專利名稱：鏈陽性菌素衍生物、其制備方法及其組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有下述通式的鏈陽性菌素B類衍生物及其可能存在的鹽 它們單獨地或與鏈陽性菌素A類衍生物組合具有特別令人感興趣的抗菌活性。
在已知的鏈陽性菌素中，原始霉素(RP 7293)，即由始旋鏈霉菌產生的天然來源的抗菌藥于1955年1月首次被分離得到。以Pyostacine商品名銷售的原始霉素主要由與原始霉素IIA結合的原始霉素IA組成。
作為鏈陽性菌素類的其他抗菌藥的威里霉素由弗吉尼亞鏈霉菌，ATCC 13161分離得到[抗生素與化學治療(Antibiotics andChemotherapy)，5，632(1955)]。威里霉素(Staphylomycine)主要由與因子M1結合的因子S組成。
曾在專利或專利申請EP133097、EP248703、EP770132和EP772630中描述過用下述結構表示的鏈陽性菌素半合成衍生物 式中Ra是其中R′a是可以被取代的雜環(huán)基硫類型基團的-CH2R′a結構所示基團，或代表其中R′a是取代的烷基氨基、烷氧基或烷基硫的＝CHR′a結構所示基團，或可被取代的雜環(huán)氨基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基硫，Rb和Rc是氫原子，而Rd是氫原子或二甲基氨基，或Ra是氫原子和Rb是氫或甲基，Rc和Rd是氫或各種取代基。
與鏈陽性菌素A類半合成組分組合時，上述化合物呈現(xiàn)協(xié)同作用，并且可作為抗菌劑僅僅通過注射或者僅僅通過口服途徑使用。
在歐洲專利EP 133098中也描述過作為合成中間體的在5δ位帶有氨基亞甲基鏈的B類協(xié)同菌素衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并且構成本發(fā)明的主題的通式(I)所示化合物，式中R代表基團-NR1R2或-SR3，其中R1和R2相同或不同，代表氫原子、任選地被羥基取代的烷基(1-8個碳原子)、鏈烯基(3-8個碳原子)、環(huán)烷基(3-8個碳原子)、烷氧基(1-8個碳原子)、二烷基氨基、任選地被[一個或多個鹵原子或烷基、羥基烷基、烷氧基或二烷基氨基]取代的苯基烷基、含有一個或多個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基(3-8個鏈節(jié))，或二烷基氨基烷基，或R1和R2與它們結合的氮原子一起形成具有3-12節(jié)鏈的飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，并且任選地被[一個或多個羥基、烷基、任選地被鹵原子取代的苯基、苯基烷基、苯基鏈烯基(含有2-4個碳原子的鏈烯基)、羥基烷基、?；?、烷氧基羰基，或雜環(huán)基或其雜環(huán)基部分為飽和或不飽和(4-6節(jié)鏈)并且含有一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)基羰基]取代，R3是烷基(含有1-8個碳原子)或環(huán)烷基(含有3-8個碳原子)，它們被-NR1R2基團取代，其中R1和R2相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或與它們結合的氮原子一起形成如前面定義的雜環(huán)，或R3代表單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，或飽和或不飽和的雜環(huán)基甲基，該基團含有3-7節(jié)鏈以及任選地含有選自氧、硫或氮的并且任選地被烷基取代的其他雜原子， 代表在5γ位未被取代的不飽和環(huán)的殘基 或在5γ位被氟取代的飽和環(huán)的殘基 Ra是甲基或乙基，以及Rb、Rc和Rd定義如下1) Rb和Rc是氫原子，而Rd是氫原子或甲基氨基或二甲基氨基，2)Rb是氫原子，Rc是氫原子，氯或溴原子，或代表鏈烯基(3-5C)，而Rd是-NMeR基團，其中R代表烷基、羥基(2-4C)烷基、或任選地用苯基取代的(2-8C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基甲基、苯甲基、被[一個或多個鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被?、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基，雜環(huán)基甲基或雜環(huán)基乙基，其中雜環(huán)基部分是飽和或不飽和的并且含有5-6節(jié)鏈和1或2個選自任選地被[烷基、(2-8C)鏈烯基、(3-6碳)環(huán)烷基、飽和或不飽和(4-6節(jié)鏈)雜環(huán)、苯基、如前面R1定義的取代苯基，或苯甲基]取代的硫、氧或氮的雜原子，或R代表氰基甲基或羧基甲基，或代表-CORe或-CH2CORe，其中Re是-OR′e，R′e是(1-6碳)烷基、(2-6碳)鏈烯基、苯甲基、苯基、甲苯基或其雜環(huán)基部分含有5-6節(jié)鏈和1或2個選自硫、氧或氮的雜原子的雜環(huán)基甲基，或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、雜環(huán)基氨基或雜環(huán)基甲基氨基，其雜環(huán)基部分是飽和的并且含有5-6節(jié)鏈和1或2個選自任選地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代的硫、氧或氮的雜原子，3)Rb是氫原子，Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基團，和Rc是氯或溴原子，或代表(3-5C)鏈烯基，[如果Rd是-N(CH3)2]，4)Rb和Rd是氫原子和Rc是鹵素原子，或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、(1-6C)烷基或三鹵代甲基，5)Rb和Rc是氫原子，Rd是鹵素原子，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?1-6C)烷基、苯基或三鹵代甲基，6)Rb是氫原子，Rc是鹵素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、(1-3C)烷基，以及Rd是鹵素原子或氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、(1-6C)烷基或三鹵代甲基，7)Rc是氫原子，而Rb和Rd代表甲基，通過口服與非腸胃道用藥均呈現(xiàn)特別令人感興趣的活性。
通式(I)所示鏈陽性菌素衍生物事實上因其口服與非腸胃道用藥均呈現(xiàn)很強的活性而特別令人感興趣，這樣給它們帶來了不可否認的優(yōu)點，特別是在嚴重感染的情況下，在住院環(huán)境中可通過注射方法治療，然后通過更易于向患者給藥的口服方法走動治療。因此，在住院治療結束與全部治療結束之間，醫(yī)生不必讓患者更換藥品種類。
在上述通式(I)中，鹵素原子可以選自氟、氯、溴或碘；烷基或?；侵辨溁蛑ф湹模翘貏e指出，含有1-4個碳原子。鏈烯基還可以是直鏈或支鏈的，含有2-4個碳原子。
還應當理解，在上述定義中，當R1和R2代表雜環(huán)基烷基時，它們含有一個雜環(huán)基或與氮原子一起構成雜環(huán)，或當R3代表雜環(huán)基或雜環(huán)基甲基時，雜環(huán)基可以是飽和或不飽和的，任選地是多環(huán)(特別是雙環(huán)或三環(huán))的。
非限制性地，在上述雜環(huán)基中，特別可以列舉吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、咪啶基、哌嗪基、吡啶基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、噁唑基、咪唑烷基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、二氧戊環(huán)基。
根據(jù)本發(fā)明，通過氟化劑與下述通式所示B類協(xié)同菌素衍生物作用 式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定義，接著分離氟化衍生物或在5γ-5δ位不飽和衍生物，可以制備通式(I)所示化合物。
一般地通過氟化劑如氟化硫[例如氨基三氟化硫嗎啉代三氟化硫、二乙基氨基三氟化硫[四面體(Tetrahedron)，44，2875(1988)]，雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)，或例如四氟化硫[有機化學雜志(J.Org.Chem.)，40，3808(1975)]或試劑如六氟丙基二乙基胺(JP2039546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙基胺進行該反應。在例如像含氯溶劑(特別地二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)之類有機溶劑中在溫度-70℃至50℃下優(yōu)選地在惰性介質(例如氬氣或氮氣)中進行該反應。
根據(jù)不改變分子中其余部分的通常方法，分離氟化衍生物和其中 代表 的不飽和衍生物。例如采用色譜法或結晶法進行分離。
根據(jù)本發(fā)明的可供選擇替代的方案，其中 代表 的通式(I)所示協(xié)同菌素衍生物可以通過在含氮堿存在下讓亞硫酰鹵與通式(II)所示B類協(xié)同菌素衍生物反應制得。
在含氮堿(例如像三乙胺或吡啶)存在下，在溫度-50℃至+80℃下，在含氯溶劑(特別地二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)或醚(例如像四氫呋喃[THF])中，通過用亞硫酰氯或亞硫酰溴處理進行該反應。
根據(jù)不改變分子中其余部分的通常方法，將下述通式所示鏈陽性菌素衍生物中5γ位的酮官能團還原可以制備通式(II)所示B類協(xié)同菌素衍生物 式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定義。
在溫度-70℃至60℃下在有機溶劑如醚(例如THF)或醇(例如甲醇、乙醇)或含氯溶劑(例如二氯甲烷)中通過使用還原劑如氫化物、像堿金屬硼氫化物(特別地硼氫化鈉、硼氫化鉀、三乙酸基-硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉)處理進行操作。
根據(jù)歐洲專利EP 133097、EP 133098、EP 248703、EP 432029、EP770132或EP 772630中描述的方法或與其類似的方法，可以制備通式(III)所示鏈陽性菌素衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，通過HNR1R2胺或HS-R3硫醇與下述通式所示鏈陽性菌素鹵化衍生物作用也可以制備其中 代表 的通式(I)所示鏈陽性菌素衍生物 式中Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定義，Hal代表鹵素原子。
優(yōu)選地，符號Hal代表氯或溴原子。
在有機溶劑如酰胺(例如二甲基甲酰胺)、或腈(例如乙腈)或含氯溶劑(例如氯仿)中在溫度0-80℃下使R1R2NH胺反應。任選地，在三乙胺存在下操作。使HS-R3硫醇反應時，例如在堿金屬氫化物(例如氫化鈉)存在下在有機溶劑如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或腈(例如乙腈)中任選地在三乙胺存在下在溫度0-80℃下在堿性介質中操作。
通過用鹵化劑處理下述通式所示5δ-亞甲基鏈陽性菌素可以制備通式 式中Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定義。
有利地，使用不改變分子中其余部分的常規(guī)鹵化劑進行操作。特別地，在有機溶劑如含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)或如醚(例如四氫呋喃)中使亞硫酰氯或亞硫酰溴作用，或在這些溶劑的混合物中在溫度-60℃至80℃下操作。
通過還原下述通式所示協(xié)同菌素中5γ位酮官能團可以制備通式(V)所 式中Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定義。
在用于獲得通式(II)所示鏈陽性菌素衍生物所述條件類似的條件下，使用通式(III)所示衍生物進行該反應。有利地，在有機溶劑如醇(例如甲醇)或含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中或在醇溶劑/含氯溶劑混合物(例如甲醇/二氯甲烷)中，在無水氯化鈰存在下，在溫度-60℃至60℃操作。
根據(jù)在歐洲專利EP 133098和EP 432029中描述的方法或與其類似的方法或在EP 248703、EP 770132、EP 772630、EP 821697或WO99/43699中描述的方法或下面實施例中描述的方法，可以制備通式(VI)所示鏈陽性菌素衍生物。
在必要情況下，可以采用如結晶或色譜法之類物理方法純化通式(I)或(IV)所示鏈陽性菌素衍生物。
式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定義的通式(II)所示鏈陽性菌素衍生物是新的化合物。應當理解這些產品化合物也屬于本發(fā)明范圍。
采用已知方法，可以將某些通式(I)所示鏈陽性菌素衍生物轉化成與酸的加成鹽形態(tài)。應當理解，這些可能存在的鹽也屬于本發(fā)明范圍。
作為藥學上可接受的與酸的加成鹽實例，可以列舉與無機酸生成的鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)或與有機酸生成的鹽(琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、萘磺酸鹽或樟腦磺酸鹽，或與這些化合物的取代衍生物形成的鹽)。
在必要情況下，根據(jù)本身已知的方法，可以將帶有羧基取代基的衍生物轉化成金屬鹽或與含氮堿形成的加成鹽。在如醇、醚或水之類適當?shù)娜軇┲?，通過金屬(例如堿金屬或堿土金屬)堿、氨或胺與本發(fā)明化合物相互作用或通過與有機酸的鹽交換反應可以得到這些鹽。在任選地濃縮這種溶液后生成的鹽沉淀，再采用過濾、傾析或凍干法進行分離。作為藥學上可接受的鹽的實例，可以列舉與堿金屬(鈉、鉀、鋰)或與堿土金屬(鎂、鈣)形成的鹽、銨鹽、含氮堿的鹽(乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二異丙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、苯甲基胺、二環(huán)己基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、N，N′-二苯甲基亞乙基二胺、二亞苯基二胺、二苯甲基胺、奎寧、膽堿、精氨酸、賴氨酸、亮氨酸、二苯甲基胺)。
本發(fā)明的鏈陽性菌素衍生物具有抗菌性質和與A類鏈陽性菌素衍生物抗菌活性產生協(xié)同性質。由于它們單獨地或與鏈陽性菌素A類組分組合呈現(xiàn)活性，特別是由于它們通過口服或非腸胃道用藥均具有活性并且從而開辟了一種非在不改變藥品性質的條件下移動式輪換治療方法，因此它們特別令人感興趣。
它們與鏈陽性菌素A類的一種組分或一種衍生物組合時，根據(jù)希望得到口服或非腸胃道的用藥形式，其組分或衍生物特別地選自天然組分原始霉素IIA、原始霉素IIB、原始霉素IIC、原始霉素IID、原始霉素IIE、原始霉素IIF、原始霉素IIG，或選自如專利或專利申請US 4 590 004和EP 191662中描述的半合成衍生物，或選自在國際申請WO 99/051265中描述的下述通式所示半合成衍生物 式中R1是-NR′R″基團，其中R′是氫原子或甲基，而R″是氫原子、烷基、環(huán)烷基、烯丙基、炔丙基、苯甲基，或-OR基團，R是氫原子、烷基、環(huán)烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，或-NR3R4基團，其中R3和R4可以代表甲基或與它們連接的氮原子一起構成飽和或不飽和的具有4或5節(jié)鏈的雜環(huán)，該雜環(huán)還可以含有選自氮、氧或硫的其他雜原子，R2是氫原子或甲基或乙基，而鍵…代表單鍵或雙鍵，以及它們的鹽?？梢耘c它們組合的A類衍生物還可以選自下述通式所示半合成衍生物 式中R1代表鹵素原子或疊氮基或氰硫基，R2代表氫原子或甲基或乙基，R3代表氫原子，或可被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)基脂族酯基，而鍵…代表單鍵(立體化學27R)或雙鍵，及其可能存在的鹽。特別地，通式(β)所示化合物，其中R3酯基可選自R3′-CO-基團，而R3′是未取代的苯基或苯基烷基或其中苯基被取代的苯基或苯基烷基[被一個或多個選自下述種類的基團取代任選地帶有NR″R基團的烷基，其中基團R″和R相同或不同，可以是氫原子或烷基，該烷基與它們連接的氮原子一起構成具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，所述雜環(huán)本身可以被一個或多個基團(烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基碳基烷基、芳基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基或-CH2-CO-NR″R)取代，或R″和/或R可以是羥基烷基、苯基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基、其中NR″R如前面所定義的-CO-NR″R基，或用如前面所定義的NR″R取代的烷基或酰基]，或R3′可以選自苯基或苯基烷基，其苯基可被一個或多個基團[選自烷基，可以被烷氧基或烷基硫取代，該烷氧基或烷基硫本身任選地帶有羧基或如前面定義的基團NR″R，或選自可以被前面定義的NR″R取代的酸基]取代，或R3′可以選自烷基或環(huán)烷基，它們任選地被[羧基、羧基烷基二硫烷基或基團NR″R、-CH2-NR″R、-CO-NR″R或任選地被NR″R或-CO-NR″R取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基，其中NR″R如前面定義]取代，或R3′可以選自任選地被[其本身任選地被NR″R取代的烷基或酰基]取代的具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基。
應當理解，在上述通式(β)中R1是鹵素時，它可以選自氯、溴、氟或碘，并且本發(fā)明的衍生物與A類鏈陽性菌素組合也屬于本發(fā)明范圍。
在活體外，對于金黃色葡萄球菌209P，本發(fā)明的鏈陽性菌素衍生物與如原始霉素IIB之類鏈陽性菌素A類衍生物組合在濃度0.25-32微克/毫升下呈現(xiàn)活性；對于金黃色葡萄球菌Schiclia(抗甲氧苯青霉素)，本發(fā)明的鏈陽性菌素衍生物與原始霉素IIB組合在濃度0.5-32微克/毫升下呈現(xiàn)活性；在活體內，通過皮下方式以劑量10-150毫克/千克(DC50)、口服方式以劑量24-150毫克/千克(DC50)[30/70組合形式]對采用金黃色葡萄球菌IP8203試驗感染鼠，本發(fā)明的鏈陽性菌素衍生物與原始霉素IIB抗菌活性有協(xié)同作用。
最后，本發(fā)明的化合物因其低毒性而特別令人感興趣，口服劑量150毫克/千克(2次用藥)，均未產生毒性。
在這些化合物中，通式(I)所示化合物特別令人感興趣，其中R代表基團-NR1R2或-SR3，其中R1和R2相同或不同，它們代表氫原子、任選地被羥基取代的烷基(1-8個碳)、鏈烯基(3-8個碳)、環(huán)烷基(3-8個碳)、烷氧基(1-8個碳)、二烷基氨基、任選地被[一個或多個鹵素原子或烷基、羥基烷基、烷氧基或二烷基氨基]取代的苯基烷基、它含有1個或多個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基(3-8節(jié)鏈)、或二烷基氨基烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起構成單雜環(huán)或多雜環(huán)，該雜環(huán)是飽和、部分飽和或不飽和的3-12節(jié)鏈，任選地含有選自氮、硫或氧的其他雜原子，并且任選地被[一個或多個羥基、烷基、任選地被鹵素原子取代的苯基、苯基烷基、羥基烷基、?；?、烷氧基羰基，或雜環(huán)基或其中雜環(huán)基部分是飽和或不飽和4-6節(jié)鏈的并且含有1個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)基羰基]取代，R3是用-NR1R2基團取代的烷基(含有1-8個碳原子)，其中R1和R2相同或不同，它們代表烷基或與它們連接的氮原子一起構成如前面定義的雜環(huán)，或R3代表單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基，或具有3-7節(jié)鏈以及任選地選自氧、硫或氮的其他雜原子并且任選地被烷基取代的飽和或不飽和雜環(huán)基甲基， 代表在5γ位未被取代的不飽和環(huán)的殘基 或在5γ位被氟取代的飽和環(huán)的殘基 Ra是乙基，和Rb、Rc和Rd具有下面的意義1)Rb和Rc是氫原子，而Rd是甲基氨基或二甲基氨基，2) Rb是氫原子，Rc是氫原子或氯原子，而Rd是基團-NMeR，其中R代表鏈烯基(2-8C)，雜環(huán)基甲基，或代表-COOR′e，其中
R′e是烷基(1-6C)，鏈烯基(2-6C)，苯基或甲苯基，3)Rb是氫原子，Rd是基團-NHCH3或-N(CH3)2，Rc是氯原子。
在這些化合物中，更加定向地具備活性的尤其是-5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-[N-甲基-N-2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基]氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-嗎啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-嗎啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE-5δ-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
實施例中列舉的產品是特別優(yōu)選的下面鏈陽性菌素衍生物也是令人感興趣的產品-4ε-氯-5δ-(二乙基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(二乙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二乙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素Ix-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(嗎啉代乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(嗎啉代乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(嗎啉代乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(嗎啉代乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-哌啶子基乙基)硫甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(2-哌啶子基乙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-哌啶子基乙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(4-吡啶基甲基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(4-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(4-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-吡啶基甲基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE
-5δ-(3-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(丁氧基羰基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(丁氧基羰基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(丁氧基羰基氨基甲基硫乙基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(丁氧基羰基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(氨基甲基硫乙基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE
-4ε-氯-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(二異丙基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二異丙基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(二異丙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二異丙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE
在國際申請WO 99/05165中描述過通式(α)所示鏈陽性菌素衍生物及其制備方法，該文獻作為參考文獻引入本文。
在法國專利申請FR 99 08375中描述的通式(β)所示鏈陽性菌素衍生物通過將下述通式所示鏈陽性菌素衍生物經過鹵化作用、通過轉化成疊氮化物或轉化成硫氰酸酯制成 式中R2如前面所定義，鍵…代表單鍵(27R立體化學)或雙鍵，式中14位上的羥基預先被保護，接著除去保護基，必要時，為了得到其中R3是除氫之外的其他基團的衍生物(β)，根據(jù)不改變分子中其余部分的通常方法，通過加入可被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)基脂族酯基(R3)完成上述反應。
鹵化作用、轉化成疊氮化物或轉化成硫氰酸酯的反應可以在氨基三氟化硫(二乙基氨基三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)，嗎啉代三氟化硫)存在下或可供選擇替代地在四氟化硫存在下使用反應劑如四烷基銨(四甲基銨、四乙基銨、四丙基銨、四丁基銨)，三烷基苯甲基銨或三烷基苯基銨的鹵化物、疊氮化物或硫氰酸鹽，或使用任選地被添加冠醚的堿金屬鹵化物、疊氮化物或硫氰酸鹽進行。該反應在含氯有機溶劑(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中或在醚(四氫呋喃)中，在-78℃至40℃，優(yōu)選地在氫氣或氮氣下進行。使用構型(16S)羥基衍生物得到構型(16R)衍生物。根據(jù)不改變分子其余部分的通常方法對14位上的羥基進行保護和去保護[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)(第二版)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)]。
為了制備其中R3是可以被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)基脂族酯的產品(β)，在存在或不存在偶聯(lián)劑(碳化二亞胺二環(huán)己基碳化二亞胺)和叔胺(三烷基胺三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或一種衍生物)以及任選地一種催化劑如4-N-二甲基氨基吡啶的情況下，在溫度-40℃至+80℃，在有機溶劑如酰胺(例如，二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮)、吡啶、含鹵素溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)或醚(四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷)中使用酸或酸的反應性衍生物(酰氯、反應性酯、酸酐)進行酯化反應?？赡芨蓴_該反應的官能應預先加以保護。
下述非限制性實施例說明本發(fā)明。
在下述實施例中，在氘氯仿中研究NMR譜，使用的命名法是J.O.Anteunis及其同事在《Eur.Biochem.，》58，259(1975)中的命名法，特別地 除非另有說明，使用0.063-0.02毫米硅膠在大氣壓下實施柱色譜法。在明確指出的情況下，使用0.04-0.063毫米硅膠通過閃式色譜法或使用C8或C18接枝硅膠通過高效液相色譜法(HPLC)進行純化。在色譜法測定過程中，這些餾分在Merck 60F254硅膠板上采用薄層色譜(CCM)分析或采用分析用HPLC分析。相應于同樣Rf或同樣保留時間的餾分匯集在一起，然后在減壓(30-45℃；2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到的產物采用通常的光譜技術(NMR、IR、MS)分析，這樣能夠識別預期產物。
