專利名稱：一種4-氫咔唑酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種醫(yī)藥用的雜環(huán)化合物的制備方法。
經(jīng)檢索，專利號(hào)為85105643的專利文件中公開了一種1、2、3、9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮類和其鹽以及溶劑化物的制備方法。該制備方法包括有將通式Ⅱ’的化合物或它的被保護(hù)的衍生物與通式Ⅲ’的咪唑或其鹽反應(yīng)生成通式Ⅰ’的化合物的反應(yīng)，即 上述反應(yīng)是制備過程中的主要步驟，在該步驟之前要將通式Ⅳ’的化合物轉(zhuǎn)化為通式Ⅱ’的化合物，
即生成通式Ⅰ的化合物，要經(jīng)兩步反應(yīng)先進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，然后進(jìn)行取代反應(yīng)，操作繁鎖、費(fèi)時(shí)，這樣就不可避免地給減少工業(yè)污染，提高產(chǎn)品的純度，降低成本等工作帶來一定的困難，因此也就不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種四氫咔唑酮衍生物的制備方法，該方法制備過程較簡單、易于提純、工業(yè)污染小、成本低、產(chǎn)品雜質(zhì)少、利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是通過下述方式實(shí)現(xiàn)的。制備通式Ⅰ的化合物的方法， (式中R表示一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基)該制備過程包括(A)、將通式Ⅱ的化合物與甲醛及結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化 (B)、將通式(Ⅱ)的化合物與甲醛及結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物在有少量催化劑的存在下進(jìn)行曼尼希反應(yīng)。
所述的方法(B)中催化劑為仲胺或其鹽。反應(yīng)溫度在-20℃-120℃范圍內(nèi)。
下面用實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明。
實(shí)施例1將5g的N-甲基咔唑酮溶于125ml冰醋酸中，再加入1.5g的多聚甲醛、4g的2-甲基咪唑及微量的二甲胺鹽酸鹽，反應(yīng)20小時(shí)左右經(jīng)減壓濃縮、乙酸乙酯萃取后，氨水堿化得到約1.5g的產(chǎn)物，再重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到白色晶體的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)為227℃～230℃。
實(shí)施例2將5g的N-甲基咔唑酮溶于125ml冰醋酸中，再加入1.5g的多聚甲醛、4g的2-甲基咪唑及微量的二乙胺，反應(yīng)20小時(shí)左右經(jīng)減壓濃縮、乙酸乙酯萃取后，氨水堿化得到約1.5g的產(chǎn)物，再重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到類白色的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)為226℃～229℃。
實(shí)施例3將4g的N-甲基咔唑酮溶于100ml冰醋酸中，再加入1.2g的多聚甲醛、3.2g的2-甲基咪唑，反應(yīng)30小時(shí)后經(jīng)減壓濃縮、乙酸乙酯萃取后，氨水堿化得到約0.85g的產(chǎn)物，再重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到類白色的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)為224℃～227℃。
本發(fā)明的一種四氫咔唑酮衍生物的制備方法，制備過程較為簡單、易于提純，最終產(chǎn)品含雜質(zhì)少，利于降低成本、減少工業(yè)污染。在方法(A)中通過式Ⅱ的化合物與結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物直接進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，操作簡單、省時(shí)、利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的方法的反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)的化合物的方法， (式中R表示一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基)其特征在于該制備過程包括(A)、將通過式(Ⅱ)的化合物與甲醛及結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物直接進(jìn)行曼尼希反應(yīng)， 或者(B)、將通式(Ⅱ)的化合物與甲醛及結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物在有少量催化劑的存在下進(jìn)行曼尼希反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的方法(B)中催化劑為仲胺或其鹽。反應(yīng)溫度在-20℃-120℃范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明是一種醫(yī)用的雜環(huán)化合物的制備方法。是制備I式的方法，該方法包括將II式與甲醛及2-甲基咪唑直接進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，或加入少量催化劑加速其反應(yīng)。本方法簡單，省時(shí)，反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1110970SQ94104549
公開日1995年11月1日 申請(qǐng)日期1994年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月29日
發(fā)明者丁炬平, 冉紅星 申請(qǐng)人:北京四達(dá)生物技術(shù)研究所