專利名稱：具有降壓和血管舒張活性的苯并吡喃衍生物、其制法及其治療效用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列新的苯并吡喃衍生物，它們具有降壓活性并因此被用于心血管疾病的治療和預防。本發(fā)明還提供制備這些化合物的方法、使用這種化合物的組合物以及它們的制備方法。
本發(fā)明的化合物為3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-全氟烷基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇化合物類、3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇化合物類、這些化合物的硝酸鹽、在吡喃環(huán)的3，4一位置有一個碳-碳不飽和雙鍵的這些化合物的同類物和這些化合物的衍生物及它們的硝酸鹽，其中的異二氫氮雜茚基或吡啶基環(huán)是已被取代的。
這種類型的某些化合物及具有這種活性已在J.Med.Chem.，29，2194(1986)、歐洲專利說明書350805號、273262號和314446號(相當于美國專利4925839號)、以及在美國專利4908378號中公開，而在這里所引用的現(xiàn)有技術中所公開的化合物中，最接近于本發(fā)明化合物的化合物已在歐洲專利說明書350805號和美國專利4908378號作了公開，據(jù)信是6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(其通式為以下的通式A)，3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(其通式為以下的通式B)，以及3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(其通式為以下的通式C)
(C)被稱為Cromakalim的化合物A的異構體〔(±)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反式-4-(2-氧代-1-吡咯烷基〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇，據(jù)信正在被研究作為一種可能商品化的血管擴張劑。
雖然這些現(xiàn)有技術的化合物具有可接受的和有效的活性，但是它們的活性、特別是作用的持久性比所要求的小。
我們現(xiàn)已驚異地發(fā)現(xiàn)一系列受限的化合物，它們具有相似的活性等級，而且在4-位上結合一個1-氧代異二氫氮雜茚-2-基或1，2-二氫-2-氧代-1-吡咯基，又在6-位上結合一個全氟烷基磺酰基并因此使它們更為有效和具有更持久的作用。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有血管擴張和降血壓作用的一系列新的苯并吡喃衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供具有更高活性的這類化合物。
本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點隨著描述進行將會變得明顯起來。
本發(fā)明的化合物是通式(Ⅰ)的那些化合物以及它們的可作為合格藥物的鹽
(Ⅰ)式中R1代表含有1～3個碳原子的全氟烷基R2代表通式(Ⅱ)的基團
(Ⅱ)式中R4代表氫原子、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、鹵原子、三氟甲基、氰基，羥基或硝基或通式(Ⅲ)的基團
(Ⅲ)式中R5代表氫原子、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、鹵原子、三氟甲基、氰基或硝基;
α-β代表碳-碳單鍵(CH-CH)或碳-碳雙鍵(C＝C);
而當α-β代表碳-碳單鍵時，R3代表羥基或硝基氧基(-O-NO2)，或者，當α-β代表碳-碳雙鍵時，R3代表氫原子;
條件是當R2代表通式(Ⅱ)的基團，α-β代表單鍵，R3代表羥基和R4代表氫原子時，R1不代表三氟甲基。
本發(fā)明還提供一種用于心血管病的治療或預防的組合物，它包含至少為一種的、與載體或稀釋劑相混合的、有效量的活性化合物，其中的活性化合物是至少為一種的通式(Ⅰ)化合物或其適于作為藥物的鹽。
本發(fā)明另外還提供一種治療高血壓和心臟功能障礙的方法，它包括對動物(最好為哺乳動物，可以是人)施用至少為一種的通式(Ⅰ)的活性化合物或其適用作藥物的鹽。
本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法，在下文中將對它作詳細介紹。
在通式(Ⅰ)的化合物中，R1代表全氟烷基，其烷基部分含1～3個碳原子，并且可以是直鏈或支鏈基，雖然優(yōu)選的是直鏈基;這樣的基團有三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和七氟異丙基，其中優(yōu)選的是三氟甲基和五氟乙基，而更優(yōu)選的是三氟甲基。
R2可以是通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基團，而通式(Ⅱ)的基團被優(yōu)選。
此處R4或R5代表烷基，它可以是含1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優(yōu)選的是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，而最優(yōu)選的是甲基。
此處R4或R5代表烷氧基，它可以是含1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，而最優(yōu)選的是甲氧基。
此處R4或R5代表鹵原子，它可以是，例如氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選的是氟或氯原子，而最優(yōu)選的是氟原子。
R4優(yōu)選的為氫原子、甲基、甲氧基、鹵原子(其中氟原子和氯原子被優(yōu)選)、三氟甲基、氰基或硝基，更優(yōu)選的是氟原子、氯原子或硝基，而最優(yōu)選的是氟原子。
R5優(yōu)選的為氫原子、甲基、甲氧基、鹵原子(其中氟原子和氯原子被優(yōu)選)、三氟甲基、氰基或硝基，更優(yōu)選的是氫原子、氟原子、氯原子或硝基，而最優(yōu)選的是氫原子。
當R2代表通式(Ⅱ)的基團時，我們傾向于α-β應代表碳-碳單鍵，因而R3應代表羥基或硝基氧基;在這種情況時，我們也傾向于氧代異二氫氮雜茚應是被取代的，即R4不應為氫原子。當R2代表通式(Ⅲ)的基團時，我們傾向于α-β應代表碳-碳雙鍵。
在通式(Ⅰ)的化合物中，當R2代表通式(Ⅱ)的基團和R4代表羥基時，化合物是酸性的，并因此能生成鹽。對這些鹽的性質沒有特別的限制，只要當擬將它們用于治療時，它們應該是適用作藥物的。當不打算將它們用于治療時，例如用于制備其他的、可能更活潑的化合物的中間體時，甚至連這樣的限制也不存在。這樣鹽類的例子包括與堿金屬例如鈉、鉀或鋰的鹽;與堿土金屬例如鋇或鈣的鹽;與其他金屬例如鎂或鋁的鹽;有機堿的鹽，例如與二環(huán)己胺的鹽;與堿性氨基酸例如賴氨酸或精氨酸的鹽。
此處當α-β代表碳-碳單鍵時，本發(fā)明的化合物能形成各種立體異構體和光學異構體。盡管所有的這些立體異構體(包括外消旋物)在此處是用一個單一的通式(Ⅰ)表示的，但本發(fā)明既面對各別的異構體也面對它們的混合物。優(yōu)選的化合物是含3，4-反式構型，特別是含(3S，4R)構型的化合物。當采用立體有擇合成技術或使用光學活性化合物作為原材料時，可以直接制得各別的異構體;另一方面，如果制備的是異構體的混合物，則可以用通常的拆分技術來獲得各別的異構體。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選類別是那些通式(Ⅰ)的化合物，其中(1)R1代表三氟甲基或五氟乙基;
(2)R2代表通式(Ⅱ)的基團，其中R4代表氫原子、甲基、甲氧基、鹵原子(其中優(yōu)選的是氟原子和氯原子)、三氟甲基、氰基或硝基，更優(yōu)選的是氯原子、氟原子或硝基，而最優(yōu)選的是氟原子或硝基;
或通式(Ⅲ)的基團，其中R5代表氫原子、甲基、甲氧基、鹵原子(其中優(yōu)選的是氟原子和氯原子)、三氟甲基、氰基或硝基，更優(yōu)選的是氫原子、氟原子、氯原子或硝基，而最優(yōu)選的是氫原子;
并且特別是其中的R1和R2是分別由以上(1)和(2)所定義的那些通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)的化合物，其中(3)R2代表通式(Ⅱ)的基團，其中R4代表氫原子，而α-β為碳-碳單鍵和R3為硝基氧基，或者α-β為碳-碳雙鍵和R3為氫原子;或者(4)R2代表通式(Ⅱ)的基團，其中R4代表氟原子、氯原子或硝基，而α-β為碳-碳單鍵和R3代表羥基或硝基氧基，或者α-β為碳-碳雙鍵和R3代表氫原子;或者(5)R2代表通式(Ⅲ)的基團，其中R5代表氫原子，α-β代表碳-碳單鍵，而R3代表硝基氧基;
并且特別是其中R1如以上(1)所規(guī)定，R2、R3和α-β如以上(3)、(4)或(5)中所規(guī)定的那些通式(Ⅰ)化合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些通式(Ⅰ)的化合物，其中(6)R1代表三氟甲基;