實施例1在裝有500毫升乙腈的三口瓶中，加入60克在下述條件下制備的含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE粗制混合物，然后加入18毫升嗎啉?；旌衔锛訜峄亓?小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到68.8克固體，它溶于200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和200毫升二氯甲烷中。有機相經傾析后，用硫酸鈉干燥，過濾，在45℃(2.7千帕)下濃縮至干，得到56.4克黃色固體，往該固體中加入300毫升水和140毫升1N鹽酸。得到的水相相繼地用100毫升醋酸乙酯和100毫升二氯甲烷提取四次，然后加入12克碳酸氫鈉，將其pH調節(jié)到7-8，再用400毫升二氯甲烷提取。有機相經傾析后，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到41.3克黃色固體，它再用200克硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為98/2)。這樣得到的固體在甲醇/水混合物(以體積計為90/10)中結晶。5.05克如此結晶的固體在20毫升甲醇中第二次結晶，在過濾與45℃(90帕)干燥后得到4.5克5δ-(1-嗎啉代)甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈微白色粉末狀，在180℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.08(非常寬的d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.27(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.66和1.72(2mts，每個1H在2β位CH2)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.36(mf，4H嗎啉的NCH2)；2.47(寬dd，J＝16.5和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85(s，2HCH2N)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；2.99(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.17(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.27(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.34(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4H嗎啉的CH2O)；4.57(dd，J＝8和5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.82(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.89(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.11(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.27(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.55(mt，1H在5γ位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重的q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.58(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.65(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.45(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.76(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.47(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.51(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.69(s，1HOH)。
按照下述方式可以得到5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE在裝有100毫升四氫呋喃的三口瓶中，加入5.9克(5γR，5γS)-5γ-羥基-5γ-脫氧-5δ-亞甲基原始霉素IA(兩種異構體50/50混合物)，然后加入1毫升亞硫酰氯。該混合物在20℃攪拌一夜，然后過濾。濾液在45℃減壓下濃縮至干，得到的固體用100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升二氯甲烷溶解。有機相經傾析后，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干。這樣得到1.45克粗產物，它相繼地用硅膠色譜法純化兩次(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為98/2)，得到1.24克含有50摩爾％5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE粗制混合物，呈黃色固體狀。
按照下述方式可以得到(5γR)和(5γS)-5γ-羥基-5γ-脫氧-5δ-亞甲基原始霉素IA在裝有100毫升甲醇和50毫升二氯甲烷的三口瓶中，加入10克5δ-亞甲基原始霉素IA和2.8克無水氯化鈰。該混合物冷卻到0℃，分小份加入0.47克硼氫化鈉。攪拌反應混合物3小時，然后用100毫升水稀釋。通過加入醋酸將其水相pH調節(jié)到5。得到的混合物這時在減壓下濃縮。通過往殘留水相加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)pH到7，然后每次用50毫升二氯甲烷提取2次。合并有機相，然后用硫酸鈉干燥，過濾，在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到7.6克固體，其中2克相繼用450克C810微米硅膠通過制備高效液相色譜法(HPLC)純化3次(洗脫劑水/乙腈，以體積計為70/30，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望的5γS異構體的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈，通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液將水相pH調節(jié)到7。出現(xiàn)的沉淀經過濾后，在20毫升乙醚中攪拌。得到的固體經過濾，在40℃減壓(90帕)干燥，得到0.19克(5γS)-5γ-羥基-5γ-脫氧-5δ-亞甲基原始霉素IA，呈白色固體狀，在166℃熔化，對于含有(5γR)異構體的餾分同樣操作時，得到0.18克(5γR)-5γ-羥基-5γ-脫氧-5δ-亞甲基原始霉素IA，呈白色固體狀，在246℃熔化。
(5γS)-5γ-羥基-5γ-脫氧-5δ-亞甲基原始霉素IA1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.47(dt，J＝15和5.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10(mt，1H在3β位CH2的1H)；1.25-1.40(mt，1H在3γ位CH2的1H)；1.35(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55-1.80(mt3H相應于在3γ位CH2的另一個H，和相應于在2β位的CH2)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.13(寬d，J＝15Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.90(dd，J＝13和5Hz，1H在4β位CH2的1H)；2.98(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.35(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.20(s，3HNCH3)；3.38(d，J＝14.5Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.52(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.90(mt，1H在5γ位CH)；4.53(t，J＝7.5Hz，1H在3α位CH)；4.81(mt，1H在2α位CH)；4.88(d，J＝14.5Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.91(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.03(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；4.95和5.00(2寬s，每個1H＝CH2)；5.17(dd，J＝11和5Hz，1H在4α位CH)；5.70(d，J＝8Hz，1H在5γ位OH)；5.77(d，J＝8.5Hz，1H在6α位CH)；5.92(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.54(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.35(mt相應于6α位芳族H的5H)；7.38(AB限，2HH4和H5)；7.78(mt，1HH6)；8.44(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；9.10(d，J＝8.5Hz在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
(5γR)-5γ-羥基-5γ-脫氧-5δ-亞甲基原始霉素IA1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.17(去雙重t，J＝12和5.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.18(mt，1H在3β位CH2的1H)；1.28(mt，1H在3γ位CH2的1H)；1.34(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于2β位CH2的2H)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.39(dd，J＝12和6Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.90-3.00(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.96(s，6HArN(CH3)2)；3.06(d，J＝14Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.17(s，3HNCH3)；3.20(dd，J＝13.5和10Hz，1H在4β位CH2的另一個H)；3.28和3.49(2mts，每個1H在3δ位CH2)；4.55(dd，J＝8和7Hz，1H在3α位CH)；4.70(mt，1H在5γ位CH)；4.79(mt，1H在2α位CH)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.00-5.15(mt，3H在5α位CH-在5ε位CH2另一個H和＝CH2的1H)；5.17(寬s，1H＝CH2的另一個H)；5.21(dd，J＝10和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.65(d，J＝8.5Hz，1H在6α位CH)；5.90(mt，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.91(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.45(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.76(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.41(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.61(d，J＝8.5Hz在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例2在裝有350毫升二氯甲烷的三口瓶中，加入21.2克5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5γ-脫氧-5γ-羥基-原始霉素IA(5δ和5γ異構體混合物)。往冷卻到0℃的混合物中加入14.3毫升二乙基氨基三氟化硫。添加完畢，反應混合物在20℃攪拌18小時，然后倒入400毫升水中。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液，可將水相pH調節(jié)到7。傾析有機相，用200毫升水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，再用200毫升醋酸乙酯溶解。濾除不溶物，濾液在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到10.6克粗產物，它用250克硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為97.5/2.5)，得到4.5克固體，它分兩批(1.5克和3.0克)相繼地用450克C810微米硅膠通過制備HPLC純化2次(洗脫劑水-乙腈，以體積計為70/30，含有0.1％三氟醋酸)。分別將第4-8餾分和第3-5餾分合并，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液，可將殘留水相的pH調節(jié)到7。過濾出現(xiàn)的沉淀，用20毫升水和20毫升異丙醚洗滌，然后在40℃減壓(90帕)下干燥，得到0.35克(1.7％)5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.08(非常寬d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.27(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.66和1.72(2mts，每個1H在2β位CH2)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.36(mf，4H嗎啉的NCH2)；2.47(寬dd，J＝16.5和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85(s，2HCH2N)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；2.99(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.17(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.27(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.34(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4H嗎啉的CH2O)；4.57(dd，J＝8和5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.82(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.89(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.11(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.27(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.55(mt，1H在5γ位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.58(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.65(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.45(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.76(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.47(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.51(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.69(s，1HOH)。
按照下述方式可以得到5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5γ-脫氧-5γ-羥基-原始霉素IA(5δ和5γ異構體混合物)在瓶中放入11克5δ-(1-嗎啉代基)甲基原始霉素IA(5δS和5δR異構體90/10混合物)在120毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液，然后加入0.42克硼氫化鈉。在20℃攪拌一夜后，加入60毫升異丙醇和0.42克補充的硼氫化鈉，然后繼續(xù)攪拌5小時。反應混合物在減壓下濃縮至干，用40毫升二氯甲烷和400毫升加有1N鹽酸的蒸餾水稀釋，加鹽酸為的是將pH調節(jié)到3。傾析水相，每次用30毫升二氯甲烷洗滌3次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮至干，得到10.84克固體，它用閃式色譜法純化(梯度洗脫以體積計CH2Cl2∶MeOH為98/2至96/4)，得到1.6克產物，它在50毫升乙醚中攪拌。在過濾與50℃減壓(90帕)下干燥后，得到1.14克5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5γ-脫氧-5γ-羥基-原始霉素IA(5δ為90/10異構體混合物，5γ為50/50異構體混合物)，呈白色固體狀，到180℃熔化(不太純)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，d，以ppm計).0.42(dt，J＝15和5Hz，1H在5b位CH2的1H)；0.89(t，J＝7.5Hz，3H在2g位CH3)；1.02(mt，1H在3b位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，1H在3g位CH2的1H)；1.33(d，J＝7Hz，3H在1g位CH3)；1.45-1.80(mt相應于5d位CH-在3g位CH2的另一個H和在2b位CH2的4H)；1.97(mt，1H在3b位CH2的另一個H)；2.13(寬d，J＝15Hz，1H在5b位CH2的另一個H)糧庫；2.27(dd，J＝12和6Hz，1HCH2N的1H)；2.30-2.50(mt，4HCH2N的另一個H-2個嗎啉NCH2的1H和在5e位CH2的1H)；2.45-2.60(mt，2H2個嗎啉NCH2的另一個H)；2.80-3.00(mt，1H在4b位CH2的1H)；2.96(s，6HArN(CH3)2)；3.10-3.30(mt，2H在3d位CH2的1H和在4b位CH2的另一個H)；3.21(s，3HNCH3)；3.40-3.60(mt，2H在3d位CH2的另一個1H和在5g位CH)；3.76(mt，4H嗎啉的2OCH2)；4.46(寬d，J＝13Hz，1H在5e位CH2的另一個H)；4.50(t，J＝8Hz，1H在3a位CH)；4.81(mt，1H在2a位CH)；4.90(dd，J＝10和1Hz，1H在1a位CH)；5.04(寬d，J＝5Hz，1H在5a位CH)；5.25-5.35(mt，2H在5g位OH和在4a位CH)；5.80(d，J＝9Hz，1H在6a位CH)；5.98(dq，J＝7和1Hz，1H在1b位CH)；6.56(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8.5Hz，2H在4e位芳族H)；6.99(d，J＝8.5Hz，2H在4d位芳族H)；7.15-7.35(mt在6位芳族5H)；7.40(AB限，2HH4和H5)；7.86(dd，J＝4和2Hz，1HH6)；8.48(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；9.15(d，J＝9Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
按照下述方式可以得到5δ-(1-嗎啉代基)甲基原始霉素IA(5δR和5δS異構體(90/10)混合物)在保持在氮氣氣氛下的圓底燒瓶中，加入4克5δ-亞甲基原始霉素IA在10毫升二氯甲烷和50毫升甲醇混合物中的溶液，然后加入1.8毫升嗎啉。繼續(xù)攪拌混合物4天，在30℃減壓下濃縮至干，然后在40毫升乙醚中攪拌。潷出上清液，然后得到的固體在40毫升乙醚中攪拌，過濾，然后在減壓(2.7千帕)下干燥，得到3.54克5δ-(1-嗎啉代基)甲基原始霉素IA(5δR和5δS異構體(90/10)混合物)，呈微白色固體狀，每摩爾產品含有一摩爾嗎啉。這種固體可原樣使用。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，d，以ppm計).0.68(dd，J＝15和5.5Hz，1H在5b位CH2的1H)；0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2g位CH3)；1.12(mt，1H在3b位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，1H在3g位CH2的1H)；1.32(d，J＝7Hz，3H在1g位CH3)；1.45-1.70(mt，2H在3g位CH2的另一個H和在2b位CH2的1H)；1.75(mt，1H在2b位CH2的另一個H)；2.01(mt，1H在3b位CH2的另一個H)；2.20-2.45(mt，5H在5d位CH-在5b位CH2的另一個H-NCH2的1H和嗎啉2NCH2的1H)；2.40-2.60(mt，3H在5e位CH2的1H和嗎啉的2NCH2的另一個H)；2.79(dd，J＝12.5和4Hz，1HNCH2的另一個H)；2.80-2.95(mt，1H在4b位CH2的1H)；2.92(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.25(mt，1H在3d位CH2的1H)；3.25(s，3HNCH3)；3.32(t，J＝12Hz，1H在4b位CH2的另一個H)；3.53(mt，1H在3d位CH2的另一個H)；3.72(mt相應于嗎啉的2CH2O的4H)；4.54(t，J＝8Hz，1H在3a位CH)；4.82(mt，1H在2a位CH)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1a位CH)；4.95(寬dd，J＝13和6Hz，1H在5e位CH2的另一個H)；5.25(dd，J＝12和4Hz，1H在4a位CH)；5.29(寬d，J＝5.5Hz，1H在5a位CH)；5.85(d，J＝9.5Hz，1H在6a位CH)；5.89(mt，1H在1b位CH)；6.49(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.61(d，J＝8Hz，2H在4e位芳族H)；7.04(d，J＝8Hz，2H在4d位芳族H)；7.10-7.35(mt5H在6位芳族)；7.44(AB限，2HH4和H5)；7.83(dd，J＝4和1.5Hz，1HH6)；8.40(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.75(d，J＝9.5Hz，1H在6位CONH)。
實施例3在與實施例2相同條件下處理實施例2中色譜分離得到的第10-14餾分和第7-13餾分，得到0.37克(1.8％)(5δR，5γS)-5γ-脫氧-5γ-氟-5δ-(1-嗎啉代基)甲基原始霉素IA，呈白色固體狀，在162-164℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.29(mt，1H在5β位CH2的1H)；0.90(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10(mt，1H在3β位CH2的1H)；1.26(mt，1H在3γ位CH2的1H)；1.33(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.65(mt，1H在2β位CH2的1H)；1.75(mt，2H在5δ位CH和在2β位CH2另一個H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.05(t，J＝13.5Hz，1H在5ε位CH2的1H)；2.22(寬t，J＝11.5Hz，1HCH2N的1H)；2.30-2.45(mt，3H在5β位CH2的另一個H和嗎啉2CH2N的2H)；2.55-2.65(mt，3HCH2N的另一個H和嗎啉2CH2N的其他兩個H)；2.90-3.00(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.18(s，3HNCH3)；3.49(mt，1H在3δ位CH2另一個H)；3.77(mt，4H嗎啉的2CH2O)；4.53(t，J＝7.5Hz，1H在3α位CH)；4.65-4.90(mt，2H在5γ位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.79(mt，1H在2α位CH)；4.88(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.09(mt，1H在5α位CH)；5.27(dd，J＝10和6Hz，1H在4α位CH)；5.65(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.89(寬q，1H在1β位CH)；6.55(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.64(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.97(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.15-7.45(mt相應于在6α位芳族H的5H)；7.36(AB限，2HH4和H5)；7.84(dd，J＝4和2Hz，1HH6)；8.42(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.70(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例4如實施例1操作，但是使用100毫升乙腈、5克含有50摩爾％5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物、1.2毫升二正丙胺為原料。反應混合物加熱回流2小時，然后減壓濃縮，得到5.2克固體，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為98/2)。這樣得到1.35克固體，它相繼地用450克C810微米硅膠通過制備HPLC純化兩次(0.5克和0.75克)(洗脫劑水-乙腈，以體積計為為60/40，含有0.1％三氟醋酸)。對于每批，合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈。通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液將殘留水相的pH調節(jié)到7-8，然后用400毫升二氯甲烷提取。有機相經傾析后，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓下濃縮至干。這樣得到的2種固體每種都在100毫升環(huán)己烷中結晶，分別得到0.3克和0.28克固體。合并這兩批，溶于10毫升二氯甲烷和3毫升乙醇中，濃縮至干，然后在20毫升異丙醚中攪拌。過濾沉淀，在40℃減壓(90帕)下干燥，得到0.35克5δ-二丙基氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色晶體狀，在200-202℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.85-0.95(mt，9H在2γ位CH3和二丙基胺的2CH3)；1.10(非常寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.25(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.32(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.45(mt，4H2個二丙基胺中心CH2)；1.50-1.65(mt相應于在3γ位CH2另一個H的1H)；1.66和1.74(2mts，每個1H在2β位CH2)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.30(mt，4H二丙基胺的2NCH2)；2.47(寬dd，J＝16和4.