專(zhuān)利名稱：新的碳青霉素烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)廣譜細(xì)菌具有強(qiáng)力抗菌活性的碳青霉素烯衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及在碳青霉素烯環(huán)的2位有取代或未取代的咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基甲基的新的碳青霉素烯衍生物。
碳青霉素烯衍生物，由于其具有強(qiáng)力廣譜抗菌活性的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在已被作為有用的β-內(nèi)酰胺劑而被廣泛、深入地研究；伊米派南(Imipenem)，潘尼派南(Panipenem)和麥羅派南(Meropenem)已被用于臨床。
然而，由于伊米派南對(duì)腎脫氫肽酶-1(“DHP-1”)的不穩(wěn)定性，以及為了減少潘尼派南對(duì)腎的毒性，通常將伊米派南和潘尼派南混合使用。
近些年，已經(jīng)研究和開(kāi)發(fā)了在1β-位有甲基的碳青霉素烯衍生物，由于它們自身對(duì)DHP-1有很高的穩(wěn)定性而將這些化合物作為制劑中的單一活性成分。然而，許多現(xiàn)在開(kāi)發(fā)中的化合物包括最近被推向市場(chǎng)的麥羅派南，在其化學(xué)結(jié)構(gòu)的2位具有吡咯烷骨架，因而它們對(duì)抗二甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)，抗青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)和抗青霉素的綠膿桿菌，并非總有令人滿意的抗菌活性。因此，需要新的碳青霉素烯抗生素以改進(jìn)對(duì)這些細(xì)菌的抗菌活性。
在碳青霉素烯的2位有亞甲基的N-鎓鹽型碳青霉素烯衍生物在特開(kāi)昭61-151191號(hào)中已公開(kāi)。但是，在該公報(bào)中，既沒(méi)有具體說(shuō)明任何5+5型雙環(huán)雜環(huán)，也沒(méi)有涉及任何本發(fā)明所提到的咪唑并[5，1-b]噻唑。
本發(fā)明者首先發(fā)現(xiàn)了在頭孢菌烷環(huán)上的3-位有新的雜環(huán)咪唑并[5，1-b]噻唑的頭孢菌烷衍生物具有極好的廣譜抗菌性(日本專(zhuān)利申請(qǐng)230573/1993和211908/1994)。
現(xiàn)在，本發(fā)明者已經(jīng)能夠成功地合成在2-位有取代或未取代咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基甲基的新碳青霉素烯衍生物，并且發(fā)現(xiàn)這些衍生物對(duì)從革蘭氏陽(yáng)性菌到革蘭氏陰性菌，包括綠膿桿菌(Pseudomonsaeruginosa)具有強(qiáng)力抗菌活性。另外，它們還對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌和MRSA具有強(qiáng)力抗菌活性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有強(qiáng)力廣譜抗菌性的新的碳青霉素烯衍生物。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明的碳青霉素烯衍生物的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供治療感染性疾病的方法，包括使用本發(fā)明的碳青霉烯衍生物的工序。
本發(fā)明化合物是由下面結(jié)構(gòu)式(I)表示的碳青霉素烯衍生物及其藥物上可接受的鹽 其中R1代表氫原子或低級(jí)烷基；R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，代表氫原子；鹵原子；羥基；硝基；氰基；羧基；甲?；坏图?jí)烷基；低級(jí)環(huán)烷基；C2-4鏈烯基；C2-4炔基；低級(jí)烷氧基；
低級(jí)烷硫基；低級(jí)烷氧羰基；氨基甲?；?；N-低級(jí)烷基氨基甲?；?；N-(氨基低級(jí)烷基)氨基甲?；?；N-(羥基低級(jí)烷基)氨基甲酰基；羥基氨基羰基；低級(jí)烷基羰基；低級(jí)烷基羰氧基；氨基；N-低級(jí)烷基氨基；N-低級(jí)烷基-N-C2-4鏈烯基氨基；甲酰氨基；羥基低級(jí)烷基羰基氨基；低級(jí)烷基羰基氨基；N-低級(jí)烷基-N-甲酰氨基；低級(jí)烷氧基羰基氨基；低級(jí)烷氧基氨基；脲基；N-低級(jí)烷基脲基；草氨酰；低級(jí)烷基磺酰氨基；(氨基磺?；?氨基，其中在兩個(gè)氨基上的氫原子可以被低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低級(jí)烷基取代；(氨基磺?；?氨氧基；肟基；或芳基，條件是，在上述的低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，C2-4烯基或C2-4炔基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被下列基團(tuán)取代鹵原子；羥基；硝基；氰基；羧基；甲?；?；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷硫基；低級(jí)烷氧羰基；氨基甲?；?；N-低級(jí)烷基氨基甲?；?；羥基氨基羰基；低級(jí)烷基羰基；低級(jí)烷基羰氧基；氨基；低級(jí)烷基氨基；N-低級(jí)烷基-N-C2-4烯基氨基；甲酰氨基；低級(jí)烷基羰基氨基；羥基低級(jí)烷基羰基氨基；N-低級(jí)烷基-N-甲酰氨基；低級(jí)烷氧基羰基氨基；低級(jí)烷氧基氨基；脲基；N-低級(jí)烷基脲基；草氨酰；低級(jí)烷基磺酰氨基；(氨基磺?；?氨基(其中在兩個(gè)氨基上的氫原子可以被低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低級(jí)烷基取代)；胍基；N-低級(jí)烷基胍基；亞氨基；亞氨基低級(jí)烷基氨基；肟基；低級(jí)烷氧基亞氨基；氨基甲酰氧基；和低級(jí)烷基氨基甲酰氧基，或者，R2，R3，R4和R5中的任意兩個(gè)結(jié)合在一起形成含有一個(gè)氧原子和一個(gè)氮原子的5元飽和雜環(huán)，該環(huán)可以被氧(＝O)取代，或R2，R3，R4和R5中的任意兩個(gè)結(jié)合形成C3-6亞烷基(其中，亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被-NH-，-O-，-S-，或-CO-取代)。
上述式(I)代表的化合物對(duì)從革蘭氏陽(yáng)性菌和包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)力廣譜抗菌性。并且，它們還顯示出對(duì)各種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌和MRSA具有強(qiáng)力抗菌活性，并且對(duì)DHP-1非常穩(wěn)定。
在本說(shuō)明書(shū)中，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“低級(jí)烷基”指直鏈或支鏈的C1-6烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈的C1-4烷基。這樣基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基?！暗图?jí)環(huán)烷基”優(yōu)選指C3-7環(huán)烷基?！胞u原子”指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子?！胺蓟眱?yōu)選指苯基，萘基，甲苯基等等。
在式(I)中，R1代表的低級(jí)烷基優(yōu)選甲基。
此外，式(I)中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，而且定義同上。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，在R2，R3，R4和R5代表的低級(jí)烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被取代，而且這些取代基選自鹵原子；羥基；硝基；
氰基；羧基；甲?；坏图?jí)烷氧基；低級(jí)烷硫基；低級(jí)烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低級(jí)烷基氨基甲?；?；羥基氨基羰基；低級(jí)烷基羰基；低級(jí)烷基羰氧基；氨基；N-低級(jí)烷基氨基；N-低級(jí)烷基-N-C2-4烯基氨基；甲酰氨基；低級(jí)烷基羰基氨基；羥基低級(jí)烷基羰基氨基；N-低級(jí)烷基-N-甲酰氨基；低級(jí)烷氧基羰基氨基；低級(jí)烷氧基氨基；脲基；N-低級(jí)烷基脲基；草氨酰；低級(jí)烷基磺酰氨基；(氨基磺?；?氨基(其中兩個(gè)氨基上的氫原子可以被低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低級(jí)烷基取代)；胍基；N-低級(jí)烷基胍基；亞氨基；
亞氨基低級(jí)烷基氨基；肟基；低級(jí)烷氧基亞氨基；氨基甲酰氧基；和低級(jí)烷基氨基甲酰氧基。
其中R2和/或R3代表上述取代烷基的化合物是特別優(yōu)選的。作為特別優(yōu)選的取代的烷實(shí)例可列舉的有鹵原子；羥基；羧基；甲?；?；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷氧羰基；氨基甲?；?；低級(jí)烷基羰氧基；甲酰氨基；低級(jí)烷基羰基氨基；羥基低級(jí)烷基羰基氨基；草氨酰；低級(jí)烷基磺酰氨基；N-低級(jí)烷基-N-甲酰氨基；(氨基磺?；?氨基(其中兩個(gè)氨基上的氫原子可以被低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低級(jí)烷基取代)；(氨基磺?；?氨氧基；肟基；氨基甲酰氧基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，R2，R3，R4和R5中的任意兩個(gè)結(jié)合在一起形成含有一個(gè)氧原子和一個(gè)氮原子的5元飽和雜環(huán)，該環(huán)可以被氧(＝O)取代，或R2，R3，R4和R5中的任意兩個(gè)結(jié)合形成C3-6亞烷基，其中，亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被-NH-，-O-，-S-，或-CO-取代。作為具有這樣環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物實(shí)例可列舉的有其中R2和R3代表丙酸基的化合物和其中R3和R4代表1-氧-2-氮雜丙酸基的化合物。
作為本發(fā)明式(I)的碳青霉素烯衍生物的具體化合物可列舉的有如下化合物1.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；2.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；3.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；4.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；5.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-]3-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；6.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；7.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(2-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；8.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-N-(2-羥甲基)氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；9.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-氨基甲酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；10.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-乙氧基羰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；11.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-甲酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；12.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-羥甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；13.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-(氨基磺?；?氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；14.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；15.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(5-甲酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；16.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(5-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；17.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[5-((S)-1-甲酰氨基-2-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；18.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(7-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；19.(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；
20.(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；及21.(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽。
本發(fā)明式(I)化合物可以是其藥物上可接受的鹽的形式。這些鹽的實(shí)例包括醫(yī)學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽。與氨基和/或咪唑并噻唑鎓形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括氫鹵酸鹽，如氫氟酸，氫氯酸，氫溴酸和氫碘酸的鹽等；無(wú)機(jī)酸鹽，如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，過(guò)氯酸鹽和碳酸鹽等；羧酸鹽如乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，羥基乙酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，草酸，苯甲酸，扁桃酸，丁酸，馬來(lái)酸，丙酸，甲酸和蘋(píng)果酸鹽等；酸性氨基酸鹽如天冬氨酸和谷氨酸鹽；和有機(jī)酸鹽如甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸鹽等。羧基形式的鹽包括堿金屬鹽如鈉，鉀和鋰的鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂的鹽；銨鹽；有機(jī)胺鹽如三乙胺，三甲胺，二乙胺，吡啶，乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己胺，普魯卡因，芐胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，和二乙基苯胺等；及堿性氨基酸鹽如賴氨酸，精氨酸和組氨酸鹽等。化合物的制備本發(fā)明通式(I)化合物優(yōu)選可以按照下列流程來(lái)制備 其中(I)R1，R2，R3，R4，和R5定義同式(I)，R6代表氫原子或羥基保護(hù)基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，烯丙氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧基羰基，或?qū)ο趸S氧基羰基)，R7代表羧基保護(hù)基(例如，二苯基甲基，芐基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧基芐基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基或烯丙基)，W代表離去基團(tuán)，優(yōu)選，鹵原子或二苯基膦酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等。
在工序(i)中，可以根據(jù)已知方法，通過(guò)式(II)化合物與羥基活性劑在酸性結(jié)合劑存在下反應(yīng)，可以很容易地將式(II)化合物轉(zhuǎn)化成式(III)化合物。即，在酸性結(jié)合劑如三乙胺，吡啶，二異丙基乙胺，N，N-二甲氨基吡啶等存在下，在惰性溶劑(如丙酮，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，甲苯或它們兩個(gè)或多個(gè)的混合物)中，在-60-50℃下將式(II)化合物與二苯基磷酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或三氟甲磺酰酐等反應(yīng)30分鐘至5小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)溶液用常規(guī)方法進(jìn)行后處理，可得到式(III)化合物。對(duì)于其中W代表鹵原子的化合物，用等當(dāng)量或過(guò)量的鹵化鈉，鹵化鉀等，在惰性溶劑(如丙酮，乙腈，二甲亞砜，二噁烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，乙酸乙酯，或二氯甲烷)中，處理二苯基膦酰氧基形式的化合物，可得到目標(biāo)化合物。進(jìn)而碘形式的化合物可以通過(guò)式(II)化合物與碘在三苯基磷存在下反應(yīng)來(lái)制備。
在工序(ii)中，式(III)化合物是與式(IV)化合物反應(yīng)。具體地，式(III)化合物與等當(dāng)量或過(guò)量的式(IV)化合物，在適當(dāng)溶劑(如丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，六甲基膦酰三胺，甲苯，甲醇，乙醇等等，或它們兩個(gè)或多個(gè)的混合物)中，在-20-50℃反應(yīng)30分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)溶液用常規(guī)方法進(jìn)行后處理，可得到式(V)化合物。
在工序(iii)中，除去化合物(V)的保護(hù)基R6和R7，即得到本發(fā)明式(I)化合物。保護(hù)基R6和R7可以采用現(xiàn)有技術(shù)中常用的常規(guī)方法通過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)除去。如果保護(hù)基中任何一個(gè)或全部可以在酸性條件下除去，則該化合物用無(wú)機(jī)酸如鹽酸等處理，或用有機(jī)酸如甲酸，乙酸，檸檬酸等處理，或用Lewis酸如四丁基氟化銨或氯化鋁等。另一方面，如果在還原條件下可以除去保護(hù)基中的任何一個(gè)或全部，則脫保護(hù)反應(yīng)可以在一種或多種催化劑存在下通過(guò)接觸還原完成，或用金屬還原劑如鋅或鐵處理該化合物來(lái)完成。而且，當(dāng)R6代表烯丙氧羰基且R7代表烯丙基時(shí)，用各種鈀復(fù)合物處理化合物便可以很容易地除去保護(hù)基。
如此得到的式(I)化合物可以通過(guò)非離子大孔樹(shù)脂柱色譜，或通過(guò)硅膠過(guò)濾或通過(guò)交聯(lián)葡聚糖的反相色譜等，以及結(jié)晶或其它方法分離和純化。
式(II)化合物可以采用已知方法或類(lèi)似的方法來(lái)制備。具體地說(shuō)，式(II)化合物可以根據(jù)S.M.Schmitt，T.N.Salzmann，D.H.Shib和B.G.Christtensen，J.Antibiotics，41,780(1988)所述方法制備。
本發(fā)明化合物對(duì)從革蘭氏陽(yáng)性菌到包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌都具有強(qiáng)力廣譜抗菌性。特別是，它們對(duì)各種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，甚至對(duì)抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)等具有強(qiáng)力抗菌活性。而且，它們有低毒性并對(duì)DHP-1穩(wěn)定。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療動(dòng)物，包括人類(lèi)，的由各種病原性細(xì)菌引起的感染性疾病。