并且特別是那些其中R1如以上(6)所規(guī)定，而R2、R3和α-β如以上(4)所規(guī)定的通式(Ⅰ)化合物。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是通式(Ⅰ)的化合物，其中
(7)R2代表通式(Ⅱ)的基團，其中R4代表氟原子，α-β代表碳-碳單鍵，而R3代表羥基;
并且特別是那些其中R1如以上(6)所規(guī)定，而R2、R3和α-β如以上(7)所規(guī)定的通式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明化合物的某些例子用下面的通式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)表示，其中通式中所用的符號按表1和表2的各別表中的規(guī)定，表1與通式(Ⅰ-1)有關，而表2與通式(Ⅰ-2)有關。
在上列的化合物中，以下的化合物被優(yōu)選，它們是化合物No.1-2、1-5、1-6、1-9、1-13、1-15、1-16、1-20、1-21、1-22、1-23、2-1、2-2和2-19。最優(yōu)選的化合物是化合物No.1-5 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-基硝酸鹽;
化合物No.1-9 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(6-氟-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇;
化合物No.1-13 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;
化合物No.1-15 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(6-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;
化合物No.1-16 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-氟-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;和化合物No.2-1 2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃;
以及它們的可作為藥物的鹽。
本發(fā)明的化合物可用制備此類型化合物的各種公知方法來制備。例如，它們可由通式(Ⅳ)化合物與下述化合物反應來制備。通式(Ⅳ)為
(Ⅳ)(式中R1如上面所規(guī)定，而當為情況(a)時，W代表氨基、W′代表羥基;或者當為情況(b)時，W和W′一起代表一氧原子以形成環(huán)氧基);
在情況(a)時，通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅴ)化合物反應。通式(Ⅴ)為
(Ⅴ)(式中R4如上面所規(guī)定，R6代表含1～4個碳原子的烷基，而R7代表甲?；螓u代甲基，優(yōu)選的是溴甲基、氯甲基或碘甲基);
或者，在情況(b)時，通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅵ)或(Ⅵ′)化合物反應。通式(Ⅵ)和(Ⅵ′)如下
(其中R4和R5如以上所規(guī)定，而
表示的基團，式中R8a、R8b和R8c可以相同或不同，而每一個代表含1～4個碳原子的烷基);
得到通式(Ⅰa)的化合物
式中的R1和R2如以上規(guī)定。
如果需要的話，然后可以用堿對通式(Ⅰa)的化合物進行處理，得到通式(Ⅰb)的化合物
式中的R1和R2如上面所規(guī)定。
或者，可使通式(Ⅰa)的化合物與硝化劑反應，得到通式(Ⅰc)的化合物
(Ⅰc)如果需要的話，然后產品也可用通常的方法成鹽。
本發(fā)明的化合物可詳細地按下列反應圖解A和B所說明的那樣方式來制備。
反應圖解A說明通式(Ⅰ)化合物的制備，其中R2代表通式(Ⅱ)的基團、α-β代表單鍵、R3代表羥基，這是通式(Ⅰd)的化合物;而與其相應的化合物，其中的α-β代表雙鍵，則為通式(Ⅰe)的化合物。
反應圖解A
在上述通式中，R1、R4和R6如上面所規(guī)定，而R7a代表鹵原子，優(yōu)選的是溴、氯或碘原子。
在此反應圖解的步驟A1中，通式(Ⅱa)的氨基醇化合物或者與通式(Ⅴa)的甲酰酯反應，或者與通式(Ⅴb)的鹵代酯反應，生成通式(Ⅰd)的化合物。
通式(Ⅱa)的氨基醇化合物與通式(Ⅴa)的甲酰酯的反應通常并優(yōu)選地在惰性溶劑中進行;它也優(yōu)選地在還原劑存在下進行。
對所用溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對反應或所涉及的試劑沒有有害作用，并且只要它至少在某種程度上能溶解試劑的話即可。合適溶劑的例子包括醇類，如甲醇、乙醇或丙醇;羧酸類，例如醋酸或丙酸;酯類，例如醋酸乙酯;酮類，例如丙酮或甲基·乙基酮;水;以及這些溶劑的任何兩種或多種的混合物;其中醇類、特別是甲醇和丙醇被優(yōu)選，而最優(yōu)選的是丙醇。
可用于此反應中的還原劑的例子包括氫硼化物類和氫氰硼化物類，例如氫氰硼化鈉、氫硼化鈉、氫氰硼化鋅和氫硼化鋅，其中氫氰硼化鈉和氫氰硼化鋅為最優(yōu)選。如果需要的話，鋅化合物可由相應的鈉化合物和鋅鹽制得，例如氫氰硼化鋅可由氫氰硼化鈉和氯化鋅在反應過程中制備。
反應可在寬廣的溫度范圍內進行。就本發(fā)明而言，精確的反應溫度并不是關鍵。一般說來，在0℃至150℃能方便地進行本反應，更優(yōu)選的是從室溫至100℃。反應所需的時間也可在廣范圍內變動，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，假如反應是在上述的優(yōu)選條件下進行的話，1至72小時(更優(yōu)選的是1至36小時)通常是充分的。
或者，在步驟A1中可使通式(Ⅱa)的氨基醇化合物與通式(Ⅴb)的鹵代酯化合物反應。此反應最好在惰性溶劑中進行，并且最好還在堿的存在下進行。
可用于此反應的堿類例子包括堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰;堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;堿金屬的氫化物，例如氫化鈉;堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鉀;叔胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺。在這些堿中，我們優(yōu)選叔胺、堿金屬的碳酸鹽和堿金屬的碳酸氫鹽。
對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對反應或對所涉及的試劑沒有有害作用，以及只要它至少在某種程度上是能溶解試劑的話即可。合適溶劑的例子包括腈類，例如乙腈;芳香烴，例如苯、甲苯或二甲苯;醚類，例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，例如二氯甲烷或二氯乙烷;酰胺類，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;在上述溶劑中優(yōu)選的是腈類和酰胺類。
反應可在寬廣的溫度范圍內進行。就本發(fā)明而言，精確的反應溫度并不是關鍵。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)在0℃至200℃可方便地進行此反應，更優(yōu)選的反應溫度是從室溫至170℃。反應所需時間也可在廣范圍內變動，這取決于很多因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，假如反應是在上述的優(yōu)選條件下進行的話，1至48小時，更優(yōu)選的是1至10小時通常是充分的。
反應完成后，可用常規(guī)方法自反應混合物中回收所要的化合物。例如，在一種合適的回收程序中，用蒸餾法從反應混合物中除去溶劑，或將它倒入水中并用與水不互溶的有機溶劑進行萃取。然后將萃取物干燥并用蒸餾法除去溶劑。最后，如果必要的話，可將所要的化合物用慣常的方法，例如重結晶法或用各種色譜技術、特別是柱色譜法進行進一步的提純。
在反應圖解A的步驟A2中，其中的式α-β為雙鍵、R3代表氫原子的通式(Ⅰ)化合物，即通式(Ⅰe)的化合物，可在惰性溶劑存在下用堿處理通式(Ⅰd)的醇類化合物而制得。
可用在此反應中的堿類例子包括堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;蘇打滑石(Merck目錄No.1567);堿金屬的氫化物，如氫化鈉或氫化鉀。其中優(yōu)選的是蘇打滑石。
對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對反應或對所涉及的試劑沒有有害作用，以及只要它至少在某種程度上是能溶解試劑的話即可。合適的溶劑的例子包括醚類，例如二乙醚、二噁烷或四氫呋喃;亞砜類，例如二甲基亞砜;酰胺類，特別是脂肪酸酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中的醚類被優(yōu)選使用。