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.80-3.05(mt，3H在4β位CH2的1H和CH2N)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.33(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.57(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.84(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.89(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.13(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝10和8Hz，1H在4α位CH)；5.47(mt，1H在5γ位CH)；5.56(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.88(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.70(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.42(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例5如實施例1一樣操作，但是使用70毫升乙腈、5克含有50摩爾％5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和0.7毫升哌啶為原料。反應混合物加熱回流45分鐘，然后減壓濃縮，得到5.7克固體，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為99/1至95/5)。合并含有期望產物的餾分，然后濃縮至干。在100毫升環(huán)己烷中攪拌固體，過濾，再減壓干燥，得到0.58克固體，它在50毫升環(huán)己烷中結晶，然后在40毫升同樣溶劑中結晶。這樣得到的固體經過濾后，在40℃減壓(90帕)下干燥，得到0.37克5δ-哌啶子基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色棉絮固體狀，在200-202℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.08(寬d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.35-1.75(mt，相應于在3γ位CH2的另一個H-哌啶的CH2CH2CH2和在2β位CH2的1H的8H)；1.75(mt，1H在2β位CH2的另一個H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.29(mf，4H哌啶的NCH2)；2.48(寬dd，J＝16.5和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.81(s，2HCH2N)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；2.98(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.18(s，3HNCH3)；3.36(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.59(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.83(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.88(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.23(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.47(mt，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.89(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.58(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(寬d，J＝4Hz，1HH6；8.35-8.45(mt，2H在1位CONH和在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例6如實施例1一樣操作，但是使用50毫升乙腈、5.3克在與實施例1描述相同的條件下制備的含有25摩爾％5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和0.4毫升吡咯烷為原料。反應混合物加熱回流45分鐘，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，得到的固體在100毫升環(huán)己烷和100毫升乙醚中攪拌。過濾生成的沉淀，用25毫升乙醚洗滌，然后用用450克C810微米硅膠通過制備HPLC純化(洗脫劑水-乙腈，以體積計為65/35，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將殘留水溶液pH調節(jié)到7-8，然后用100毫升二氯甲烷提取。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓下濃縮至干，得到的固體在20毫升異丙醚中攪拌，過濾，然后在45℃減壓(90帕)干燥。得到0.49克5δ-(1-吡咯烷基甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色晶體狀，在164-166℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.11(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.24(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.54(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.85(mt相應于2β位CH2和吡咯烷CH2的6H)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.42(mt，4H吡咯烷的NCH2)；2.48(寬dd，J＝17和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.90-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；2.98(s，2HCH2N)；3.15-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.16(s，3HNCH3)；3.38(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.45(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.58(dd，J＝8.5和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.80-4.95(mt，2H在5ε位CH2的另一個H和在1α位CH)；5.10(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝10和7Hz，1H在4α位CH)；5.50(mt，1H在5γ位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.86(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.91(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.71(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.43(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(寬s，1HOH)。
實施例7如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、10克含有50摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和3.7毫升2，6-二甲基嗎啉(順式和反式異構體混合物)為原料。反應混合物加熱回流1小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，得到13.4克固體，它用100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液溶解。得到的混合物每次用100毫升二氯甲烷提取2次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到12.1克黃色固體，它相繼地用硅膠色譜法純化2次(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為98/2)，得到的固體在30毫升乙醚中攪拌，過濾，然后在40℃減壓(90)下干燥。這樣得到0.5克5δ-(2，6-二甲基-嗎啉代基甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE(異構體混合物)，呈奶油固體狀，到165℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)我們觀察到嗎啉順式和反式兩種非對映異構體混合物0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.02(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15和1.20(2d，J＝7Hz，每個3H2，6-二甲基嗎啉的CH3)；1.20-1.45(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.75(mt相應于在2β位CH2的1H的3H和-相應于2，6-二甲基嗎啉的NCH2的2H)；1.74(mt，1H在2β位CH2的另一個H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.45(寬dd，J＝17和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.68(mt，2H2，6-二甲基嗎啉的NCH2的2個另外的H)；2.77和2.86(2d，J＝13Hz，每個1HCH2N)；2.90-3.00(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.17(s，3HNCH3)；3.32(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.60和3.70(2mts，每個1H嗎啉的CHO)；4.58(dd，J＝8.5和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.84(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.88(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.10(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.21(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.48(mt，1H在5γ位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.58(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.90(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.48(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例8如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、10克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和3.8克4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽和2.75毫升三乙胺為原料。反應混合物加熱回流1小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，得到14.3克栗色固體，它用450克C810微米硅膠通過制備HPLC色譜純化2次(洗脫劑水-乙腈，以體積計為65/35，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將殘留水相pH調節(jié)到7-8。得到的沉淀經過濾，再用50毫升異丙醚洗滌，然后在40℃(90帕)干燥，得到0.63克5δ-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶基甲基]-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在172℃熔化。
1H N.M.R.譜(600MHz，CDCl3)0.90(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.13(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.21(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.53(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.65和1.73(2mts相應于2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.40-2.65(mt，5H1，2，3，6-四氫吡啶的NCH2CH2和在5β位CH2的另一個H)；2.90-3.05(mt，3HCH2N和在4β位CH2的1H)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；3.06(mt，2H1，2，3，6-四氫吡啶的NCH2)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.15(s，3HNCH3)；3.40(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.45(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.56(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.76(mt，1H在2α位CH)；4.83(d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.86(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.22(dd，J＝9和7Hz，1H在4α位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.56(mt，1H在5γ位CH)；5.87(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.00(mt，1H1，2，3，6-四氫吡啶的CH＝)；6.56(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；6.97(t，J＝8.5Hz，2H在F鄰位芳族H)；7.20-7.30(mt相應于在6α芳族H的5H)；7.30-7.40(mt，4H在F間位芳族H4和H5的H)；7.71(d，J＝4Hz，1HH6)；8.48(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.45 (d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.65(s，1HOH)。
實施例9如實施例1一樣操作，但是使用50毫升乙腈、5克含有50摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和0.6克硫代嗎啉為原料。反應混合物被加熱2小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，固體用100毫升水溶解。過濾不溶物，用20毫升水洗滌，得到5.4克栗色固體，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為99/1至98/2)，然后用450克C810微米硅膠通過制備HPLC純化(洗脫劑水-乙腈，以體積計為65/35，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將殘留水相pH調節(jié)到7-8。得到的沉淀經過濾，再用20毫升水洗滌，然后在45℃(90帕)干燥，得到0.31克5δ-硫代嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色固體狀，在160℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.04(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.85(mt相應于在2β位CH2的2H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.46(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.65(mf，8H硫代嗎啉NCH2CH2S)；2.90(寬s，2HCH2N)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；2.95-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.25(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.19(s，3HNCH3)；3.29(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.59(dd，J＝8和6.5Hz，1H在3α位CH)；4.75-4.85(mt，1H在2α位CH)；4.82(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.89(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.11(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.24(mt，1H在4α位CH)；5.50(mt，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝8.5Hz，1H在6α位CH)；5.89(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.45(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.74(mt，1HH6)；8.41(d，J＝10Hz，1H)在1位CONH)；8.51(d，J＝8.5Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例10如實施例1一樣操作，但是使用200毫升乙腈、6克含有50摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和4.8克4-乙?；?4-苯基哌啶為原料。反應混合物加熱3小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，固體用100毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到10.6克栗色固體，它相繼用硅膠色譜法純化2次(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為97/3)。這樣得到的固體在30毫升乙醚中攪拌，過濾，然后在45℃(90帕)干燥，得到0.46克5δ-(4-乙?；?4-苯基哌啶子基甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在171℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.06(非常寬的d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.53(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.85(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.90-2.25-2.45和2.62(3組mt，總共8H哌啶的NCH2CH2)；1.91(s，3HCOCH3)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.40-2.45(mt，1H在5β位CH2的另一個H)；2.82(寬s，2HCH2N)；2.85-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.16(s，3HNCH3)；3.31(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.48(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.58(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.89(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.10(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.23(dd，J＝9和7Hz，1H在4α位CH)；5.47(mt，1H在5γ位CH)；5.56(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.89(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.91(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.15-7.40(mt相應于在6α位芳族H-苯基芳族H-H4和H5的12H)；7.74(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.42(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.49(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例11如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、6克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和2.4毫升N-甲基丁胺為原料。反應混合物加熱3小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，固體用100毫升水溶解。得到的混合物每次用70毫升二氯甲烷提取2次。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到6.5克粗品，它相繼地用硅膠色譜法純化2次(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為97/3)。這樣得到的固體在30毫升乙醚中攪拌，過濾，然后在40℃(90帕)干燥，得到0.50克5δ-N-甲基-N-丁基氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在168℃熔化。
1H N.M.R.譜(500MHz，CDCl3)0.85-0.95(mt，6H在2γ位CH3和丁基CH3)；1.10(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.30(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.34和1.44(2mts，丁基中心CH2CH2的2H)；1.54(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.66(mt，1H在2β位CH2的1H)；1.74(mt1H相應于在2β位CH2的另一個H)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.11(s，3HNCH3)；2.27(mt，2H丁基的NCH2)；2.47(寬dd，J＝16和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.83(AB，J＝13Hz，2HCH2N)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；2.98(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.34(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.57(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.75-4.85(mt，1H在2α位CH)；4.80(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.11(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.48(mt，1H在5γ位CH)；5.56(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.52(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.35(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.43(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(寬s，1HOH)。
實施例12如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、6克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和2毫升(S)-脯氨醇(prolinol)為原料。反應混合物加熱3小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，固體用200毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到6.2克粗品，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為95/5)。這樣得到的固體在30毫升乙醚和30毫升石油醚中攪拌，過濾，然后在40℃(90帕)干燥，得到0.67克5δ-[(S)-2-羥基甲基吡咯烷子基]-甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在147℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.01(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.30(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-2.00(mt相應于在2β位CH2和吡咯烷CH2的6H)；2.02(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.30(mt，1H吡咯烷NCH2的1H)；2.44(寬dd，J＝17和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.62(mt，1H吡咯烷NCH)；2.77(寬d，J＝12Hz，1HCH2N的1H)；2.85-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.05-3.35(mt，5H吡咯烷NCH2另一個H-在4β位CH2的另一個H-CH2N的另一個H-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H)；3.19(s，3HNCH3)；3.40(mt，1HCH2O的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.64(dd，J＝11.5和3Hz，1HCH2O的另一個H)；4.56(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.88(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；4.94(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；5.12(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.51(mt，1H在5γ位CH)；5.59(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.55-6.70(mt，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.94(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.74(dd，J＝4和15Hz，1HH6)；8.41(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.49(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(寬s，1HOH)。
