CO，R2是氫，R3是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，該芳基為苯基或含1或2個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)，且可被R4和/或R5單或雙取代)，可以在含合適堿(如三烷基胺，例如三乙胺)的合適溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用適當(dāng)?shù)幕罨人?如酰氯)進(jìn)行酰化來完成，或者在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，于合適的堿(如N-甲基嗎啉)存在下，用羧酸(R3COOH)及活化劑(例如N，N′-羰基二咪唑，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基次膦酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)可在+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。2.在Y是CONR2和X是N的情形下(i)在Johnson D.W，Mander L. N.于澳大利亞化學(xué)雜志(Aust.J.Chem.)1974，27，1277-1286中所述的式XXXII化合物(外消旋物或?qū)τ丑w)硝化，得到式XXXIII化合物
其中Rd為C1-C6烷基，此反應(yīng)可以在合適的溶劑如乙酸、乙酸酐或水中，用合適的硝化試劑如硝酸或硝酸與硫酸進(jìn)行芳族親電子取代來完成，反應(yīng)溫度為-20℃至室溫。
(ii)式XXXIII化合物的水解可以在酸性條件下，用酸(如H2SO4、HCl、HBr)在合適的溶劑(如水、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度可在+20℃至回流溫度之間，或者在堿性條件下，用堿(如NaOH或KOH)在合適的溶劑(如水、乙醇、甲醇或其混合物)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度可在+20℃至回流溫度之間，結(jié)果得到式XXXIV化合物。
(iii)式XXXIV化合物向式XXXV化合物(其中Y是CONR2)的轉(zhuǎn)化，可以根據(jù)如下方式進(jìn)行用合適的堿(例如三烷基胺如三乙胺)或用活化劑(例如N，N′-羰基二咪唑、N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基次磷酰氯)及合適的堿(如N-甲基嗎啉)，在合適的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氫呋喃)中，將式XXXIV化合物的酸官能基活化成?；u，例如?；?，隨后加入適當(dāng)?shù)陌坊虮桨稨NR2R3，其中R2是H或C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，該芳基是苯基或含選自N、O和S的1或2個雜原子的雜芳環(huán)，且可被R4和/或R5單或雙取代；該反應(yīng)可在0℃至+120℃的溫度下進(jìn)行。
(iv)式XXXV化合物向式XXXVI化合物的轉(zhuǎn)化，
其中Y是CONR2，R2是H或C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基是苯基或含有選自N、O和S的1或2個雜原子的雜芳環(huán)，且可被R4和/或R5單取代或雙取代)；該反應(yīng)可以通過在合適的溶劑(如乙醇、甲醇或乙酸)中用含鈀、鉑或鎳的催化劑在+20℃至+120℃的反應(yīng)溫度下加氫，或用連二亞硫酸鈉在合適的溶劑中還原來進(jìn)行。3.在X是CH和Y是NR2CO的情形下
(i)式XXXVII化合物(其中R9是C1-C6烷氧基)向式XXXVIII化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R9是C1-C6烷氧基)的轉(zhuǎn)化，可以在合適的無水溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用合適的烷基鋰或金屬(如丁基鋰，鋰或鎂屑)進(jìn)行金屬-鹵素交換，隨后用合適的N-烷基哌啶酮處理，再進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮筇幚韥硗瓿桑琋-烷基哌啶酮中的烷基(R1)是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，例如N-甲基-4-哌啶酮。此反應(yīng)可在-78℃至室溫下進(jìn)行。
(ii)式XXXVIII化合物可以通過在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用合適還原劑(如硼氫化鈉)和質(zhì)子化試劑(如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH)還原，形成式XXXIX化合物。此反應(yīng)可在0℃到回流的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(iii)式XXXIX化合物向式XL化合物的轉(zhuǎn)化可以通過用催化劑(如鈀、鉑、銠或鎳)，在適當(dāng)溶劑(如乙酸或乙醇)中，于+20℃至+120℃的反應(yīng)溫度下加氫來完成。4.在Y是NR2CO和R9位于6-位的情形下(i)式XLI化合物(外消旋物或?qū)τ丑w)經(jīng)芐基化得到式XLII化合物
可以通過與合適的芐基化試劑，例如與芐基鹵(如芐基溴或芐基氯)或活化的醇(如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯)反應(yīng)來進(jìn)行。此反應(yīng)可以用化合物XLI的鹽或堿在含合適堿(NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的合適溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃至+150℃。適當(dāng)催化劑(例如碘化鉀或碘化鈉)的存在可提高反應(yīng)速度。
(ii)式XLII化合物去甲基化得到式XLIII化合物
此反應(yīng)可通過在合適的溶劑中，用酸性試劑(例如HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl水溶液)或用堿性親核試劑(例如CH3C6H4S-或C2H5S-)處理該化合物來進(jìn)行。合適的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，反應(yīng)可在-78℃至+60℃下進(jìn)行。
(iii)式XLIII化合物轉(zhuǎn)化為式XLIV化合物可以在合適的溶劑(如二氯甲烷或四氯化碳)中，于堿(如2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺或吡啶)中，用例如三氟甲磺酸酐的化合物完成，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫。
(iv)式XLIV化合物向式XLV化合物(其中Rd是C1-C6烷基)的轉(zhuǎn)化可以在含合適堿(如三烷基胺，例如三乙胺)的合適溶劑(如二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺)中，于合適催化劑(如Pd(OAc)2)和合適配位體(如三苯膦，1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵或1，3-二(二苯基膦基)丙烷)及合適醇(如甲醇、乙醇或丙醇)存在下，在一氧化碳?xì)夥罩屑霸?0℃至120℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(v)式XLV化合物(其中Rd為C1-C6烷基)鹵化生成式XLVI化合物可以用合適的鹵化劑如1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲進(jìn)行。此反應(yīng)可以用式XLV化合物的鹽或堿，在合適溶劑(如CF3SO3H或H2SO4)中，于30℃至150℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(vi)式XLVI化合物向式XLVII化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)的轉(zhuǎn)化可以通過與式XXII化合物的反應(yīng)進(jìn)行，
其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。
此反應(yīng)可在含合適堿(如叔丁醇鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)的合適溶劑(例如非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行，反應(yīng)中存在合適的鈀催化劑如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2，其中X代表鹵素，例如氯或溴，L代表合適的配體，例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亞芐基丙酮，可以有或無配體L′，例如三苯膦、三鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(消旋物或?qū)τ丑w)或三苯胂，反應(yīng)可在+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
(vii)式XLVII化合物向式XLVIII化合物的轉(zhuǎn)化可以在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中，用合適的還原劑(如氫化鋰鋁)還原該烷基酯來完成，反應(yīng)可在+20℃至回流溫度下進(jìn)行，隨后通過在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中，于合適的含鈀、銠、鉑或鎳催化劑上加氫，使芐基裂解和芐基醇還原，此反應(yīng)可在+20℃至+120℃下進(jìn)行。
(viii)式XLVIII化合物也可以用如下方法制備通過與合適的?；瘎?例如三氟乙酰氯或三氟乙酸酐)反應(yīng)，將式XVIII化合物的氨基保護(hù)起來，得到式XLIX化合物。
此反應(yīng)可以用式XVIII化合物的鹽或堿在含合適堿(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的合適溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中，于-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
(ix)式XLIX化合物硝化生成式L化合物
這可以通過用硝化劑(如硝酸)，在合適溶劑(如乙酸)中處理化合物XLIX來進(jìn)行，反應(yīng)溫度可以是0℃至+30℃。
(x)式L化合物鹵化得到式LI化合物可以用合適的鹵化劑例如N-溴丁二酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲來完成。此反應(yīng)可以在含或不含適當(dāng)酸(如CF3SO3H或H2SO4)的溶劑(如氯仿或二氯甲烷)中，于0～+80℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
(xi)式LI化合物轉(zhuǎn)化成式LII化合物可以根據(jù)如下方法進(jìn)行a)在酸性條件下，用酸(例如H2SO4、HCl或HBr在合適的溶劑(如水、乙醇、甲醇或其混合物)中，將式LI化合物中的酰胺水解，反應(yīng)可在+20℃至+100℃下進(jìn)行；或在堿性條件下，用堿(例如NaOH或KOH)于合適的溶劑(如水、乙醇、甲醇或其混合物)中水解，反應(yīng)溫度可在+20℃至+100℃之間。隨后b)通過與合適的芐基化試劑反應(yīng)，例如與芐基鹵(如芐基溴或芐基氯)或活化的醇(例如甲磺酸芐酯或甲苯磺酸芐酯)反應(yīng)，將該伯胺芐基化。此反應(yīng)可在含合適堿(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的合適溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中，在+20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行，結(jié)果生成式LII化合物。合適催化劑(如碘化鉀或碘化鈉)的存在可以提高反應(yīng)的速度。
(xii)式LII化合物還原得到式LIII化合物的反應(yīng)，可以在合適的溶劑(如甲醇/水或乙醇/水混合物)中，于合適的還原劑(如亞硫酸氫鈉)存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃至+100℃。
(xiii)式LIII化合物向式LIV化合物的轉(zhuǎn)化
可以通過與式XI化合物反應(yīng)進(jìn)行
其中X代表一個離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯或溴，或是烷基或芳基磺酰氧基，例如對甲苯磺酰氧基，R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。此方法可在含有合適堿(例如K2CO3、NaHCO3或KOH)的合適溶劑(如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水與乙腈的混合物)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度可為+20℃至+150℃。
(xiv)式LIV化合物向式LV化合物(其中R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R9是C1-C6烷基)的轉(zhuǎn)化可以通過在合適的無水溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用合適的烷基鋰或金屬，(例如丁基鋰、鋰或鎂屑)進(jìn)行金屬-鹵素交換，隨后用合適的烷基鹵(如甲基碘、乙基溴或丙基碘)處理來完成，該反應(yīng)可在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行；或者是用其它的親電子試劑如乙醛或氯甲酸甲酯處理，隨后進(jìn)行合適的后處理。此反應(yīng)可在-78℃至室溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
在使用乙醛作為親電子試劑的情形下，在以上反應(yīng)后，在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中于合適的含鈀、銠、鉑或鎳催化劑上加氫，將芐基醇還原，反應(yīng)可在+20℃至+120℃進(jìn)行。
在使用氯甲酸甲酯作為親電子試劑的情形下，在以上反應(yīng)后，在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中，用合適的還原劑(如氫化鋰鋁)將甲酯還原，反應(yīng)可在+20℃和回流之間的溫度下進(jìn)行，隨后在合適的溶劑(如乙酸或乙醇)中通過在合適的含鈀、銠、鉑或鎳催化劑上加氫，將芐基醇還原，反應(yīng)可在+20℃至+120℃下進(jìn)行。
(xv)式LV化合物去甲基化得到式LVI，這可以在合適的溶劑中，用酸性試劑(如HBr、HI、HBr/乙酸、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl水溶液)或堿性親核試劑(如C2H5S-或CH3C6H4S-)處理該化合物來完成。合適的溶劑可以是乙酸、二氯甲烷或氯仿，反應(yīng)可在-78℃至+60℃下進(jìn)行。
(xvi)式LVI化合物向式LVII化合物的轉(zhuǎn)化可以通過用例如三氟甲磺酸酐等化合物，在合適的溶劑(如二氯甲烷或四氯化碳)中，在堿(如2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺或吡啶)存在下處理來進(jìn)行，反應(yīng)溫度可為-78℃至室溫。