反應可在寬廣的溫度范圍內進行。就本發(fā)明而言，精確的反應溫度并不是關鍵。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)在室溫至180℃可方便地進行此反應，更優(yōu)選的反應溫度是50℃至150℃。反應所需的時間也可在廣范圍內變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，只要反應是在上述的優(yōu)選條件下進行的話，則5分鐘至2小時的時間，更優(yōu)選的是10分鐘至1小時通常是足夠的。
反應完成后，可用常規(guī)的方法自反應混合物中回收所要的化合物。例如在一種合適的回收程序中，用蒸餾法從反應混合物中除去溶劑，或將它倒入水中并用與水不互溶的有機溶劑進行萃取。然后將萃取物干燥并通過蒸餾除去溶劑。最后，如果必要的話，可將想要的化合物用慣常的方法，例如重結晶法或各種色譜技術、特別是柱色譜法進行進一步的提純。
在反應圖解B中，我們顯示如何制備其中R2代表通式(Ⅲ)的基團、α-β代表碳-碳單鍵、而R3代表羥基的通式(Ⅰ)的化合物，即通式(Ⅰf)的化合物;或者如何制備其中R2代表通式(Ⅲ)的基團、α-β代表碳-碳雙鍵、而R3代表氫原子的通式(Ⅰ)的化合物，即通式(Ⅰg)的化合物。
反應圖解B
在反應圖解B的步驟B1中，通式(Ⅰf)的化合物可以通過使通式(Ⅳa)的環(huán)氧化合物與通式(Ⅵa)的甲硅烷基醚化合物，或與通式(Ⅵb)的吡啶酮化合物反應來制備。
通式(Ⅳa)化合物與通式(Ⅵa)的甲硅烷基醚化合物的反應最好在脫甲硅烷劑存在下，也最好在惰性溶劑中進行。
可用于此反應的脫甲硅烷劑的例子包括氟化四丁基銨和三氟化硼，其中我們優(yōu)選氟化四丁基銨。
對所用溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對反應和對于所涉及的試劑沒有有害的影響，并且只要它至少在某種程度上能溶解試劑的話即可。合適溶劑的例子包括醚類，例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷;烴類，特別是芳烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，以及脂肪烴類，例如己烷或戊烷在這些溶劑中醚類被優(yōu)選。
反應可在寬廣的溫度范圍內進行。就本發(fā)明而言，精確的反應溫度并不是關鍵。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)反應可在0℃至50℃(優(yōu)選的是在室溫)的溫度下方便地進行。反應所需的時間也可在很廣范圍內變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，只要反應是在上述的優(yōu)選條件下進行的話，則10小時至96小時(更優(yōu)選的是12小時至80小時)通常是足夠的。
通式(Ⅳa)的化合物與通式(Ⅵb)的吡啶酮化合物的反應最好是在堿存在下的惰性溶劑中進行。
對用于此反應的堿的性質沒有特別的限制?？捎糜诖朔磻膲A類的例子包括胺類，例如吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶;堿金屬的氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀;堿金屬的醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀;氫氧化季銨，例如芐基三甲基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨或四乙基氫氧化銨;堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰。在這些堿類之中，我們優(yōu)選堿金屬氫化物類(特別是氫化鈉)、氫氧化季銨類(特別是芐基三甲基氫氧化銨)、以及胺類(特別是吡啶)。
對所用溶劑的性質沒有特別的限制。只要它對反應或對涉及的試劑沒有有害影響，并且只要它至少在某種程度上能溶解試劑的話即可。在將堿金屬的氫化物作為堿用于此反應的場合，合適溶劑的例子包括醚類，例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷;酰胺類，特別是脂肪酸酰胺類，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;亞砜類，例如二甲基亞砜。在將堿金屬的醇鹽類、胺類或氫氧化季銨作為堿用于此反應時，我們優(yōu)選使用醇類，例如甲醇、乙醇或丙醇作溶劑。在將碳酸鹽作為堿用于此反應時，我們優(yōu)選使用酮類(例如丙酮或甲·乙酮)或醇類(例如甲醇或乙醇)作為溶劑。特別是，在堿金屬的氫化物作為堿使用時，我們最優(yōu)選使用酰胺(特別是二甲基甲酰胺)或亞砜(特別是二甲基亞砜)作為溶劑;而在其他堿類被用于反應時，我們最優(yōu)選使用醇(特別是甲醇或乙醇)作為溶劑。
反應可在寬廣的溫度范圍內進行。就本發(fā)明而言，精確的反應溫度并不是關鍵。一般說，我們發(fā)現(xiàn)在0℃至150℃(更優(yōu)選的是從0℃至50℃)的溫度進行反應是方便的。反應所需時間也可在非常廣泛的范圍內變化，這取決于很多因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，只要反應是在上述的優(yōu)選條件下進行的話，則從30分鐘至48小時(更優(yōu)選的是從1小時至30小時)通?？偸亲銐虻?。
反應完成后，可以用常規(guī)方法把本發(fā)明所想望的化合物自反應混合物中回收。例如，在一種合適的回收程序中，通過蒸餾使反應混合物與溶劑分離，或將反應混合物倒入水中，并用與水不相混的有機溶劑進行萃取。然后將萃取物干燥，并通過蒸餾除去溶劑。最后，如果須要的話，可以用慣用的方法例如重結晶或各種色譜技術，特別是柱色譜法，對想望的化合物進行更進一步的提純。
在反應圖解B的步驟B2中，如果想望的話，可以制備其中R3代表氫原子、α-β代表碳-碳雙鍵的通式(Ⅰ)的化合物，即通式(Ⅰg)的化合物。此反應與反應圖解A的步驟A2所述的反應是基本相同的，并且可使用相同的試劑和在相同的條件下進行。
通式(Ⅰd)或(Ⅰe)的化合物(參見反應圖解A)還可用上述的反應圖解B中所描述的方法來制取，但是要將通式(Ⅵa)或(Ⅵb)的吡啶基化合物改換為通式(Ⅵc)或(Ⅵd)的相應的異二氫氮雜茚化合物
式中R4、R8a、R8b和R8c如上述的規(guī)定。
通式(Ⅰ)中α-β代表的鍵是碳-碳單鍵、R3代表硝基氧基(-ONO2)的化合物，即通式(Ⅰh)的化合物
(其中的R1和R2如以上的規(guī)定)，它可由通式(Ⅰ)中R3為羥基的相應化合物〔它可按反應圖解A或B所述制得，例如通式(Ⅰd)或(Ⅰf)的化合物〕與硝化劑反應而制備。
與硝化劑的反應通常和優(yōu)選地在惰性溶劑存在下進行。
對所用溶劑的性質沒有特別的限制。只要它對反應和對所涉及的試劑沒有有害影響，以及它至少在某種程度上能溶解試劑即可。適用的溶劑包括鹵代烴類，特別是鹵代脂肪烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿;醚類，例如二乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃;烴類，特別是脂肪烴類，例如己烷或庚烷。它們之中我們優(yōu)選鹵代脂肪烴類。
可用于該反應的硝化劑的例子包括硝鎓鹽類，例如四氟硼酸硝鎓(NO2BF4)、六氟磷酸硝鎓(NO2PF6)或三氟甲烷磺酸硝鎓(NO2CF3SO3);以及硝酸本身。在它們之中我們優(yōu)選硝鎓鹽。
該反應可在寬廣的溫度范圍內進行。就本發(fā)明而言，精確的反應溫度并不是關鍵。一般說，我們發(fā)現(xiàn)在0℃至100℃、更優(yōu)選的是從10℃至50℃可方便地進行該反應。反應所需的時間也可在很寬的范圍變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，只要反應是在上述的優(yōu)選條件下進行的話，則從10分鐘到10小時，更優(yōu)選的是從20分鐘至3小時的時間通常是足夠的。
反應完成后，可以用慣用的方法從反應混合物中回收本發(fā)明所要的化合物。例如，在一種合適的回收技術中，將反應混合物進行蒸餾而與溶劑分離，或將它倒入水中，并用與水不相混的有機溶劑進行萃取。然后將萃取物干燥并通過蒸餾除去溶劑。最后，如果必須的話，可將所生成的殘留物用慣用方法，例如重結晶或各種色譜技術，特別是柱色譜法進行進一步的提純。
在通式(Ⅰ)的化合物中，當以α-β表示的鍵為碳-碳單鍵時，化合物可形成各種光學活性的異構體。在此情況下，可以用一種通式(Ⅱa)的光學活性化合物來制取光學活性異構體。這種通式(Ⅱa)的光學活性化合物可以用慣用的方法由外消旋物制得，例如，用一種光學活性羧酸〔例如，(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二苯甲酰酒石酸、(-)-蘋果酸或(-)-扁桃酸〕或用一種光學活性磺酸(例如樟腦磺酸)來處理通式(Ⅱ)化合物的外消旋物，接著將所生成的鹽進行重結晶來制取。
如果想望的話，通式(Ⅰ)化合物的能用作藥物的鹽類可以按如下方法制得用一種合適的堿，例如堿金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或有機胺(例如三乙胺或吡啶)，在惰性溶劑(例如二噁烷、四氫呋喃或二乙醚)的存在下，在合適溶劑中處理游離的酸性化合物，然后蒸去溶劑而制備。
