專利名稱：鏈陽性菌素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由通式(II)的協(xié)同菌素制備下式(I)鏈陽性菌素的新方法
式中-R1基表示甲基或乙基，R2表示氫原子，X和Y一起形成一個(gè)氧代基，或者-R1基表示乙基，R2和X表示氫原子，Y表示氫原子或羥基，或者-R1表示乙基，R2表示羥基，X和Y一起形成一個(gè)氧代基，
式中R1、R2、X和Y如前面所定義。
鏈陽性菌素是一類已知的化合物，它含有與A組分相結(jié)合的B組分[式(I)的化合物就屬于這一組]，產(chǎn)生抗菌活性的協(xié)同作用。
式中R1是乙基、R2是氫的式(I)化合物是已知的，其名稱叫原始霉素IB。式中R1是甲基、R2是氫的式(I)化合物是已知的，其名稱叫春霉素Bδ。式中R1是乙基、R2是氫的式(II)化合物是已知的，其名稱叫原始霉素IA。式中R1是甲基、R2是氫的式(II)化合物是已知的，其名稱叫原始霉素IC或春霉素Bγ。式中R1是乙基、R2是羥基的式(II)化合物是已知的，其名稱叫原始霉素ID。
脫甲基的一般方法是已知的，比如在《四面體通訊》(Tet.Lett.)18，1567，(1977)；《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，49，2795(1984)；《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志通訊》(J.C.S.Chem.Comm.)905(1989)；《四面體通訊》33，6991(1992)中都有敘述，但是這些方法都不適用于不穩(wěn)定的化合物，如鏈陽性菌素，要么是因?yàn)樵摲磻?yīng)不會(huì)發(fā)生，要么是因?yàn)椴僮鳁l件使這些化合物降解。另外還有有毒的試劑介入，以及無法從產(chǎn)物中完全除去，從制藥學(xué)的觀點(diǎn)看，這都是無法接受的。
作為本發(fā)明的一個(gè)目的，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的鏈陽性菌素可以通過相應(yīng)的通式(II)的化合物脫甲基而得到，方法是在乙酸介質(zhì)中用高碘酸鹽處理，然后在乙酸水溶液中處理或用能就地消耗甲醛的試劑處理。
所用的高碘酸鹽最好是高碘酸四(N-)丁基銨鹽或堿金屬高碘酸鹽(高碘酸鈉)。反應(yīng)在有乙二醇存在或無乙二醇存在時(shí)在如氯化溶劑(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷)、酯類(如乙酸乙酯)、腈類(如乙腈)的溶劑中或在四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮，以及必要時(shí)在這些溶劑的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)在20-40℃的溫度下進(jìn)行。
隨后的處理是在乙酸水溶液中進(jìn)行水解放出甲醛?？梢栽谔砑恿藦?qiáng)酸的均相水溶液中處理得到的產(chǎn)物，或者直接在有酸或無酸的二相介質(zhì)中進(jìn)行處理來實(shí)現(xiàn)此操作，具體說可在二氯甲烷/水混合物中進(jìn)行操作。在此情況下，水溶液的pH值優(yōu)選為弱酸性，可以認(rèn)為加入強(qiáng)酸還是弱酸調(diào)節(jié)介質(zhì)的酸性是沒有區(qū)別的。
使用的酸具體可選自三氟醋酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或甲酸。在酸性介質(zhì)中的處理在0-40℃進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行后面的處理時(shí)，也可以再加入可以就地消耗甲醛的試劑，這些試劑最好選自在水介質(zhì)中的羥胺、亞硫酸氫鹽(如亞硫酸氫鈉)或雙氧水。操作優(yōu)選在亞硫酸氫鹽介質(zhì)中，在0-40℃和pH值1-7的條件下進(jìn)行。
如有必要，如此得到的式(I)化合物可以用傳統(tǒng)的方法加以提純，比如結(jié)晶、沉淀、快速色譜或高效液相色譜。
式中R1表示乙基、R2和X表示氫原子，而Y表示氫原子或羥基的式(I)化合物是鏈陽性菌素族的新化合物。
如下給出的非限制性實(shí)施例，用來說明本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1在一個(gè)三頸瓶中放入540g粗原始霉素I[原始霉素IA72.2％(433g)、原始霉素IB4.2％(25g)、原始霉素IC2.67％(16g)、原始霉素ID3.17％(19g)]在1460cm3的二氯甲烷、500cm3醋酸和40cm3乙二醇混合物中的溶液。加入97.5g高碘酸四(N-)丁基銨鹽，并保持溫度30℃。在30℃下攪拌3小時(shí)后，在攪拌下加入2000cm3脫鹽水終止反應(yīng)。傾析水相，用2000cm3脫鹽水再一次洗滌有機(jī)相。傾析水相，將有機(jī)相濃縮至800cm3的體積。在濃縮液中加入1000cm3甲乙酮，將混合物在減壓(1.5KPa)下濃縮至1300cm3的體積。再加入甲乙酮使總體積達(dá)到2400cm3，將混合物冷卻至0℃。過濾沉淀下來的固體，用每次250cm3的甲乙酮洗滌三次，然后在40℃下減壓(1.5KPa)干燥。如此得到441g白色固體，將其溶解于8800cm3的0.25N鹽酸中，攪拌1小時(shí)，然后用3500cm3二氯甲烷萃取，并用30％的氫氧化鈉將水相的pH值調(diào)節(jié)至4。傾析有機(jī)相，用3500cm3水洗滌，然后在減壓(50KPa，30℃)下干燥濃縮，直至體積達(dá)到大約1100cm3。在此溶液中加入2200cm3乙醇，讓其在減壓下蒸發(fā)，直至1800cm3。這時(shí)加入3500cm3乙醇。在10℃下過濾得到的晶體，然后用每次330cm3的乙醇洗滌3次，再在40℃下減壓(1.5KPa)干燥。如此得到360g呈白色晶體狀的原始霉素IB，純度80.7％，即含有290.4g原始霉素IB。