(xvii)式LVII化合物向式XLVIII化合物的轉(zhuǎn)化可以根據(jù)如下方法進(jìn)行a)在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中，用合適的鈀催化劑(如乙酸鈀(II))及合適的配體(如三苯膦)，在合適酸(如甲酸)存在下處理式LVII化合物，反應(yīng)溫度為+20℃至+120℃，隨后b)在合適的溶劑(如甲醇)中，于甲酸銨和Pd/C存在下，在+20℃至回流的反應(yīng)溫度下反應(yīng)，結(jié)果生成式XLVIII化合物。最終產(chǎn)物的制備方法本發(fā)明的另一目的是用于制備通式I化合物的方法A(i)、A(ii)、B或C。A(i)在R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y是NR2CO，R2是氫，X、R3和R9同通式I中的定義(對某些?；瘎┟舾械娜〈?的情形下，用活化的羧酸R3-COL(其中L是一個離去基團(tuán))或用羧酸R3-COOH及活化劑將式A化合物?；?，
由此，方法A(i)的酰化反應(yīng)可以在含合適堿(例如三烷基胺，如三乙胺)的合適溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用合適的羧酸R3COL(其中R3定義如上，L是離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯)在-20℃至回流的溫度下進(jìn)行，或者是用羧酸R3COOH(其中R3定義如上)和活化劑(如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基膦酰氯)及合適的堿(如N-甲基嗎啉)，在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃至+150℃。A(ii)在R1是氫，Y是NR2CO，R2是氫，Rc是保護(hù)基，X、R3和R9同通式I中的定義(R9是對某些?；瘎┟舾械娜〈那樾纬?的情形下，用活化的羧酸R3-COL(其中L是離去基團(tuán))或用羧酸R3-COOH及活化劑將式B化合物?；?，隨后除去保護(hù)基Rc。
由此，方法A(ii)的酰化可以用合適的活化羧酸R3COL(其中R3是定義如上，L是離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯)，在含合適堿(例如三烷基胺，如三乙胺)的合適溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中，于-20℃至回流溫度下進(jìn)行，或者是用羧酸R3COOH(其中R3定義如上)和活化劑(例如N，N′-羰基二咪唑，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基膦酰氯)以及合適堿(例如甲基嗎啉)，在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為+20℃至+150℃，隨后通過在合適溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用合適酸(如三氟乙酸)在+20℃至+60℃的溫度下水解，除掉保護(hù)基Rc。B在Y是CONR2，R2、R3和R9同以上通式I中定義(R9是對某些烷基化試劑XI敏感的取代基的情形除外)的情形下，式C化合物與式XI化合物反應(yīng)(其中X是離去基團(tuán))，
由此，方法B的反應(yīng)可以用式XI化合物進(jìn)行，其中R1同式I中的定義，X是離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯或溴，或是烷基或芳基磺酰氧基，例如對甲苯磺酰氧基。此方法可在含或不含合適堿(如K2CO3、NaHCO3或KOH)的合適溶劑(如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水與乙腈的混合物)中，于+20℃至+150℃下進(jìn)行。C在Y是NR2CO， R9是氫，R1、R2和R3同以上通式I中定義的情形下，式D化合物與合適的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2反應(yīng)。
由此，方法C的反應(yīng)可以用合適的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2進(jìn)行芳族親電子取代來完成。該反應(yīng)可以用化合物D的鹽或堿，在合適的溶劑中，例如在乙酸、HCl/乙醇或者含或不含合適堿(例如堿金屬乙酸鹽，如乙酸鈉)的水中，于-20℃至室溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。中間體本發(fā)明的另一目的是下式化合物
其中X＝N或CH；Z＝NH2或COOH；R1是H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R9是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，OCF3，OCHF2，OCH2F，鹵素，CN，CF3，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，NR6R7，SO3CH3，SO3CF3，SO2NR6R7，含選自N和O的1或2個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)或芳環(huán)，其中取代基是C1-C6烷基；或是COR8；其中R6是H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7是H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；和R8是C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，CF3，NR6R7，苯基，含選自N、O和S的1或2個雜原子的雜芳環(huán)，或含選自N、O、S、SO和SO2的1或2個雜原子的雜環(huán)基，其中R6和R7定義如上。以及
其中Y是CONR2，其中R2是H或C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基是苯基或含有選自N、O和S的1或2個雜原子的雜芳環(huán)，且可被R4和/或R5單取代或雙取代；其中R4、R5和n的定義同上；R9是C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，OCF3，OCHF2，OCH2F，鹵素，CN，CF3，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，NR6R7，SO3CH3，SO3CF3，SO2NR6R7，含有選自N和O的1或2個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中取代基是C1-C6烷基；或COR8；其中R6、R7和R8定義同上。工作實施例以下實施例將示例說明(但不限制)本發(fā)明。實施例1(R)-2-N，N-二芐氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-8-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽(24g，0.11mol)的乙腈(600mL)溶液中加入碳酸鉀(53g，0.39mol)、碘化鉀(催化數(shù)量)和芐基溴(34mL，0.28mol)。將反應(yīng)混合物在攪拌下回流35小時。
將沉淀濾出并減壓除去乙腈后，殘余物分配在乙醚和水之中。分離出有機相，用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將其在硅膠柱上用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑純化。產(chǎn)量36g(91％)標(biāo)題化合物，為白色固體熔點105-107℃；[α]21D+124°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)357(100，M+)。實施例2(R)-7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚將(R)-2-N，N-二芐氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘(43g，0.12mol)溶于乙醚(800mL)中并滴加過量的HCl乙醇溶液。濾出沉淀并真空干燥，得到白色固體。將此粗產(chǎn)物(42g，0.11mol)溶于無水二氯甲烷(1L)中并冷卻到-60℃。向此溶液中滴加溶于100mL無水二氯甲烷中的三溴化硼(16mL，0.15mol)。反應(yīng)溫度升至-5℃并保持過夜。向此冰冷卻的溶液中滴加2M氫氧化銨水溶液，用二氯甲烷萃取該混合物二次。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到粗殘余物。在硅膠柱上層析(洗脫劑二氯甲烷)得到34g(產(chǎn)率93％)標(biāo)題化合物，為粘稠的透明油狀物[α]21D+118°(c1.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(53，M+)。實施例3(R)-2-(7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺將(R)-2-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚(10g，29mmol)在含氫化鈉(80％油分散體，0.96g，32mmol)的無水二噁烷(150mL)中攪拌1小時。加入4.8g(29mmol)2-溴-2-甲基丙酰胺(在Coutts，I.G.C.；Southcott，M.R.英國化學(xué)會志帕爾金匯刊(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)I，1990，767-770中提到)，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2.5小時。冷卻后濾出沉淀的溴化鈉，將濾液減壓蒸發(fā)，殘余物分配在水和二氯甲烷之間。分離出有機相，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠柱上純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。產(chǎn)量9.6g(76％)白色晶體標(biāo)題化合物熔點125-126℃；[α]21D+98°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(13，M+)。實施例4(R)-N-(7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚)-2-羥基-2-甲基丙酰胺向(R)-2-(7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺(9.1g，21mmol)在無水1.3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10mL)和無水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液加入氫化鈉(80％油中，1.4g，47mmol)，將反應(yīng)混合物在130℃下加熱8小時。將溶液倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。在硅膠柱上層析(洗脫劑氯仿/用NH3飽和的乙醇，100∶0.5)，得到7.6g(84％產(chǎn)率)白色晶體，熔點134-135℃；[α]21D+130°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(1，M+)。實施例5(R)-2-N，N-二芐氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-N-(7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(7.4g，17mmol)溶于乙醇(200mL)和20％鹽酸水溶液(300mL)的混合物中并加熱回流8小時。將乙醇減壓蒸發(fā)，殘留的溶液用乙醚洗二次，在冰浴上冷卻。在用45％氫氧化鈉水溶液堿化之后，將混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。用氯仿作洗脫劑在硅膠柱上純化，得到3.8g(產(chǎn)率76％)淺褐色油狀標(biāo)題化合物[α]21D+124°(c0.9，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)342(92，M+)。實施例6(R)-1-(7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2，6-二酮在攪拌下將1，1′-羰基二咪唑(6.0g，37mmol)加到甲基亞氨基二乙酸(2.7g，18mmol)在無水四氫呋喃(250mL)中的懸浮液里。將反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時。然后加入(R)-2-N，N-二芐氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(5.7g，17mmol)，繼續(xù)攪拌回流17小時。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(2.9g，18mmol)，繼續(xù)回流加熱17小時。減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用氯仿/飽和了NH3的乙醇(100∶0.5)作洗脫劑。產(chǎn)量6.6g(87％)油狀標(biāo)題化合物[α]21D+90°(c0.52，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(8，M+)。實施例7(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-1-(7-N，N-二芐氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮(1.4g，3.1mmol)加到氫化鋰鋁(0.57g，15mmol)在無水乙醚(70mL)中的懸浮液里。將反應(yīng)混合物回流加熱7小時。通過加入水(0.60mL)、15％NaOH水溶液(0.60mL)和再加水(1.8mL)使反應(yīng)猝滅。將混合物過濾，用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。用氯仿/飽和了NH3的乙醇(100∶2)作洗脫劑在硅膠柱上純化，得到1.0g(79％產(chǎn)率)粘稠油狀標(biāo)題化合物[α]21D+53°(c0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)425(2.M+)。實施例8(R)-5-溴-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(2.8g，6.5mmol)和乙酸鈉(6.8g，83mmol)的乙酸(100mL)溶液中一次加入溴(370μL，7.2mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留的固體分配在水和二氯甲烷之中，在冰浴上冷卻。水相用2M氫氧化鈉水溶液堿化，分離兩相。有機相用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠柱上純化，用氯仿/飽和了NH3的乙醇(100∶2)作為洗脫劑。產(chǎn)量2g(61％)粘稠的棕色油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)503和505(0.6，M+)。實施例9(R)-2-N，N-二芐氨基-5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(2.1g，4.7mmol)的乙酸(40mL)溶液中加入47％氫溴酸水溶液(20mL)將反應(yīng)物回流加熱7小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水(75mL)中并在冰浴上冷卻。