用于反應圖解A和B的通式(Ⅱa)和(Ⅳa)的原材料可以方便地用常規(guī)方法，例如下面的反應圖解D、E和F所說明的方法來制取。
反應圖解D
反應圖解F
在以上的各通式中，R1如以上所規(guī)定，而R9代表芳烷基，其烷基部分含有1至4個碳原子并被1個或多個、優(yōu)選的為被1個至3個的芳基所取代。這些芳基為具有6至10個、優(yōu)選的為具有6或10個、而最優(yōu)選的為具有6個碳原子的碳環(huán)芳基并且是被取代或未被取代的。以R9代表的芳烷基優(yōu)選的是取代的或未取代的芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、2-苯丙基或3-苯丙基，而更優(yōu)選的是芐基、甲氧芐基、二苯甲基或三苯甲基。
反應圖解D在反應圖解D的步驟D1中，通式(Ⅷ)的芳烷硫基苯酚可以通過在惰性溶劑(例如酰胺，諸如二甲基甲酰胺;或醚諸如四氫呋喃)中，用堿金屬的氫化物(例如氫化鈉)處理4-巰基苯酚(Ⅶ)，然后用通式(ⅩⅨ)的化合物與所生成的堿金屬鹽反應而制備
式中R9如以上所規(guī)定，而X'代表鹵原子。反應最好在0℃至室溫的溫度下進行，并且在優(yōu)選的條件下反應通常只需約30分鐘至5小時的時間。
在反應圖解D的步驟D2中，通式(Ⅸ)的化合物可以通過在惰性溶劑(例如酮，諸如丙酮或甲·乙酮;醇，諸如甲醇或乙醇;或任何兩種或多種上述溶劑的混合物)中，在一種堿(例如堿金屬的碳酸鹽，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)的存在下，用通式(ⅩⅩ)的化合物
(ⅩⅩ)(式中的X1如以上的規(guī)定)與通式(Ⅷ)的化合物反應而制得。反應最好在50℃至100℃的溫度下進行，在優(yōu)選條件下反應通常只需10小時至60小時。另外，如果需要的話，在反應混合物中可以存在碘化合物(例如碘化鉀、碘化鈉等等)。
在反應圖解D的步驟D3中，在惰性溶劑(例如芳香烴，諸如甲苯、氯苯、二氯苯或二甲苯)和在100℃至200℃的溫度下對通式(Ⅸ)的化合物進行為時1小時至5小時的處理，可以制得通式(Ⅹ)的吡喃化合物。
在反應圖解D的步驟D4中，在惰性溶劑(例如有機羧酸的水溶液，諸如醋酸水溶液)中，用一種汞鹽(例如三氟醋酸汞或醋酸汞)與通式(Ⅹ)化合物相反應，可以制得通式(Ⅺ)的巰基化合物。反應最好在0℃至50℃的溫度下進行，在優(yōu)選條件下反應通常只需30分鐘至2小時。然后，使所得的汞鹽與硫化氫或硫化氫的前體(例如，硫化鈉/鹽酸)反應。反應最好在0℃至50℃的溫度下進行，在優(yōu)選條件下，反應通常只需10分鐘至1小時。在這些步驟的開始，如果需要的話，反應混合物中也可存在陽離子穩(wěn)定劑，如茴香醚。
在反應圖解D的步驟D5中，通式(Ⅻ)的化合物可在惰性溶劑(例如酰胺，諸如二甲基甲酰胺，或醚，諸如四氫呋喃)中，在堿(例如堿金屬的氫化物，諸如氫化鈉;堿金屬的醇鹽，諸如叔丁醇鉀;或有機胺，諸如三乙胺)的存在下，用一種通式(ⅩⅪ)的化合物
(其中R1和X'如以上規(guī)定)與通式(Ⅺ)的化合物反應來制取。反應最好在0℃至50℃的溫度下進行，在優(yōu)選條件下，此反應通常只需2小時至10小時。此外，與其中R1代表三氟甲基的通式(ⅩⅪ)化合物的反應也可以在紫外輻照(例如由汞燈產生的紫外輻射)下，在有機胺(例如氨或三乙胺)的存在下、在惰性溶劑(例如液氨，或酰胺諸如二甲基甲酰胺)中，在較低的溫度、最好是在-78℃至室溫下，并且最好在1小時至10小時內進行。
在反應圖解D的步驟D6中，可用作制備本發(fā)明化合物所需原料之一的通式(Ⅳa)的化合物，可以在惰性溶劑(例如鹵代烴，諸如二氯甲烷或二氯乙烷)中，用氧化劑(例如過氧化物，諸如3-氯過苯甲酸、過醋酸或過氧化氫)與通式(Ⅻ)的化合物反應來制備。反應最好在0℃至50℃的溫度下進行，在優(yōu)選條件下，該反應通常只需要30分鐘至3小時。在這一反應中，每摩爾通式(Ⅻ)化合物最好使用3摩爾或更多的氧化劑以制備所要的通式(Ⅳa)的化合物。
在反應圖解D的步驟D7中，最好在0℃至50℃的溫度和最好在10小時至5天的時間內，用氨水或用含氨水的乙醇溶液與通式(Ⅳa)的化合物反應可制得通式(Ⅱa)的化合物。
反應圖解E反應圖解E顯示制取由反應圖解D的步驟D5所得的通式(Ⅻ)化合物的另外一種方法。
在反應圖解E的步驟E1中，通式為(Ⅶ)的巰基苯酚，以與反應圖解D的步驟D5中所述的相似方式，與通式(ⅩⅪ)的化合物反應以制備通式(ⅩⅢ)的化合物。
在反應圖解E的步驟E2中，通式(ⅪⅤ)的化合物可由通式(ⅩⅢ)的化合物與通式(ⅩⅩ)的化合物以與反應圖解D的步驟D2中所述的相似方式反應來制備。
在反應圖解E的步驟E3中，通式(Ⅻ)的化合物可由通式(ⅪⅤ)的化合物以與反應圖解D的步驟D3中所述的相似方式起反應來制備。
反應圖解F反應圖解F顯示制取通式(Ⅳa)的化合物的另一種方法。通式(Ⅳa)化合物是制取本發(fā)明化合物的本發(fā)明方法中可用的原料之一。
在反應圖解F的步驟F1中，通式(ⅩⅥ)化合物可以由通式(ⅩⅤ)化合物與通式(ⅩⅫ)化合物
(式中R1與X'如以上的規(guī)定)在惰性溶劑(例如鹵代烴，諸如二氯甲烷;或硝化烴，諸如硝基甲烷或硝基苯)中，并在路易斯酸(例如氧化鋁或氯化鐵)的存在下進行反應來制備。反應最好在0℃至50℃的溫度下進行，而在優(yōu)選的條件下，此反應通常需30分鐘至24小時。
在反應圖解F的步驟F2中，通式(ⅩⅦ)化合物可由通式(ⅩⅥ)的化合物與還原劑(例如氫硼化鈉或氫化鋁鋰)，在惰性溶劑(例如甲醇、含水乙醇、二乙醚或四氫呋喃)中反應來制取。反應最好在0℃至40℃下進行，而在優(yōu)選的反應條件下，反應通常需0.5小時至3小時。
在反應圖解F的步驟F3中，通式(ⅩⅤⅢ)化合物可由通式(ⅩⅤⅡ)化合物與脫水劑(例如吡啶/三氯氧化磷、吡啶/亞硫酰氯、或對甲苯磺酸)，并且最好在惰性溶劑(例如吡啶或苯)中反應來制備。反應最好在-10℃至150℃的溫度下進行。在優(yōu)選的條件下，該反應通常需時0.5小時至3小時。
在反應圖解F的步驟F4中，通式(Ⅳa)化合物可由通式(ⅩⅤⅢ)化合物，以與反應圖解D的步驟D6中所述的相似方式反應隨后進行氧化來制備。
當這些反應中的任何一個反應完成后，可用慣用方法自反應混合物中回收反應產生的所要的化合物。例如，在一種適用的回收程序中，自反應混合物中蒸去溶劑，或將反應混合物注入水中，用與水不相混的有機溶劑進行萃取并干燥之，然后蒸去溶劑。如果需要的話，所得的殘留物可用慣用方法，例如重結晶法或各種色譜技術、特別是柱色譜法作進一步純化。
本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的、如下面的檢驗實施例所示的血管舒張作用。因而本發(fā)明的化合物被認為對于許多毛病的預防和治療是很有用的，這種舒張作用特別適合于下列的疾病與失調(1)高血壓、累積性心臟衰竭、心胸腔疾病;
(2)可逆性航空阻塞氣喘;
(3)消化道潰瘍;
(4)局部脫發(fā);以及(5)失禁;
而特別是用于心血管疾病的治療。
檢驗實施例血管舒張作用將一只老鼠通過切開靜脈放血而殺死之。馬上切除胸部的主動脈。除掉粘連組織和脂肪組織后，制取螺旋形的條狀制備品(在其中已切去平滑的血管以形成螺旋形條)。將制備品懸浮在馬格努斯管(Magnus tube)中，當制備品成為穩(wěn)定后，加入苯福林(1×10-6M)以引起血管收縮。當制備品達到穩(wěn)定狀態(tài)后，將含有所研究化合物的試樣漸增地供入以觀察其松弛響應。響應達到最大值時，加入10-4M的罌粟堿并將所產生的誘導響應當作100%。將每種被檢驗化合物以不同劑量進行試驗。測定每一劑量(摩爾/升)下所產生的松弛值并計算出顯示30%松弛(IC30摩爾/升)的試驗化合物的濃度。
在每一試驗中，利用Cromakalim和3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(現(xiàn)有技術的化合物B，參見先前部分)作為對比化合物。相對活性見表3，在該表中，本發(fā)明化合物用下面的實施例號標識。在這些實施例中介紹了它們的制備。
表3血管舒張活性被檢驗化合物 相對活性實施例1的化合物 17實施例6的化合物 61實施例12的化合物 48實施例13的化合物 64Cromakalim 1化合物B 9.6從上表可以清楚地看出，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有效的降血壓作用。在體內口服給藥的高血壓試驗中，它們對原發(fā)性高血壓老鼠還顯示出卓越的持久性。
本發(fā)明的化合物可用于心血管及其它疾患包括高血壓的預防和治療。為此目的，如果需要的話，它們可以以與其他活性化合物和/或與常用的載體、稀釋劑、輔藥和/或賦形劑以混合物形式使用，形成藥物制劑。另外，如果需要的話，它們可以單獨給藥。當然，藥物制劑的形式將取決于所選擇的給藥途徑。但是，對口服給藥來說，該化合物可以，例如配制成粉末、顆粒、糖漿、片或膠囊;對非腸道式給藥來說，可將它們配制成注射劑或吸入劑。雖然根據(jù)病人的病況、疾病或失調的性質與嚴重性、以及給藥的途徑和方式，劑量可以變化。但是，就成年病人口服給藥的情況而言，通常的每日劑量為0.1至500毫克，特別是0.2至100毫克;而在靜脈注射給藥的情況下，通常的每日劑量為0.02至100毫克，特別是0.1至30毫克。這些量的化合物可以單劑給藥，也可以分成幾次給藥，例如每日兩次。
對本發(fā)明化合物的制備將通過下面的非限制性實施例進一步予以說明，而這些實施例中所用的某些原料的制備則通過隨后的制備來說明。