另外還得到1.1％的春霉素Bδ(轉(zhuǎn)化率41.2％)和2％的式中R1是乙基、R2是羥基的式(I)化合物，轉(zhuǎn)化率63％(高效液相色譜測試)。
實(shí)施例2在一個(gè)三頸瓶中放入20g原始霉素I[原始霉素IA76.5％(15.3g)、原始霉素IB7％(1.4g)]在28cm3的1，2-二氯乙烷、70cm3醋酸和2cm3乙二醇混合物中的溶液。加入4.9g高碘酸鈉，并保持溫度25℃。攪拌6小時(shí)后，在攪拌下加入100cm3脫鹽水終止反應(yīng)。傾析水相，用50cm3脫鹽水再一次洗滌有機(jī)相。傾析水相，將有機(jī)相在減壓下濃縮至干。用400cm3甲基異丁基酮溶解固體，再用兩次各320cm3、一次80cm3的0.2N硫酸萃取產(chǎn)物。合并水相，然后用400cm3二氯甲烷萃取。傾析有機(jī)相，然后在減壓(30KPa)下濃縮至干，再在40℃下減壓(150KPa)干燥，得到12.5g白色固體，含原始霉素IB72％(9g)，原始霉素IA5.6％(0.7g)。轉(zhuǎn)化率84.9％。
實(shí)施例3在一個(gè)三頸瓶中放入540g粗原始霉素I(原始霉素IA433g、原始霉素IB25g、原始霉素IC16g、原始霉素ID19g)在1460cm3的二氯甲烷、500cm3醋酸和40cm3乙二醇混合物中的溶液。加入97.5g高碘酸四(N-)丁基銨鹽，并保持溫度30℃。在30℃下攪拌3小時(shí)后，在攪拌下加入2000cm3含有34.7g羥基胺鹽酸鹽的脫鹽水終止反應(yīng)。傾析水相，然后分離。用2000cm3水洗滌有機(jī)相。在傾析和分離后，有機(jī)相被濃縮至呈琥珀色。在此濃縮液中倒入2500cm3乙酸乙酯，然后濃縮至1300cm3的最終體積。在5℃下過濾懸浮液。用每次400cm3的新鮮乙酸乙酯洗滌晶體三次，然后在40℃下和在1500Pa的殘留壓力下燥。如此得到331g含91％原始霉素IB的白色產(chǎn)品。
實(shí)施例4在一個(gè)三頸瓶中放入180g粗原始霉素I(含111.1g原始霉素IA和35.6g原始霉素IB)在444cm3的二氯甲烷、128cm3醋酸和10cm3乙二醇混合物中的溶液。加入25.9g高碘酸四(N-)丁基銨鹽。在32℃攪拌4小時(shí)后，在攪拌下加入1100cm3自來水終止反應(yīng)。傾析并分離兩相。用每次1400cm3自來水再洗滌有機(jī)相四次。用5ml一當(dāng)量鹽酸再調(diào)節(jié)這四次的洗滌液使pH下降，以容易傾析。在35℃下傾析和分離這四次洗滌液。濃縮此有機(jī)相至約一半。逐漸將600cm3乙酸乙酯倒入此濃縮液中，在加入大約三分之一以后就開始引起結(jié)晶。此后，在加入乙酸乙酯的同時(shí)進(jìn)行蒸餾，以使在燒瓶中體積保持不變，即大約600cm3。在蒸餾至大約800cm3的恒定體積之后，將懸浮液冷卻至0℃，并過濾。用每次125cm3的乙酸乙酯在0℃下洗滌兩次，在40℃下減壓(1.5KPa)下干燥直至恒重。得到120g淺黃色產(chǎn)物，含原始霉素IB110g。
權(quán)利要求
1.制備下式(I)的鏈陽性菌素的方法
式中-R1基表示甲基或乙基，R2表示氫原子，X和Y一起形成一個(gè)氧代基，或者-R1基表示乙基，R2和X表示氫原子，Y表示氫原子或羥基，或者-R1表示乙基，R2表示羥基，X和Y一起形成一個(gè)氧代基，其中下式(II)的協(xié)同菌素衍生物在乙酸介質(zhì)中用高碘酸鹽處理，然后在水介質(zhì)中處理，發(fā)生脫甲基化，
式中R1、R2、X和Y如前面所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于該高碘酸鹽選自高碘酸四N-丁基銨鹽或高碘酸堿金屬鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于該高碘酸堿金屬鹽是高碘酸鈉。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于隨后的處理是在水介質(zhì)中水解，可以是加入強(qiáng)酸的均相介質(zhì)，也可以是含酸或不含酸的兩相介質(zhì)。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于在隨后的處理過程中加入能就地消耗甲醛的試劑，該試劑選自羥基胺、亞硫酸氫鹽或雙氧水。
6.一種鏈陽性菌素衍生物，其特征在于它符合如下結(jié)構(gòu)式
其中，R1表示乙基、R2和X表示氫原子，而Y表示氫原子或羥基。
全文摘要
通過下式(Ⅱ)的協(xié)同菌素衍生物在乙酸介質(zhì)中用高碘酸鹽處理,然后在水介質(zhì)中處理,發(fā)生脫甲基而制備如上式(Ⅰ)的鏈陽性菌素的方法:式中:R
文檔編號(hào)C07K7/06GK1181758SQ96193360
公開日1998年5月13日 申請日期1996年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月18日
發(fā)明者J·C·巴里埃, L·格倫達(dá), P·勒菲弗爾, S·穆蒂 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司