用2M氫氧化鈉水溶液將該溶液堿化，用二氯甲烷萃取。分離兩相，有機相用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(95∶5∶0.5)作為洗脫劑在硅膠柱上純化，得到1.8g(89％產(chǎn)率)粘稠油狀標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)441(7，M+)。實施例10(R)-2-氨基-5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐氨基-5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(0.70g，1.6mmol)和甲酸銨(2.4g，38mmol)的甲醇(50mL)溶液加入承載在活性碳上的鈀(10％)。將混合物回流4小時后濾出鈀。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在乙醚和2M氫氧化銨之間。分離有機相，用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物用水和乙醚洗，然后減壓干燥。產(chǎn)量200mg(44％)灰色晶體熔點238-239℃，[α]21D+43°(c＝0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)261(65，M+)。實施例11(R)-N-[5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺向冰冷卻的(R)-2-氨基-5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(100mg，0.38mmol)和三乙胺(79μL，0.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中逐滴加入4-丁氧基苯甲酰氯的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。加完后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠柱上純化，用氯仿/甲醇/濃NH4OH(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率73mg(44％)無定形固體熔點125℃(分解)；[α]21D-20°(c＝0.25，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)437(16，M+)。實施例12(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(9.8g，39mmol)和二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(5.5g，32mmol)溶在正丁醇(80mL)中。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌，65小時后將混合物過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(95∶5∶0.5)作為洗脫劑在硅膠柱上純化，得到6.0g(51％產(chǎn)率)粘稠油狀標(biāo)題化合物[α]21D+72°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)411(2，M+)。實施例13(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(5.5g，13mmol)的甲醇(400mL)溶液加入甲酸銨(20g，0.32mol)和承載在活性碳(1.9g)上的鈀(10％)。將混合物回流1小時后濾出鈀。將溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物分配在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液之間。分離有機相，用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠柱上純化，用氯仿/乙醇/濃NH4OH(80∶20∶2.5)作為洗脫劑。產(chǎn)量2.4g(76％)油狀標(biāo)題化合物[α]21D+9.9°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)231(24，M+)。實施例14(R)-2-氨基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照實施例8的通用方去制備。在硅膠柱上純化，用二氯甲烷/乙醇/濃NH4OH(80∶20∶2)作為洗脫劑。得到0.8g(產(chǎn)率67％)粘稠的淺棕色油狀物[α]21D-6.2°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)309和311(3.5，M+)。實施例15(R)-4-(7-氨基-4-溴-5，6，7，8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯向冰冷卻的(R)-2-氨基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(0.8g，2.6mmol)和三乙胺(0.53mL，3.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入溶在二氯甲烷(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.56g，2.6mmol)。加完后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加水(10mL)，將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻。水相用2M氫氧化鈉水溶液堿化，分離各相。將有機相用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用氯仿/甲醇/濃NH4OH(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)量0.41g(38％)粘稠的無色油狀物[α]21D+13°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)409和411(75，M+)。實施例16(R)-N-[5-溴-8-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺將4-嗎啉代苯甲酸(0.50g，2.4mmol，見Degutis，J；Rasteikiene，L.；Degutiene，A.有機化學(xué)雜志(Zh.Org.Khim.)1978，14(10)，2060-2064)溶于亞硫酰氯(10mL)中。2分鐘后，減壓蒸除亞硫酰氯，殘余物用甲苯處理，再次減壓蒸除溶劑。將粗制的酰基氯(81mg，0.36mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，滴加到(R)-4-(7-氨基-4-溴-5，6，7，8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸酯(140mg，0.34mmol)和三乙胺(71μL，0.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里。加完后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后用稀的碳酸氫鈉水溶液洗，分離各相。有機相用Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析純化，用氯仿/飽和了NH3的乙醇(100∶2)作為洗脫劑。產(chǎn)量160mg(79％)無色粘稠油[α]21D-11°(c＝1，氯仿)；TSPMS m/z(相對強度)599和601(35，M++1)。實施例17(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向冰冷卻的(R)-N-[5-溴-8-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(150mg，0.26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。減壓蒸除溶劑，殘余物溶在20mL水中，用2M氫氧化鈉水溶液將其堿化，用二氯甲烷萃取。分離各相，有機相用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化，用氯仿/甲醇/濃NH4OH(90∶10∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)量94mg(72％)白色晶體熔點228-229℃；[α]21D-6°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)498和500(1.5，M+)。實施例18(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘向(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(4.0g，9.4mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入甲酸銨(14g，56mmol)和承載在活性碳(1.4g)上的鈀(10％)。將混合物回流3小時后濾除鈀。減壓蒸除溶劑，殘余物分配在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液之間。分離有機相，用Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用氯仿/甲醇/濃NH4OH(90∶9∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率1.9g(83％)油狀物[α]21D-27°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(5，M+)。實施例19(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照實施例8的通用方法制備。用氯仿/乙醇/濃NH4OH(80∶20∶2)作為洗脫劑在硅膠柱上純化，得到630mg(89％產(chǎn)率)粘稠的無色油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)323和325(20，M+)。實施例20(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照實施例16的通用方法制備。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(95∶5∶1)作洗脫劑在硅膠柱上純化，得到100mg(62％產(chǎn)率)白色晶體熔點245-246℃。[α]21D-23°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)512和514(1，M+)。實施例21(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽將(R)-2-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽(5.0g，23mmol)在氮氣氛下溶于乙酸(300mL)中。加入乙酸鈉(5.5g，70mmol)，隨后一次加入3.5g(23mmol)溴。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。減壓除去溶劑得到固體殘余物，將其分配在乙酸乙酯和NaOH(2M)之間。分離兩層，水相用乙酸乙酯萃取2次。將有機層合并，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到棕色油狀殘余物。通過加入HCl的乙醚溶液(3M)自乙醚/二氯甲烷中沉淀出HCl鹽產(chǎn)量7.7g(94％)。自甲醇中重結(jié)晶，得到針狀晶體標(biāo)題化合物熔點264-265℃；[α]21D+54°(c1，MeOH)EIMS(70eV)m/z(相對強度)257(30，M+，81Br)，255(31，M+，79Br)。實施例22(R)-8-溴-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽(4.5g，17.5mmol)、芐基溴(6.6g，38mmol)、碳酸鉀(9.7g，70mmol)和碘化鉀(100mg，催化數(shù)量)與乙腈(250mL)在氮氣氛下混合并回流18小時。減壓除去溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和2M氨水之間。分離各層，有機層用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到的殘余物用己烷/二氯甲烷(8∶2)作洗脫劑在硅膠柱上快速層析純化。得到油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量7.5g(98％)[α]21D+87°(c1，MeOH)EIMS(70eV)m/z(相對強度)437(12，M+，81Br)，435(13，M+，79Br)。實施例23(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘在氬氣氛下向(R)-8-溴-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘(19g，44mmol)在無水甲苯(500mL)中的溶液加入N-甲基哌嗪(5.9mL，53mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(0.41g，0.44mmol)、(R)-BINAP(0.82g，1.3mmol)和叔丁醇鈉(0.40mg，4.2mmol)，在85℃下攪拌此黑色溶液23小時，然后冷卻，過濾，減壓蒸發(fā)。用氯仿/NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，在硅膠柱上純化，得到19g(產(chǎn)率97％)粘稠的無色油狀物[α]21D+72°(c＝1，氯仿)EIMS(70eV)m/z(相對強度)455(15，M+)。實施例24(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物由(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照實施例10的通用方法制備。產(chǎn)率5.3g(82％)粘稠無色油狀物[α]21D+20°(c＝1.1，氯仿)EIMS(70eV)m/z(相對強度)275(53，M+)。實施例25(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向4-嗎啉代苯甲酸(0.92g，4.5mmol)；見Degutis，J；Rasteikiene，L.；Degutiene.A.有機化學(xué)雜志(Zh.Org.Khim)1978，14(10)2060-2064)在無水N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液加入1，1′-羰基二咪唑(0.76g，4.8mmol)，將反應(yīng)混合物在75℃加熱。當(dāng)停止放出CO2后(45分鐘后)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入溶在無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(1.2g，4.2mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時，減壓蒸除溶劑。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(180∶5∶0.5)作洗脫劑在硅膠柱上純化，隨后自乙酸乙酯和幾滴甲醇中重結(jié)晶，得到1.0g(產(chǎn)率53％)白色晶體熔點237-238℃。