實施例1反式-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-24)
將1.63克的2-三甲基甲硅基氧代吡啶加至1.00克3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃(按制備8所述的制得)在1.2毫升無水四氫呋喃的溶液中，并用注射器將2.54克四丁基氟化銨的無水四氫呋喃溶液加至所得的混合物中，加的時候進行冰冷和處在氮氣氛之下。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，然后將它注入水中并用醋酸乙酯進行萃取。然后用水、用5%重量/體積比的鹽酸水溶液、用碳酸氫鈉水溶液、以及用氯化鈉的飽和水溶液洗滌萃取液，洗滌后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑。所得的殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純，以醋酸乙酯和環(huán)己烷的2∶1的體積比混合物作為洗脫劑，得到503毫克的標題化合物，它是內旋轉異構體的約1∶1的混合物，在219～220℃熔化。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.24(3/2H，單峰);
1.32(3/2H，單峰);
1.47(3/2H，單峰);
1.52(3/2H，單峰);
4.02～4.13(1/2H，多重峰);
4.38～4.47(1/2H，多重峰);
5.07(1/2H，雙峰，J＝10赫);
5.95(1H，雙峰，J＝6赫);
6.55(1/2H，雙峰，J＝10赫);
6.1～6.4(2H，多重峰);
7.0～7.9(5H，多重峰)。
紅外吸收光譜(KBr)ν最大Cm-13270，1663，1580
實施例2反式-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1～24)將105毫克2-羥基吡啶加至48毫克氫化鈉(作為一種在礦物油中的55%重量/重量分散液)在無水二甲基亞砜中的懸浮液之中，將所得的混合物在室溫下攪拌15分鐘。攪拌終了時，在氮氣氛和室溫下，將309毫克的3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃(按制備8所述制備)加至此混合物中。然后將混合物在室溫攪拌24小時，此后將它倒入水中并用醋酸乙酯萃取。萃取液依次用水和用氯化鈉的飽和水溶液洗滌;然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，所得的殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純，用3∶1的體積比的醋酸乙酯與環(huán)己烷的混合物作為洗脫劑，得到95毫克的標題化合物。
由此得到的化合物之核磁共振譜譜和紅外光譜與實施例1所得的化合物是相同的。
實施例32，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃(化合物No.2-1)
將200毫克蘇打滑石(Merck目錄No.1567)加至200毫克反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(按制備13所述而制得)在6毫升二噁烷中的溶液之中，并在將所得混合物在140℃油浴上加熱的同時對它攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻，然后通過過濾將不溶性物質除去。減壓蒸餾以除去溶劑。將殘留物溶于20毫升二氯甲烷中，所得溶液依次用水、氯化鈉飽和水溶液洗滌。該溶液用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾以除去溶劑。將如此得到的油狀殘留物用醋酸乙酯重結晶，得到81毫克在110～115℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.61(6H，單峰);
4.65(2H，單峰);
5.89(1H，單峰);
7.07(1H，雙峰，J＝8赫);
7.5～7.7(4H，多重峰);
7.82(1H，雙重雙峰，J＝2和8赫);
7.94(1H，雙峰，J＝8赫)。
紅外吸收光譜(KBr)ν最大cm-11690質譜(m/e)423(M+)實施例4反式-6-七氟丙基磺?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-3)
將0.142克氯化鋅和0.065克氫氰硼化鈉在3毫升甲醇中的溶液加到0.40克反式-4-氨基-6-七氟丙基磺?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(按制備4所述制得)和0.156克2-甲酰基苯甲酸甲酯在6毫升甲醇中的溶液中，然后在室溫下將所得的混合物攪拌1小時，再在50℃攪拌24小時。攪拌結束后，用冰將混合物冷卻，然后與碳酸氫鈉的飽和水溶液混合。在減壓下蒸去甲醇，生成的殘留物用水進行稀釋，并用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂進行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。所生成的殘留物用醋酸乙酯重結晶，得到0.356克的、在241～249℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.32(3H，單峰);
1.54(3H，單峰);
3.9～4.2(2H，多重峰);
4.59(1H，雙峰，J＝17赫);
5.32(1H，寬的單峰);
5.98(1H，雙峰，J＝6赫);
7.24(1H，雙峰，J＝9赫);
7.37(1H，寬的單峰);
7.5～7.7(3H，多重峰);
7.80(1H，雙峰，J＝7赫);
7.89(1H，雙重雙峰，J＝2和9赫)。
紅外吸收光譜(KBr)ν最大cm-13478，1667質譜(m/e)541(M+)
實施例56-七氟丙基磺?；?2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-2H-1-苯并吡喃(化合物No.2-3)
按與實施例3所述的相似制法，但使用100毫克反式-6-七氟丙基磺?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(按制備4所述制得)和100毫克蘇打滑石，得到30毫克在164～166℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.61(6H，單峰);
4.64(2H，單峰);
5.89(1H，單峰);
7.07(1H，雙峰，J＝9赫);
7.5～7.7(4H，多重峰);
7.82(1H，雙重雙峰，J＝2和9赫);
7.95(1H，雙峰，J＝7赫)紅外吸收光譜(KBr)ν最大cm-11686質譜(m/e)523(M+)實施例6反式-4-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃(化合物No.2-11)
按與實施例3所述的相似的制法，但使用406毫克反式-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(按實施例1所述制得)和406毫克蘇打滑石(Merck目錄，No.1657)，得到124毫克在214～215℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.60(3H，單峰);
1.67(3H，單峰);
5.86(1H，單峰);
6.28(1H，三重雙峰，J＝1和7赫);
6.66(1H，雙峰，J＝9赫);
7.06(1H，雙峰，J＝9赫);
7.15(1H，雙重雙峰，J＝2和7赫);
7.27(1H，雙峰，J＝2赫);
7.46(1H，多重峰);
7.82(1H，雙重雙峰，J＝2和9赫)質譜(m/e)385(M+)實施例7反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-基硝酸鹽(化合物No.1-5)
將116毫克四氟硼酸硝鎓加到300毫克反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(按制備13所述制得)在5毫升二氯甲烷中的溶液之中，在室溫下對所得的混合物攪拌1.5小時。攪拌終了時，用20毫升水稀釋反應混合物，并用15毫升二氯甲烷萃取。萃取液依次用水、氯化鈉的飽和水溶液洗滌，洗滌后用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸去溶劑，所得的殘留物用柱色譜通過硅膠進行提純，以醋酸乙酯與環(huán)己烷的1∶4的體積比混合物作為洗脫劑，得到88毫克結晶狀的、在189.5～190℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.48(3H，單峰);
1.61(3H，單峰);
4.06(1H，雙峰，J＝17赫);
4.33(1H，雙峰，J＝17赫);
5.54(1H，雙峰，J＝10赫);
5.92(1H，雙峰，J＝10赫);
7.17(1H，雙峰，J＝9赫);
7.4～7.6(4H，多重峰);