以本發(fā)明化合物或其藥物上可接受鹽為活性成分的藥物組合物既可以給人或其它動(dòng)物口服給藥，也可以胃腸外給藥，例如，靜脈注射，肌肉注射，皮下給藥，直腸給藥，經(jīng)皮給藥。以本發(fā)明化合物為活性成分的藥物組合物可以制成適于給藥途徑的制劑。具體地說(shuō)，主要可以制成下列制劑形式中的任何一種用于靜脈或肌肉注射的注射液；適于口服的囊劑，片劑，粒劑，粉劑，丸劑，細(xì)微粒(subtilaes)，或錠劑；用于直腸給藥的制劑；及油脂性栓劑。上述各種制劑可以采用常規(guī)方法用賦形劑，填充劑，結(jié)合劑，潤(rùn)濕劑，崩解劑，表面活性劑，潤(rùn)滑劑，分散劑，緩沖劑，防腐劑，溶解輔助劑，保存劑，調(diào)味劑，鎮(zhèn)痛劑，穩(wěn)定劑等等。上述無(wú)毒并可用于制劑的輔劑的實(shí)例包括乳糖，果糖，葡萄糖，淀粉，明膠，碳酸鎂，人工合成的硅酸鎂，滑石，硬脂酸鎂，甲基纖維素或其鹽，阿拉伯膠，聚乙二醇，糖漿，凡士林，甘油，乙醇，丙二醇，檸檬酸，氯化鈉，亞硫酸鈉和磷酸鈉等。
本發(fā)明化合物的使用劑量主要取決于使用方法，患者的年齡和性別，以及病情。然而，對(duì)于感染性疾病的治療，本發(fā)明化合物對(duì)成年人每天的用量通常為約100mg到2000mg，優(yōu)選200-1000mg，可一天一次或幾次給藥。
制備例12-羥甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.56g硼氫化鈉加到60ml含1.684g的2-乙氧羰基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的乙醇溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?天。減壓餾去溶劑，然后加水。用二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到1.33g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.70(2H，s)，7.07(1H，s)，7.84(1H，s)制備例22-(甲酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-苯二甲酰亞氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛及室溫下，將0.705ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有505mg 2-羥甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，662mg苯二甲酰亞胺和1180mg三苯膦的10ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓餾去溶劑得到一種油，將該油通過(guò)硅膠柱色譜，接著是Cephadex LH-20純化，得到389.3mg 2-苯二甲酰亞氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?yàn)闄幟噬Y(jié)晶。
NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，4.86(2H，s)，7.03(1H，s)，7.73-7.76(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)，7.87(1H，s)MS(E1)297(M+)b)2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.052ml無(wú)水肼加到含有380mg 2-苯二甲酰亞氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的15ml無(wú)水甲醇溶液中，接著，加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)溶液在冰冷，濾出產(chǎn)生的晶體用少量冷甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，然后在所得剩余物中加入15ml二氯甲烷。之后，溶液用15ml2N鹽酸萃取，鹽酸萃取液用氫氧化鉀堿化。從水相中用二氯甲烷(40ml×3)萃取的有機(jī)相用無(wú)水碳酸鉀干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到185mg 2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?yàn)槿榘咨勰?br> NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.91(2H，s)，7.07(1H，s)，7.82(1H，s)MS(E1)167(M+)c)2-(甲酰氨基)乙基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⑹孪仍?5℃彼此反應(yīng)了20分鐘的0.26ml無(wú)水乙酸和0.52ml甲酸的混合溶液在室溫下加到含有92mg 2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml無(wú)水二氯甲烷溶液中，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向反應(yīng)溶液中加入2ml水，并在攪拌的同時(shí)用無(wú)水碳酸鉀堿化該溶液。用二氯甲烷(15ml×3)萃取的有機(jī)相用無(wú)水碳酸鉀干燥，然后過(guò)濾，并減壓餾去溶劑。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到101.5mg標(biāo)題化合物為無(wú)色針狀晶體。
NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0 Hz)，6.33(1H，br.s)，7.06(1H，s)，7.84(1H，s)，8.26(1H，s)MS(E1)195(M+)制備例33-〔N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺酰)氨基〕甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在-51℃，氬氣氣氛中，將0.71ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有463mg3-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，811mg N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰胺和1180mg三苯膦的5ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，然后將混合物在-51℃到-37℃攪拌15分鐘，接著在加熱溶液至室溫的過(guò)程中再攪拌70分鐘。減壓餾去溶劑，得到一種油。將該油溶解于50ml乙酸乙酯，用2N鹽酸(30ml×2)萃取，合并的水相用20ml乙酸乙酯洗滌。用碳酸氫鈉中和到pH7后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。萃取的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾，并減壓餾去溶劑。之后，通過(guò)硅膠柱色譜接著用Cephadex LH-20純化所得的油，得到145.6mg標(biāo)題化合物為乳白色非晶狀物質(zhì)。
NMR(CDCl3)δ4.85(2H，dt，J1＝5.9 Hz，J2＝1.2 Hz)，5.01(2H，s)，5.36-5.48(2H，m)，5.93-6.07(1H，m)，6.70(1H，s)，6.91(1H，s)，7.1(2H，br.s)，8.01(1H，s)MS(FD)317(M++1)制備例42-(N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在-37℃氬氣氣氛中，將0.51ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有365mg 2-羥甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，586mg N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰胺和854mR三苯膦的6.7ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，然后將混合物在-37℃到-20℃攪拌110分鐘。減壓餾去溶劑，得到一種油。將該油懸浮于50ml乙酸乙酯中，用2N鹽酸(15ml×2)萃取該懸浮液，合并的水相用20ml二氯甲烷洗滌。用無(wú)水碳酸鉀堿化后溶液進(jìn)一步用二氯甲烷(30ml×3)萃取。合并的有機(jī)相用半飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂/無(wú)水碳酸鉀(1∶1)干燥，然后過(guò)濾，并減壓餾去溶劑。之后，通過(guò)硅膠柱色譜，接著用CephadexLH-20純化所得的油，得到208.5mg標(biāo)題化合物為乳白色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ2.49(3H，s)，4.81(2H，dt，J1＝5.6Hz，J2＝1.4 Hz)，4.98(2H，s)，5.27(1H，dq，J1＝10.5 Hz，J2＝1.4 Hz)，5.36(1H，dq，J1＝16.7 Hz，J2＝1.6 Hz)，5.98-6.11(1H，m)，6.96(1H，s)，7.12(2H，br.s)，7.99(1H，s)MS(EI)330(M+)制備例53-[2-6N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰氨基)乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑在-38℃氬氣中，將0.77ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有550mg 3-(2-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑，884mg N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰胺和1286mg三苯膦的10ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，然后將混合物在-38℃到-32℃攪拌30分鐘，接著在加熱溶液至0℃的過(guò)程中再攪拌10分鐘。減壓餾去溶劑，得到一種油。將該油溶解于50ml二氯甲烷，用2N鹽酸(20ml×2)萃取，合并的水相用10ml二氯甲烷洗滌。之后，用無(wú)水碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液至pH9，然后用二氯甲烷(30ml×2)萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂/無(wú)水碳酸鉀(1∶1)干燥，然后過(guò)濾，并減壓餾去溶劑。之后，通過(guò)硅膠柱色譜純化所得的油，得到548mg標(biāo)題化合物為乳白色非晶體。
NMR(CDCl3)δ 3.12(2H，br.t)，3.98-4.03(2H，m)，4.62-4.64(2H，m)，5.26-5.37(2H，m)，5.76-5.89(1H，m)，6.58(1H，s)，6.6(2H，br.s)，7.04(1H，s)，8.12(1H，s)制備例63-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?ml冰冷水和0.5ml 5N鹽酸加到200mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.5g冰的混合物中，然后將混合物在80℃下攪拌5分鐘。接著加入254mg氰酸鈉，并在相同溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)溶液用乙醚洗滌一次。然后將分離出的水相用碳酸鉀堿化，再加入甲醇將溶液充分?jǐn)嚢?，然后過(guò)濾除去不溶物。減壓濃縮所得濾液，并放置在0℃過(guò)夜，過(guò)濾收集析出的晶體，得到38mg 3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。通過(guò)過(guò)濾收集晶體的母液用Diaion HP-2 Resin柱色譜純化，得到49mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.37(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.69(2H，br)，6.59(1H，m)，6.96(1H，s)，7.04(1H，s)，7.20(1H，s)制備例73-N-(2-羥乙基)氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?2mg乙醇胺加到含有170mg 3-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的3ml乙醇溶液中，并將混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻，減壓濃縮，然后用Diaion HP-20 Resin柱色譜純化，得到190mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.57(2H，t，J＝5.7 Hz)，3.53(2H，t，J＝6.0 Hz)，7.11(1H，s)，8.09(1H，s)，8.53(1H，s)，8.78(1H，s)MS(EI)211(M+)制備例83-[N-(2-烯丙氧羰基氨基乙基)氨基甲?；鵠咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?mg乙二胺加到319ml 3-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓餾去乙二胺，接著與甲苯共沸。在所得剩余物中加入6ml二氯甲烷和6ml水，并在冰冷卻下加入0.95ml氯甲酸烯丙醇。之后，加入碳酸氫鈉溶液，并在冰冷卻下攪拌5小時(shí)，同時(shí)將水相調(diào)節(jié)至pH8。分離有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相三次。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并減壓餾去溶劑。所得剩余物用硅膠柱色譜純化，得到311mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(4H，m)，4.60(2H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.8-5.95(1H，m)，7.13(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60(1H，br.s)，8.70(1H，s)制備例93-[(烯丙氧羰基氨基甲基)羰基氨基]甲基咪唑并[5，1-h]噻唑?qū)?ml含有307mg N-烯丙氧羰基甘氨酸的二氯甲烷溶液在冰上冷卻，接著在冰冷的混合物中加入287mg1-羥基苯并三唑和438mg1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，并繼續(xù)在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。然后，加入5ml含有3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的二氯甲烷和10mlDMF。減壓餾去溶劑，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入鹽水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾除去干燥劑。減壓餾去溶劑，所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到387mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ3.89(2H，d，J＝5.9 Hz)，4.51(2H，d，J＝5.5 Hz)，5.1-5.3(2H，m)，5.75-5.95(1H，m)，6.08(1H，br.s)，6.74(1H，s)，7.00(1H，s)，7.78(1H，br.s)，8.04(1H，s)實(shí)施例1(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-羥甲基咪唑并[5，1-h]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)(1)在氬氣氣氛，-30℃下，將含有0.416ml二苯基磷酰氯和244mg 4-二甲氨基吡啶的1ml二氯甲烷溶液加到含有696mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(烯丙氧羰氧基)乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯的4ml二氯甲烷溶液中，并將混合物在此溫度攪拌1小時(shí)。用15ml二氯甲烷稀釋后加入5ml半飽和碳酸氫鈉水溶液，然后再攪拌5分鐘。分離出的有機(jī)相依次用0.1N鹽酸和半飽和鹽水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后加入4mlDMF。減壓餾去除去二氯甲烷，得到磷酸鹽的DMF溶液。(2)向上述(1)中得到的全部磷酸鹽DMF溶液中依次加入426mg碘化鈉和440mg 3-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，閉光下室溫?cái)嚢?5分鐘。該溶液用200ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡望}水溶液洗滌三次。無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。(3)在上述(2)中得到的混合物的40ml二氯甲烷溶液中連續(xù)加入149mg三苯膦，363mg 2-乙基己酸鉀，0.316ml2-乙基己酸和438mg四(三苯膦)鈀，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，在反應(yīng)溶液中加入50ml水，劇烈攪拌之后分離有機(jī)相，并用水萃取兩次。減壓濃縮合并的水相，然后冷凍干燥。所得混合物用Diaion HP-20柱色譜和Cephadex LH-20柱色譜純化，得到140mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.04(1H，m)，3.47(1H，m)，4.21(2H，m)，4.87(2H，s)，5.19(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.47(1H，s)，7.75(1H，s)，9.43(1H，s)實(shí)施例2(1S，5R，6S)-6-(1R)-1-羥乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用91mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和155mg咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到21.6mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.14(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.10(1H，m)，3.52(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝3.1 Hz)，4.20-4.30(2H，m)，5.24(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.82(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.59(1H，d，J＝4.2 Hz)，7.72 (1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.2 Hz)，9.41(1H，s)實(shí)施例3(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用113mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和260mg 3-氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到9.6mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d)，1.28(3H，d)，3.05(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.15-4.30(2H，m)，5.25(1H，d)，5.83(1H，d)，7.82(1H，s)，8.40(1H，s)，9.77(1H，s)實(shí)施例4(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[5-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用142mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和350mg(5-甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到10.