[α]21D-40°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)464(5，M+)。實施例26(R)-N-[5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-氰基苯甲酰胺此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘，按照實施例11的通用方法制備。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(95∶5∶0.5)作洗脫劑，在硅膠柱上純化，得到71mg(產(chǎn)率45％)淺棕色晶體熔點144℃(燒結(jié))。21D+15°(c＝0.25，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)390(12，M+)。實施例27(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘，按照實施例16的通用方法制備。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(96∶4∶0.3)作洗脫劑，在硅膠柱上層析純化，自乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶后得到93mg(產(chǎn)率52％)白色晶體熔點209-210℃；[α]21D-18°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)492(36，M+)。實施例28(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘，按照實施例16的通用方法制備。用氯仿/甲醇/濃NH4OH(96∶4∶0.3)作洗脫劑，在硅膠柱上純化，自乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶后得到110mg(64％產(chǎn)率)白色晶體熔點228-230℃；[α]21D-10°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)540和542(32，M+)。實施例295-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯將5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯(1.1g，5mmol；見Johnson，D.W.；Mander，L.N.澳大利亞化學(xué)雜志(Aust.J.Chem.)1974，8，1277-1286)溶于乙酸酐(20mL)中，用70％硝酸(0.4mL)在0℃下處理1小時，將混合物倒入冰水和乙醚中。分離出有機相，減壓蒸發(fā)，殘余物與二異丙基醚一起研磨，得到0.27g(20％)標(biāo)題化合物晶體熔點100-104℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)265(35，M+)。實施例305-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸將5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯(1.9g，7.1mmol)在甲醇(20mL)和2M NaOH(10mL)中的混合物回流1.5小時，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中并酸化之。分離出有機相，干燥，減壓蒸發(fā)，得到1.7g(產(chǎn)率95％)晶體熔點(自二異丙基醚/乙醇中結(jié)晶后)189-190℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)251(30，M+)。實施例31N-(4-嗎啉代苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸(1.3g，5mmol)、甲苯(20mL)和亞硫酰氯(1.8mL，25mmol)的混合物在80℃下加熱1小時。減壓去除溶劑，將殘余物溶在二氯甲烷(10mL)中后，加到4-嗎啉代苯胺(890mg，5mmol)和三乙胺(1.0g，10mmol)在二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液里。將混合物在20℃下攪拌2小時，加水，濾出沉淀，得到1.9g(90％)標(biāo)題化合物晶體熔點251-253℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)411(100，M+)。實施例32N-(4-嗎啉代苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將N-(4-嗎啉代苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(2.05g，5mmol)和連二亞硫酸鈉(3.5g，20mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)中的溶液在90℃加熱7小時。冷卻后將反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間，分離兩相，有機相用水洗二次，減壓蒸發(fā)。殘余物與二丙基醚/乙酸乙酯一起研磨，得到1.4g(產(chǎn)率72％)標(biāo)題產(chǎn)物晶體熔點219-222℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)381(70，M+)。實施例33N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將N-(4-嗎啉代苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(1.4g，3.5mmol)、二(2-氯乙基)甲胺鹽酸鹽(960mg，5mmol)和碳酸氫鈉(420mg，5mmol)在正丁醇(30mL)中的溶液于90℃下加熱5小時。冷卻后加入2M NH4OH(30mL)，將混合物在50℃下加熱1小時。分離兩相，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上用快速層析法純化，用氯仿/乙醇/濃NH4OH(90/10/0.3)作為洗脫劑，產(chǎn)量320mg(20％)標(biāo)題化合物熔點230-232℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)464(75，M+)。實施例34N-(4-嗎啉代羰基苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸(1.0g，4mmol)、甲苯(20mL)、N，N′-二甲基甲酰胺(10滴)和亞硫酰氯(1.5mL，20mmol)的混合物在60℃加熱1小時。減壓除去溶劑，殘余物溶在二氯甲烷(20mL)中后加到4-氨基苯甲酰嗎啉(820mg，4mmol，見Devlin.J.P.英國化學(xué)會志Perkin匯刊(J.Chem.Soc.Perkin Trans)I，1975，830-841)和三乙胺(800mg，8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的5℃溶液里。在20℃下攪拌20分鐘后加水，分離出有機相，干燥，減壓除去溶劑。油質(zhì)殘余物自二異丙基醚/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到1.2g(73％產(chǎn)率)晶狀標(biāo)題產(chǎn)物熔點186-189℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)439(20，M+)。實施例35N-(嗎啉代羰基苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將N-(4-嗎啉代羰基苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(1.3g，2.8mmol)和連二亞硫酸鈉(2.0g，11mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2.5mL)中的溶液于85℃下加熱3小時。冷卻后將反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間，分離兩相，有機相用水洗二次，減壓蒸發(fā)。將有機相干燥并蒸發(fā)。殘余物用二異丙基醚處理，得到310mg(產(chǎn)率30％)晶狀標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)409(100，M+)。實施例36N-(嗎啉代羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺將N-(嗎啉代羰基苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(280mg，0.69mmol)、二(2-氯乙基)甲胺鹽酸鹽(190mg，1.0mmol)和碳酸氫鈉(84mg，1.0mmol)在正丁醇(20mL)中的溶液于90℃下加熱5小時。冷卻后加入2MNH4OH(10mL)，將混合物在50℃下加熱1小時。將有機相減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上快速層析純化，用氯仿/乙醇/濃氫氧化銨(90∶10∶0.5)作洗脫劑，得到60mg(18％)標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)492(50，M+)。實施例37(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-8-溴-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘(6.8g，16mmol)在氮氣氛下溶于無水四氫呋喃(100mL)中。將溶液冷卻至-78℃，于3分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(11.7mL，1.6M，19mmol)。將混合物攪拌5分鐘，于3分鐘內(nèi)加入N-甲基-4-哌啶酮(5.4g，48mmol)。撤除冷卻浴，使溫度升至0℃，然后加水使反應(yīng)猝滅。分離各層，有機層用MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得到的殘余物自乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶純化。產(chǎn)量5.8g(77％)EIMS(70eV)m/z(相對強度)470(2，M+)。將該晶體(4.6g，9.8mmol)溶于甲苯，加入對甲苯磺酸(2.8g，15mmol)，將反應(yīng)混合物于氮氣下回流攪拌8小時，在Dean-Stark分水器中共沸蒸餾除去水。冷卻的反應(yīng)混合物用2M NaOH水溶液洗，分離各相，有機相用MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到粘性油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)452(1，M+)。將此油狀物(0.6g，1.3mmol)溶在甲醇(30mL)的水(15mL)溶液中，加入甲酸銨(1.7g，26mmol)和鈀(0.3g，10％，活性碳上)。將混合物回流45分鐘，濾除鈀。減壓蒸除溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和2M NH4OH溶液之間。分離出有機相，用Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到300mg(產(chǎn)率95％)標(biāo)題化合物。實施例38(R)-N-[5-甲氧基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫化萘，按照實施例16的通用方法制備。在硅膠柱上用二氯甲烷/乙醇/濃NH4OH(10∶1∶0.5)作為洗脫劑純化，得到135mg(產(chǎn)率53％)晶體熔點237-242℃(分解)；[α]21D-2°(c＝0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)463(15，M+)。實施例39N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺的對映異構(gòu)體的層析制備將N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺(5mg)溶于4mL洗脫劑中，該洗脫劑由乙腈和pH 3.0的磷酸鹽緩沖鹽組成，μ＝0.1(62.5∶37.5，v/v)。將此溶液在Nucleosil7 C18柱(25×250mm)上純化，用以上流動相除去后流出的雜質(zhì)。將收集的主組分級分在35-39℃下減壓濃縮。殘余物溶在30mL洗脫劑中，洗脫劑由10mM乙酸銨、二乙胺和乙酸組成(4000+2+2，v/v/v，pH5.26)，在手性AGP半制備柱(10×150mm)上使用相同固定相的防護(hù)柱進(jìn)行N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-甲酰胺對映體的手性半制備。采用2.0毫升/分的流速，在260nm下監(jiān)測。分別收集兩個對映體的級分，在35-39℃下減壓濃縮至體積約為5mL。將濃縮的級分用5M NaOH調(diào)節(jié)至pH10-11，用氯仿萃取。兩個有機相用水洗，用無水硫酸鎂干燥。經(jīng)玻璃毛過濾后，將有機濾液減壓蒸發(fā)，得到兩種對映體，為淺黃色固體。實施例40(R)-2-N，N-二芐氨基-5-(1-羥乙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-5-溴-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(1.4g，2.8mmol)溶于剛蒸餾的四氫呋喃(100mL)，用氬氣吹洗并冷卻至-78℃。向該溶液中加入叔丁基鋰(2.6mL，1.4M戊烷溶液，3.7mmol)，將此淺紅色溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入乙醛(320μL，5.7mmol)，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌10分鐘，0℃下攪拌2小時，室溫下10分鐘。加入水使反應(yīng)猝滅，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物分配在乙醚(100mL)和2M NH3(20mL)之間，水相用乙醚(20mL)萃取。合并的有機層用鹽水(20mL)洗，用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)，得到2.0g粗產(chǎn)物。在硅膠上用柱層析法純化，用氯仿/甲醇/濃氨水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到910mg(產(chǎn)率68％)標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫體ESI m/z(相對強度)470(100，M+1)。實施例41(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-(1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫化萘(1.6g，3.4mmol)溶于乙酸(80mL)中，在100℃下攪拌2小時。將溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物溶在甲醇(150mL)中。加入載在活性炭(600mg)上的鈀(10％)，溶液用氮氣吹洗。向溶液中加入甲酸銨(1.7g，28mmol)，該反應(yīng)混合物在65℃下攪拌2小時。濾出催化劑，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到1.3g粗產(chǎn)物。殘余物分配在二氯甲烷(120mL)和2N NH3(30mL)之間。