7.8～8.0(2H，多重峰)質譜(m/e)440(M+-NO2)，423(M+-HNO3)實施例8反式-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-3-甲基-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-41)
將441毫克3-甲基-2-三甲基甲硅基氧代吡啶加至200毫克3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃(按制備8所述而制得)在0.2毫升無水四氫呋喃中的溶液之中。隨后，在冰冷卻和氮氣氛下，將509毫克四丁基氟化銨在無水四氫呋喃中的溶液加入之。然后將反應混合物在室溫下攪拌5天，此后按與實施例1相似的方法加工。然后將產物用柱色譜法通過硅進行提純，用醋酸乙酯與環(huán)己烷的體積比為1∶2的混合物作為洗脫液，得到135毫克的、在215～216℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.41(3H，單峰);
1.58(3H，單峰);
1.0～2.2(1H，寬);
2.24(3H，單峰);
3.88(1H，雙峰，J＝10赫);
6.19(1H，三峰，J＝7赫);
6.48(1H，雙峰，J＝10赫);
6.71(1H，雙峰，J＝7赫);
7.14(1H，雙峰，J＝9赫);
7.28(1H，雙峰，J＝7赫);
7.46(1H，寬的單峰);
7.87(1H，雙重雙峰，J＝2和9赫);
紅外吸收光譜(KBr)ν最大cm-13324，1652，1590，1361質譜(m/e)418(M++1)
實施例9反式-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-3-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺酰基-2H-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-42)
將98毫克3-甲氧基-2(1H)-吡啶酮加到38毫克氫化鈉(作為一種在礦物油中的55%的重量/重量的分散液)在3毫升二甲基亞砜中的溶液之中，所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。攪拌終了時，在室溫和氮氣氛下，將200毫克3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃(按制備8所述制得)在1.5毫升二甲基亞砜中的溶液加入之，反應混合物在室溫攪拌4天，此后按與實施例2所述的相同方式加工。然后將產物用柱色譜通過硅膠進行提純，使用醋酸乙酯與環(huán)己烷的體積比為1∶2的混合物作洗脫劑，得到16毫克的在223～225℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.42(3H，單峰);
1.58(3H，單峰);
3.75(1H，雙峰，J＝5赫);
3.88(1H，雙重雙峰，J＝5和10赫);
3.90(3H，單峰);
6.20(1H，三峰，J＝7赫);
6.43(1H，雙重雙峰，J＝1.5和7赫);
6.50(1H，雙峰，J＝10赫);
6.69(1H，雙重雙峰，J＝1.5和7赫);
7.13(1H，雙峰，J＝9赫);
7.45(1H，寬的單峰);
7.86(1H，雙重雙峰，J＝2和9赫)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13312，1655，1603，1371質譜(m/e)433(M+)實施例10反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(6-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-15)將0.164克氯化鋅和0.075克氫氰硼化鈉在3.3毫升丙醇中的溶液加到0.326克反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(由按制備9所述制備的其鹽酸鹽而制得)和0.224克2-甲?；?5-硝基苯甲酸甲酯在3.3毫升丙醇中的溶液之中，并將所得混合物在140℃油浴中回流加熱1.5小時。在加熱終了時，用150毫升醋酸乙酯稀釋反應混合物，所得的溶液依次用1N鹽酸水溶液、水飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及飽和的氯化鈉水溶液進行洗滌。然后將混合物用無水硫酸鈉干燥之，此后在減壓下蒸去溶劑。所得的殘留物用醋酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到0.424克的在264～266℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.34(3H，單峰);
1.54(3H，單峰);
3.86～4.24(1H，多重峰);
4.26(1H，雙峰，J＝20赫);
4.84(1H，雙峰，J＝20赫);
5.38(1H，雙峰，J＝10赫);
5.86～6.16(1H，多重峰);
7.14(1H，雙峰，J＝10赫);
7.46～7.60(2H，多重峰);
7.80～8.14(2H，多重峰);
8.44～8.74(2H，多重峰)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13300，1680質譜(m/e)487(M++1)元素分析C20H17F3N2O7S計算值%C，49.38;H，3.52;N，5.76，F(xiàn)，11.72;S，6.59實測值%C，49.78;H，3.84;N，5.38，F(xiàn)，11.69;S，6.74
實施例11反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(7-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-14)按實施例10所述的方法并加工，但使用0.326克反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(由其鹽酸鹽制得，而其鹽酸鹽本身按制備9所述制得)、0.224克2-甲?；?6-硝基苯甲酸甲酯、0.164克氯化鋅，以及0.075克氫氰硼化鈉，得到0.391克的在283～284℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.34(3H，單峰);
1.54(3H，單峰);
3.46(1H，寬的單峰);
4.02(1H，雙峰，J＝10赫);
4.22(1H，雙峰，J＝18赫);
4.76(1H，雙峰，J＝18赫);
5.34(1H，雙峰，J＝10赫);
7.29(1H，雙峰，J＝8赫);
7.46～7.62(1H，多重峰);
7.76～8.02(4H，多重峰)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13440，1670
質譜(m/e)486(M+)元素分析按C20H17F3N2O7S計算為C，49.39%;H，3.52%;N，5.76%;
F，11.72%;S，6.59%實測值C，49.43%;H，3.50%;
N，5.78%;F，11.59%;S，6.58%實施例12反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-13)將0.362克反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(制自其鹽酸鹽，而其鹽酸鹽本身按制備9所述制備)和0.30毫升三乙胺加到0.367克2-溴甲基-3-硝基苯甲酸乙酯在7.4毫升二甲基甲酰胺中的溶液之中，在氮氣氛下將所得的混合物在100℃攪拌1小時。然后將反應混合物在溶劑回流(152℃)下再攪拌1小時，此后將混合物倒入到稀鹽酸水溶液中，并用醋酸乙酯進行萃取。萃取液用水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純，以醋酸乙酯、環(huán)己烷和四氫呋喃的1∶1∶1的體積比混合物作為洗脫劑。自洗脫液得到的產物用四氫呋喃與己烷的混合物進行重結晶，得到0.295克在292～295℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.34(3H，單峰);
1.54(3H，單峰);
4.14(1H，雙重雙峰，J＝6和10赫);
4.58(1H，雙峰，J＝18赫);
5.18(1H，雙峰，J＝18赫);
5.38(1H，雙峰，J＝10赫);
5.92(1H，雙峰，J＝6赫);
7.22(1H，雙峰，J＝8赫);
7.48～7.64(1H，多重峰);
7.74～8.06(2H，多重峰);
8.28(1H，雙峰，J＝8赫);
8.54(1H，雙重雙峰，J＝2和8赫)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13460，1676質譜(m/e)468(M+-18)元素分析以C20H17F3N2O7S計算為C，49.39%;H，3.52%;
N，5.76%;F，11.72%;
S，6.59%
實測值C，49.49%;H，3.69%;
N，5.72%;F，11.69%;