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.98(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.8 Hz)，4.14-4.28(2H，m)，4.99(2H，s)，5.20(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.97(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.60(1H，d，J＝4.3Hz)，7.75(1H，s)，8.10(1H，d，J＝4.3 Hz)，8.21(1H，s)實(shí)施例5(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[5-(2-羥乙基)咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用134mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和185mg 5-(2-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到8.6mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.17(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.98(1H，m)，3.50(3H，m)，3.86-4.04(2H，m)，4.13-4.29(2H，m)，5.12(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.97(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.54(1H，d，J＝4.4 Hz)，7.70(1H，s)，7.96(1H，d，J＝4.4 Hz)實(shí)施例6(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-羥甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用135mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和186mg 2-羥甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到9.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.49(3H，m)，3.04(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝6.1 Hz，3.0 Hz)，4.17-4.30(2H，m)，4.80(2H，s)，5.18(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.82(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.70(1H，s)，9.36(1H，s)實(shí)施例7(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(7-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用149mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和201mg 7-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到1.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.14(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.96(1H，m)，3.50(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.9 Hz)，4.16-4.28(2H，m)，4.90(2H，s)，5.18(1H，d，J＝15.9 Hz)，5.88(1H，d，J＝15.9 Hz)，7.57(1H，d，J＝4.3Hz)，7.93(1H，d，J＝4.3 Hz)，9.41(1H，s)實(shí)施例8(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-(甲酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用91.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和100mg 2-(甲酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.51(3H，s)，2.98-3.08(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.28(2H，m)，4.58(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.1Hz)，7.68(1H，s)，8.19(1H，s)實(shí)施例9(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(7-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用103mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和117mg 7-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到7.8mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.15(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.45(3H，s)，2.92(1H，m)，3.50(1H，dd，J1＝6.2 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.14-4.30(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.84(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.53(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.87(1H，d，J＝4.3 Hz)實(shí)施例10(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用187mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧基羰氧基乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和212mg 3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到42.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.47(3H，s)，3.01(1H，m)，3.45(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.14-4.23(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.81(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.11(1H，s)，7.68(1H，s)，9.35(1H，s)實(shí)施例11(1S，5R，6S)-6-[(1R)-111-羥乙基]-2-[3-(2-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用87mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和100mg 3-(2-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到25mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.10(3H，d)，1.26(3H，d)，3.02(1H，m)，3.13(2H，t)，3.47(1H，dd)，3.98(2H，t)，4.15-4.30(2H，m)，5.18(1H，d)，5.80(1H，d)，7.26(1H，s)，7.72(1H，s)，9.43(1H，s)實(shí)施例12(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-氨基甲酰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用95mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-氨基甲酰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到4.1mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d)，1.27(3H，d)，3.03(1H，m)，3.49(1H，dd)，4.06(2H，s)，4.15-4.30(2H，m)，5.23(1H，d)，5.79(1H，d)，7.43(1H，s)，7.77(1H，s)，9.43(1H，s)實(shí)施例13(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(2-氨基甲?；跻一?咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用95mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和110mg 3-(2-氨基甲?；跻一?咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到26.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d)，1.27(3H，d)，3.04(1H，m)，3.27(2H，t)，3.48(1H，dd)，4.15-4.30(2H，m)，4.42(2H，t)，5.20(1H，d)，5.81(1H，d)，7.32(1H，s)，7.73(1H，s)，9.48(1H，s)實(shí)施例14(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用91.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰氧基乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和145mg 3-[N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺酰基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到2.8mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.00-3.11(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.27(2H，m)，4.55(2H，s)，5.24(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.74(1H，d，J＝15.0Hz)，7.51(1H，s)，7.76(1H，s)實(shí)施例15(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用135mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg 3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到6mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)1.90(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.26 3H，d，J＝6.4 Hz)，3.05(1H，m)，3.47(1H，m)，4.21(1H，m)，4.21(1H，m)，4.80(2H，s)，5.21(1H，d，J＝15.1Hz)，5.75(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.38(1H，s)，7.75(1H，s)，9.37(1H，s)實(shí)施例16(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-甲基-2-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)
除了在脫保護(hù)反應(yīng)中使用兩種催化劑，即23.4mg三(二亞芐基丙酮)二鈀和59.1mg四(三苯磷)鈀，并且作為捕獲劑使用0.14ml的苯胺，以及使用110.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和196mg 2-[N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺?；?氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到14.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.50(3H，s)，2.98-3.09(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.29(2H，m)，4.45(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.81(1H，d，J＝15.1Hz)，7.70(1H，s)實(shí)施例17(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用88mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到1.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.07(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝6.1Hz，J2＝3.0 Hz)，4.20-4.30(2H，m)，4.72(2H，s)，5.23(1H，d，J＝15.2 Hz)，5.81(1H，d，J＝15.2 Hz)，7.48(1H，s)，7.78(1H，s)，8.25(1H，s)，9.37(1H，s)實(shí)施例18(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除了在脫保護(hù)反應(yīng)中用雙甲酮作捕獲劑，以及使用145mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和340mg 3-[N-(2-烯丙氧羰基氨基乙基)氨基甲?；鵠咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到9.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.13(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.09(1H，m)，3.31(2H，m)，3.51(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝2.9 Hz)，3.77(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.27(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.82(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.86(1H，s)，8.37(1H，s)，9.78(1H，s)制備例102-[(N，N-二甲氨基磺?；?氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?80mg 4-N，N-二甲氨基吡啶加到含有534mg 2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的10ml二氯甲烷溶液中，再加入0.69mlN，N-二甲基氨磺酰氯，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后，將溶液加熱回流260分鐘。然后再加入780mg 4-N，N-二甲氨基吡啶和0.69ml N，N-二甲基氨磺酰氯，并將溶液加熱回流4小時(shí)。用50ml二氯甲烷稀釋后用蒸餾水洗滌兩次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓餾去溶劑，剩余物用Cephadex LH-20純化，得到413.2mg標(biāo)題化合物為淺黃綠色固體。
NMR(CDCl3)δ2.42(2H，s)，2.80(3H，s)，4.27(2H，d，J＝5.8 Hz)，4.64(1H，br.t)，7.08(1H，s)，7.86(1H，s)MS(EI)274(M+)制備例113-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸將20ml 2N氫氧化鈉水溶液加到含有5.727g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸乙酯的100ml乙醇溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。用2N鹽酸將溶液調(diào)至pH5后減壓餾去溶劑。然后，加熱的同時(shí)將溶液溶解于300ml乙醇。濾除鹽后減壓餾去溶劑，得到4.228g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸為乳白色固體。
NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，4.39(2H，d，J＝6.0 Hz)，7.86(1H，br.t，J＝6.0 Hz)，8.34(1H，s)，13.0(1H，br.s)MS(EI)258(M+)b)4-烯丙氧羰基氨基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑向含有4.228g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸的210ml無(wú)水THF溶液中加入2.74ml三乙胺，然后在-12℃及攪拌的同時(shí)用2分鐘將1.94ml氯甲酸乙酯滴加到上述溶液中，然后在相同溫度下攪拌120分鐘。在所得溶液中加入含有1.316g疊氮化鈉的50ml冷水溶液，接著在2℃攪拌140分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液至原來(lái)的一半，用300ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈欤脽o(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，得到無(wú)色粉末。將該粉末溶解于200ml無(wú)水甲苯，然后加入3.34ml無(wú)水烯丙醇。攪拌的同時(shí)將混合溶液在90℃油溫加熱3小時(shí)。之后，減壓餾去溶劑，得到一種油。將該油溶解于400ml乙酸乙酯，溶液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，得到4.791g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑?yàn)槌壬汀?br> NMR(DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，4.54(2H，d，J＝5.8 Hz)，4.70(2H，d，J＝5.5 Hz)，5.25-5.40(2+1H，m+br.s)，5.90-6.04(1H，m)，7.20(1H，br.s)，8.02(1H，br.s)MS(EI)313(M+)c)4-烯丙氧羰基氨基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑?qū)?4.0ml三氟乙酸加到4.791g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑中，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓餾去溶劑，得到深紅色油。將該油溶解于50ml二氯甲烷和50ml蒸餾水，接著用碳酸氫鈉將該溶液調(diào)至pH5。劇烈攪拌的同時(shí)在室溫用15分鐘將7.2ml無(wú)水乙酸和14.4ml甲酸的混合液滴加到上述溶液中，再碳酸氫鈉將其調(diào)至pH5，并攪拌2.5小時(shí)。之后，用25分鐘將2.9ml無(wú)水乙酸和5.8ml甲酸的混合液滴加到上述溶液中，再用碳酸氫鈉調(diào)至pH5，接著攪拌2.5小時(shí)。加入250ml二氯甲烷并充分搖晃之后，然后過(guò)濾收集沉淀，從濾液中分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，再過(guò)濾。將濾液與用二氯甲烷-甲醇混合溶劑洗脫沉淀得到的液體合并，減壓餾去溶劑，得到3.408g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑?yàn)闇\橙色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ4.63-4.68(4H，m)，5.22(1H，ddd，J1＝10.5 Hz，J2＝3.0 Hz，J3＝1.4 Hz)，5.38(1H，dq，J1＝17.3Hz，J2＝1.7 Hz)，5.93-6.06(1H，m)，7.21(1H，s)，7.94(1H，br.s)，8.30(1H，s)，9.35(1H，br.s).