有機相用鹽水(20mL)洗，用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到740mg(產(chǎn)率79％)標(biāo)題化合物，為白色半晶態(tài)固體EIMS(70eV)m/z(相對強度)273(24，M+)。實施例42(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺將4-嗎啉代苯甲酸(64mg，0.31mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1，1′-羰基二咪唑(52mg，0.32mmol)。在75℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時，冷卻至室溫。加入(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(80mg，0.29mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時。蒸除溶劑，殘余物真空干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上用制備型TLC純化，用氯仿/甲醇/濃NH3水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到85mg(59％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物為白色固體熔點234℃(分解)EIMS(70eV)m/z(相對強度)462(27，M+)。[α]21D-48°(c＝0.09，氯仿)。實施例43(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-(4-嗎啉代羰基)苯甲酰胺將4-嗎啉代羰基苯甲酸(180mg，0.77mmol，見醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1994，37(6)，4538-4554)和1，1′-羰基二咪唑(130mg，0.80mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中并在75℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(200mg，0.73mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，將反應(yīng)混合物攪拌60小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在二氯甲烷(60mL)和2M NH3(5mL)之間。有機相用鹽水(10mL)洗，用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到360mg粗產(chǎn)物。在硅膠上用柱層析法純化，用氯仿/甲醇/濃氨水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到240mg(65％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物為白色固體熔點213-214℃EIMS(70eV)m/z(相對強度)490(27，M+)。[α]21D-28°(c0.15，氯仿)。實施例44(R)-2-N，N-二芐氨基-5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘在攪拌下向(R)-2-N，N-二芐氨基-5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(1g，2.3mmol)的2-丙醇(75mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.8g，69mmol)，直到大部分溶解(1.5h)，將反應(yīng)混合物加熱至65℃。在激烈攪拌下向反應(yīng)混合物中吹入一氯二氟甲烷6分鐘，令反應(yīng)混合物冷至室溫。將反應(yīng)混合物過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在乙醚和水之間。分離各相，有機相用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。在硅膠柱上純化，用氯仿/飽和NH3的乙醇(100∶1)作為洗脫劑，得到230g(21％產(chǎn)率)粘稠的無色油狀物[α]21D+119°(c0.5，氯仿)。EIMS(70eV)m/z(相對強度)491(1，M+)。實施例45(R)-2-氨基-5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物由(R)-2-N，N-二芐氨基-5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘按照實施例10的通用方法制備。產(chǎn)量67mg(42％)粘稠的無色油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)311(28，M+)。實施例46(R)N-[5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺此標(biāo)題化合物由(R)-2-氨基-5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘，按照實施例25的通用方法制備。在硅膠柱上用氯仿/飽和NH3的乙醇(100∶3)作為洗脫劑純化，得到26mg(產(chǎn)率24％)白色晶體熔點222-223℃；[α]21D-51°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)500(0.9，M+)。實施例47(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺向冰冷卻的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(110mg，0.44mmol)和三乙胺(91μL，0.66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液里滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(96mg，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。加完后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相，有機相用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用氯仿/飽和NH3的乙醇(100∶2)作為洗脫劑。產(chǎn)量150mg(81％)標(biāo)題化合物，為白色晶體熔點203-204℃；[α]21D-20°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)417(10，M+)。實施例48(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺將(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(80mg，0.19mmol)和乙酸鈉(200mg)溶在乙酸(3mL)中，在室溫下攪拌混合物。向反應(yīng)混合物中滴加溴(34mg，0.21mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入2M氫氧化鈉溶液(100mL)，混合物用乙醚萃取(2×50mL)。合并的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。在硅膠柱上用二氯甲烷/飽和NH3的乙醇(94∶6)作為洗脫劑純化，得到80mg(產(chǎn)率85％)標(biāo)題化合物，為白色固體熔點229-230℃；[α]21D-5.4°(c＝1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)495和497(3，M+)。實施例49(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-5-溴-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(400mg，0.79mmol)溶于剛蒸餾的四氫呋喃(40mL)中，用氬氣吹洗并冷卻至-78℃。向此溶液中加入叔丁基鋰(740μL，1.4M戊烷溶液，1.0mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌此淺紅色溶液10分鐘。加入溴甲基甲醚(65μL，0.79mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時，0℃下攪拌1小時，室溫下10分鐘。用水使反應(yīng)猝滅，蒸除溶劑。殘余物分配在乙醚(70mL)和2M NH3(15mL)之間，水層用20mL乙醚萃取。合并的有機層用15mL鹽水洗，用MgSO4干燥。蒸除溶劑，得到330mg粗產(chǎn)物。用柱層析法在兩只硅膠柱上層析純化，使用氯仿/甲醇/濃NH4OH(250∶5∶0.5)和(180∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到160mg(43％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)469(4，M+)；[α]21D+33°(c0.13，氯仿)。實施例50(R)-2-氨基-5-甲氧基甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(160mg，0.34mmol)溶于甲醇中，用氮氣吹洗溶液。加入載在碳(80mg)上的鈀(10％)和甲酸銨(170mg，2.7mmol)。反應(yīng)混合物在65℃攪拌2小時。濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，得到97mg粗產(chǎn)物。用制備型TLC純化，使用氯仿/飽和NH3的乙醇(8∶1)作洗脫劑，得到72mg(73％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為半固體物質(zhì)EIMS(70eV)m/z(相對強度)289(40，M+)；[α]21D-10°(c0.06，氯仿)。實施例51(R)-N-[5-甲氧基甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺將4-嗎啉代苯甲酸(54mg，0.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1，1′-羰基二咪唑。將反應(yīng)混合物在75℃攪拌1.5小時并冷卻至室溫。加入(R)-2-氨基-5-甲氧基甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(72mg，0.25mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。蒸除溶劑，得到160mg粗產(chǎn)物。用制備型TLC純化，使用氯仿/甲醇/濃氨水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到95mg(80％產(chǎn)率)白色固體標(biāo)題化合物熔點200℃(分解)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)478(7，M+)；[α]21D-46°(c0.12，氯仿)。實施例52(R)-2-N，N-二芐氨基-5-羥甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-5-溴-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(800mg，1.6mmol)溶于剛蒸餾的四氫呋喃(80mL)中，用氬氣吹洗并冷卻至-78℃。向此溶液中加入叔丁基鋰(1.5mL，1.4M戊烷溶液，2.1mmol)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入氯甲酸甲酯(250μL，3.2mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌50分鐘，0℃下攪拌1小時。加水使反應(yīng)猝滅，減壓蒸除溶劑。殘余物分配在乙醚(90mL)和2M NH3(15mL)之中。有機層用鹽水(10mL)洗，用MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得到770mg粗產(chǎn)物。在硅膠上用柱層析法純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3水(250∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到610mg(R)-5-羧甲基-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(含13％相應(yīng)的5-氫類似物)，為淺黃色油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)483(1，M+)。將該甲酯(610mg，1.1mmol)溶于剛餾出的四氫呋喃(35mL)中，加入氫化鋰鋁(120mg，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌2小時后冷卻至室溫。加水(120μL)、15％NaOH(120μL)和水(240μL)使反應(yīng)停止并隨后在室溫下攪拌漿體2.5小時，濾出沉淀，減壓蒸除溶劑得到730mg粗產(chǎn)物。在硅膠柱上用柱層析法純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到360mg(產(chǎn)率50％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫體EIMS(70eV)m/z(相對強度)455(1，M+)；[α]21D+44°(c0.12，氯仿)。實施例53(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-羥甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(360mg，0.78mmol)溶于甲醇(35mL)中，加入載在碳(170mg)上的鈀(10％)，用氮氣吹洗溶液。向溶液中加入甲酸銨(390mg，6.2mmol)，反應(yīng)混合物在65℃下攪拌13小時。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得到220mg殘余物。將粗制的羥甲基化合物溶于乙酸(25mL)，加入載在碳(60mg)上的鈀(10％)，用氫吹洗溶液。將反應(yīng)混合物在室溫和大氣壓下加氫4小時。濾除催化劑，加入更多的鈀(10％)/碳(160mg)，隨后在室溫和大氣壓下加氫24小時。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配在乙醚(70mL)和濃NH3之間，有機相用鹽水(5mL)洗。將有機層用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到120mg(產(chǎn)率61％)標(biāo)題化合物，為白色半晶態(tài)固體EIMS m/z(相對強度)259(20，M+)；[α]21D-1°(c0.09，氯仿)。實施例54(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺將4-嗎啉代苯甲酸(92mg，0.44mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中并用氮氣吹洗。向此溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(76mg，0.47mmol)，反應(yīng)混合物在75℃下攪拌1.5小時。將溶液冷卻至室溫，加入溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(110mg，0.42mmol)。