S，6.58%實施例13反式-4-(4-氟代-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物No.1-16)按實施例12所述的方法并加工，但使用0.272克2-溴甲基-3-氟代苯甲酸甲酯、0.326克反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇和0.15毫升三乙胺，經用柱色譜法通過硅膠進行提純、以環(huán)己烷與醋酸乙酯的1∶1體積比的混合物作為洗脫劑，隨后用醋酸乙酯與環(huán)己烷的混合物進行重結晶，得到0.294克在259～261℃熔化的標題化合物。
核磁并振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.34(3H，單峰);
1.54(3H，單峰);
4.08(1H，雙峰，J＝10赫);
4.16(1H，雙峰，J＝18赫);
4.76(1H，雙峰，J＝18赫);
5.36(1H，雙峰，J＝10赫);
5.90(1H，寬的單峰);
7.20(1H，雙峰，J＝8赫);
7.36～8.02(5H，多重峰)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13460，1670質譜(m/e)460(M++1)元素分析以C20H17F4NO5S的計算值C，52.29%;H，3.73%;N，3.05%;
F，16.54%;S，6.98%實測值C，52.29%;H，3.88%;N，3.05%;
F，16.81%;S，7.30%制備14-(七氟丙基)硫苯酚在氮氣氛下將3.16克4-羥基苯硫酚加入到2.40克氫化鈉〔作為在礦物油的55%(重量/重量)的分散液〕在64毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中，同時用冰冷卻。將所得的混合物攪拌15分鐘，然后向混合物加入3.6毫升1-碘七氟丙烷，隨后將混合物在室溫下攪拌5小時。5小時終了時，將反應混合物倒入稀的鹽酸水溶液中，并用醋酸乙酯萃取。萃取物按順序用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、氯化鈉飽和水溶液洗滌，萃取后在減壓下將溶劑蒸去。將所得的殘留物通過硅膠進行柱色譜提純、以環(huán)己烷與醋酸乙酯的1∶1體積比混合物為洗脫劑，得到3.40克標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm5.87(1H，寬單峰);
6.85(2H，雙峰，J＝9赫);
7.52(2H，雙峰，J＝9赫)質譜(m/e)294(M+)制備26-(七氟丙基硫代)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將3.40克4-(七氟丙基)硫苯酚(按制備1所述制取)的11毫升二噁烷溶液、1.85克3-氯-3-甲基-1-丁炔和2.50克三甲基芐基氫氧化銨的40%(重量/體積)水溶液加入到含0.72克氫氧化鈉的10.8毫升水溶液中，將所得的混合物在回流下加熱15小時。在加熱終了時，將反應混合物倒入水中并用醋酸乙酯進行萃取。將萃取液依次用稀的氫氧化鈉水溶液、水、稀鹽酸水溶液及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，洗滌后用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下蒸去溶劑，得到3.81克油狀殘留物。將全部殘留物溶于16毫升的二氯苯中，并將所得的溶液在氮氣氛下回流加熱2小時。然后通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，將所得的殘留物通過硅膠用柱色譜法提純、使用環(huán)己烷作為洗脫液，得到1.67克標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.42(6H，單峰);
5.64(1H，雙峰，J＝10赫);
6.30(1H，雙峰，J＝10赫);
7.20～7.46(2H，多重峰);
6.78(1H，雙峰，J＝9赫)制備33，4-環(huán)氧-6-七氟丙基磺?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將2.79克3-氯過苯甲酸(純度85%)加到1.65克6-七氟丙基硫代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(按制備2所述制取)在33毫升二氯甲烷中的溶液之中，將所得的混合物在室溫下攪拌1.5小時。在攪拌結束時，用醋酸乙酯稀釋反應混合物，然后依次用1N氫氧化鈉水溶液、水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌。用無水硫酸鈉進行干燥，然后將通過減壓蒸餾除去溶劑所得的殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純、以環(huán)己烷與醋酸乙酯的5∶1體積比混合物作為洗脫液，得到1.21克標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.32(3H，單峰);
1.60(3H，單峰);
3.66(1H，雙峰，J＝4赫);
3.98(1H，雙峰，J＝4赫);
7.00(1H，雙峰，J＝8赫);
7.90(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
8.05(1H，雙峰，J＝2赫)紅外吸收光譜(液膜)，ν最大cm-11330，1100質譜(m/e)408(M+)
制備4反式-4-氨基-6-七氟丙基磺酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇將30毫升28%(體積/體積)氨水加至1.086克3，4-環(huán)氧-6-七氟丙基磺?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(按制備3所述制取)在30毫升乙醇中的溶液之中，并讓所得的混合物在室溫下放置3天。放置結束后，將反應混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，然后將所得的殘留物用柱色譜通過硅膠進行提純，以環(huán)己烷與醋酸乙酯的體積比為1∶1的混合物作為洗脫液。用醋酸乙酯與己烷的混合物對含有所要化合物的部分進行重結晶，得0.796克標題化合物，其熔點為176～177℃。
核磁并振譜(CDCl3)，δppm1.26(3H，單峰);
1.54(3H，單峰);
1.80～2.50(3H，多重峰);
3.34(1H，雙峰，J＝10赫);
3.74(1H，雙峰，J＝10赫);
6.98(1H，雙峰，J＝8赫);
7.80(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
8.12(1H，雙峰，J＝2赫)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13140質譜(m/e)426(M++1)
元素分析以C14H14F7NO4S計算為C，39.54%;H，3.32%;N，3.29%;
F，31.27%;S，7.54%實測值C，39.85%;H，3.51%;
N，3.26%;F，31.23%;
S，7.33%制備56-(4-甲氧基芐基硫代)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃5(a)4-(4-甲氧基芐基硫代)苯酚將50.47克對一羥基苯硫酚在250毫升四氫呋喃中的溶液加到38.40克氫化鈉〔作為一種在礦物油中的55%(重量/重量)分散液〕在380毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液之中，添加時用冰冷卻并處于氮氣氛下，將所得的混合物攪拌半小時。攪拌終了時，向所得的混合物逐滴加入54.2毫升對一甲氧基芐基氯在120毫升四氫呋喃中的溶液，然后攪拌1小時。在冰冷卻的情況下加入醋酸中和反應混合物。中和后將它倒入水中。對混合物用醋酸乙酯萃取，然后按順序用水、氯化鈉的飽和水溶液洗滌萃取液。將所得的溶液干燥，此后在減壓下蒸餾以除去溶劑，殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純、使用環(huán)己烷與四氫呋喃的1∶3體積比混合物作為洗脫液。洗脫出的產物用四氫呋喃與己烷的混合物進行重結晶，得到88.99克標題化合物。
紅外吸收光譜(商標為Nujol的石蠟油)，ν最大cm-13380，1450，12505(b)6-(4-甲氧基芐基硫代)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將73.84克3-氯-3-甲基-1-丁炔在225毫升甲醇中的溶液、11.95克碘化鉀和99.50克碳酸鉀加到上述步驟(a)所制得的全部4-(4-甲氧基芐基硫代)苯酚在0.9升甲·乙酮中的溶液之中，在氮氣氛下將所得的混合物回流加熱40小時。加熱終了時，用醋酸乙酯萃取反應混合物，依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌萃取液。此后用無水硫酸鈉進行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純、用環(huán)己烷與醋酸乙酯的5∶1體積比的混合物作為洗脫劑，得67.68克油狀的醚。將全部這種醚在340毫升鄰一二氯苯中的溶液在氮氣氛中回流加熱2小時。加熱終了時，在減壓下蒸餾使反應混合物與溶劑分離，殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純、用環(huán)己烷與醋酸乙酯的20∶1體積比混合物作洗脫劑。洗脫出的產物用己烷進行重結晶，得到48.74克標題化合物，它在58～59℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.38(6H，單峰);