MS(EI)241(M+)d)3-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.4ml氧氯化磷加到通過(guò)向3.408g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑加17ml無(wú)水甲苯得到的懸浮液中，然后將混合物在100℃油溫?cái)嚢?5分鐘。減壓餾去溶劑，在剩余物中加入200ml二氯甲烷和100ml 0.1N氫氧化鈉。攪拌的同時(shí)用2N氫氧化鈉水溶液將上述溶液調(diào)至pH8.0。過(guò)濾除去不溶物后，從濾液中分離有機(jī)相。將其與用100ml二氯甲烷萃取水相得到的液體合并，干燥(硫酸鎂)并過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到褐色粉末。用硅膠柱色譜純化該粉末，得到2.390g標(biāo)題化合物為淺橙色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ4.69-4.72(2H，m)，5.25(1H，ddd，J1＝10.5 Hz，J2＝2.8 Hz，J3＝1.4 Hz)，5.38(1H，dq，J1＝17.2Hz，J2＝1.6 Hz)，5.95-6.08(1H，m)，6.89(1H，s)，7.04(1H，s)，8.20(1H，s)，9.43(1H，br.s).
MS(EI)223(M+)制備例123-(N-烯丙氧羰基-N-甲基)氨基咪唑并[5，1-b]噻唑在5℃攪拌下，用3分鐘將0.30ml的1.68M正丁基鋰/正己烷溶液滴加到含有111.6mg 3-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑的2.5ml無(wú)水THF溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘。再加入0.040ml甲基碘，攪拌10分鐘后加入0.50ml無(wú)水DMF以溶解析出物，接著再攪拌190分鐘。用20ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，1/15M磷酸緩沖液(pH7.0)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂和無(wú)水碳酸鉀干燥，然后過(guò)濾，減壓餾去溶劑。所得剩余物用CephadexLH-20柱色譜純化，得到94.0mg標(biāo)題化合物為乳白色粉末。
NMR(CDCl3)δ3.38(3H，s)，4.64(2H，br.d，J＝5.3Hz)，5.20(2H，br.d，J＝11.1 Hz)，5.79-5.93(1H，m)，6.65(1H，s)，7.10(1H，s)，7.82(1H，s)MS(EI)237(M+)制備例133-甲氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑向含有2.583g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸的50ml無(wú)水DMF溶液中加入1.53ml三乙胺和2.37ml疊氮二苯基磷酸酯?；旌现笤跀嚢璧耐瑫r(shí)在100℃油溫加熱10分鐘，然后立即冰冷卻至室溫。接著，加入2.0ml無(wú)水甲醇，在80℃油溫加熱30分鐘后，減壓餾去溶劑。剩余物用100ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)?5％碳酸鉀水溶液洗滌，分離乙酸乙酯相。然后將分離的有機(jī)相與用50ml乙酸乙酯萃取水相得到的萃取液合并。進(jìn)一步用蒸餾水和飽和鹽水溶液洗滌該溶液，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑得到一種油，該油用硅膠柱色譜純化，得到817mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑?yàn)槲⒓t色晶體。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.81(3H，s)，4.53(2H，br.d，J＝5.7 Hz)，5.28(1H，br.s)，7.20(1H，br.s)，7.89(1H，br.s)MS(EI)287(M+)b)2-(甲酰氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑?qū)?.9ml三氟乙酸加到776mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑中，接著在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸發(fā)試劑，得到淺茶色固體。將該固體溶解于13.5ml二氯甲烷，并用10ml 15％碳酸鉀水溶液將該溶液調(diào)至pH10.0。在劇烈攪拌的同時(shí)和冰冷卻下用10分鐘滴加2.55ml無(wú)水乙酸和1.27ml甲酸的混合溶液。用碳酸鉀調(diào)至pH6后除去冰浴，并將溶液攪拌30分鐘。加入100ml二氯甲烷和20ml蒸餾水后充分搖晃，分離有機(jī)相。用碳酸鉀將水相調(diào)至pH11后，用100ml二氯甲烷萃取兩次。將萃取液與上述有機(jī)相合并，干燥(無(wú)水硫酸鎂和無(wú)水碳酸鉀)，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到581mg 2-(甲酰氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑?yàn)闇\黃色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ3.73(3H，s)，4.64(2H，d，J＝6.3Hz)，7.20(1H，s)，7.91(1H，br.s)，8.29(1H，s)，9.24(1H，br.s).
MS(甲烷-CI)216(M++1)c)3-甲氧羰基氨基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.17ml磷酰氯加到通過(guò)向560mg 2-(甲酰氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑加2.8ml無(wú)水甲苯形成的懸浮液中，然后將混合物在100℃油溫?cái)嚢?5分鐘。減壓餾去溶劑，在剩余物中加入30ml二氯甲烷和10ml 15％碳酸鉀水溶液，以調(diào)節(jié)溶液至pH9.5。分離有機(jī)相，水相用氯化鈉鹽析。之后，用30ml二氯甲烷萃取三次，萃取液與上述有機(jī)相合并，干燥(硫酸鎂)并過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到乳白色粉末。該粉末用硅膠柱色譜純化，得到417.5mg標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ3.79(3H，s)，6.88(1H，s)，7.04(1H，s)，8.20(1H，s)，9.37(1H，br.s)MS(甲烷-CI)198(M++1)制備例143-[(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基]氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺?；?N-甲基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-[(N-烯丙氧羰基氨基)磺?；被鵠甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛和-43℃下及攪拌的同時(shí)將0.68ml烯丙醇滴加到含有0.87ml氯磺?；惽杷狨サ臒o(wú)水二氯甲烷溶液中，并將混合物在-43--37℃攪拌30分鐘。在氬氣氛和-60℃將該混合溶液滴加到含有766mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和1.40ml三乙胺的50ml無(wú)水二氯甲烷溶液中，接著在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。加入蒸餾水后，用15％碳酸鉀水溶液和2N鹽酸將溶液調(diào)至pH6.0。鹽析之后用乙酸乙酯萃取5次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜分離，然后從乙醇-乙醚重結(jié)晶，得到1135mg 3-[(N-烯丙氧羰基氨基)磺酰基]氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?yàn)槿榘咨勰?br> NMR(DMSO-d6)δ4.34(2H，br.d，J＝6.1 Hz)，4.49(2H，br.dt，J＝5.5 Hz)，5.21-5.25(1H，m)，5.28-5.36(1H，m)，5.82-5.95(1H，m)，7.06(1H，d，J＝0.6 Hz)，7.07(1H，s)，8.22(1H，d，J＝0.6 Hz)，8.60(1H，br.t，J＝5.9 Hz)，11.5(1H，br.s)MS(SIMS)317(M++1)b)3-[(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺?；被鵠甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺?；?N-甲基氨基]甲基咪唑并[5.1-b]噻唑在-7--5℃下及攪拌的同時(shí)，用3分鐘將0.96ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰//THF溶液滴加到含有290mg 3-[(N-烯丙氧羰基氨基)磺?；被鵠甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的4.6ml無(wú)水DMF溶液中，并在相同溫度下將混合物攪拌40分鐘。加入0.077ml甲基碘，并將溶液在-4-+6℃攪拌200分鐘。用50ml乙酸乙酯稀釋之后，依次用5％碳酸氫鈉和飽和鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜分離，得到48.9mg低極性成分的3-[N-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺?；?N-甲基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?yàn)闇\黃色粉末。
NMR(CDCl3)δ2.82(3H，s)，3.38(3H，s)，4.63(2H，s)，4.72-4.75(2H，m)，5.32-5.38(2H，m)，5.91-6.04(1H，m)，6.75(1H，s)，7.14(1H，s)，8.21(1H，s)MS(EI)344(M+)另外，得到98.5mg高極性成分的3-[(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺?；被鵠甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?yàn)槿榘咨勰?br> NMR(CDCl3)δ3.24(3H，s)，4.37(2H，s)，4.60(2H，dt，J1＝5.8 Hz，J2＝1.3 Hz)，5.28-5.39(2H，m)，5.82-5.95(1H，m)，6.80(1H，s)，7.12(1H，s)，8.09(1H，s)MS(SIMS)331(M++1)制備例153-(N-甲氧羰基氨基)磺酰基氨基甲基咪唑并[5.1-b]噻唑在浴溫為-55℃和攪拌的同時(shí)將0.081ml甲醇滴加到含有0.175ml氯磺?；惽杷狨サ?.35ml無(wú)水二氯甲烷溶液中，并將混合物攪拌20分鐘。然后，將析出物溶解于2.0ml無(wú)水二氯甲烷，并在內(nèi)部溫度為-47℃下用2分鐘將該混合溶液滴加到含有153mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.28ml三乙胺的10ml無(wú)水二氯甲烷溶液中，然后將混合物在-47--35℃攪拌60分鐘。加入10ml 1/15M磷酸緩沖液后用5％碳酸氫鈉水溶液將該溶液調(diào)至pH7.5。鹽析之后用30ml二氯甲烷萃取5次。之后，用1N鹽酸將水相調(diào)至pH6，用30ml乙酸乙酯萃取5次。該萃取液與上面二氯甲烷萃取液合并，溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。剩余物從甲醇重結(jié)晶，得到87.4mg標(biāo)題化合物為淺黃色晶體。
NMR(DMSO-d6)δ3.56(3H，s)，4.33(2H，br.d，J＝4.7Hz)，7.06(1H，s)，7.07(1H，s)，8.22(1H，s)，8.53(1H，br.s)，11.4(1H，br.s)MS(FD)290(M+)制備例163-(甲磺酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?04mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于4ml二氯甲烷，然后在-10℃加入0.255mlN，N-二異丙基乙胺和0.114ml甲磺酰氯，接著，攪拌10分鐘。再在反應(yīng)溶液中加入3ml二氯甲烷和3ml半飽和碳酸氫鈉水溶液。過(guò)濾收集產(chǎn)生的晶體，用二氯甲烷和水洗滌，得到275mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.95(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.9 Hz)，7.07(1H，s)，7.13(1H，s)，7.81(1H，t，J＝5.9 Hz)，8.21(1H，s)制備例173-(N.N-二甲基氨基)磺?；被谆溥虿5，1-b]噻唑?qū)?10mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于4ml二氯甲烷，然后在室溫下加入202mg 4-二甲氨基吡啶和0.179mlN，N-二甲基氨磺酰氯，接著，攪拌2.5小時(shí)。然后在反應(yīng)溶液中加入半飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到177mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.63(6H，s)，4.33(2H，d，J＝6.0 Hz)，7.07(1H，s)，7.12(1H，s)，7.92(1H，t，J＝6.0 Hz)，8.22(1H，s)制備例183-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?70mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于15mlDMF，然后在-60℃加入4.78mlN，N-二異丙基乙胺和1.04g 4-氨磺酰氯，接著，在-30--20℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后溶解于30ml水，并用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7.5。用Diaion HP-20柱色譜純化之后，從甲醇結(jié)晶，得到636mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.25(2H，d，J＝6.3 Hz)，6.85(2H，s)，7.06(1H，s)，7.09(1H，s)，7.31(1H，t，J＝6.3 Hz)，8.23(1H，s)制備例195-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑除了使用112mg 5-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑之外，其它重復(fù)制備例18過(guò)程，得到120mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.32(2H，d，J＝6.4 Hz)，6.77(2H，s)，6.95(1H，s)，7.20(1H，t，J＝6.4 Hz)，7.24(1H，t，J＝4.2Hz)，7.83(1H，d，J＝4.2 Hz)制備例207-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑除了使用396mg 7-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑之外，其它重復(fù)制備例18過(guò)程，得到136mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.11(2H，d，J＝6.4 Hz)，6.60(2H，s)，6.94(1H，t，J＝6.4 Hz)，7.17(1H，t，J＝4.1 Hz)，7.82(1H，d，J＝4.1 Hz)，8.11(1H，s)制備例213-(N-氨基磺?；?N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-(N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向含有120mg鹽酸甲胺的0.5ml甲醇中加入46mg氫氧化鉀和90mg 3-甲酰咪唑并[5，1-b]噻唑，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。接著，加入64mg氰基硼氫化鈉，然后將混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。減壓餾去溶劑，在剩余物中加入20ml水，用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾，減壓餾去溶劑，得到47.6mg 3-(N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，3.91(2H，s)，6.62(1H，s)，7.08(1H，s)，8.11(1H，s)b)3-(N-氨基磺酰基-N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?7mg 3-(N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于1mlDMF，并在-45℃加入0.305mlN，N-二異丙基乙胺和100mg氨磺酰氯。攪拌8小時(shí)，同時(shí)將溶液加熱至室溫。減壓濃縮反應(yīng)溶液，加入10ml水和碳酸氫鈉水溶液，將溶液調(diào)至pH9.0。用二氯甲烷萃取四次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到37.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.78(3H，s)，4.40(2H，s)，6.77(1H，s)，7.10(1H，s)，8.22(1H，s)制備例223-(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向207mg比例約為1∶1的3-(N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的混合物中加入10ml二氯甲烷和3ml水，然后在冰冷卻下加入0.092ml氯甲酸丙烯酯。冰冷卻下將混合物攪拌30分鐘，通過(guò)添加碳酸氫鈉溶液將水相調(diào)至pH8.5。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到73.6mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s)，4.65(4H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.87-6.05(1H，m)，6.69(1H，s)，7.11(1H，s)，8.14(1H，s)制備例233-(N-甲?；?N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⑹孪仍?0℃反應(yīng)了5分鐘的0.25ml無(wú)水乙酸和0.50ml甲酸的混合溶液在冰冷條件下加到含有294mg 3-(N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的6ml二氯甲烷溶液中，然后在同樣溫度攪拌30分鐘。在反應(yīng)溶液中加水，并在攪拌的同時(shí)用無(wú)水碳酸鉀堿化，接著，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相用無(wú)水碳酸鉀干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到174mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.91(0.6H，s)，2.93(2.4H，s)，4.58(0.4H，s)，4.69(1.6H，s)，6.77(1H，s)，7.10(0.8H，s)，7.30(0.2H，s)，7.88(0.2H，s)，8.09(0.8H，s)，8.17(0.8H，s)，8.37(0.2H，s)制備例243-[N-氨基磺酰基-N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-氨基磺酰基-N-(2-氨基磺?；跻一?氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-[N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.25ml 4N鹽酸/二噁烷溶液和76mg 3-甲?；溥虿5，1-b]噻唑加到含有0.181ml 2-氨基乙醇的2ml甲醇溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后在其中加入42mg氰基硼氫化鈉，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后，加入0.25ml 4N鹽酸/二噁烷溶液，并在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。減壓餾去溶劑，剩余物中加入無(wú)水碳酸鉀水溶液，使溶液達(dá)到pH10.8。用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用Cephadex LH-20純化，得到61mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.80-2.88(2H，m)，3.66-3.75(2H，m)，3.99(2H，s)，6.65(1H，s)，7.09(1H，s)，8.12(1H，s)b)3-[N-氨基磺?；?N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-氨基磺?；?N-(2-氨基磺?；跻一?氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?10mg 3-[N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于6mlDMF，并在-30℃加入1.40ml三乙胺和491mg氨磺酰氯，然后在-30--20℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，剩余物溶解于水。用碳酸氫鈉水溶液將之調(diào)至pH7.5，用Diaion HP-20和Cephadex LH-20純化，從CephadexLH-20的第一半流分中得到59mg 3-[N-氨基磺?；?N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.18(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.45(2H，s)，4.75(1H，t，J＝5.0 Hz)，7.07(3H，m)，7.23(1H，s)，8.18(1H，s)