在室溫下攪拌該溶液30小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到290mg粗產(chǎn)物。在硅膠上用制備型TLC進(jìn)行純化，用氯仿/甲醇/濃NH3水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到145mg(73％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體熔點＞231℃(分解)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)448(3，M+)；[α]21D-60°(c0.15，氯仿)。實施例55(S)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物按照實施例21的步驟用(S)-形式合成[α]21D-62°(c＝1.0，氯仿)EIMS(70eV)m/z(相對強度)257(17，M+，81Br)，255(20，M+，79Br)。實施例56(S)-8-溴-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物按照實施例22的步驟用(S)-形式合成EIMS(70eV)m/z(相對強度)437(38，M+，81Br)，435(41，M+，79Br)。實施例57(S)-2-N，N-二芐氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物按照實施例23的步驟用(S)-形式合成EIMS(70eV)m/z(相對強度)455(10，M+)。實施例58(S)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘此標(biāo)題化合物按照實施例24的步驟用(S)-形式合成EIMS(70eV)m/z(相對強度)275(55，M+)。實施例59(S)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺此標(biāo)題化合物根據(jù)實施例25的步驟用(S)-形式合成熔點229-232℃，[α]21D+48°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)465(92，M+)；實施例60(R)-N-[5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺此標(biāo)題化合物按照實施例25的步驟用實施例10的產(chǎn)物合成熔點84-88℃，[α]21D-46°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)450(32，M+).實施例61(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(58g，0.14mol)、N-芐基哌嗪(31g，0.18mol)、R-BINAP(6.7g，11mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(4.4g，4.8mmol)和叔丁醇鈉(19g，0.2mol)的溶液在氬氣下于100℃下加熱17小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，經(jīng)硅藻土墊過濾。除去溶劑，粗殘余物在硅膠柱上純化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，得到62g(產(chǎn)率86％)標(biāo)題化合物，為淺棕色油。[α]D20＝+63°(c1，CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)501(1，M+)。實施例62(R)-2-N，N-二芐氨基-5-溴-8-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘在攪拌下向(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(61g，0.12mol)和乙酸鈉(148g，1.8mol)在乙酸(2L)中的溶液加入溴(24g，0.15mol)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，減壓蒸除溶劑。剩余物分配在乙醚(1.5L)和水(1L)之間。收集有機相，用5M NaOH水溶液萃取，用鹽水洗，用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到70g棕色油。將該油在硅膠柱上用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫劑純化，得到41g(58％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為油狀物[α]D20＝+19°(c1，CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)579和581(0.2，M+)。實施例63(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲基-8-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-溴-8-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(35g，59mmol)在無水四氫呋喃(650mL)中的溶液于氬氣下冷卻至-70℃，隨后于1小時內(nèi)滴加正丁基鋰(36mL，89mmol；2.5M己烷溶液)。將溶液在-70℃下攪拌2小時，然后緩慢加入溶在無水四氫呋喃(25mL)中的碘甲烷(9.3g，65mmol)。將溶液在-70℃保持1小時，0℃下再保持1小時，然后加入2-丙醇(8mL)使反應(yīng)停止。蒸除溶劑，剩余物分配在二氯甲烷(700mL)和水(300mL)之間。收集有機層，水相用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到31g棕色油。將該油在硅膠柱上用庚烷/乙醚(5∶1)作為洗脫劑純化，得到20g(產(chǎn)率64％)標(biāo)題化合物，為油狀物。EIMS(70eV)m/z(相對強度)515(2，M+)。實施例64(R)-2-氨基-5-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲基-8-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(20g，38mmol)、甲酸銨(57g，0.98mol)和10％鈀/碳(5.6g)的混合物在2L甲醇中回流3小時。將混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾。將溶液減壓蒸發(fā)，殘余物分配在二氯甲烷(750mL)和氨水(2M，250mL)之間。收集有機相，水相用二氯甲烷(250mL)再萃取。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到8.8g(產(chǎn)率95％)油狀標(biāo)題化合物。將該油與乙醚一起研磨，得到淺棕色晶體熔點204-205℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(31，M+)。實施例65(R)-4-(4-甲基-7-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將(R)-2-氨基-5-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(8.3g，34mmol)和三乙胺(4.0g，40mmol)在二氯甲烷(2L)中的溶液冷卻到2℃，在30分鐘內(nèi)滴加在250mL二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯(7.4g，34mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入碳酸氫鈉水溶液(500mL)。分離各相，有機相用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水(10∶0.6∶0.06)作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到3.7g(32％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為油狀物，它在乙醚中研磨后固化。EIMS(70eV)m/z(相對強度)345(37，M+)。實施例66(R)-N-[5-甲基-8-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺在氬氣氛下，向4-嗎啉代苯甲酸(2.5g，12mmol見Degutis，J；Rasteikiene，L；Degutiene，A.有機化學(xué)雜志(Zh.Org.Khim)，1978，14(10)，2060-2064)在無水N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液分批加入1，1′-羰基二咪唑(2.1g，13mmol)。將溶液在75℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。向此溶液中滴加(R)-4-(4-甲基-7-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.7g，11mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液，將混合物攪拌24小時。減壓蒸除溶劑，粗殘余物在硅膠柱上純化，用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)作為洗脫劑，得到4.2g(74％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物油狀物。13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166，155，153，135，132，130，128，128，125，117，114，79，66，52，48，45，32，28.5，29.5，26，19。實施例67(R)-N-[5-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺在5℃下向(R)-N-[5-甲基-8-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(4.2g，7.9mmol)在二氯甲烷(390mL)中的溶液加入三氟乙酸(12mL)。將溶液在室溫下攪拌24小時，減壓蒸除溶劑。殘余物分配在二氯甲烷(250mL)和5M NaOH水溶液(100mL，pH 10-11)之間。收集有機相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水(10∶0.8∶0.08)作為洗脫劑純化，得到3.2g(產(chǎn)率92％)油狀標(biāo)題化合物，在乙醚中研磨后晶化(淺棕色晶體)熔點207-210℃；[α]D20＝-57°(c0.5，CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)434(23，M+)。實施例68(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-氯苯甲酰胺向(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(52mg，0.2mmol)和三乙胺(1mL，7.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-氯苯甲酰氯(50mg，0.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。在環(huán)境溫度下再攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠柱上用含三乙胺(7.5％)的乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到50mg(產(chǎn)率63％)標(biāo)題化合物，為白色晶體熔點210-212℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)397(28，M+)。實施例69(R)-2-N，N-二芐氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-8-溴-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽(50g，0.19mol)分配在乙醚(700mL)和2M NaOH水溶液(100mL)之間。水層用乙醚(50mL)萃取，合并的有機層用鹽水(75mL)洗。將醚層用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，得到43.3g游離堿。將該堿在乙腈(600mL)中漿化，加入芐基溴(54mL，0.46mol)、碳酸鉀(66g，48mol)、碘化鉀(200mg，1mmol)和另外的100mL乙腈，將反應(yīng)混合物加熱回流。攪拌9小時后濾出無機鹽，隨后減壓蒸除溶劑，得到91g殘余物。將粗產(chǎn)物溶于乙醚(100mL)中，在冰上冷卻，緩慢加入HCl的乙醚溶液(200mL，200mmol，1M)。向漿體中加入己烷(1.2L)，濾出沉淀，用己烷(1L)洗。加入乙醚(1.5L)和2M NaOH水溶液(150mL)，攪拌2小時。分離各相，水相用乙醚(100mL)再萃取。合并的有機層用鹽水(100mL)洗。將有機相干燥(Na2SO4)，減壓蒸除溶劑，得到73g(產(chǎn)率94％)黃色油狀標(biāo)題化合物。將一份分析樣品用制備型TLC在硅膠上純化，使用氯仿/己烷(1∶5)作為洗脫劑；[α]22D+134°(c0.72，CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)405和407(6和9，M+)。實施例70(R)-2-N，N-二芐氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(48g，118mmol)和4-甲基哌嗪(16mL，0.14mol)溶于甲苯(450mL)并用氮氣吹洗。向該溶液中加入(R)-(+)-2，2′-二(二苯基)膦基-1，1′-聯(lián)萘(5.5g，8.9mmol)、三(二亞芐基丙酮)含二鈀(0)(3.4g，3.7mmol)和叔丁醇鈉(16g，0.17mmol)，將反應(yīng)混合物在85℃下攪拌3小時，經(jīng)硅藻土過濾，用氯仿/甲醇/濃氨水(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，隨后減壓蒸除溶劑，得到68g粗產(chǎn)物。在硅膠柱上用柱層析法純化，使用乙酸乙酯/三乙胺(100∶1)作為洗脫劑，得到44g(88％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，放置后結(jié)晶熔點82-84℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)425(26，M+)；[α]22D+40°(c0.57，CHCl3)。實施例71(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基--8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(47g，0.11mol)溶于乙酸(480mL)中，裝入Büchi玻璃高壓釜(1L)。向此溶液中加入10％Pd/C(9.4g，含50％水)。將反應(yīng)混合物在70℃和5巴氫氣壓力下攪拌10小時。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得到65g油狀粗產(chǎn)物。此油狀物不經(jīng)分離游離胺直接用于下一步驟。