實施例13如實施例1一樣操作，但是使用50毫升乙腈、2克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和0.75毫升2-(N-甲基-N-氨基甲基)-1，3-二氧戊烷為原料。反應混合物加熱3小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮，固體用100毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到2.0克黃色固體，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為97/3)。在濃縮餾分后，得到的固體在40℃(90帕)干燥，得到0.24克5δ-[N-甲基-N-2-(1，3-二氧戊烷基)甲基]氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在149℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.01(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.53(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.28(s，3HNCH3)；2.44(寬dd，J＝16和5Hz，1H在5β位CH2的另一個1H)；2.50和2.58(2dd，J＝13和4.5Hz，每個1HNCH2)；2.85-3.05(mt，3H在4β位CH2的1H和在5δ位CH2N)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3位CH2的1H)；3.17(s，3HNCH3)；3.36(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.44(mt，在3δ位CH2的另一個H)；3.75-4.00(mt，4HOCH2CH2O)；4.56(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.76(mt，1H在2α位CH)；4.83(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2另一個H)；4.88(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；4.97(t，J＝4.5Hz，1HOCHO)；5.11(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.21(dd，J＝9和6Hz，1H在4α位CH)；5.48(mt，1H在5γ位CH)；5.57(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.62(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.44(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(寬s，1HOH)。
實施例14如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、10克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和3.5克4-哌啶乙醇為原料。反應混合物加熱2小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮。得到的固體用50毫升水和50毫升二氯甲烷溶解。傾析有機相后，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干，得到6.2克栗色固體，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為95/5)，然后用450克C810微米硅膠通過HPLC純化(洗脫劑水-乙腈，以體積計為70/30，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將殘留水相pH調節(jié)到7-8。水相每次用50毫升二氯甲烷提取兩次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮至干。得到的固體在25毫升乙醚中攪拌，過濾，用10毫升異丙醚洗滌，然后在40℃(90帕)干燥，得到0.70克5δ-[4-(2-羥基乙基)哌啶子基]甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色固體狀，在240℃熔化。
1H N.M.R.譜(500MHz，CDCl3)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10(寬d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.15-1.80(mt，5H哌啶CH2和哌啶CH)；1.32(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.45-1.60(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.51(q，J＝7Hz，2H羥乙基的CH2)；1.60-1.80(mt，2H在2β位CH2)；1.84(寬t，J＝11Hz，2H哌啶NCH2的軸H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.49(寬dd，J＝16.5和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.75-2.90(mt，4HCH2N和哌啶NCH2平展H)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；2.99(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.15-3.35(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.18(s，3HNCH3)；3.35(寬d，J＝17.5Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個1H)；3.70(t，J＝7Hz，2HCH2O)；4.59(dd，J＝8.5和6Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.83(寬d，J＝17.5Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝8和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.48(mt，1H在5γ位CH)；5.54(d，J＝7.5Hz，1H在6α位CH)；5.89(q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.25-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.73(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.43(d，J＝7.5Hz，1H在6位CONH)；11.67(寬s，1HOH)。
實施例15如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、7克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和1.25毫升1-(2-吡啶基)哌嗪為原料。反應混合物在60℃加熱2小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮。得到的固體用50毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。水相用30毫升二氯甲烷再提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮至干，得到7.6克淺灰褐色固體，它相繼地用硅膠閃式色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為95/5，然后98/2)。于是得到的固體在60毫升乙醚中攪拌，過濾，在40℃(90帕)干燥，得到1.5克5δ-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈淺灰褐色粉末狀，在148℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.06(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.22(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.32(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.40-2.55(mt，5H在5β位CH2的另一個H和哌嗪的CH2N)；2.90(s，2HCH2N)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；2.98(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和另一個在4β位CH2的H)；3.18(s，3HNCH3)；3.36(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.40-3.65(mt，5H在3δ位CH2的另一個H和哌嗪的CH2NAr)；4.60(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.88(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.88(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.12(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.51(mt，1H在5γ位CH)；5.54(d，J＝8.5Hz，1H在6α位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.50-6.70(mt，3H在2位CONH-在吡啶3位的H和在吡啶5位的H)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.46(去雙重t，J＝8和2Hz，1H在吡啶4位的H)；7.73(dd，J＝4和1.5Hz，1HH6)；8.18(dd，J＝5和2Hz，1H在吡啶6位的H)；8.40(d，J＝10Hz，1H在1位的CONH)；8.48(d，J＝8.5Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例16如實施例1一樣操作，但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和1.4毫升N-苯甲基乙醇胺為原料。反應混合物加熱回流8小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮。得到的固體用50毫升水和10毫升2N鹽酸溶解。水相每次用100毫升醋酸乙酯提取兩次，和每次用100毫升乙醚提取兩次，然后加入2克碳酸氫鈉。生成的白色沉淀經過濾后，用50毫升二氯甲烷溶解。得到的溶液相繼地每次用50毫升水洗滌3次，和每次用50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，然后用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮至干，得到2克白色產物，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為99/1～96/4)。于是得到的固體在60毫升乙醚中攪拌，過濾，在40℃(90帕)干燥，得到0.68克5δ-[N-苯甲基-N-(2-羥基乙基)]氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈固體狀，在148℃熔化。
往溶于10毫升醋酸乙酯的這種固體中，加入0.063克甲磺酸。得到的混合物攪拌1小時，然后用10毫升乙醚稀釋。在攪拌一夜后，過濾沉淀，每次用5毫升乙醚洗滌2次，然后在20℃減壓(90帕)下用五氧化二磷干燥。于是得到0.5克5δ-[N-苯甲基-N-(2-羥基乙基)]氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE甲磺酸鹽，呈白色晶體狀，在165℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.85-1.05(mt，1H在5β位CH2的1H)；0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.56(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.65和1.72(2mts，每個1H在2β位CH2)；2.02(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.44(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.84(s，3HSO2CH3)；2.90-3.30(mt，2HNCH2)；2.95-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.98(寬s，6HArN(CH3)2)；3.10-3.25(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.18(s，3HNCH3)；3.35-4.00(2展寬的mfs，總共2HCH2N)；3.40-3.55(mt，2H在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一個H)；3.90(非常寬的s，2HCH2O)；4.40和4.54(2mts，每個1HArCH2N)；4.54(mt，1H在3α位CH)；4.76(mt，1H在2α位CH)；4.85-4.95(mt，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)5.13(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.18(dd，J＝9.5和5.5Hz，1H在4α位CH)；5.66(mt，1H在6α位CH)；5.80-5.95(mf，1H在5γ位CH)；5.86(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.53(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.55-6.95(展寬的mf，2H在4ε位芳族H)；6.98(mf，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.55(mt相應于在6α位芳族H-苯甲基芳族H-H4和H5的12H)；7.73(mf，1HH6)；8.34(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.72(展寬的mf，1H在6位CONH)；9.60-10.50(非常展寬的mf，1H甲磺酸酯的OH)；11.64(s，1HOH)。
實施例17如實施例1一樣操作，但是使用80毫升乙腈、8克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和1.48克N-乙氧基羰基哌嗪為原料。反應混合物加熱回流3小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮。固體用200毫升二氯甲烷溶解。得到的溶液每次用100毫升水洗滌兩次，傾析后，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮至干，得到7.4克綠色固體，它用硅膠閃式色譜法純化兩次(洗脫劑二氯甲烷/甲醇以體積計為95/5，然后98/2)，然后用500克20-45微米硅膠制備HPLC色譜純化兩次(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為98/2，和99/1)，最后用450克C810微米硅膠通過制備HPLC純化(洗脫劑水-乙腈，以體積計為60/40，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈，再通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將水相pH調節(jié)到7。過濾生成的沉淀，用30毫升水洗滌，然后每次用30毫升異丙醚洗滌兩次，在40℃(90帕)干燥，得到0.36克5δ-[4-乙氧基羰基哌嗪-1-基]甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色粉末狀，在165℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.06(非常寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.25(t，J＝7.5Hz，3H乙基的CH3)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.15-2.60(展寬的mf，4H哌嗪的CH2N)；2.46(dd，J＝16和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85-3.05(mt，3HCH2N和在4β位CH2的1H)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.30-3.75(展寬的mf，4H哌嗪CH2NCO)；3.34(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.13(q，J＝7.5Hz，2HCOOCH2)；4.57(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.83(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.11(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.21(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.60(mt，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝7.5Hz，1H在6α位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.50-6.60(mt，1H在2位CONH)；6.58(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.90(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(dd，J＝4和1.5Hz，1HH6)；8.38(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.51(d，J＝7.5Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例18如實施例1一樣操作，但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和1.8克1-(2-呋喃甲?；?哌嗪為原料。反應混合物加熱回流24小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮。得到的固體用50毫升水和10毫升2N鹽酸溶解。得到的溶液每次用100毫升醋酸乙酯提取三次，用100毫升乙醚提取兩次，然后加入2克碳酸氫鈉。過濾生成的白色沉淀，每次用20毫升水洗滌6次，然后溶于80毫升二氯甲烷中。得到的溶液每次用50毫升水洗滌三次，用50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，然后濃縮至干，得到的2.15克固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為100/0至97/3)。得到的固體用80毫升乙醚溶解，過濾，每次用10毫升乙醚洗滌3次，然后在40℃(90帕)干燥，得到0.73克5δ-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈帶雜色的白色晶體狀，在148℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.08(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.25(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.56(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.25-2.55(展寬的mf，4H哌嗪的2CH2N)；2.46(dd，J＝16和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.88(s，2HCH2N)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；2.98(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.19(s，3HNCH3)；3.34(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.50-4.10(非常展寬mf，4H哌嗪的2CH2NCO)；4.58(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.84(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.12(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝9.5和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.50(mt，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.46(dd，J＝3和2Hz，1H在呋喃4位H)；6.55-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.58(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；6.98(dd，J＝3Hz，1H在呋喃3位H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.48(dd，J＝2Hz，1H在呋喃5位H)；7.73(dd，J＝4和1.5Hz，1HH6)；8.41(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.53(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(寬s，1HOH)。
實施例19
如實施例1一樣操作，但是使用60毫升乙腈、6克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和4.1毫升N′-苯甲基-N，N-二甲基乙二胺為原料。反應混合物加熱回流15小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用100毫升水和用2N鹽酸溶液溶解，以便pH達到1。水相每次用100毫升乙醚提取兩次，用100毫升醋酸乙酯提取兩次，然后通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節(jié)到7，然后每次用100毫升二氯甲烷提取兩次。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓下濃縮至干，得到7.4克固體，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為98/2)。得到的固體在50毫升乙醚中攪拌，過濾，干燥，得到0.64克白色固體，它用20毫升水溶解，加入鹽酸溶液以便達到pH為1。每次用20毫升乙醚提取兩次。往水相中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾沉淀，在20℃(90帕)用P2O5干燥，得到0.14克5δ-N-苯甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色粉末狀，在182℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.06(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.20-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.29(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.85(mt相應于在3γ位CH2另一個H和在2β位CH2的3H)；2.02(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.33(mf，6H二甲胺的2NCH3)；2.43(寬dd，J＝16和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.59(mf，4HNCH2CH2N)；2.85-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.91(s，6HArN(CH3)2)；3.00(s，2HCH2N)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.33(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.55(s，2HArCH2N)；4.57(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.87(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.13(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝10和6Hz，1H在4α位CH)；5.46(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.55(mt，1H在5γ位CH)；5.85(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.54(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.57(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.88(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.15-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.71(dd，J＝4和1.5Hz，1HH6)；8.38(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.53(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(mf，1HOH)。