從Cephadex LH-20的后一半流分中得到85mg 3-[N-氨基磺?；?N-(2-氨磺酰氧乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ3.35-3.44(2H，m)，3.96-4.02(2H，m)，4.47(2H，s)，7.08(1H，s)，7.22(1H，s)，7.27(2H，s)，7.48(2H，s)，8.15(1H，s)制備例253-草酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?86mg草氨酸乙酯加到含有255mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的12ml乙醇溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢?天。通過(guò)過(guò)濾回收結(jié)晶，用乙醇洗滌，得到319mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.48(2H，d，J＝6.1 Hz)，7.03(1H，s)，7.05(1H，s)，7.86(1H，s)，8.15(1H，s)，8.25(1H，s)，9.44(1H，t，J＝6.1 Hz)制備例263-羥基乙酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向含有296mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的4ml甲醇和4mlTHF的混合溶液中加入162mg乙醇酸，26mg1-羥基苯并噻唑和439mg 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液。在剩余物中加入二氯甲烷和碳酸鉀水溶液，然后過(guò)濾回收結(jié)晶。從濾液中分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取5次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾，減壓餾去溶劑。所得剩余物與上述晶體合并，然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶。將20ml水和2.7ml 1N鹽酸水溶液加到所得晶體中，然后過(guò)濾除去不溶物。將無(wú)水碳酸鉀溶解于濾液，通過(guò)過(guò)濾回收產(chǎn)生的結(jié)晶，然后用二氯甲烷和水洗滌，得到267mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ3.87(2H，d，J＝5.8 Hz)，4.47(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.57(1H，t，J＝5.8 Hz)，7.00(1H，s)，7.05(1H，s)，8.26(1H，s)，8.52(1H，t，J＝6.0 Hz)制備例272-乙酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-甲?；邕蛳蚝?.5g(純度65％)氯丙二醛的33mlDMF溶液中加入4.7g碳酸鈣、4.8g溴化鈉和5.8g(N-叔丁氧羰基)氨基乙酰硫代酰胺，并將混合物在60℃攪拌11小時(shí)。減壓餾去溶劑，將剩余物溶解于300ml乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水溶液洗滌一次。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到4.57mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-甲酰基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.66(2H，d，J＝6.2 Hz)，5.33(1H，br.s)，8.32(1H，s)，10.00(1H，s)b)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羥甲基噻唑冰冷卻條件下將330mg硼氫化鈉加到含有4.12 g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-甲?；邕虻?5ml甲醇溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓餾去溶劑，剩余物中加水，并用乙酸乙酯(80ml×3)萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，減壓餾去溶劑，得到2.17g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羥甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.21(1H，br.s)，4.57(2H，d，J＝6.0 Hz)，4.83(2H，d，J＝4.1 Hz)，5.30(1H，br.s)，7.54(1H，s)c)5-乙酰氧基甲基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑?qū)?ml無(wú)水乙酸加到含有2.17g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羥甲基噻唑的10ml二氯甲烷和20ml吡啶的混合溶液中，然后將混合物放置在室溫17小時(shí)。減壓餾去溶劑，剩余物溶解于120ml氯仿。該溶液用水洗滌一次，再用10％食鹽水溶液洗滌兩次。無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，減壓餾去溶劑，得到2.47g 5-乙酰氧基甲基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，4.59(2H，d)，5.23(2H，m)，7.64(1H，s)d)5-乙酰氧基甲基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑冰冷卻下將8ml三氟乙酸加入到2.46g 5-乙酰氧基甲基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑進(jìn)行溶解，并將混合物在室溫放置1小時(shí)。減壓餾去溶劑，冰冷卻下將剩余物溶解于24.6ml二氯甲烷。再加入40ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然后攪拌。冰冷卻下向該溶液滴加10％碳酸鈉水溶液和事先在50℃反應(yīng)了30分鐘的3.7ml甲酸和2.0ml乙酐的混合酸酐溶液，使反應(yīng)溶液的pH值在3.0到6.5之間。之后，分離有機(jī)相，減壓濃縮水相直到原來(lái)的一半。接著，用氯仿(15ml×4)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到1.74g 5-乙酰氧基甲基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，4.77(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.24(2H，br.s)，6.51(1H，br.s)，7.65(1H，s)，8.30(1H，s)e)2-乙酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.8ml氧氯化磷加到含有1.74g 5-乙酰氧基甲基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑的8.7ml甲苯溶液中，并在100℃攪拌2小時(shí)。減壓餾去溶劑，在剩余物中加入70ml氯仿和52ml飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌后分離有機(jī)相，水相用氯仿(26ml×2)萃取。將所有有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到974g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，5.12(2H，d，J＝0.8 Hz)，7.07(1H，s)，7.47(1H，s)，7.96(1H，s)制備例282-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?46mg 2-乙酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于17ml甲醇和1ml飽和碳酸鉀水溶液的混合溶液中，接著在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，所得剩余物用硅膠柱色譜純化，得到550mg標(biāo)題化合物。
NMR(CD3OD)δ4.64(2H，d，J＝1.1 Hz)，7.00(1H，s)，7.68(1H，s)，8.10(1H，s)制備例292-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-bl噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基噻唑在氬氣氣氛下，冰冷下向含有1.06g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羥甲基噻唑的20mlTHF溶液中加入959mg苯鄰二甲酰亞胺，1.7g三苯膦和1.03ml偶氮二羧酸二乙酯，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓餾去溶劑，剩余物依次用硅膠柱色譜和Cephadex LH-20純化，得到1.02g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.55(2H，d，J＝5.5 Hz)，5.00(2H，br.s)，7.71-7.75(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)MS(SIMS)374(M++1)b)2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑冰冷下將25ml的三氟乙酸加入到1.64g的2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基噻唑中，然后將混合物在室溫放置1小時(shí)。減壓餾去溶劑，冰冷下向所得剩余物中加入75ml二氯甲烷和25ml飽和碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)攪拌。分離水相后，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得997mg剩余物溶解于9ml二氯甲烷，并在冰冷下加入事先在50℃反應(yīng)了30分鐘得到的0.446ml乙酐和0.446ml甲酸混合溶液組成的混合酸酐溶液。2小時(shí)后在反應(yīng)溶液中加入9ml飽和碳酸氫鈉水溶液，所得溶液用二氯甲烷(9ml×2)萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，向所得1.22g剩余物中加入8.9ml氧氯化磷，并加熱到100℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，在冰冷卻下用21ml二氯甲烷稀釋剩余物。冰冷卻下向所得溶液加入9ml飽和碳酸氫鈉水溶液和3.2ml飽和碳酸鉀水溶液，攪拌之后分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷(27ml×2)萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物連續(xù)用硅膠柱色譜和Cephadex LH-20純化，得到412g 2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3-CD3OD)δ4.96(2H，br.s)，7.42(1H，s)，7.79-7.88(2H，m)，7.88(1H，s)，7.90-7.93(2H，m)，8.52(1H，s)MS(FD)283(M+)c)2-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.067ml無(wú)水肼加到含有406mg 2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的16ml乙醇溶液中，并將該溶液在90℃加熱回流1.5小時(shí)。在冰上冷卻反應(yīng)溶液，然后過(guò)濾，并將濾液減壓濃縮。剩余物用8ml二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笥?N氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥之后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得188mg剩余物溶解于4ml DMF。在-60℃下向該溶液中加入0.963ml二異丙基乙胺和212mg氨磺酰氯，接著在-60℃攪拌4小時(shí)。減壓餾去溶劑，剩余物用Diaion HP-20 Resin純化，得到180mg標(biāo)題化合物。
NMR(CD3OD)δ4.28(2H，br.s)，7.01(1H，s)，7.72(1H，s)，8.12(1H，s)MS(EI)232(M+)制備例302-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.046ml無(wú)水肼加到含有278.6mg 2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基咪唑并[5，l-b]噻唑的10ml無(wú)水乙醇溶液中，并將該溶液加熱回流2小時(shí)。在冰上冷卻反應(yīng)溶液，通過(guò)過(guò)濾濾出產(chǎn)生的晶體，用少量二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液，剩余物中加入15ml二氯甲烷，所得溶液用1N氫氧化鈉堿化。水相用二氯甲烷(20ml×10)萃取，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥之后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到154.6mg 2-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ3.91(2H，s)，7.04(1H，s)，7.90(1H，s)，8.24(1H，s)b)2-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⑹孪仍?0℃反應(yīng)了15分鐘的0.14ml乙酸和0.28ml甲酸的混合溶液于室溫加到含有154.6mg 2-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的3ml無(wú)水二氯甲烷中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在反應(yīng)溶液中加入2ml水，攪拌的同時(shí)用無(wú)水碳酸鉀將該溶液堿化。用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，得到118.4mg標(biāo)題化合物為無(wú)色固體。
NMR(CDCl3)δ4.52(2H，d，J＝6.3 Hz)，6.05(1H，br.s)，7.06(1H，s)，7.40(1H，s)，7.93(1H，s)，8.24(1H，s)制備例312，5-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(乙草酰氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑冰冷卻下將13ml三氟乙酸加到4.00g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑中，然后將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮餾去溶劑，剩余物中加入15ml二氯甲烷和5ml飽和碳酸氫鈉水溶液。再加入粉狀碳酸氫鈉直到溶液達(dá)到中性。用10分鐘向該溶液滴加溶有32ml氯乙醛酸乙酯的10ml二氯甲烷，并通過(guò)添加碳酸氫鈉和水使反應(yīng)溶液保持在中性。用二氯甲烷(10ml×5)萃取，萃取液用水(20ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，得到3.65g 2-(乙草酰氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.41(6H，m)，4.40(4H，m)，4.87(2H，d，J＝6.4 Hz)，7.85(1H，br.s)，8.16(1H，s)MS(ESI)287(M++H)b)2，5-二乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑冰冷卻下將20ml氧氯化磷加到3.53g 2-(乙草酰氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑中，然后將該溶液加熱回流15小時(shí)。冷卻后減壓濃縮反應(yīng)溶液至干，然后加入20ml水和20ml二氯甲烷溶解。冰冷卻下加入碳酸鉀使溶液堿化。用二氯甲烷(10ml×4)萃取，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，得到2.37g 2，5-二乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.40(6H，m)，4.42(4H，q，J＝7.1 Hz)，7.33(1H，s)，7.60(1H，s)MS(ESI)269(M++H)c)2，5-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.4ml 1.5M氫化二異丁基鋁/正己烷溶液加到含有0.758g 2，5-二乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的10ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，并將混合物在-78℃攪拌2小時(shí)。然后，在反應(yīng)溶液中加入10ml甲醇，攪拌30分鐘后，溶液用硅藻土過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，得到383.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.70(2H，d，J＝5.5 Hz)，4.76(2H，d，J＝5.5Hz)，5.43(1H，t，J＝5.5 Hz)，5.65(1H，t，J＝5.5 Hz)，6.97(1H，s)，7.07(1H，s)制備例323-(烯丙氧羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?0mg乙醇鈉粉末加到含有314.2mg 3-乙氧羰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的6.2ml烯丙醇溶液中，然后將混合物加熱回流7小時(shí)。冷卻后減壓濃縮反應(yīng)溶液，用二氯甲烷(10ml×4)萃取的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，得到240.4mg標(biāo)題化合物為無(wú)色固體。
NMR(CDCl3)δ3.82(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.29(2H，m)，5.90(1H，m)，6.73(1H，s)，7.11(1H，s)，7.96(1H，s)MS(EI)222(M+)制備例333-(羥基氨基羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向含有204.3mg 3-乙氧羰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的2ml乙醇溶液中加入108.2mg鹽酸胲和210.2mg乙醇鈉粉末，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷卻下向反應(yīng)溶液中加入0.4ml 1N鹽酸使之中和。減壓餾去溶劑，剩余物用Diaion HP-20 Resin純化，得到140mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)3.80(2H，s)，6.94(1H，s)，7.06(1H，s)，8.07(1H，s)MS(EI)197(M+)制備例343-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑除使用1.9g(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰硫酰胺和2.49g 2’-溴乙酰苯酮外，其它重復(fù)制備例10同樣步驟，得到1.32g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ6.78(1H，s)，7.07(1H，s)，7.17(1H，s)，7.52(3H，m)，7.65(2H，m)，8.18(1H，s)制備例353-乙?；溥虿5，1-b]噻唑?qū)?51mg 3-(1-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于130ml二氯甲烷，然后加入9.77g活性二氧化錳，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，濾出不溶物用二氯甲烷洗滌。濾液減壓濃縮至干，得到550mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，7.17(1H，s)，780(1H，s)，8.78(1H，s)制備例362-氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑?qū)?94mg 2-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于8ml 2M氨/甲醇溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?天。減壓濃縮之后，在剩余物中加入3ml二氯甲烷。過(guò)濾收集的沉淀用二氯甲烷洗滌，然后減壓干燥，得到226mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ7.05(1H，s)，7.72(1H，br.s)，8.19(1H，br.s)，8.33(1H，s)，8.50(1H，s)制備例373-(1-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛和-78℃下將1ml 3.0M甲基溴化鎂-乙醚溶液滴加到含有304mg 3-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑的15ml無(wú)水THF溶液中，并將混合物在同樣溫度攪拌3.5小時(shí)。將氯化銨水溶液加到反應(yīng)溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物在硅膠柱色譜上純化，得到296mg標(biāo)題化合物為無(wú)色晶體。
NMR(CD3OD)δ1.65(3H，d，J7.5 Hz)，5.01(1H，q，J＝7.5Hz)，6.61(1H，s)，6.97(1H，s)，8.09(1H，s)制備例382，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑a)4，5-二(乙氧羰基)-2-(N-叔丁氧羧基氨基)甲基噻唑向含有7.39g 2-氯-3-氧琥珀酸二乙酯的100ml無(wú)水DMF溶液中依次加入5.7g(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰硫酰胺，1.65g碳酸鈣和3.09g溴化鈉，然后將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)霉柙逋吝^(guò)濾，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物在硅膠柱色譜上純化，得到8.5g 4，5-二(乙氧羰基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.47(9H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.43(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.60(2H，d，J＝6.3 Hz)，5.26-5.36(1H，br.s)MS(EI)359(M++1)b)2，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?0ml三氟乙酸加到10.24g 4，5-二(乙氧羰基)-2-叔丁氧羰基氨基甲基噻唑中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液將該溶液調(diào)至約pH8。在其中加入150ml二氯甲烷，劇烈攪拌的同時(shí)在室溫加入事先在50℃反應(yīng)了30分鐘的27ml甲酸和13.5ml乙酐的混合物，并進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后干燥。減壓餾去溶劑，在所得不純的4，5-二(乙氧羰基)-2-(甲酰氨基)甲基噻唑中加入30ml甲苯和13.3ml氧氯化磷，并在100℃攪拌80分鐘。冷卻至室溫后減壓濃縮反應(yīng)溶液。剩余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓蠹犹妓徕浰芤簩⑷芤赫{(diào)至約pH8。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取4次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到6.6g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1 Hz)，4.41(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.49(2H，q，J＝7.1 Hz)，7.16(1H，s)，8.43(1H，s)MS(EI)269(M++1)制備例392，3-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛和-78℃下將1.33ml 1.5M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液滴加到含有268mg 2，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml無(wú)水THF溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。用5ml乙醚稀釋反應(yīng)溶液，然后加入1.5ml水。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后溶液用硅藻土過(guò)濾。濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到148mg標(biāo)題化合物為無(wú)色晶體。