為得到分析樣品，將粗產(chǎn)物分配在二氯甲烷和氨水之間，分離各相，有機相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃氨水(90∶9∶0.5)作為洗脫劑純化，得到淺棕色油狀標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(10，M+)；[α]25D-2.7°(c1.0，CHCl3)。實施例72(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(27g，0.11mmol)和乙酸鈉(9.6g，0.12mol)溶于乙酸(145mL)。在13分鐘內(nèi)向此溶液中加入溶于145mL乙酸中的溴(6.0mL，0.12mmol)，并保持溫度不超過23℃。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.25小時。減壓蒸發(fā)溶劑，另加60mL乙酸并蒸除之。殘余物分配在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之間并在冰上冷卻。加入NaOH水溶液(45％)，將pH調(diào)節(jié)至11-12，分離各相。水層用乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并的有機相用鹽水洗(80mL)，用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到27g淺棕色油狀標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)324和325(22和17，M+)；[α]22D+35°(c0.23，CHCl3)。實施例73(R)-2-N，N-二芐氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(35g，0.10mol)溶于甲醇(250mL)并用氮氣吹洗。加入苯甲醛(11mL，0.10mol)和乙酸(18mL，0.31mol)并在室溫下攪拌溶液1小時。在8分鐘內(nèi)加入溶在甲醇(100mL)中的氰基硼氫化鈉(6.9g，0.10mol)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌1.5小時。在48小時內(nèi)分批加入額外數(shù)量的苯甲醛(21mL，208mmol)和NaCNBH3(3.5g，52mmol)。再攪拌反應(yīng)混合物7小時，加乙酸(27mL，0.49mol)使反應(yīng)停止，在室溫下攪拌15小時。向此溶液中加入NaOH水溶液(30mL，45％)，3.5小時后減壓蒸除溶劑。殘余物分配在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)之間，用NaOH水溶液(14mL，45％)將pH調(diào)節(jié)至11。分離各相，水相用乙酸乙酯(150mL)再萃取，合并的有機層用鹽水(100mL)洗。將有機相干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑，得到68g粗產(chǎn)物。在硅膠上用柱層析法純化，用乙酸乙酯/三乙胺(100∶1)作洗脫劑，得到45g(產(chǎn)率85％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油EIMS(70eV)m/z(相對強度)504和505(0.8和0.6，M+)；[α]22D+25°(c1.09，CHCl3)。實施例74(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(16g，0.31mol)于氬氣下溶在剛餾出的四氫呋喃(300mL)中并冷卻到-78℃。于45分鐘內(nèi)向此溶液中滴加正丁基鋰(19mL，1.6M己烷溶液，0.31mol)，保持溫度不超過-76℃。將此深綠色溶液再攪拌20分鐘。在25分鐘內(nèi)逐滴加入碘甲烷(1.9mL，0.31mol)在剛餾出的四氫呋喃(10mL)中的溶液，保持溫度不超過-74℃，結(jié)果綠色消失。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌50分鐘，在0℃攪拌50分鐘。如異丙醇(3mL)使反應(yīng)停止，減壓蒸除溶劑。殘余物分配在乙酸乙酯(300mL)和水(30mL)之間，分離各相，有機層用鹽水(30mL)洗。經(jīng)Na2SO4干燥后，減壓蒸除溶劑，得到15g粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯/三乙胺(100∶1)作洗脫劑，在硅膠上柱層析純化，得到11g(收率82％)棕色油狀標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)439(5，M+)；[α]22D+86°(c0.05，CHCl3)。實施例75(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘將(R)-2-N，N-二芐氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫化萘(28g，64mmol)溶于乙酸(280mL)中并裝入Büchi玻璃高壓釜(1L)。加入10％鈀/碳(2.8g，含50％H2O)。將反應(yīng)混合物在70℃和5巴氫壓下攪拌3.5小時。濾除催化劑，將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物分配在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)中，在冰浴上冷卻。加入NaOH水溶液(45％)，將pH調(diào)節(jié)至12，分離各相。水相用乙酸乙酯(2×100mL)再萃取，合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到18g(產(chǎn)率99％)棕色油狀標(biāo)題化合物。EIMS(70eV)m/z(相對強度)259(34，M+)；[α]22D-1.1°(c0.09，CHCl3)。實施例76(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺的鹽所有熔點均用差示掃描量熱計(DSC)測定。溫度掃描速度為由室溫開始每分鐘10℃。樣品在鋁盤中于氮氣下松蓋測試。(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(2S，3S)-酒石酸氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)經(jīng)加熱溶在四氫呋喃(3mL)中，滴加溶在四氫呋喃(3mL)中的D-(-)-酒石酸(110mg，0.69mmol)。濾出白色沉淀物，用四氫呋喃洗滌，得180mg(產(chǎn)率86％)。將此粗鹽自3％丙酮水溶液(30mL)中重結(jié)晶，室溫下放置3小時后將燒瓶放入冰箱中65小時。濾出固體，用冷丙酮洗，得120mg(61％產(chǎn)率)白色晶體mp 142-148℃。元素分析理論值C27H36N4O2×C4H6O6×2H2OC，58.7；H，7.0；N，8.8；實驗值C，58.6；H，7.1；N，8.8。實施例77(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)經(jīng)加熱溶在四氫呋喃(3mL)中，滴加溶在四氫呋喃(3mL)中的L-(+)-酒石酸(110mg，0.69mmol)。濾出白色沉淀物，用四氫呋喃洗滌，得到180mg(產(chǎn)率86％)。粗鹽(180mg)自3％丙酮水溶液(48mL)中重結(jié)晶(濾掉一些不溶性物質(zhì))，在室溫下放置過夜后濾出固體，得到8mg。用溫和的氮氣流從母液中除去溶劑，剩下4mL。將燒瓶在室溫下放置65小時后置入冰箱中5小時。濾出固體，用冷丙酮洗滌，得到61mg(產(chǎn)率29％)白色晶體mp 120-130℃.元素分析理論值C27H36N4O2×C4H6O6×2H2OC，58.7；H，7.0；N，8.8；實驗值C，58.9；H，7.1；N，8.6。實施例78(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺苯磺酸鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)經(jīng)加熱溶在四氫呋喃(2mL)中，滴加溶在4mL四氫呋喃中的苯磺酸(40mg，0.24mmol)。加入乙醚并研磨形成的油狀物。濾出固體，用乙醚洗滌，得到白色固體，將其存放在裝有藍(lán)硅膠的干燥器中mp＞250℃。元素分析理論值C27H36N4O2×C6H6O3S×H2OC，63.4；H，6.8；N，9.0；實驗值C，63.1；H，7.0；N，8.7。實施例79(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺1，2-乙二磺酸氫鹽(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)經(jīng)加熱溶于四氫呋喃(3mL)中，逐滴加入溶在四氫呋喃(2mL)中的1，2-乙二磺酸二水合物(55mg，0.24mmol)。加入乙醚(2mL)，濾出固體，用四氫呋喃/乙醚洗滌，得到白色固體，存放在裝有藍(lán)硅膠的干燥器中mp 220℃(分解)。元素分析理論值C27H36N4O2×C2H6O6S2×4H2OC，48.9；H，7.1；N，7.9；實驗值C，49.1；H，6.8；N，7.6。實施例80(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺馬來酸氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)經(jīng)加熱溶在四氫呋喃(2mL)中，滴加溶在1mL四氫呋喃中的馬來酸(29mg，0.24mmol)。向此透明溶液中加入5mL乙醚，得到油狀物。倒掉溶劑，生成的油狀物在乙醚中研磨。濾出固體，用乙醚洗滌，得白色固體，存放在裝有藍(lán)硅膠的干燥器中mp 160℃(分解)。元素分析理論值C27H36N4O2×C4H4O4×H2OC，63.8；H，6.9；N，9.6；實驗值C，63.7；H，7.2；N，9.3。實施例81(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺硫酸氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)經(jīng)加熱溶在四氫呋喃(2mL)中，滴加溶在四氫呋喃(1mL)中的硫酸(25mg，0.24mmol)。濾出白色沉淀，用四氫呋喃洗滌，得到110mg(89％產(chǎn)率)。由水(12mL)中重結(jié)晶粗鹽(80mg)，令其在冰箱中放置過夜。將固體過濾，用冷水洗滌，得到28mg(產(chǎn)率31％)白色固體熔點230℃(分解)。元素分析理論值C27H36N4O2×H2O4S×H2OC，57.4；H，7.1；N，9.9；實驗值C，57.7；H，7.4；N，9.9。實施例82(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺葡糖酸鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)溶在乙醇(3mL)中，滴加50％ D-葡糖酸水溶液(80μL，0.24mmol)。減壓蒸除溶劑，得到白色的粘稠油。將粗制油自5％的水/丙酮溶液(3mL)和10％水/丙酮溶液(3mL)中重結(jié)晶，傾析，然后在室溫下放置65小時。濾出固體，用冷的3％水/丙酮溶液洗，得到95mg(產(chǎn)率65％)白色固體mp 130-140℃。元素分析理論值C27H36N4O2×C6H12O7×H2OC，59.8；H，7.6；N，8.5；實驗值C，60.0；H，7.4；N，8.3。實施例83(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺丁二酸氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)經(jīng)加熱溶在四氫呋喃(2mL)中，滴加溶在四氫呋喃(2mL)中的丁二酸(56mg，0.46mmol)。加入乙醚(4mL)直到溶液變混。將溶液加熱回流，放置冷卻。濾出固體，得到42mg(產(chǎn)率34％)白色固體，將其存放在裝有藍(lán)硅膠的干燥器中mp 150℃(分解)。實施例84(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺甲磺酸鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)溶于四氫呋喃(15mL)中，滴加溶在四氫呋喃(5mL)中的甲磺酸(42mg，0.44mmol)。將溶劑減壓蒸發(fā)得到白色固體，依次自丙酮(5mL)和15％H2O/丙酮溶液(7mL)中重結(jié)晶。濾出晶體得到37mg(產(chǎn)率31％)淺黃色結(jié)晶，將其存放在裝有藍(lán)色硅膠的干燥器中mp 250℃(分解)。元素分析理論值C27H36N4O2×CH4O3S×2H2OC，57.9；H，7.6；N，9.7；實驗值C，58.1；H，7.4；N，9.6。實施例85(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(S)-蘋果酸氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)溶在四氫呋喃(20mL)中，滴加溶在3mL四氫呋喃中的L-(-)-蘋果酸(59mg，0.44mmol)。濾出沉淀，將固體物質(zhì)自15％水/丙酮溶液(7mL)中重結(jié)晶。濾出固體，得到100mg(產(chǎn)率77％)白色晶體熔點200℃(分解)。元素分析理論值C27H36N4O2×C4H6O5×2H2OC，57.9；H，7.6；N，9.7；實驗值C，58.1；H，7.4；N，9.6。實施例86(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺檸檬酸二氫鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)溶于四氫呋喃(15mL)中，滴加溶在10％H2O/四氫呋喃(5mL)中的檸檬酸(51mg，0.27mmo])。濾出固體物質(zhì)，自20％水/乙醇(5mL)中重結(jié)晶。將固體過濾，得出88mg(產(chǎn)率62％)白色晶體mp 160℃(分解)。元素分析理論值C27H36N4O2×C6H8O7×2H2OC，57.9；H，7.6；N，9.7；實驗值C，58.1；H，7.4；N，9.6。實施例87(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺鹽酸鹽將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)溶于無水四氫呋喃(15mL)中，滴加4M的HCl/無水乙醚，直到溶液呈酸性。濾出白色沉淀，用乙醚洗，得到白色晶體標(biāo)題化合物。藥理學(xué)[3H]-5-HT自豚鼠枕骨皮質(zhì)中釋放的電場激發(fā)通過電場激發(fā)由豚鼠枕骨皮質(zhì)切片中釋放出[3H]-5-HT，該切片已經(jīng)用[3H]-5-HT預(yù)溫育過。依賴于培養(yǎng)介質(zhì)中Ca2+的存在，這種釋放類似于由神經(jīng)刺激引起的釋放，即，由血清素激活的神經(jīng)末端的胞外釋放。5-HT的釋放在神經(jīng)末端的水平上受豚鼠中(與人相似)屬于h5-HT1B受體亞型的自身受體的調(diào)控。因此，h5-HT1B受體的激動劑減少由電場激發(fā)釋放的[3H]-5-HT的數(shù)量，而該類型受體的拮抗劑則增加這種釋放。因此，用這種方法試驗化合物是一種測定新的h5-HT1B受體激動劑和拮抗劑的效力和功能作用的方便的篩選方法。方法和材料緩沖劑成分(mM)NaHCO3(25)，NaH2PO4·H2O(1.2)、NaCl(117)，KCl(6)，MgSO4·7H2O(1.2)，CaCl2(1.3)，EDTA Na2(0.03)。此緩沖劑在使用前先充氣至少30分鐘。緩沖劑在室溫下的pH約為7.2，但在37℃升至約7.4。枕骨皮質(zhì)切片制備將豚鼠(200-250g)切頭宰殺，取出全腦。剖解枕骨皮質(zhì)，用McIIwain切片機切成0.4×4mm的薄片。切片前應(yīng)該用鑷子小心地除掉該組織的白色部分。將切片在含5mM鹽酸帕吉林的5mL緩沖液中培養(yǎng)。在用0.1mM [3H]-5-HT再培養(yǎng)30分鐘之后，將切片轉(zhuǎn)移到試管中，用相同體積的緩沖液洗三次。將切片用塑料吸管轉(zhuǎn)移到過冷室中，在2.5μM的吸收抑制劑西酞普蘭存在下用緩沖液洗40分鐘，流速0.5mL/分。電激發(fā)5-HT釋放按2mL一份收集過冷的緩沖液。在第4和第13級分時用一連串頻率3Hz、持續(xù)時間2ms、電流30mA的脈沖電激發(fā)切片3分鐘。從第8級分至實驗結(jié)束加入試驗藥物。結(jié)果第一次電(或K+)激發(fā)造成標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量[3H]-5-HT的釋放(S1)。在第一和第二次激發(fā)之前向培養(yǎng)基中加入h5-HT1B拮抗劑，造成第二次激發(fā)后與劑量有關(guān)的釋放增加(S2)。見