實施例20如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、20克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和4.5克4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽和3.25毫升三乙胺為原料。反應混合物加熱回流1.5小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用100毫升水溶解，然后過濾，用20毫升水洗滌，在減壓下干燥，得到26克固體。這種固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為97/3)，然后用450克C810微米硅膠通過制備HPLC純化(洗脫劑水-乙腈，以體積計為65/35，含有0.1％三氟醋酸)。合并含有期望產物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)下除去乙腈，然后通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將水相pH調節(jié)到7-8。過濾生成的沉淀，用20毫升水洗滌，在40℃減壓(90帕)下干燥，得到0.47克5δ-[1-(4-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶基]甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色固體狀，在154℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.00-1.15(展寬的mf，1H在5β位CH2的1H)；1.22(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.32(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.54(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.85(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.40-2.80(mt，5H1，2，3，6-四氫吡啶的NCH2CH2和在5β位CH2的另一個H)；2.90-3.30(mt，7H在4β位CH2N-CH2-1，2，3，6-四氫吡啶的NCH2和在3δ位CH2的1H)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；3.17(s，3HNCH3)；3.35-3.55(mt，2H在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一個H)；4.57(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.80-4.95(mt，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.14(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.22(mt，1H在4α位CH)；5.50-5.65(mf，1H在5γ位CH)；5.57(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.06(mt，1H1，2，3，6-四氫吡啶CH＝)；6.56(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.45(mt相應于在6α位芳族H-苯基芳族H-H4和H5的12H)；7.73(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.49(mf，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例21如實施例1一樣操作，但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和1.9克4-苯甲基-4-羥基-哌啶為原料。反應混合物加熱回流20小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用50毫升水和10毫升2N鹽酸溶解。得到的溶液相繼地每次用50毫升醋酸乙酯提取四次，再每次用50毫升乙醚提取兩次，通過加入2克碳酸氫鈉調節(jié)到pH7-8，然后每次用100毫升二氯甲烷提取三次。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2.6克固體，這種固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為99.5/0.5，然后90/10)。得到的固體在50毫升異丙醚中攪拌，然后過濾，在40℃減壓(90帕)干燥，得到0.2克5δ-(4-苯甲基-4-羥基-哌嗪子基甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈帶雜色的白色晶體狀，在172℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.03(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.90(mt相應于在3γ位CH2的另一個H和在2β位CH2的3H)；1.50至1.90-2.10至2.35和2.50-2.65(3組mt相應于哌啶的NCH2CH2和CH2Ar的10H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.45(mt，1H在5β位CH2的另一個H)；2.75-3.05(mt，3HCH2N和在4β位CH2的1H)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；3.15-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.18(s，3HNCH3)；3.30(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.58(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.80-4.90(mt，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.11(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.22(dd，J＝9和7Hz，1H在4α位CH)；5.47(mt，1H在5γ位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.58(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.91(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.10-7.40(mt相應于在6α位芳族H-苯基芳族H-H4和H5的12H)；7.72(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.46(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例22如實施例1一樣操作，但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE和(5δR)-5δ-亞甲基-5γ-氯原始霉素IE(比例為33/67)的粗制混合物和1.25克N-烯丙基-環(huán)戊胺為原料。反應混合物加熱回流28小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用50毫升水和10毫升2N鹽酸溶解。得到的溶液相繼地每次用50毫升醋酸乙酯提取四次，再每次用50毫升乙醚提取兩次，通過加入2克碳酸氫鈉調節(jié)pH到8。生成的沉淀經過濾，用水洗滌，任選地除去留下的無機鹽，然后溶于50毫升二氯甲烷中。得到的溶液每次用50毫升水洗滌四次，再每次用50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，然后用硫酸鈉干燥，過濾，在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到2.3克固體，這種固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為100/0，然后98/2)。得到的固體在50毫升異丙醚中攪拌，然后過濾，每次用10毫升異丙醚洗滌三次，再在20℃減壓(90帕)干燥，得到0.59克5δ-(N-烯丙基-N-環(huán)戊基)氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色晶體狀，在140℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.07(非常寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.35-1.85(mt相應于在3γ位CH2的另一個H-環(huán)戊烷的CH2和在2β位CH2的11H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.47(mt，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85-3.05(mt，3H在4β位CH2的1H-CH2N)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；3.05-3.20(mt，3HNCH和烯丙基的NCH2)；3.15-3.45(mt，3H在3δ位CH2的1H-在4β位CH2的另一個H和在5ε位CH2的1H)；3.17(s，3HNCH3)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.58(dd，J＝8.5和6Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.80-4.95(mt，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.86(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.00-5.30(mt，4H烯丙基＝CH2-在5α位CH和在4α位CH)；5.47(mt，1H在5γ位CH)；5.55(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.80-5.95(mt，21H烯丙基CH＝和在1β位CH)；6.56(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.91(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.73(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.35-8.45(mt，2H在1位CONH和在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例23如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物為原料，制備0.5克5δ-嗎啉子基甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE，呈白色固體狀，在150℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.67和1.75(2mts，每個1H在2β位CH2)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.35(mf，4H嗎啉的NCH2)；2.57(寬dd，J＝16和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.80(s，6HArN(CH3)2)；2.88(AB限，J＝14Hz，2HCH2N)；3.02(dd，J＝14和7.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.25(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.14(s，3HNCH3)；3.28(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.36(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.48(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4H嗎啉的CH2O)；4.56(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.75-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.13(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.26(dd，J＝8和7.5Hz，1H在4α位CH)；5.50(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.55(mt，1H在5γ位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.87(AB限，2H在4ε位芳族H和在4δCl對位芳族H)；7.09(d，J＝2Hz，1H在4δ位和在Cl鄰位芳族H)；7.25-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.69(dd，J＝4和2Hz，1HH6)；8.33(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.46(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
采用與實施例1描述的類似方法，使用4ε-氯-5δ-亞甲基原始霉素IA，可以制備5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素。
按照下述方式可以制備4ε-氯-5δ-亞甲基原始霉素IA往11.4克5δ-亞甲基原始霉素IA在120毫升乙腈中的溶液，在氬氣氛下加入1.9克N-氯琥珀酰亞胺。該混合物被回流攪拌2小時，然后再添加346毫克N-氯琥珀酰亞胺。在又回流1.5小時與在20℃攪拌18小時后，反應混合物在30℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體在250毫升乙醚中攪拌4小時，過濾，洗滌，在20℃在通風櫥下干燥，得到11.7克4ε-氯-5δ-亞甲基原始霉素IA，呈可原樣使用的玫瑰色粉末狀。
實施例24如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物為原料，得到0.25克5δ-哌啶子基甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE，呈白色固體狀，到160℃分解。
1H N.M.R.譜(500MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.35-1.75(mt相應于在3γ位CH2的另一個H-哌啶CH2CH2CH2和在2β位CH2的1H的8H)；1.74(mt，1H在2β位CH2的另一個H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.27(mf，4H哌啶的NCH2)；2.50-2.65(mt，1H在5β位CH2的另一個H)；2.78(s，6HArN(CH3)2)；2.80(s，2HCH2N)；3.01(mt，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.25(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.14(s，3HNCH3)；3.26(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.36(mt，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.56(dd，J＝7和6Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.86(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.25(mt，1H在4α位CH)；5.45-5.55(mt，2H在5γ位CH和在6α位CH)；5.87(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.86(mt，2H在4ε位芳族H和在Cl對位在4δ位芳族H)；7.09(寬s，1H在Cl鄰位在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.69(mt，1HH6)；8.30-8.45(mt，2H在1位CONH和在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例25如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物為原料，得到0.35克5δ-(2，6-二甲基嗎啉子基)甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE，呈白色固體狀，在179℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)我們觀察到嗎啉順式和反式的兩種非對映異構體混合物，以及存在極微量其他未被確定的原始霉素和構型。
0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.05-1.40(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.15和1.19(2d，J＝7Hz，每個3H2，6二甲基嗎啉的CH3)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.75(mt相應于在3γ位CH2的另一個H-在2β位CH2的1H和2，6二甲基嗎啉NCH3的2H的4H)；1.75(mt，1H在2β位CH2的另一個H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.57(寬dd，J＝16和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.66(mt，2H2，6-二甲基嗎啉NCH2的2個另外H)；2.80(s，6HArN(CH3)2)；2.85(寬s，2HCH2N)；3.03(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.25(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.16(s，3HNCH3)；3.30(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.35(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.48(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.59和3.69(2mts，每個1H嗎啉CHO)；4.58(dd，J＝7和5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.13(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.27(mt，1H在4α位CH)；5.51(d，J＝7.5Hz，1H在6α位CH)；5.53(mt，1H在5γ位CH)；5.88(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.87(mt，2H在4ε位芳族H和在Cl對位在4δ位芳族H)；7.11(寬s，1H在Cl鄰位在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.70(mt，1HH6)；8.35(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.46(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例26如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物為原料。于是得到0.46克5δ-N，N-二丙基氨基甲基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE，呈黃色固體狀，在139℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.85-0.95(mt，9H在2γ位CH3和二丙基胺CH3)；1.14(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.20-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.44(mt，4H二丙基胺中心CH2)；1.57(mt相應于在3γ位CH2的另一個H的1H)；1.60-1.80(2mts相應于在2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.15-2.40(mt，4H二丙基胺的NCH2)；2.56(寬dd，J＝16和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.78(s，6HArN(CH3)2)；2.84和2.98(2d，J＝13Hz，每個1HCH2N)；3.02(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.15-3.30(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.15(s，3HNCH3)；3.38(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；4.55(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.88(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.14(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.27(dd，J＝7.5和7Hz，1H在4α位CH)；5.49(mt，1H在5γ位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.86(d，J＝8Hz，1H在4ε位芳族H)；6.89(dd，J＝8和1.5Hz，1H在Cl對位在4δ位芳族H)；7.11(d，J＝1.5Hz，1H在Cl鄰位在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.67(mt，1HH6)；8.34(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.40(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(mf，1HOH)。
實施例27如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物為原料。得到0.5克5δ-嗎啉子基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在173℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.15-1.40(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.16(寬d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.56(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.35(mf，4H嗎啉的NCH2)；2.49(寬dd，J＝16.5和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.84和2.86(2s，總共5HArNCH3和CH2N)；2.97(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.20(mt，1H在4β位CH2另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.26(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.33(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4H嗎啉的CH2O)；4.56(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.82(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.25(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.53(mt，1H在5γ位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.45(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.60(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.86(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.42(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.50(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例28如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-4ε-氯-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物為原料。得到0.88克5δ-嗎啉子基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE，呈黃色固體狀，在170℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.15-1.40(mt，3H在3β位CH2的1H-在3γ位CH2的1H和在5β位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.85(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.35(mf，4H嗎啉的NCH2)；2.59(寬dd，J＝16.5和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85-3.05(mt，3HCH2N和在4β位CH2的1H)；2.88(d，J＝5Hz，3HArNCH3)；3.05-3.25(mt，1H在4β位CH2另一個H)；3.14(s，3HNCH3)；3.28(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.36(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.68(mt，4H嗎啉的CH2O)；4.30(q，J＝5Hz，1HArNH)；4.56(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.18(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.20-5.35(mt，1H在4α位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.57(mt，1H在5γ位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.43(d，J＝8Hz，1H在4ε位芳族H)；6.57(d，J＝10Hz，1H在2位CONH)；6.83(dd，J＝8和1.5Hz，1H在Cl對位在4δ位芳族H)；6.95(d，J＝1.5Hz，1H在Cl鄰位在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.64(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.35(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.51(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例29如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-4ζ-脫二甲基氨基-4ε-氯-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物為原料。得到0.85克5δ-嗎啉子基甲基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈奶油固體狀，在154℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.13(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.15-1.40(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.55-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.35(mf，4H嗎啉的NCH2)；2.55(寬dd，J＝16和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85(s，2HCH2N)；3.08(dd，J＝14.5和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.15(s，3HNCH3)；3.20-3.35(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.29(s，3HArNCH3)；3.35(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.48(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.68(mt，4H嗎啉的CH2O)；4.56(dd，J＝8.5和6Hz，1H在3α位CH)；4.64(d，J＝5.5Hz，2HArNCOOCH2)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.82(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.85(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.19和5.27(2寬d，分別J＝11Hz和J＝18Hz，每個1H；＝CH2)；5.31(dd，J＝9和7Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.60(mt，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.80-6.00(mt，1HCH＝)；5.87(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；7.03(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；7.12(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.68(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.44(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