NMR(CD3OD)δ4.70(2H，s)，4.78(2H，s)，7.04(1H，s)，8.20(1H，s)MS(EI)184(M+)制備例402，3-二氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑室溫下將30ml 2.0M氨/甲醇溶液加到268mg 2，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑中，接著在相同溫度攪拌一天。過(guò)濾回收生成的沉淀并減壓干燥，得到188mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ7.14(1H，s)，8.20-8.50(4H，m)，8.90-9.10(1H，br.s)MS(EI)210(M+)制備例413-羥甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-乙氧羰基-5-甲基噻唑向含有24.6g 3-溴-2-氧琥珀酸乙酯的250ml無(wú)水DMF溶液中加入21.5g(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰硫酰胺和6.9g碳酸鈣，并將混合物在40℃攪拌15小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋后用硅藻土過(guò)濾，接著，依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到23.5g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-乙氧羰基-5-甲基噻唑?yàn)辄S色晶體。
NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1 Hz)，2.75(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1 Hz)，4.55(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.26-5.36(1H，br.s)MS(EI)300(M+)b)3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?0ml三氟乙酸加到9.0g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-乙氧羰基-5-甲基噻唑中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液調(diào)至約pH8。加入150ml二氯甲烷，并在劇烈攪拌的同時(shí)和室溫下加入事先混合并在50℃反應(yīng)了30分鐘的28.4ml甲酸和14.2ml乙酐的混合物，然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)相，事先用二氯甲烷萃取4次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后干燥。減壓餾去溶劑，在所得不純的4-乙氧羰基-2-(甲酰氨基)甲基-5-甲基噻唑中加入30ml甲苯和14ml氧氯化磷，并在100℃甲苯1小時(shí)。冷卻至室溫后減壓濃縮反應(yīng)溶液，剩余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂锰妓徕浰芤簩⑷芤赫{(diào)至約pH8。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取5次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到5.43g 3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.1 Hz)，2.71(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1 Hz)，7.08(1H，s)，8.49(1H，s)MS(EI)210(M+)c)3-羥甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)?.91g硼氫化鈉加到含有2.10g 3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的30ml甲醇溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓餾去溶劑，在剩余物中加水，所得溶液用二氯甲烷萃取5次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到1.4g標(biāo)題化合物為黃色晶體。
NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，4.76(2H，s)，6.96(1H，s)，8.00(1H，s)MS(EI)168(M+)制備例423-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛和室溫下將1.8ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有962mg 3-羥甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，1.68g鄰苯二甲酰亞胺和3.0g三苯膦的30ml無(wú)水THF溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓餾去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到1.7g 3-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，4.93(2H，s)，7.01(1H，s)，7.73-7.76(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.27(1H，s)b)3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[51-b]噻唑?qū)?.42ml水合肼加到含有1.7g 3-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的30ml無(wú)水乙醇中，并將混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冰冷卻，濾出產(chǎn)生的晶體用少量冷甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，在剩余物中加入二氯甲烷。所得溶液用1N鹽酸萃取，萃取液用1N氫氧化鉀水溶液堿化。從水相中用二氯甲烷萃取的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到820mg 3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?yàn)榫G色粉末。
NMR(CDCl3)δ2.35(3H，s)，4.00(2H，s)，7.03(1H，s)，8.08(1H，s)MS(EI)167(M+)c)3-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑?qū)⑹孪仍?0℃反應(yīng)了30分鐘的0.94ml甲酸和0.47ml乙酐的混合物在室溫下加到含有167mg 3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml無(wú)水二氯甲烷溶液中，并將混合物在同樣溫度攪拌1小時(shí)。加入碳酸鉀水溶液使反應(yīng)溶液堿化。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取5次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。減壓餾去溶劑，得到117mg標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0 Hz)，7.00(1H，s)，8.09(1H，s)，8.11(1H，s)，8.60-8.70(1H，br.s)MS(EI)195(M+)制備例433-(氨基磺?；?氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氬氣氛和-40℃下將0.84ml三乙胺滴加到含有334mg 3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml無(wú)水DMF溶液中，再加入347mg氨磺酰氯，并在-40--10℃攪拌3小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)溶液之后，用碳酸氫鈉將溶液調(diào)至約pH7.5，然后直接用Diaion HP-20 Resin純化該溶液，得到110mg標(biāo)題化合物為淺綠色粉末。
NMR(DMSO-d6)δ2.41(2H，s)，4.29(2H，d，J＝6.3 Hz)，6.95(2H，s)，7.09(1H，s)，7.29(1H，t，J＝6.3 Hz)，8.23(1H，s)MS(FD)246(M+)實(shí)施例19(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用Cosmosil 40C18-PREP進(jìn)行純化外，還使用了3.5g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和2.78mg 3-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑， 其它重復(fù)實(shí)施例14相同步驟，得到683mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.00-3.11(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.27(2H，m)，4.55(2H，s)，5.24(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.74(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.51(1H，s)，7.76(1H，s)實(shí)施例20(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-[2-(氨基磺酰基)氨基乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)
除使用苯胺在脫烯丙基反應(yīng)中作捕獲劑和用Diaion CHP-20進(jìn)行純化外，還使用了129mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和233mg 3-[2-(N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺?；?氨基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到18.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.99-3.10(1H，m)，3.18(2H，t，J1＝6.3 Hz)，3.47-3.52(3H，m)，4.18-4.28(2H，m)，5.20(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.32(1H，s)，7.74(1H，s)MS(SIMS)470(M++1)實(shí)施例21(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-乙氧羰基咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了102.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和110mg 3-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例14相同步驟，得到3.6mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.13(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.29(3H，d，J＝5.0 Hz)，1.45(3H，t，J＝7.1 Hz)，3.08(1H，m)，3.51(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.20-4.30(2H，m)，4.53(2H，q，J＝7.1 Hz)，5.29(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.84(1H，d，J＝14.8 Hz)，7.89 (1H，s)，8.56(1H，s)，9.74(1H，s)實(shí)施例22(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-9甲磺酰氨基)甲基咪唑并[5.1-h]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中作捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了162mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和205mg 3-(甲磺酰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到2.5mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.29(3H，d，J＝5.0 Hz)，3.10(1H，m)，3.20(3H，s)，3.52(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝2.9 Hz)，4.21-4.29(2H，m)，4.66(2H，s)，5.30(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.76(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.58(1H，s)，7.82(1H，s)，9.44(1H，s)實(shí)施例23(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基[-2-[3-(N，N-二甲基氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-d青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了113mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和165mg 3-(N，N-二甲氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到4.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.75(6H，m)，3.06(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝5.8 Hz，J2＝2.8 Hz)，4.56(2H，s)，5.27(1H，d，J＝14.7 Hz)，5.74(1H，d，J＝14.7 Hz)，7.54 (1H，s)，7.80(1H，s)，9.41(1H，s)實(shí)施例24(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(N-2-羥乙基)氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用93mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和80mg 3-(N-2-羥乙基)氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到15mg標(biāo)題化合物。NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.11(3H，d)，1.29(3H，d)，3.05(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.58(2H，t)，3.77(2H，t)，4.19-4.27(2H，m)，5.25(1H，d)，5.83(1H，d)，7.82(1H，s)，8.33(1H，s)，9.75(1H，s)實(shí)施例25(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用104mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和86mg 3-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到16.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.11(3H，d)，1.27(3H，d)，3.04(1H， m)，3.48(1H，dd)，4.17-4.24(2H，m)，5.17(1H，d)，5.83(1H，d)，7.56(1H，s)，7.62(3H，m)，7.72(2H，m)，7.80(1H，s)，9.54(1H，s)實(shí)施例26(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用103mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg 2-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.5 Hz)，3.04(1H，m)，3.48(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.80(2H，s)，5.17(1H，d，J＝14.6 Hz)，5.78(1H，d)，7.69(1H，s)，7.90(1H，s)，9.30(1H，s)MS(SIMS)377(M++1)實(shí)施例27(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-[(N，N-二甲氨基磺?；?氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用113.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和128mg 2-[(N，N-二甲氨基磺?；?氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到11.1mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.48(3H，s)，2.79(6H，s)，3.02(1H，m)，3.47(1H，dd，J1＝5.8 Hz，J2＝2.9Hz)，4.14-4.28(2H，m)，4.43(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15.4 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.4 Hz)，7.70(1H，s)，9.35(1H，s)實(shí)施例28(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-(氨基磺酰基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用89.0mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg2-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到7.5mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝6.5 Hz)，1.26(3H，d，J＝5.8 Hz)，3.00-3.06(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.47(2H，s)，5.17(1H，d，J＝14.8Hz)，5.75(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.68(1H，s)，7.93(1H，s)實(shí)施例29(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(乙氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用120mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和97mg 2-乙氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到17.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.15(3H，s)，3.01-3.07(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，4.17-4.25(2H，m)，5.18(1H，d，J＝14.9Hz)，5.30(2H，s)，5.72(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.70(1H，s)，8.04(1H，s)MS(SIMS)421(M++2)實(shí)施例30(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[5-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用反相HPLC(Cosmosil 5C18-MS)進(jìn)行純化和使用92.8mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和295mg 5-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.14(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.95(1H，m)，3.47(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.1 Hz)，4.10-4.27(2H，m)，4.85(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15.7 Hz)，6.01(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.60(1H，d，J＝4.3Hz)，7.77(1H，s)，8.06(1H，d，J＝4.3 Hz)實(shí)施例31(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(5-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用109.8mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和231.7mg 5-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.2mg標(biāo)題化合物。NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.08(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.90(1H，m)，3.42(1H，m)，4.08-4.20(2H，m)，5.10(2H，s)，5.11(1H，d，J＝15.5 Hz)，5.89(1H，d，J＝15.5 Hz)，7.53(1H，d，J＝4.1 Hz)，7.69(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.1 Hz)實(shí)施例32(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-氨基咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了105.5mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和97mg 3-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到1.2mg標(biāo)題化合物(與亞胺類(lèi)的平衡混合物)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.04(1.2H，d，J＝7.3 Hz)，1.10(1.8H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(1.2H，d，J＝6.2 Hz)，1.26(1.8H，d，J＝6.3 Hz)，2.86-3.08(1H，m)，3.45-3.50(1H，m)，3.74(0.8H，s)，4.12-4.28(2H，m)，4.93(0.4H，d，J＝15.1Hz)，5.19(0.6H，d，J＝15.1 Hz)，5.49(0.4H，d，J＝15.1 Hz)，5.78(0.6H，d，J＝15.1 Hz)，6.32(0.6H，s)，7.66(0.6H，s)，7.68(0.4H，s)，8.17(0.4H，s)，9.27(0.6H，s)實(shí)施例33(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-[(氨基磺?；?氨基氧基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用97.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和101.3mg 3-[(氨基磺酰基)氨基氧基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到1.