圖1。
使用第二次激發(fā)時釋放出的[3H]-5-HT百分?jǐn)?shù)(S2)除以第一次激發(fā)時的數(shù)值(S1)之比(S2/S1)來評價藥物對遞質(zhì)釋放的影響。
權(quán)利要求
1.作為(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋物的游離堿形式的式I化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物
其中X是N或CH；Y是NR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2或NR2SO2，其中R2是H或C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基是苯基或含選自N、O和S的一或二個雜原子的雜芳環(huán)，并可被R4和/或R5單或雙取代；其中R4是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基；含有選自N、O、S、SO和SO2的一或二個雜原子的任選取代的雜環(huán)，其中取代基是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；含有選自N、O和S的一或二個雜原子的任選取代的雜芳環(huán)，其中取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；或COR8；其中R6是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7是氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；和R8是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基，含有選自N、O和S的一或二個雜原子的雜芳環(huán)，或含有選自N、O、S、SO和SO2的一或二個雜原子的雜環(huán)；其中R5是H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；n是0-4；R9是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7；含有選自N、O和S的一或二個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中取代基是C1-C6烷基；或COR8；其中R6、R7和R8的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NR2-CO或CO-NR2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一的化合物，其中X是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一的化合物，其中R3是(CH2)n-芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一的化合物，其中R3是被R4取代的(CH2)n-芳基，含1或2個選自N、O和S的雜原子的任選取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，或是COR8。
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6中任一的化合物，其中n＝0。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R8是含2個選自N和O的雜原子的雜環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一的化合物，其中R9是C1-C6烷基、OCHF2、鹵素或C1-C6烷氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一的化合物，其中X是N，Y是NR2CO，R9是C1-C6烷氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中X是N、Y是NR2CO，R4是嗎啉代或COR8，R9是C1-C6烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一的化合物，其中X是N，Y是NR2CO，R9是C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一的化合物，其中X是N，Y是NR2CO，R1是H，R3是(CH2)n-芳基，R9是C1-C6烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中X是N，Y是NR2CO，R4是嗎啉代或COR8，R9是C1-C6烷基。
15.一種化合物，該化合物是游離堿形式的下述化合物或其可藥用鹽或溶劑化物(R)-N-[5-甲氧基甲基]-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺；(R)-N-[5-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺；N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺；N-(嗎啉代羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-(4-嗎啉代羰基)苯甲酰胺；(R)-N-[5-二氟甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺。
16.一種藥物制劑，其中含有作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一的化合物，和任選地與其組合的稀釋劑、賦形劑或惰性載體，所述化合物為游離堿形式的對映體或外消旋物，或其可藥用的鹽或溶劑化物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物制劑，該藥物制劑用于治療5-羥色胺介導(dǎo)的疾病。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17中任一的藥物制劑，該藥物制劑用于治療情緒障礙、焦慮癥、病態(tài)人格(personality disorders)、肥胖、厭食、貪食、經(jīng)前綜合癥、性欲紊亂、酒精中毒、濫吸煙草、孤獨癥、注意力不集中癥、活動亢進(jìn)癥、偏頭痛、記憶障礙、病態(tài)攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌失調(diào)、中風(fēng)、運動障礙、帕金森氏癥、體溫調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓、尿失禁、血管痙攣和腫瘤生長控制。
19.權(quán)利要求1-15中任一定義的化合物用于治療。
20.權(quán)利要求19定義的化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
21.權(quán)利要求20定義的化合物用于治療情緒障礙、焦慮癥、病態(tài)人格、肥胖、厭食、貪食、經(jīng)前綜合癥、性欲紊亂、酒精中毒、濫吸煙草、孤獨癥、注意力不集中癥、活動亢進(jìn)癥、偏頭痛、記憶障礙、病態(tài)攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌失調(diào)、中風(fēng)、運動障礙、帕金森氏病、體溫調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓。
22.權(quán)利要求19定義的化合物用于治療尿失禁、血管痙攣和腫瘤生長控制。
23.權(quán)利要求19定義的化合物用于治療5-羥色胺介導(dǎo)的疾病。
24.權(quán)利要求23定義的化合物用作h5-HT1B拮抗劑。
25.權(quán)利要求1-15中任一的化合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或尿失禁、血管痙攣及腫瘤生長控制的藥物中的應(yīng)用。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，在制備治療以下病癥的藥物情緒障礙、焦慮、病態(tài)人格、肥胖、厭食、貪食、經(jīng)前綜合癥、性欲紊亂、酒精中毒、濫吸煙草、孤獨癥、注意力不集中癥、活動亢進(jìn)癥、偏頭痛、記憶障礙、病態(tài)攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌失調(diào)、中風(fēng)、運動障礙、帕金森氏癥、體溫調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓藥中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1-15中任一的化合物在制備治療5-羥色胺介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
28.根據(jù)權(quán)利要求27中的用途，其中權(quán)利要求1-15中任一的化合物用作h5-HT1B拮抗劑。
29.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或尿失禁、血管痙攣及腫瘤生長控制的方法，該方法是使需要這種治療的哺乳動物，包括人，施用治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，該方法用于治療以下病癥情緒障礙、焦慮、病態(tài)人格、肥胖、厭食、貪食、經(jīng)前綜合癥、性欲紊亂、酒精中毒、濫吸煙草、孤獨癥、注意力不集中癥、活動亢進(jìn)癥、偏頭痛、記憶障礙、病態(tài)攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌失調(diào)、中風(fēng)、運動障礙、帕金森氏癥、體溫調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，該方法用于治療5-羥色胺介導(dǎo)的疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中權(quán)利要求1-14中任一的化合物用作h5-HT1B拮抗劑。
33.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括A(i)在R1是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y是NR2CO，R2是氫，X、R3和R9同權(quán)利要求1中通式I的定義，其中R9是對某些?；瘎┟舾械娜〈鶗r除外的情形下，用活化的羧酸R3-COL，其中L是一個離去基團(tuán)，或用羧酸R3-COOH及活化劑，將式A化合物酰化；
A(ii)在R1是氫，Y是NR2CO，R2是氫，Rc是保護(hù)基，X、R3和R9同權(quán)利要求1中通式I的定義的情形，其中R9是對某些酰化劑敏感的取代基時除外的情形下，用活化的羧酸R3COL，其中L是一個離去基團(tuán)，或用羧酸R3-COOH及活化劑，將式B化合物酰化，
隨后除去保護(hù)基Rc；B.在Y是CONR2，R2、R3和R9同權(quán)利要求1中通式I的定義，其中R9是對某些烷基化試劑敏感的取代基時除外的情形下，用式XI化合物與式C化合物反應(yīng)
其中X是一個離去基團(tuán)；C.在Y是NR2CO，R9是鹵素，R1、R2和R3同權(quán)利要求1中通式I的定義的情形下，用合適的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2與式D化合物反應(yīng)
34.下式化合物，
其中X＝N或CH；Z＝NH2或COOH；R1是H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R9是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，OCF3，OCHF2，OCH2F，鹵素，CN，CF3，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，NR6R7，SO3CH3，SO3CF3，SO2NR6R7，含選自N和O的1或2個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中取代基是C1-C6烷基；或是COR8；其中R6是H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7是H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；和R8是C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，CF3，NR6R7，苯基，含選自N、O和S的1或2個雜原子的雜芳環(huán)，或含選自N、O、S、SO和SO2的1或2個雜原子的雜環(huán)基，其中R6和R7定義如上。
35.下式化合物，
其中Y是CONR2、其中R2是H或C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基是苯基或含1或2個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)，它們可以被R4和/或R5單取代或雙取代；其中R4是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基；含1或2個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的任選取代的雜環(huán)基，其中取代基是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；含1或2個選自N、O和S的雜原子的任選取代的雜芳環(huán)，其中取代基是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；或是COR8；其中R6是H、C1-C6烷基或C3-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R8是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基，含1或2個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)基，或含1或2個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的雜環(huán)基，其中R6和R7定義如上；其中R5是H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；n是0-4；和R9是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7，含1或2個選自N和O的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中取代基是C1-C6烷基；或是COR8；其中R6、R7和R8定義如上。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為游離堿形式(R)－對映體、(S)－對映體或外消旋物的式(I)的新型哌啶基或哌嗪基取代的1,2,3,4－四氫化萘衍生物或其可藥用的鹽,其中X是N或CH;Y是NR
文檔編號A61P3/04GK1270585SQ9880924
公開日2000年10月18日 申請日期1998年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月25日
發(fā)明者S·貝里, M·林德貝里, S·洛斯, S·O·托爾貝里, B·烏爾夫 申請人:阿斯特拉公司