如實施例1一樣操作，制備5δ-氯甲基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-4ζ-脫二甲基氨基-4ε-氯-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
實施例30如實施例1一樣操作，但是使用150毫升乙腈、15克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的混合物粗品和2.5毫升四氫異喹啉為原料。反應混合物加熱回流1小時，然后濃縮至干。得到的固體用二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水溶液混合物溶解。傾析有機相，然后濃縮至于(45℃，2.7千帕)，得到15.4克固體。該固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為99.5/0.5至98.5/1.5)，然后用450克Kromasil C810微米100硅膠借助制備HPLC純化，使用水-乙腈混合物(以體積計為60/40，含有0.1％三氟醋酸)作為洗脫劑。在濃縮餾分以便除去乙腈后，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將水相的pH調節(jié)到7-8。生成的沉淀經過濾后，用25毫升水洗滌，再在飽和碳酸氫鈉水溶液中攪拌一夜。這樣得到的固體經過濾后，用20毫升水洗滌，然后在40℃減壓(90帕)下干燥，得到0.73克5δ-(四氫異喹啉基)甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色晶體狀，在212-214℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.12(寬d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.23(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.33(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.54(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.85(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.96(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.51(寬d，J＝16.5和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.66(mt，2HArCH2)；2.80-3.05(mt，3H在4β位CH2的1H和NCH2)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.03(AB，J＝13Hz，2HCH2N)；3.10-3.35(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.16(s，3HNCH3)；3.39(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.57(s，2HArCH2N)；4.57(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.84(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1Hz，1H在1α位CH)；5.13(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.23(dd，J＝9和7Hz，1H在4α位CH)；5.51(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.58(mt，1H在5γ位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.58(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.62(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.00-7.40(mt相應于在6α位芳族4H-3，4-二氫-1H-異喹啉芳族H-H4和H5的11H)；7.73(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.35-8.45(mt，2H在1位CONH和在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例31如實施例1一樣操作，但是使用150毫升乙腈、15克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的混合物粗品和3.6克4-氟苯基哌嗪為原料。反應混合物加熱回流4小時，然后濃縮至干。得到的固體用250毫升醋酸乙酯溶解。得到的溶液每次用150毫升水洗滌三次，再每次用150毫升鹽酸洗滌三次。合并水相，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)pH到7-8。生成的沉淀經過濾后，用50毫升水洗滌，然后干燥得到11.2克固體。得到的固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為99/1)，然后用450克Kromasil C8 10微米100硅膠通過制備HPLC純化兩次，使用水-乙腈混合物(以體積計為60/40，含有0.1％三氟醋酸)作為洗脫劑。在濃縮餾分以除去乙腈后，通過往殘留水相加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)pH到7-8。生成的沉淀經過濾后，得到0.7克固體，它在20毫升醚中攪拌，過濾，然后在40℃減壓(90帕)下干燥。這樣得到285毫克5δ-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈帶雜色白色晶體狀，在165-167℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.03(寬d，J＝16Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.21(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.32(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.53(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.46(mt，1H在5β位CH2的另一個H)；2.55-3.35(mt，10H哌嗪的CH2N和CH2N)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；2.98(mt，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.35(mt，2H在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一個H)；3.18(s，3HNCH3)；3.35-3.50(mt，2H在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一個H)；4.56(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.77(mt，1H在2α位CH)；4.83(mt，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.88(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.14(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.20(dd，J＝9和6Hz，1H在4α位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.65(mf，1H在5γ位CH)；5.88(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.80-7.05(mt，6H在4δ位芳族H和氟苯基芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.73(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.38(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.57(mf，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例32如實施例1一樣操作，但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物為原料，得到0.61克5δ-哌啶子基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色晶體狀，在234℃熔化。
1H N.M.R.譜(600MHz，CDCl3，δ，以ppm計)我們觀察到存在極微量其他未被確定的原始霉素和構型。
0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.16(寬d，J＝17.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.23(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.35-1.65(mt，7H在3γ位CH2的另一個H和哌啶的CH2)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；1.97(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.20-2.40(mf，4H哌啶的NCH2)；2.49(寬dd，J＝17.5和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.78(s，2HCH2N)；2.82(s，3HArNCH3)；2.95(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.15(s，3HNCH3)；3.35(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.45(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.60-3.80(展寬的mf，1HArNH)；4.55(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.90(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.86(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.10(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.22(dd，J＝10和7Hz，1H在4α位CH)；5.48(mt，1H在5γ位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.85(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.45(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.58(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.85(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.71(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.41(mt，2H在1位CONH和在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例33如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、30克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的混合物粗品和2.9毫升2-甲氧基乙胺為原料。反應混合物加熱回流2小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用50毫升二氯甲烷溶解，再每次用50毫升0.1N鹽酸溶解三次。通過往水溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)pH到7-8，每次用50毫升二氯甲烷提取兩次。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到8.5克固體，該固體用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為98/2，然后97/3)。得到的固體在25毫升乙醚中攪拌，過濾，然后用10毫升乙醚洗滌，再在45℃減壓(90帕)下干燥，得到0.77克5δ-(2-甲氧基乙基氨基甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈奶油固體狀，在200℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ以ppm計)我們觀察到存在極微量其他未被確定的原始霉素和構型。
0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.20(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.25(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt2H相應于在2β位CH2)；1.98(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.51(寬dd，J＝17和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.71(mt，2HNCH2)；2.85-2.95(mt，1HNH)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；2.99(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.30(mt，4H在4β位CH2另一個H-在3δ位CH2的1H和CH2N)；3.13(s，3HNCH3)；3.30-3.40(mt，1H在5ε位CH2的1H)；3.33(s，3HOCH3)；3.40-3.55(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.48(t，J＝5.5Hz，2HOCH2)；4.57(dd，J＝8.5和5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.25(dd，J＝8和7Hz，1H在4α位CH)；5.53(mt，1H在5γ位CH)；5.56(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.86(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.50-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.57(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.89(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.69(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.54(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.65(展寬的mf，1HOH)。
實施例34如實施例1一樣操作，但是使用100毫升乙腈、10克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的混合物粗品和2.27克雙-(2-甲氧基乙基)胺。反應混合物加熱回流18小時，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用200毫升二氯甲烷和100毫升水溶液溶解。通過往水相中加入碳酸氫鈉調節(jié)pH到7-8。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到9.4克黃色蛋糖霜，該產物用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為97/3)。含有期望產物的餾分濃縮至干。如此得到的固體用200毫升二氯甲烷溶解。得到的溶液每次用150毫升0.1N鹽酸溶液提取三次。水相用飽和碳酸氫鈉水溶液溶解，再每次用150毫升二氯甲烷提取三次。合并有機相，然后濃縮至干，得到2克產物，它在30毫升甲醇中重結晶。如此得到的固體經過濾后，每次用5毫升甲醇洗滌2次，然后在45℃減壓(90帕)下干燥，得到1.38克5δ-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色晶體狀，在180-182℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3δ，以ppm計)。我們觀察到存在極微量其他未被確定的原始霉素和構型。
0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.05(非常寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.24(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.45-1.65(mt相應于在3γ位CH2另一個H的1H)；1.66和1.73(2mts，每個1H在2β位CH2)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.46(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.68(mt，4HNCH2)；2.90-3.05(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.05(寬s，2HCH2N)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.18(s，3HNCH3)；3.25-3.40(mt，1H在5ε位CH2的1H)；3.33(s，6HOCH3)；3.40-3.55(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.48(t，J＝6Hz，4HOCH2)；4.58(mt，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.80-4.95(mt，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在位CH在1α位)；5.12(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.22(mt，1H在4α位CH)；5.48(mt，1H在5γ位CH)；5.57(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.86(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55(d，J＝9.5Hz，1H在2位CONH)；6.62(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.92(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.70(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.45(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
實施例35在裝有50毫升乙腈的三口瓶中，加入0.14克2-巰基-1-甲基咪唑，然后加入62毫克氫化鈉，0.33毫升三乙胺和2.5克含有33摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物。反應混合物在40℃加熱48小時。在加入2毫升水后，反應混合物在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物用25毫升二氯甲烷溶解，得到的混合物每次用20毫升水洗滌兩次。傾析有機相，每次用20毫升0.1N鹽酸提取三次。在傾析后，通過往水相加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)pH到7。有機相每次用25毫升二氯甲烷提取兩次，用硫酸鈉干燥，過濾，然后縮至干。殘留物用20毫升異丙醚溶解，過濾，在40℃和90帕下干燥，得到0.6克5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫代甲基)-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈奶油固體狀，在147℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3δ，以ppm計).我們觀察到存在極微量其他未被確定的原始霉素和構型。
0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.15-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.29(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.56(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.64和1.72(2mts，每個1H在2β位CH2)；1.98(mt1H相應于在3β位CH2的另一個H)；2.38(寬dd，J＝17和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.90-3.00(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.92(s，6HArN(CH3)2)；3.10-3.30(mt，2H在4β位CH2的另一個H-在3δ位CH2的1H)；3.18(s，3HNCH3)；3.30(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.55(d，J＝14Hz，1H1H的SCH2)；3.65(s，3HNCH3)；3.81(d，J＝14Hz，1HSCH2的另一個H)；4.56(dd，J＝8和7Hz，1H在3α位CH)；4.76(mt，1H在2α位CH)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.00(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；5.05(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.17(dd，J＝10和6Hz，1H在4α位CH)；5.50(mt，1H在5γ位CH)；5.58(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.53(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.57(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.87(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；6.93和7.10(2寬s，每個1H咪唑基CH＝CH)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.68(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.45(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.65(展寬的mf，1HOH)。
實施例36在裝有25毫升乙腈的三口瓶中，相繼加入0.57毫升2-(二乙基氨基)乙硫醇，18毫克氫化鈉和0.54毫升三乙胺。在得到的溶液中，加入50毫升乙腈和7.5克含有40摩爾％5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物(如在實施例1中得到)，通過添加三乙胺預先調節(jié)pH到7。反應混合物在45℃加熱48小時。這時加入2毫升水，得到的混合物在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物用50毫升二氯甲烷溶解，得到的溶液每次用25毫升水洗滌兩次。傾析有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮至干，得到6克粗產物，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為98/2至95/5)。含有期望產物的餾分濃縮至干，殘留物用20毫升二氯甲烷溶解。得到的溶液經過濾后，在45℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物用25毫升異丙醚溶解，過濾，40℃在90帕下干燥后，得到1克5δ-二乙基氨基乙基硫代甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈淡黃色，以半鹽酸鹽形式存在，在135℃熔化。
1H N.M.R.譜(600MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10(mt，1H在5β位CH2的1H)；1.17(mf，6H乙基CH3)；1.15-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.57(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.66和1.73(2mts，每個1H在2β位CH2)；2.01(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.47(寬dd，J＝17和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.55-2.95(mt，6HNCH2)；2.94(s，6HArN(CH3)2)；3.00(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.09(d，J＝15Hz，1HCH2S的1H)；3.10-3.30(mt，3H在4β位CH2另一個H-在3δ位CH2的1H和CH2S的另一個H)；3.18(s，3HNCH3)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.53(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.58(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.11(d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.22(dd，J＝10和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.47(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.56(mt，1H在5γ位CH)；5.86(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.55-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.72(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.40(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.54(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(mf，1HOH)。
實施例37如實施例36一樣操作，但是一方面使用25毫升乙腈、0.32毫升(4-吡啶基)甲硫醇、120毫克氫化鈉，另一方面使用5克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在40毫升乙腈中的溶液為原料。反應混合物在45℃加熱1.5小時，然后如實施例36被處理，得到5克粗產物，它用0.04-0.063毫米硅膠閃式色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為99/1至98/2)。含有期望產物的餾分濃縮至干，得到1.2克黃色蛋糖霜，它在25毫升異丙醚中在攪拌下粉碎1小時。得到的固體經過濾后，用10毫升異丙醚洗滌，然后在45℃和90帕下干燥。這樣得到0.85克5δ-(4-吡啶基甲基)硫代甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈淡黃色固體狀，在138℃熔化。