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.06(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.99(1H，m)，3.44(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)，5.14(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.73(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.61(1H，s)，7.72(1H，s)，9.44(1H，s)實(shí)施例34(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(N-氨基磺?；?N-甲氨基)甲基咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用83.1mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和90.1mg 3-(N-氨基磺?；?N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到6.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.78(3H，s)，3.07(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝5.4 Hz，J2＝2.5 Hz)，4.19-4.29(2H，m)，4.53(1H，d，J＝15.8 Hz)，4.59(1H，d，J＝15.8 Hz)，5.27(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.70(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.60(1H，s)，7.77(1H，s)實(shí)施例35(1S.5R.6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2，3-丙?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用122.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和82.8mg 2，3-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到16.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.05(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.60-(2H，m)，2.88(4H，m)，2.98(1H，m)，3.42(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.11-4.20(2H，m)，5.09(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.71(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.60(1H，s)實(shí)施例36(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(1-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用155mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和107mg3-(1-羥乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到40.0mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.65-(3H，d，J＝6.6 Hz)，3.01-3.06(1H，m)，3.44-3.47(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，5.11-5.22(2H，m)，5.78(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.41(1H，s)，7.74(1H，s)，9.46(1H，s)實(shí)施例37(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-[N-(N-甲氨基磺?；?-N-甲氨基]甲基咪唑并[5，1-h]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用苯胺在除去烯丙基反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18-PREP進(jìn)行純化外，還使用了80.0mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和92.0mg 3-[N-[N-烯丙氧羰基-N-甲氨基]磺?；?N-甲氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到10.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.70(3H，s)，2.82(3H，s)，3.04-3.07(1H，m)，3.49(1H，q，J＝3.0 Hz)，3.52-3.68(1H，m)，4.19-4.27(2H，m)，4.66(1H，d，J＝15.9 Hz)，4.74(1H，d，J＝15.9 Hz)，5.28(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.72(1H，d，J＝14.8Hz)，7.62(1H，s)，7.79(1H，s)，9.28(0.5H，s，部分與D交換)實(shí)施例38(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-[(N-甲氨基)磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫烯丙基反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil40C18-PREP進(jìn)行純化外，還使用了129.9mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和158mg 3-[(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基磺?；被鵠甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到31.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.61(3H，s)，3.00-3.11(1H，m)，3.48(1H，q，J＝3.0 Hz)，4.18-4.28(2H，m)，4.50(2H，s)，5.26(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.75(1H，d，J＝14.8 Hz)，7.53(1H，s)，7.79(1H，s)，9.42(0.5H，s，部分與D交換)實(shí)施例39(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-二氟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用97mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-二氟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到7.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.12(3H，d)，1.28(3H，d)，3.05(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.18-4.29(2H，m)，5.22(1H，d)，5.87(1H，d)，7.19(1H，t)，7.85(1H，s)，8.10(1H，s)，9.67(1H，s)實(shí)施例40(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(肟基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用102mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-(肟基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到2.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d)，1.28(3H，d)，3.06(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.18-4.30(2H，m)，5.25(1H，d)，5.81(1H，d)，7.84(1H，s)，7.88(1H，s)，8.40(1H，s)，9.81(1H，s)實(shí)施例41(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-甲?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用93mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和58mg 3-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(MOD＝4.82 ppm)1.12(3H，d)，1.29(3H，d)，3.04(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.19-4.30(2H，m)，5.27(1H，d)，5.88(1H，d)，7.92(1H，s)，8.90(1H，s)，9.88(1H，s)，9.97(1H，s)實(shí)施例42(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-N-甲氨基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫烯丙基反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil40C18-PREP和Cephadex LH-20進(jìn)行純化外，還使用了103mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和94mg 3-(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基)咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到5.1mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.06(3H，d，J＝11.6 Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.59(2×1/3H，s)，2.66(3×1/3H，s)，2.91(3×1/3H，s)，2.97-3.07(1H，m)，3.47(1H，q，J＝3.0Hz)，4.12-4.28(2H，m)，5.19(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.77(1H，d，J＝14.9 Hz)，6.08(1×2/3H，s)，7.67(1H，s)，9.26(0.8H，s，部分與D交換)實(shí)施例43(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用97.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和73.0mg 2-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到5.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.04(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.21(2H，d，J＝6.4 Hz)，2.99(1H，m)，3.43(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0 Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.56(2H，s)，5.13(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.70(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.63(1H，s)，7.86(1H，s)，8.16(1H，s)，9.26(1H，s)實(shí)施例44(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(N-烯丙基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了80.5mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和73.6mg 3-(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到2.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.40(3H，s)，3.04(1H，m)，3.29(2H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.00(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)，5.20(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.34(2H，m)，5.78(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.90(1H，m)，7.55(1H，s)，7.76(1H，s)實(shí)施例45(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[7-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用79.5mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和136mg7-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到1.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.13(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.93(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝5.9Hz，J2＝2.8 Hz)，4.16-4.28(2H，m)，4.51(2H，s)，5.19(1H，d，J＝15.b Hz)，5.91(1H，d，J＝15.6 Hz)，7.56(1H，d，J＝4.2Hz)，7.92(1H，d，J＝4.2 Hz)實(shí)施例46(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[5-[(R)-1-(甲酰氨基)乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用102.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和292.4mg 5-[(R)-1-(甲酰氨基)乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到4.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.15(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.60(2H，d，J＝7.4 Hz)，2.92(1H，m)，3.45(1H，dd，J1＝60 Hz，J2＝2.9 Hz)，4.07-4.20(2H，m)，5.08(1H，d，J＝15.5 Hz)，5.47(1H，q，J＝7.4 Hz)，6.15(1H，d，J＝15.5 Hz)，7.56(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)，8.08(1H，s)實(shí)施例47(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(5-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了72.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和82mg 5-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到1.9mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.20(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.52(3H，s)，2.94(1H，s)，3.50(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.14(1H，dd，J1＝10.2 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.23(1H，m)，5.19(1H，d，J＝15.4 Hz)，6.03(1H，d，J＝15.4 Hz)，7.68(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.91(1H，s)，8.10(1H，d，J＝4.3 Hz)實(shí)施例48(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2，3-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了117mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和88mg 2，3-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.0mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.02-3.08(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.22(2H，m)，4.85(2H，s)，4.88(2H，s)，5.18(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.79(1H，d，J＝14.8Hz)，7.74(1H，s)實(shí)施例49(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2，5-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了84.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和209.0mg 2，5-二羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到2.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.09(3H，d，J＝6.9 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.90(1H，m)，3.42(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.92(2H，s)，5.17(2H，s)，5.19(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.97(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.54(1H，s)，7.77(1H，s)實(shí)施例50(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-羧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了98.8mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和97.9mg 3-烯丙氧羰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到1.8mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.04(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.96(1H，m)，3.44(1H，m)，3.81(2H，s)，4.12-4.18(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.76(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.23(1H，s)，7.67(1H，s)，9.31(1H，s)實(shí)施例51(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(羥基氨基羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了92.0mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和76.1mg 3-(羥基氨基羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到6.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.02(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0 Hz)，2.89(1H，m)，3.17(2H，m)，3.41(2H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.85(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.47(1H，d，J＝14.9 Hz)，6.83(1H，s)，7.29(1H，s)，8.00(1H，s)實(shí)施例52(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(N-甲氧羰基氨基)磺?；被谆溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了84.1 mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和90.5mg 3-(N-甲氧羰基氨基)磺酰基氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到1.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.06(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.18(1H，m)，3.43(1H，m)，3.53(3H，s)，4.14-4.22(2H，m)，4.48(2H，s)，5.18(1H，d，J＝14.7 Hz)，5.77(1H，d，J＝14.7 Hz)，7.47(1H，s)，7.73(1H，s)，9.40(1H，s)實(shí)施例53(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基[-2-[3-9N-甲酰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-h]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用119mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg3-(N-甲?；?N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到5.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.10(3H，m)，1.27(3H，m)，2.88(0.9H，s)，3.03(2.1H，s)，3.06(0.3H，m)，3.21(0.7H，m)，3.48(1H，m)，4.12-4.30(2H，m)，4.81(1.4H，s)，4.87(0.6H，s)，5.21(1H，m)，5.77(1H，m)，7.59(1H，s)，7.76(0.7H，s)，7.80(0.3H，s)，8.17(0.7H，s)，8.37(0.3H，s)，9.20(0.7H，s)，9.39(0.3H，s)實(shí)施例54(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用88mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg 3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到14.2mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.26(3H，d)，2.86(2H，m)，3.41(1H，dd)，4.15-4.30(2H，m)，4.57(2H，s)，5.43(1H，d)，5.64(1H，d)，7.54(1H，s)，7.77(1H，s)，9.40(1H，s)實(shí)施例55(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基[-2-[3-[N-氨基磺?