根據(jù)J.BARNES及其同事《Eur.J.Med.Chem.》，23，211-16(1988)可以制備4-吡啶基甲硫醇。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)。0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.08(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.20-1.35(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.33(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.58(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.67和1.74(2mts，每個1H在2β位的CH2)；2.01(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.53(寬dd，J＝17和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85-3.00(mt，2HCH2S)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；3.00(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.10-3.25(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.19(s，3HNCH3)；3.32(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.45-3.60(mt，1H在5ε位CH2的1H)；3.50(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.54和3.62(2d，J＝14Hz，每個1HSCH2Ar)；4.60(dd，J＝8和6Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.90(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.13(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.26(dd，J＝9.5和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.39(寬d，J＝4Hz，1H在5γ位CH)；5.60(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.89(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.50-6.65(mt，1H在2位CONH)；6.60(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4-H5和吡啶在β位芳族H的9H)；7.74(寬d，J＝4Hz，1HH6)；8.40(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.45-8.60(mt，3H在6位CONH和吡啶在α位芳族H)；11.68(s，1HOH)。
實施例38如實施例36一樣操作，但是一方面使用25毫升乙腈、0.84克(3-吡啶基)甲硫醇、0.24克氫化鈉，另一方面使用10克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在75毫升乙腈中的溶液為原料。反應混合物在60℃加熱2小時，然后如實施例36處理，得到8克粗產物，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為99/1至98/2)。于是得到2.1克產物，它用0.040-0.063毫米硅膠閃式色譜法再次純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為99/1至97/3)。含有期望產物的餾分濃縮，得到的殘留物在45℃(90帕)下干燥，得到0.19克5δ-3-吡啶基甲基硫代甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色固體狀，在128℃熔化。
根據(jù)T.BROWN及其同事《J.Med.Chem.》，35，3613-24(1992)可以制備3-吡啶基甲硫醇。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.08(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.27(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.33(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.58(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；2.01(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.55(dd，J＝17和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.93(s，6HArN(CH3)2)；2.85-3.05(mt，3H在4β位CH2的1H和SCH2)；3.15-3.25(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.18(s，3HNCH3)；3.31(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.45-3.60(mt，2H在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一個H)；3.57和3.66(2d，J＝14Hz，每個1HSCH2Ar)；4.60(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.75-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.88(dd，J＝10和1.5Hz，1H在1α位CH)；5.12(d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.24(dd，J＝9和6.5Hz，1H在4α位CH)；5.54(寬d，J＝5Hz，1H5γ)；5.60(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.59(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.25-7.45(mt相應于在6α位芳族H-在吡啶5位H--H4和H5的8H)；7.70-7.80(mt，2HH6和在吡啶4位H)；8.41(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.48(dd，J＝5和1Hz，1H在吡啶6位H)；8.51(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；8.58 d，J＝1Hz，1H在吡啶2位H)；11.68(s，1HOH)。
實施例39如實施例36一樣操作，但是一方面使用2升乙腈、12.2克2-哌啶子基乙硫醇、4.7克氫化鈉，另一方面使用190克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在1升乙腈中的溶液為原料。反應混合物在55℃加熱4小時，然后如實施例36處理，得到215克粗產物，它用0.040-0.063毫米硅膠閃式色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為100/0至95/5)。含有期望產物的餾分濃縮，再用500克Kromasil C8 10微米100硅膠借助制備高效液相色譜(HPLC)純化，使用水-乙腈混合物(以體積計為70/30，含有0.1％三氟醋酸)作為洗脫劑。含有期望產物的餾分濃縮后，通過往殘留的水相加入飽和碳酸氫鈉水溶液將其pH調節(jié)到7-8，然后用100毫升二氯甲烷提取。有機相經傾析后，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮至干。殘留物在45℃(90帕)下干燥，得到5.2克5δ-吡啶子基乙基硫代甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈黃色蛋糖霜狀，在128℃熔化。
根據(jù)CLINTON及其同事《美國化學學會雜志》，70，950-51(1948)可以制備2-哌啶基甲硫醇。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.10(寬d，J＝16.5Hz，1H在5β位CH2的1H)；1.26(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.43(mt，2HCH2)；1.59(mt，5H2CH2和在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt，2H在2β位CH2)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.35-2.60(mt，5HSCH2CH2N和在5β位CH2的另一個H)；2.58(mf，4HNCH2)；2.95(s，6HArN(CH3)2)；2.99(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.09(寬s，2HSCH2)；3.10-3.20(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.17(s，3HNCH3)；3.28(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.40-3.55(mt，2H在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一個H)；4.57(dd，J＝8和5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.84(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1.5Hz，1H在1α位CH)；5.09(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.22(dd，J＝9和7Hz，1H在4α位CH)；5.50(寬d，J＝4.5Hz，1H在5γ位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.58(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.61(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.91(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.70(dd，J＝4和1Hz，1HH6)；8.38(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.45(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(mf，1HOH)。
實施例40如實施例36一樣操作，但是一方面使用4毫升乙腈、67.3毫克2-巰基苯并咪唑、21.5毫克氫化鈉，另一方面使用750毫克含有40摩爾％ 5δ-氯甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在2毫升乙腈中的溶液為原料。反應混合物在45℃加熱4小時，然后如實施例36處理，得到的粗產物用32-63微米硅膠閃式色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度以體積計為99/1至95/5)。含有期望產物的餾分濃縮，得到的殘留物在45℃(90帕)下干燥，得到115毫克5δ-2-苯并咪唑基硫代甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色固體狀。
實施例41-49如實施例29或國際申請WO 99/43699描述方法類似地操作，制備下述產品實施例414ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-4-吡啶基甲基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈橙紅色固體狀。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.91(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.03(mf，1H在5β位CH2的1H)；1.25(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.33(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.40-1.80(mt相應于在3γ位CH2的另一個H和在2β位CH2的3H)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.39(mf，4HNCH2)；2.48(寬d，J＝17Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85-3.05(mt，3H在4β位CH2的1H和NCH2)；3.09(s，3HArNCH3)；3.10-3.45(mt，3H在4β位CH2的另一個H-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H)；3.16(s，3HNCH3)；3.46(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.73(mf，4HCH2O)；4.53(AB，J＝17Hz，2HArNCH2Ar)；4.57(dd，J＝8.5和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1.5Hz，1H在1α位CH)；5.10(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.20(dd，J＝10和7Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.65(mf，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.86(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.52(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.90(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.00(mf，1H在2位CONH)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-在吡啶β位芳族H-H4和H5的9H)；7.62(寬d，J＝4和1Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.48(寬d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；8.60(d，J＝6Hz，2H在吡啶α位芳族H)；11.65(s，1HOH)。
實施例424ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-苯氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色無定形粉末狀。
質譜-DCI化學電離(解吸化學電離-氨)m/z1056相應于M+H+純度85％(HPLC洗脫劑水-CH3CN(以體積計為50/50)+0.1％三氟醋酸)實施例434ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-丙氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色無定形粉末狀。
質譜-DCI化學電離(解吸化學電離-氨)m/z1022相應于M+H+純度86％(HPLC洗脫劑水-CH3CN(以體積計為50/50)+0.1％三氟醋酸)實施例444ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-異丁氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色無定形粉末狀，到148℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3δ以ppm計)0.80-1.00(mt，9H在2γ位CH3和異丁基CH3)；1.15-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.32(d，J＝7Hz，3HCH3在1γ位)；1.55-1.80(mt相應于在3γ位CH2的另一個H和在2β位CH2的3H)；1.85-2.05(mt，2H在3β位CH2的另一個H和異丁基CH)；2.36(mf，4HNCH2)；2.59(寬dd，J＝18和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.86(s，2HNCH2)；3.09(dd，J＝14和6.5Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.14(s，3HNCH3)；3.20-3.35(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.30(s，3HArNCH3)；3.36(寬d，J＝17Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.49(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4HCH2O)；3.93(d，J＝7Hz，2HArNCOOCH2)；4.56(dd，J＝7和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.75-4.90(mt，3H在2α位CH-在5ε位CH2的另一個H和在1α位CH)；5.15(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.35(mt，1H在4α位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.56(mt，1H在5γ位CH)；5.88(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；7.03(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；7.13(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.15-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.70(寬d，J＝4.5Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.46(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例454ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-乙氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色無定形粉末狀，到158℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.05-1.20(mt，1H在5β位CH2的1H)；1.20-1.40(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.26(t，J＝7Hz，3HCH3)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.80(mt相應于在3γ位CH2的另一個H和在2β位CH2的3H)；2.01(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.37(mf，4HNCH2)；2.54(mt，1H在5β位CH2另一個H)；2.86(s，2HNCH2)；3.08(dd，J＝13和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.17(s，3HNCH3)；3.20-3.40(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.28(s，3HArNCH3)；3.35(寬d，J＝17Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.50(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4HCH2O)；4.21(q，J＝7Hz，2HArNCOOCH2)；4.58(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.90(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.88(寬d，J＝10Hz，1H在1α位CH)；5.13(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.31(dd，J＝10和7Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.60(mt，2H在5γ位CH和在6α位CH)；5.88(寬q，J＝7Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；7.05(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；7.13(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.68(寬d，J＝4.5Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.45(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例464ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-對-甲苯氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色無定形粉末狀，到147℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.15-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.65(mt相應于在3γ位CH2的另一個H)；1.67和1.77(2mts，每個1H在2β位CH2)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.30-2.40(mf，4HNCH2)；2.35(s，3HArCH3)；2.52(mt，1H在5β位CH2的另一個H)；2.82(s，2HNCH2)；3.11(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.16(s，3HNCH3)；3.20-3.50(mt，3H在4β位CH2的另一個H-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H)；3.40(寬s，3HArNCH3)；3.50(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.70(mt，4HCH2O)；4.58(dd，J＝8和6.5Hz，1H在3α位CH)；4.75-4.90(mt，3H在2α位CH-在5ε位CH2的另一個H和在1α位CH)；5.13(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.34(dd，J＝7.5和7Hz，1H在4α位CH)；5.45(mf，1H在5γ位CH)；5.53(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.95-7.40(mt相應于在4ε位芳族H-在4δ位芳族H-甲苯基芳族H-在6α位芳族H-H4和H5的15H)；7.64(寬d，J＝4.5Hz，1HH6)；8.35(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.44(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例474ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-3-丁烯氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色固體狀，在138-140℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.93(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；1.15-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.65(mt1H相應于在3γ位CH2的另一個H)；1.65-1.80(mt，2H在2β位CH2)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.30-2.45(mt，2HCH2)；2.37(mf，4HNCH2)；2.57(寬dd，J＝17和5.5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.86(s，2HNCH2)；3.09(dd，J＝14和7Hz，1H在4β位CH2的1H)；3.14(s，3HNCH3)；3.15-3.35(mt，2H在4β位CH2的另一個H和在3δ位CH2的1H)；3.27(s，3HArNCH3)；3.36(寬d，J＝17Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.50(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.69(mt，4HCH2O)；4.19(t，J＝7Hz，2HArNCOOCH2)；4.57(dd，J＝8和6.5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.87(dd，J＝10和1.5Hz，1H在1α位CH)；5.05-5.15(mt，2H＝CH2)；5.14(寬d，J＝5.5Hz，1H在5α位CH)；5.34(dd，J＝7.5和7Hz，1H在4α位CH)；5.54(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.56(mt，1H在5γ位CH)；5.65-5.85(mt，1HCH＝)；5.88(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；7.04(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；7.12(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.69(dd，J＝4.5和1Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.46(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.68(s，1HOH)。