；?N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用83.9mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和75mg3-[N-氨基磺?；?N-(2-羥乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到2.1mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)1.07(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.07(1H，m)，3.35(2H，m)，3.49(1H，dd，J1＝5.4 Hz，J2＝3.3 Hz)，3.61(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.69(2H，m)，5.28(1H，d，J＝14.5 Hz)，5.68(1H，d，J＝14.5 Hz)，7.58(1H，s)，7.76(1H，s)，9.36(1H，s)實(shí)施例56(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-[N-氨基磺?；?N-[2-(氨磺?；?氧乙基]氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用73mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和83mg 3-[N-氨基磺酰基-N-[2-(氨基磺酰基)氧乙基]氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到5.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)1.26(3H，d，J＝6.1 Hz)，3.10(1H，m)，3.45-3.60(3H，m)，4.10-4.30(4H，m)，4.62(1H，d，J＝15.3 Hz)，4.71(1H，d，J＝15.3 Hz)，5.23(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.75(1H，d，J＝15.0H2)，7.62(1H，s)，7.76(1H，s)，9.28(1H，s)實(shí)施例57(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2，3-二氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用1，3-二甲基-2-咪唑啉酮在第二步作為溶劑，N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了97mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和84mg 2，3-二氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到7.0mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.15(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.06-3.13(1H，m)，3.49-3.52(1H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.22(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.79(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.86(1H，s)，9.45(1H，s)實(shí)施例58(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用43mg(5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和31mg咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到5.1mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.26(3H，d)，2.85(2H，m)，3.41(1H，dd)，4.15-4.28(2H，m)，5.38(1H，d)，5.63(1H，d)，7.55(1H，d)，7.72(1H，s)，7.94(1H，d)，9.35(1H，s)實(shí)施例59(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(5-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用43mg(5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和96mg 5-羥甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.3mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.26(3H，d)，2.80(2H，m)，3.39(1H，dd)，4.12-4.25(2H，m)，5.18(2H，s)，5.42(1H，d)，5.74(1H，d)，7.60(1H，d)，7.75(1H，s)，8.07(1H，d)實(shí)施例60(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-甲氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18-PREP進(jìn)行純化外，還使用了107.1 mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和75.1mg 3-甲氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到23.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.99-3.10(1H，m)，3.48(1H，q，(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.33(1H，s)，7.77(1H，s)，9.38(1H，MS(FAB+)421(M+)實(shí)施例61(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用104mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和95mg 3-乙?；溥虿5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到15.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.14(3H，d)，1.30(3H，d)，2.72(3H，s)，3.05(1H，m)，3.51(1H，dd)，4.20-4.30(2H，m)，5.28(1H，d)，5.87(1H，d)，7.89(1H，s)，8.83(1H，s)，9.95(1H，s)實(shí)施例62(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用76mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和53mg 3-甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到8.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.13(3H，d)，1.31(3H，d)，3.08(1H，m)，3.47(3H，s)，3.52(1H，dd)，4.20-4.33(2H，m)，4.82(2H，s)，5.26(1H，d)，5.85(1H，d)，7.63(1H，s)，7.81(1H，s)，9.48(1H，s)實(shí)施例63(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(3-羥甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了120mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-]-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和83mg 3-羥甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到12.0mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.46(3H，s)，3.01-3.06(1H，m)，3.45-3.48(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.85(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.76(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.66(1H，s)，9.33(1H，s)實(shí)施例64(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基[-2-(3-草酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用114.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和105mg 3-草酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到7.7mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.07(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.04(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0 Hz)，4.08-4.28(2H，m)，4.75(2H，s)，5.23(1H，d，J＝14.6 Hz)，5.72(1H，d，J＝14.6 Hz)，7.51(1H，s)，7.76(1H，s)，9.34(1H，s)實(shí)施例65(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了102mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和82mg 3-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到18.0mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.49(3H，s)，3.00-3.06(1H，m)，3.46-3.48(1H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.65(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.73(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.66(1H，s)，8.16(1H，s)，9.22(1H，s)實(shí)施例66(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[3-(羥基乙酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化和使用93.6mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和85mg3-(羥基乙酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到3.1mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.05(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝5.9Hz，J2＝2.9 Hz)，4.12(2H，s)，4.16-4.28(2H，m)，4.70(2H，s)，5.20(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.76(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.44(1H，s)，7.74(1H，s)，9.34(1H，s)實(shí)施例67(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-甲基-3-(氨基磺?；?氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用N-甲基苯胺在脫保護(hù)反應(yīng)中充當(dāng)捕獲劑和用Cosmosil 40C18進(jìn)行純化外，還使用了128mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和103mg 3-(氨基磺?；?氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到4.0mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.07(3H，d，J＝8.1 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.48 (3H，s)，3.02-3.08(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，4.18-4.25(2H，m)，4.51(2H，s)，5.22(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.70(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.68(1H，s)，9.27(1H，s)實(shí)施例68(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-氨基甲?；溥虿5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽(內(nèi)鹽)除使用107mg(1S，5R，6S)-6-(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羥甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和74mg 2-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重復(fù)實(shí)施例1相同步驟，得到7.4mg標(biāo)題化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.05(3h，d)，1.21(3h，d)，3.02(1H，m)，3.43(1H，dd)，4.13-4.22(2H，m)，5.18(1H，d)，5.74(1H，d)，7.72(1H，s)，8.51(1H，s)
制備例注射劑的制備將含有本發(fā)明化合物的藥物組合物無(wú)菌封裝到小瓶中使每個(gè)小瓶含有1000mg(藥效)本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物 250份(藥效)乳糖 60份(藥效)硬脂酸鎂 5份(藥效)用于直腸給藥的軟膠囊制劑的制備橄欖油160份聚氧乙烯月桂醚10份六偏磷酸鈉5份在上述成分的均勻混合物中加入25份(藥效)本發(fā)明化合物，并將該混合物均勻混合。將所得混合物裝入軟膠囊并使每個(gè)膠囊含有250mg(藥效)本發(fā)明化合物，以用于直腸給藥?？咕钚栽囼?yàn)本發(fā)明化合物的抗菌活性是采用常規(guī)倍數(shù)稀釋法測(cè)量，由該化合物對(duì)各種細(xì)菌的最小抑制濃度(MIC)來(lái)確定。其結(jié)果列于下列表中。
試驗(yàn)菌株 實(shí)施例1 實(shí)施例8實(shí)施例14 實(shí)施例68 化合物 化合物的化合物 的化合物 的化合物 的化合物 A BS.aureus 209P JC-1 ＜0.025 ＜0.025＜0.025 ＜0.025＜0.025 ＜0.025S.aureus M126* 6.25 6.25 3.13 6.25 5025E.faecalis W-736.25 3.13 3.13 6.25 12.5 1.56E.coli NIHJ JC-2 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10K pneumoniae PC16020.39 0.39 0.20 0.20 3.13 0.39E.coli 255 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20P.vulgaris GN761.56 1.56 0.78 0.78 12.5 3.13C.freundii GN346 0.20 0.20 0.10 0.10 0.39 0.20E.cloacae GN7471 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20S.marcescens GN10857 0.78 0.78 0.39 0.39 1.56 0.39Ps.aeruginosa M-0148 6.25 6.25 1.56 3.13 6.25 1.56Ps.aeruginosa E-2 6.25 6.25 0.78 3.13 6.25 1.56*抗甲氧苯青霉素黃色葡萄球菌化合物A(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-(吡啶鎓-1-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸鹽；化合物B伊米派南/CilaaStatin靜脈給藥急性毒性給3只ICR雄鼠以1500mg/kg劑量靜脈注射實(shí)施例14化合物。所有動(dòng)物存活。
權(quán)利要求
1.下式(I)表示的碳青霉素烯衍生物及其藥物上可接受的鹽 其中R1代表氫原子或低級(jí)烷基；及R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，代表氫原子；鹵原子；羥基；硝基；氰基；羧基；甲?；坏图?jí)烷基；低級(jí)環(huán)烷基；C2-4鏈烯基；C2-4炔基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷硫基；低級(jí)烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低級(jí)烷基氨基甲酰基；N-(氨基低級(jí)烷基)氨基甲酰基；N-(羥基低級(jí)烷基)氨基甲酰基；羥基氨基羰基；低級(jí)烷基羰基；低級(jí)烷基羰氧基；氨基；N-低級(jí)烷基氨基；N-低級(jí)烷基-N-C2-4鏈烯基氨基；甲酰氨基；羥基低級(jí)烷基羰基氨基；N-低級(jí)烷基-N-甲酰氨基；低級(jí)烷氧基羰基氨基；低級(jí)烷氧基氨基；脲基；N-低級(jí)烷基脲基；草氨酰；低級(jí)烷基磺酰氨基；(氨基磺?；?氨基，其中兩個(gè)氨基上的氫原子可以被低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低級(jí)烷基取代；(氨基磺?；?氨氧基；肟基；或芳基，條件是，在上述低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，C2-4鏈烯基或C2-4炔基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被下列基團(tuán)取代鹵原子；羥基；硝基；氰基；羧基；甲?；坏图?jí)烷氧基；低級(jí)烷硫基；低級(jí)烷氧羰基；氨基甲?；籒-低級(jí)烷基氨基甲?；?；羥基氨基羰基；低級(jí)烷基羰基；低級(jí)烷基羰氧基；氨基；低級(jí)烷基氨基；N-低級(jí)烷基-N-C2-4鏈烯基氨基；甲酰氨基；低級(jí)烷基羰基氨基；羥基低級(jí)烷基羰基氨基；N-低級(jí)烷基-N-甲酰氨基；低級(jí)烷氧基羰基氨基；低級(jí)烷氧基氨基；脲基；N-低級(jí)烷基脲基；草氨酰；低級(jí)烷基磺酰氨基；(氨基磺?；?氨基(其中兩個(gè)氨基上的氫原子可以被低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低級(jí)烷基取代)；胍基；N-低級(jí)烷基胍基；亞氨基；亞氨基低級(jí)烷基氨基；肟基；低級(jí)烷氧基亞氨基；氨基甲酰氧基；和低級(jí)烷基氨基甲酰氧基，或R2，R3，R4和R5中的任意兩個(gè)結(jié)合在一起形成含有一個(gè)氧原子和一個(gè)氮原子的5元飽和雜環(huán)，該環(huán)可以被氧(＝O)取代，或R2，R3，R4和R5中的任意兩個(gè)結(jié)合形成C3-6亞烷基，其中，亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被-NH-，-O-，-S-，或-CO-取代。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2，R3，R4和R5代表氫原子。
3.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2代表羥甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2代表氨基甲?；?。
5.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2代表(甲酰氨基)甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R3代表氨基甲?；?。
7.權(quán)利要求6的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2，R4和R5代表氫原子。
8.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R3代表羥甲基。
9.權(quán)利要求8的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2，R4和R5代表氫原子。
10.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R3代表(氨基磺?；?氨基甲基。
11.權(quán)利要求10的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R2，R4和R5代表氫原子。
12.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R4代表羥甲基。
13.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-12任何一個(gè)中的化合物，及其藥物上可接受的載體。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物被用作抗菌劑。
15.一種治療感染性疾病的方法，包括給哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)施用權(quán)利要求1-12任何一個(gè)中的化合物。
16.權(quán)利要求1-12任何一個(gè)中的化合物用于制備抗菌劑的用途。
17.權(quán)利要求1-12任何一個(gè)中的化合物作為抗菌劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了下式(I)代表的在2-位有取代或未取代的咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基甲基的新的碳青霉素烯衍生物。式(I)代表的化合物對(duì)從革蘭氏陽(yáng)性菌到革蘭氏陰性菌，包括綠膿桿菌，具有強(qiáng)力廣譜抗菌性。另外，它們還對(duì)各種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌和MRSA具有強(qiáng)力抗菌活性，并且對(duì)DHP-1非常穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D519/06GK1148390SQ9619017
公開(kāi)日1997年4月23日 申請(qǐng)日期1996年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月10日
發(fā)明者栗飯?jiān)缓? 狩野湯古, 鹽川宗二郎, 佐佐木銳郎, 勢(shì)津文仁, 豐岡佑美子, 石井美幸, 渥美國(guó)夫, 巖松勝義, 田村淳 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社