實施例484ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-新戊氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈白色固體狀，在140-146℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ以ppm計)0.75-1.00(mt，12H在2γ位CH3和C(CH3)3)；1.15-1.35(mt，3H在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.30(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.50-1.80(mt相應于在3γ位CH2的另一個H和在2β位CH2的3H)；1.99(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.35(mf，4HNCH2)；2.59(寬dd，J＝17和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85(s，2HNCH2)；3.10-3.40(mt，4H在4β位CH2-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H)；3.12(s，3HNCH3)；3.30(s，3HArNCH3)；3.49(mt，1H在3δ位CH2的另一個H)；3.68(mt，4HCH2O)；3.84(s，2HArNCOOCH2)；4.55(dd，J＝7和5Hz，1H在3α位CH)；4.70-4.85(mt，2H在2α位CH和在5ε位CH2的另一個H)；4.86(dd，J＝10和1.5Hz，1H在1α位CH)；5.15(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.35(t，J＝8Hz，1H在4α位CH)；5.50-5.60(mt，2H在6α位CH和在5γ位CH)；5.87(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.57(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；7.03(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；7.12(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.69(dd，J＝4.5和1Hz，1HH6)；8.37(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.46(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.67(s，1HOH)。
實施例49在裝有30毫升二惡烷的三口瓶中，加入1.3克如在實施例29中制備的4ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，然后加入10毫克三苯基膦和20毫克三亞芐基丙酮鈀。反應混合物加熱回流39小時，同時在最后21小時過程中每次加入20毫克三亞芐基丙酮鈀三次。反應混合物在減壓下濃縮，得到1.1克綠色蛋糖霜，它用硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，以體積計為95/5)。得到0.45克產物，它用450克Kromasil C8 10微米100硅膠通過制備HPLC純化(洗脫劑水-乙腈，以體積計為65/35，含有0.1％三氟醋酸)。在濃縮含有期望產物的餾分后，通過往殘留水相加入飽和碳酸氫鈉溶液將其pH調節(jié)到7-8。得到的混合物每次用20毫升二氯甲烷提取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮至干。殘留物在45℃(90帕)干燥，得到130毫克4ζ-脫二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙基)氨基-5δ-嗎啉代基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE，呈淡黃色固體狀，在156℃熔化。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.92(t，J＝7.5Hz，3H在2γ位CH3)；0.90-1.00(mt，1H在5β位CH2的1H)；1.23(mt，2H在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H)；1.31(d，J＝7Hz，3H在1γ位CH3)；1.55(mt，1H在3γ位CH2的另一個H)；1.60-1.80(mt相應于在2β位CH2的2H)；2.00(mt，1H在3β位CH2的另一個H)；2.37(mf，4HNCH2)；2.43(dd寬，J＝17和5Hz，1H在5β位CH2的另一個H)；2.85(mf，2HNCH2)；2.90-3.00(mt，1H在4β位CH2的1H)；2.96(s，3HArNC3)；3.15-3.25(mt，1H在4β位CH2的另一個H)；3.20(s，3HNCH3)；3.33(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的1H)；3.47(mt，1H在3δ位CH2的1H)；3.65-3.80(mt，5H在3δ位CH2的另一個H和CH2O)；3.91和3.99(2dd，J＝16和5Hz，每個1HArNCH2)；4.60(dd，J＝8和5.5Hz，1H在3α位CH)；4.78(mt，1H在2α位CH)；4.85(寬d，J＝18Hz，1H在5ε位CH2的另一個H)；4.88(dd，J＝10和1.5Hz，1H在1α位CH)；5.10(寬d，J＝5Hz，1H在5α位CH)；5.10-5.25(mt，3H＝CH2和在4α位CH)；5.49(非常寬d，J＝5Hz，1H在5γ位CH)；5.52(d，J＝8Hz，1H在6α位CH)；5.80-5.95(mt，1HCH＝)；5.86(去雙重q，J＝7和1.5Hz，1H在1β位CH)；6.56(d，J＝9Hz，1H在2位CONH)；6.57(d，J＝8Hz，2H在4ε位芳族H)；6.93(d，J＝8Hz，2H在4δ位芳族H)；7.20-7.40(mt相應于在6α位芳族H-H4和H5的7H)；7.75(dd，J＝4.5和1Hz，1HH6)；8.39(d，J＝10Hz，1H在1位CONH)；8.47(d，J＝8Hz，1H在6位CONH)；11.66(s，1HOH)。
作為實例，根據(jù)下述方法或采用與下述方法類似的方法，可以制備通式(β)所示鏈陽性菌素衍生物參考實施例(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB往1.12克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在10毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃氬氣氣氛下加入0.2毫升醋酸和0.6克四正丁基氟化銨三水合物。在攪拌168小時后，反應混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1克栗色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計為90/5/5)]。得到0.3克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈淺灰褐色固體，到125℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.14(JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.71(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往2克(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氣氛下緩慢加入0.464毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌2小時后，把反應混合物倒入100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。傾析有機相，每次用100毫升水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2.1克赭色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/乙腈/甲醇梯度(以體積計為100/0/0；99/0.5/0.5，然后98/1/1)]。得到1.35克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固體狀，到116℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.00-1.15(mt12H)；1.29(s3H)；1.55-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.13(mt1H)；2.24(mt1H)；2.76(mt1H)；2.85(mt1H)；3.03(mt1H)；3.39(mt1H)；3.80(mt1H)；4.01(mt1H)；4.57(mt1H)；4.72(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.01(JHF＝48Hz1H)；5.38(d，J＝9Hz1H)；5.50(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.97(mt1H)；6.10(d，J＝15.5Hz1H)；6.49(dd，J＝17和5Hz1H)；7.30-7.50(mt6H)；7.63(寬d，J＝7Hz2H)；7.68(寬d，J＝7Hz2H)；8.08(s1H)。
按照下述方式可以制備(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往22克(16S)-16-羥基原始霉素IIB在200毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氣氛下加入29毫升二異丙基乙胺、滴加43.2毫升叔丁基二苯基氯硅烷和1.01克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌22小時后，把反應混合物倒入600毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。傾析水相，每次用100毫升二氯甲烷提取兩次。合并有機相，用400毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到70.6克橙色粘稠的油，它在600毫升異丙醚中攪拌16小時。在過濾與20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到28克(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈玫瑰色固體狀，到133℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.00-1.05(mt9H)；1.08(s9H)；1.40-1.80(mt3H)；1.90-2.15(mt3H)；2.23(寬d，J＝14Hz1H)；2.75(mt1H)；2.83(dd，J＝17和11Hz1H)；3.10(dd，J＝17和2.5Hz1H)；3.25(mt1H)；3.60-3.75(mt2H)；4.49(mt1H)；4.56(mt1H)；4.60-4.70(mt2H)；4.87(mt1H)；5.49(mt1H)；5.74(dd，J＝17和2Hz1H)；5.78(d，J＝9Hz1H)；5.95(mt1H)；6.04(d，J＝16Hz1H)；6.41(dd，J＝17和4Hz1H)；7.30-7.50(mt6H)；7.64(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.69(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.11(s1H)。
按照下述方式可以制備(16S)-16-羥基原始霉素IIB11.35克硼氫化鈉在550毫升二氯甲烷中的懸浮液加熱回流20分鐘。這時在約30分鐘內滴加68.6毫升醋酸，然后在約45分鐘內滴加(預先用硫酸鈉干燥的)52.75克原始霉素IIB在230毫升二氯甲烷中的溶液。反應混合物在回流下攪拌4.5小時，然后在20℃攪拌16小時。這時往反應混合物加入500毫升二氯甲烷和1500毫升水。有機相經傾析后，水相用500毫升二氯甲烷提取。合并有機相，其pH通過緩慢加入1000毫升飽和碳酸氫鈉水溶液調節(jié)到8。得到的有機相相繼地用1000毫升水和1000毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用3S植物炭黑處理，用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到50克淺黃色固體。往該固體在900毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入378毫升0.5M氫氧化銨水溶液。在20℃攪拌16小時后，傾析有機相，用1000毫升水，然后用1000毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到46克淡黃色固體，它用閃式色譜法純化[(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度，以體積計為98/2和97/3)]，得到31.68克(16S)-16-羥基原始霉素IIB，呈帶雜色的白色固體狀，到131℃熔化(分解)。
1H N.M.R.譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.02(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-1.90(mt3H)；1.76(s3H)；1.97(mt2H)；2.12(mt1H)；2.26(寬d14.5Hz1H)；2.56(d，J＝3Hz1H)；2.76(mt1H)；2.90(dd，J＝16和10Hz1H)；3.08(dd，J＝16和3Hz1H)；3.35(mt1H)；3.82(mt2H)；3.99(d，J＝2.5Hz1H)；4.40-4.55(mt2H)；4.65-4.75(mt2H)；5.03(mt1H)；5.65-5.85(mt3H)；6.01(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.46(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
本發(fā)明還涉及含有至少一種必要時呈鹽形式或呈與一種或多種相容的和藥學可接受的稀釋劑或添加劑組合形式的本發(fā)明鏈陽性菌素衍生物的藥物組合物。當上述藥物組合物還含有至少一種與通式(I)所示一種或多種鏈陽性菌素組合的A類鏈陽性菌素衍生物或必要時其中一種鹽時，本發(fā)明還涉及這種組合物。
本發(fā)明的組合物可以口服、非腸胃道、局部、直腸給藥或氣霧劑方式使用。
作為口服的固體組合物，可以使用片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的活性產品一般呈組合形式，該產品與一種或多種惰性稀釋劑或添加劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的其它物質例如潤滑劑，像硬脂酸鎂或用于控制釋放的包衣。
作為口服液體組合物，可以使用藥學可接受的溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑，它們含有如水或石蠟油之類的惰性稀釋劑。這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的物質例如潤濕劑、甜味劑或芳香劑。
非腸道用藥物組合物可以是滅菌溶液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油、特別是橄欖油、可注射用有機酯例如油酸乙酯。這些組合物還可以含有添加劑，特別是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。
滅菌過程可以很多方式，例如采用細菌學滲透、輻照或加熱完成。它們還可以制成滅菌固體組合物形式，這些組合物可以在使用時溶于滅菌的水中或任何其他可注射的滅菌介質中。
局部用藥組合物例如可以是脂、軟膏、洗劑或氣霧劑。
直腸用藥組合物是栓劑或直腸用膠囊，除活性組分外，它們還含有賦形劑，例如可可油，半合成甘油酯或聚乙二醇。
這些組合物還可以是氣霧劑。以液體氣霧劑形式使用時，這些組合物可以是穩(wěn)定的滅菌溶液或在使用時溶于不致熱的滅菌水、血清或任何其他藥學可接受載體中的固體組合物。以供直接吸入的干氣霧劑形式使用時，活性組分被細分并與粒度為30-80微米的水溶性固體稀釋劑或載體例如含吡喃葡糖的葡聚糖、甘露糖醇或乳糖組合。
進行人體治療時，本發(fā)明的新鏈陽性菌素衍生物對治療細菌源感染是特別有效的。劑量取決于所要求的效果和治療時間。醫(yī)生將根據(jù)治療情況、待治療患者的年齡、體重、感染程度和其他固有因素最適當?shù)毓浪愠鰟┝?。一般地，成人口服用藥每?或3次劑量為1-3克活性組分。
下述實施例說明本發(fā)明組合物實施例根據(jù)常規(guī)技術制備劑量為250毫克活性化合物的具有下述組成的片劑-5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE75毫克-原始霉素IIB175毫克-賦形劑淀粉，水合硅膠，糊精，明膠，硬脂酸鎂適量至500毫克
權利要求
1.具有下述通式的鏈陽性菌素B類衍生物及其可能存在的鹽 R代表基團-NR1R2或-SR3，其中R1和R2相同或不同，它們代表氫原子、任選地被羥基取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-8烷氧基、二烷基氨基、任選地被[一個或多個鹵原子或烷基、羥基烷基、烷氧基或二烷基氨基]取代的苯基烷基、具有3-8節(jié)鏈的含有一個或多個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基，或二烷基氨基烷基，或R1和R2與它們結合的氮原子一起形成一種單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，這種環(huán)為具有3-12節(jié)鏈的飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，并且任選地被[一個或多個羥基、烷基、任選被鹵原子取代的苯基、苯基烷基、苯基C2-4鏈烯基、羥基烷基、?；⑼檠趸驶?，或雜環(huán)基或其雜環(huán)基部分為飽和或不飽和的具有4-6節(jié)鏈的含有一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)基羰基]取代，R3是C1-8烷基或C3-8環(huán)烷基，它們被-NR1R2基團取代，其中R1和R2相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或與它們結合的氮原子一起形成如前面定義的雜環(huán)，或R3代表單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，或飽和或不飽和的雜環(huán)基甲基，該基團含有3-7節(jié)鏈以及任選地含有選自氧、硫或氮的并且任選地被烷基取代的其他雜原子， 代表在5γ位未被取代的不飽和環(huán)殘基 或用氟在5γ位取代的飽和環(huán)殘基 Ra是甲基或乙基，以及Rb、Rc和Rd定義如下1)Rb和Rc是氫原子，而Rd是氫原子或甲基氨基或二甲基氨基，2)Rb是氫原子，Rc是氫原子，氯或溴原子，或代表C3-5鏈烯基，而Rd是-NMeR基團，其中R代表烷基、羥基C2-4烷基、或任選地用苯基取代的C2-8鏈烯基、C3-6環(huán)烷基甲基、苯甲基、被[一個或多個鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基，雜環(huán)基甲基或雜環(huán)基乙基，其雜環(huán)基部分是飽和或不飽和的，含有5-6節(jié)鏈和1或2個選自任選地被[烷基、C2-8鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、4-6節(jié)鏈飽和或不飽和雜環(huán)、苯基、如前面R1定義的取代苯基或苯甲基]取代的硫、氧或氮的雜原子，或R代表氰基甲基或羧基甲基，或代表-CORe或-CH2CORe，其中Re是-OR′e，R′e是C1-6烷基，C2-6鏈烯基、苯甲基、苯基、甲苯基或其中雜環(huán)基部分含有5-6節(jié)鏈和1或2個選自硫、氧或氮的雜原子的雜環(huán)基甲基，或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、雜環(huán)基氨基或雜環(huán)基甲基氨基，其雜環(huán)基部分是飽和的，含有5-6節(jié)鏈和1或2個選自任選地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代的硫、氧或氮的雜原子，3)Rb是氫原子，Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基團，和Rc是氯或溴原子，或代表C3-5鏈烯基，[如果Rd是-N(CH3)2]，4)Rb和Rd是氫原子和Rc是鹵素原子，或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1-6烷基或三鹵代甲基，5)Rb和Rc是氫原子，Rd是鹵素原子，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、C1-6烷基、苯基或三鹵代甲基，6)Rb是氫原子，和Rc是鹵素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-3烷基，以及Rd是鹵素原子，或氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-6烷基或三鹵代甲基，7)Rc是氫原子，而Rb和Rd代表甲基，其條件是除非特別提出，烷基或?；荂1-4直鏈或支鏈，鏈烯基也是直鏈或支鏈的，含有2-4個碳原子。
2.根據(jù)權利要求1的鏈陽性菌素B類衍生物及其可能存在的鹽，其特征在于R代表基團-NR1R2或-SR3，其中R1和R2相同或不同，它們代表氫原子、任選地被羥基取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-8烷氧基、二烷基氨基、任選地被[一個或多個鹵素原子或烷基、羥基烷基、烷氧基或二烷基氨基]取代的苯基烷基、含有1個或多個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和3-8節(jié)鏈雜環(huán)烷基或二烷基氨基烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起構成單或多環(huán)雜環(huán)，其雜環(huán)是飽和的、部分飽和的或不飽和的3-12節(jié)鏈，任選地含有選自氮、硫或氧的其他雜原子，并且任選地被[一個或多個羥基、烷基、任選地被鹵素原子取代的苯基、苯基烷基、羥基烷基、?；?、烷氧基羰基，或雜環(huán)基或其雜環(huán)基部分是飽和或不飽和的4-6節(jié)鏈并且含有1個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)基羰基]取代，R3是被基團-NR1R2取代的C1-8烷基，其中R1和R2相同或不同，它們代表烷基或與它們連接的氮原子一起構成如前面定義的雜環(huán)，或R3代表單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基或具有3-7節(jié)鏈以及任選地選自氧、硫或氮的其他雜原子并且任選地被烷基取代的飽和或不飽和雜環(huán)基甲基， 代表在5γ位未被取代的不飽和環(huán)的殘基 或用氟在5γ位取代的飽和環(huán)的殘基 Ra是乙基，和Rb、Rc和Rd具有下面的意義1)Rb和Rc是氫原子，而Rd是甲基氨基或二甲基氨基，2)Rb是氫原子，Rc是氫原子或氯原子，而Rd是基團-NMeR，其中R代表C2-8鏈烯基、雜環(huán)基甲基或代表-COOR′e，其中R′e是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、苯基或甲苯基，3)Rb是氫原子，Rd是基團-NHCH3或-N(CH3)2，Rc是氯原子。
3.根據(jù)權利要求1的鏈陽性菌素B類衍生物，其特征在于它涉及5δ-(1-嗎啉代基)甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
4.根據(jù)權利要求1的鏈陽性菌素B類衍生物，其特征在于它涉及5δ-[N-甲基-N-2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基]氨基甲基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
5.根據(jù)權利要求1的鏈陽性菌素B類衍生物，其特征在于它涉及5δ-嗎啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
6.根據(jù)權利要求1的鏈陽性菌素B類衍生物，其特征在于它涉及5δ-嗎啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脫二甲基氨基-5δ，5γ-脫氫-4ε-氯原始霉素IE。
7.根據(jù)權利要求1的鏈陽性菌素B類衍生物，其特征在于它涉及5δ-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]-5δ，5γ-脫氫原始霉素IE。
8.權利要求1的鏈霉殺陽菌素衍生物的制備方法，其特征在于使氟化劑與下述通式所示B類協(xié)同菌素衍生物作用 式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如權利要求1中所定義，然后分離氟化衍生物或在5γ，5δ位不飽和衍生物，必要時，可將形成的鏈陽性菌素衍生物轉化成鹽。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其特征在于采用色譜法或結晶法分離氟化衍生物與在5γ，5δ位不飽和衍生物。
10.權利要求1的鏈陽性菌素衍生物的制備方法，其中符號 代表 其特征在于在含氮堿存在下讓硫酰鹵與下述通式所示B類協(xié)同菌素衍生物作用 式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如權利要求1中所定義，必要時，可將得到的鏈陽性菌素衍生物轉化成鹽。
11.權利要求1的鏈陽性菌素衍生物的制備方法，其中符號 代表 其特征在于讓胺HNR1R2或硫醇HS-R3與下述通式所示鏈陽性菌素的鹵化衍生物作用 式中Ra、Rb、Rc和Rd如權利要求1中所定義，Hal代表鹵素原子，然后必要時，將得到的鏈陽性菌素衍生物轉化成鹽。
12.下述通式所示鏈陽性菌素衍生物 式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如權利要求1中所定義。
13.藥物組合物，它含有至少一種權利要求1的B類鏈陽性菌素衍生物，呈純的形式或與至少一種A類鏈陽性菌素衍生物的組合形式，在必要時，呈鹽的形式和/與一種或多種相容的和藥學上可接受的稀釋劑或添加劑組合形式。
14.根據(jù)權利要求13的藥物組合物，其特征在于A類鏈陽性菌素衍生物選自原始霉素IIA、原始霉素IIB、原始霉素IIC、原始霉素IID、原始霉素IIE、原始霉素IIF、原始霉素IIG或選自已知的半合成衍生物或選自下述通式所示衍生物 式中R1是-NR′R″基團，其中R′是氫原子或甲基，而R″是氫原子、烷基、環(huán)烷基、烯丙基、炔丙基、苯甲基，或-OR基團，其中R是氫原子、烷基、環(huán)烷基、烯丙基、炔丙基、苯甲基，或-NR3R4基團，其中R3和R4可以代表甲基或與它們連接的氮原子一起構成飽和或不飽和的具有4或5節(jié)鏈的雜環(huán)，其雜環(huán)還可以含有選自氮、氧或硫的其他雜原子，R2是氫原子或甲基或乙基，而鍵…代表單鍵或雙鍵，或選自下述通式所示半合成衍生物 式中R1代表鹵素原子或疊氮基或氰硫基，R2代表氫原子或甲基或乙基，R3代表氫原子，或可以被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)基脂族酯基，而鍵…代表單鍵(立體化學27R)或雙鍵，及其可能存在的鹽；特別地，通式(β)所示化合物，其中R3酯基可選自R3′-CO-基團，而R3′是未取代的苯基或苯基烷基，或其中苯基被取代的苯基或苯基烷基[被一個或多個選自下述的基團取代烷基，任選地帶有NR″R基團，其中R″和R相同或不同，可以是氫原子或烷基，該烷基與它們連接的氮原子一起構成具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，所述雜環(huán)本身可以被一個或多個(烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基-羰基烷基、芳基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基或-CH2-CO-NR″R)基團取代，或R″和/或R可以是羥基烷基、苯基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基，-CO-NR″R，其中NR″R如前面所定義，或用如前面所定義的NR″R取代的烷基或酰基]，或R3′可以選自苯基或苯基烷基，其中苯基可被一個或多個[選自烷基，可以被烷氧基或烷基硫取代，它們本身任選地帶有羧基或如前面定義的NR″R，或選自可以被前面定義的NR″R取代的酸基]基團取代，或R3′可以選自烷基或環(huán)烷基，它們任選地被[羧基、羧基烷基二硫烷基，或被基團NR″R、-CH2-NR″R、-CO-NR″R，或任選地被NR″R 或-CO-NR″R基取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基，其中NR″R如前面定義]取代，或R3′可以選自任選地[被其本身任選地被NR″R取代的烷基或?；鵠取代的具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基。
15.權利要求1的B類鏈陽性菌素衍生物與權利要求14中定義的至少一種A類鏈陽性菌素衍生物的組合形式。
16.權利要求15的組合形式，其中包括與(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB的組合形式。
全文摘要
通式(I)所示鏈陽性菌素B類衍生物,其中R、R1、Ra、Rb、Rc和Rd如說明書中所定義。這些衍生物,任選地與至少一種A類鏈陽性菌素衍生物組合作為抗菌劑特別令人感興趣。
文檔編號A61P43/00GK1360592SQ0081018
公開日2002年7月24日 申請日期2000年7月26日 優(yōu)先權日1999年7月27日
發(fā)明者E·拜克奎, J-C·巴里爾, G·多夫林格, G·杜圖克-羅塞特, G·潘特爾 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司