3.72(3H，單峰);
3.90(2H，單峰);
5.56(1H，雙峰，J＝10赫);
6.22(1H，雙峰，J＝10赫);
6.58～7.28(7H，多重峰)
質譜(m/e)312(M+)元素分析以C19H20O2S計算C，73.04%;H，6.45%;S，10.26%實測值C，73.33%;H，6.49%;
S，10.39%制備66-巰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將0.313克6-(4-甲氧基芐基硫代)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃在加熱下溶于12毫升80%醋酸中，向所得的溶液添加0.12毫升苯甲醚和0.512克三氟醋酸汞，在40℃將所得的溶液攪拌1小時。此后用醋酸乙酯萃取反應混合物，萃取液依次用水、碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥之。減壓蒸餾除去溶劑，而殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純、用環(huán)己烷與醋酸乙酯的5∶1體積比混合物作為洗脫液。將洗脫出的產物自己烷與醋酸乙酯的混合物中重沉淀出，得0.283克結晶狀的標題化合物汞鹽。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.40(6H，單峰);
5.58(1H，雙峰，J＝10赫);
6.20(1H，雙峰，J＝10赫);
6.60(1H，雙峰，J＝8赫);
7.02～7.28(2H，多重峰)質譜(m/e)584(M++1)
然后將4.80克硫化鈉九水合物的48毫升水溶液逐滴加至2.33克此汞鹽在46毫升四氫呋喃與46毫升甲醇混合物的溶液中，并在冰冷卻的條件下向所得的混合物加入4.0毫升濃鹽酸。然后將混合物在室溫下攪拌半小時，攪拌后借助活性炭進行過濾，除去不溶性物質。濾液用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉飽和水溶液進行洗滌，洗滌后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得1.47克油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.42(6H，單峰);
3.28(1H，單峰);
5.58(1H，雙峰，J＝10赫);
6.22(1H，雙峰，J＝10赫);
6.64(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
6.92～7.30(2H，多重峰)質譜(m/e)192(M+)制備72，2-二甲基-6-三氟甲基硫代-2H-1-苯并吡喃將1.45克6-巰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(按制備6所述而制得)懸浮在30毫升的液氨中，然后在氮氣氛和在-60℃下向此懸浮液添加8.23克碘代三氟甲烷。然后使用低壓汞燈在-65℃對所得的混合物輻射2小時，又在25℃輻照2小時。輻照結束后用醋酸乙酯稀釋反應混合物，并依次用稀鹽酸水溶液、水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌反應混合物。然后用無水硫酸鈉干燥有機層，并通過減壓蒸餾進行濃縮。所得的殘留物用柱色譜通過硅膠進行提純，以環(huán)己烷、氯仿和醋酸乙酯的20∶2∶1的體積比混合物作為洗脫液，得到1.17克油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.46(6H，單峰);
5.62(1H，雙峰，J＝10赫);
6.28(1H，雙峰，J＝10赫);
6.76(1H，雙峰，J＝8赫);
7.20-7.46(2H，多重峰)質譜(m/e)260(M+)制備83，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃采用與制備3中所述的相似方法，但使用1.15克2，2-二甲基-6-三氟甲基硫代-2H-1-苯并吡喃(按制備7所述方法制得)和4.59克3-氯過苯甲酸(70%純度)，得到0.74克油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.32(3H，單峰);
1.60(3H，單峰);
3.56(1H，雙峰，J＝4赫);
4.00(1H，雙峰，J＝4赫);
7.02(1H，雙峰，J＝8赫);
7.92(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
8.06(1H，雙峰，J＝2赫)
質譜(m/e)308(M+)制備9反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3醇鹽酸鹽采用與制備4所述的相似的方法，但使用0.68克3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃(按制備8所述的方法制得)和28%(體積/體積)氨水，得到0.55克晶體的標題化合物，它在256～259℃熔化。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.22(3H，單峰);
1.50(3H，單峰);
3.78(1H，雙峰，J＝10赫);
4.16-5.26(2H，多重峰);
7.20(1H，雙峰，J＝8赫);
7.98(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
8.62(1H，雙峰，J＝2赫);
9.04(3H，寬的單峰)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13330，1360質譜(m/e)326(M++1)元素分析以C12H15ClF3NO4S計算值
C，39.84%;H，4.18%;N，3.87%;
Cl，9.80%;F，15.75%;S，8.86%實測值C，40.05%;H，4.41%;N，3.89%;
Cl，9.98%;F，15.76%;S，8.79%制備102，2-二甲基-6-五氟乙基硫代-2H-1-苯并吡喃將1.463克6-巰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(按制備6所述制得)在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液在氮氣氛下逐滴加入到0.366克氫化鈉〔作為一種在礦物油中的55%(重量/重量)分散液〕在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液之中，同時用冰冷卻。當反應混合物被攪拌15分鐘后，向其加入5.53克碘代全氟乙烷。將反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。攪拌終了時，將反應混合物倒入至150毫升稀鹽酸中，并用醋酸乙酯萃取。萃取液依次用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，洗滌后用無水硫酸鈉干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，所得的殘留物用柱色譜法通過硅膠進行提純、用環(huán)己烷與醋酸乙酯的20∶1體積比混合物作為洗脫液，得1.935克油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.40(6H，單峰);
5.64(1H，雙峰，J＝10赫);
6.30(1H，雙峰，J＝10赫);
6.78(1H，雙峰，J＝8赫);
7.24(1H，雙峰，J＝2赫);
7.38(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫)質譜(m/e)310(M+)制備113，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-五氟乙基磺?；?2H-1-苯并吡喃采用與制備3所述的相似的方法，但使用1.87克2，2-二甲基-6-五氟乙基硫代-2H-1-苯并吡喃(按制備10所述的方法制得)和5.35克3-氯過苯甲酸，得到1.70克油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.34(3H，單峰);
1.62(3H，單峰);
3.56(1H，雙峰，J＝4赫);
4.00(1H，雙峰，J＝4赫);
7.02(1H，雙峰，J＝8赫);
8.92(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
9.06(1H，雙峰，J＝2赫)質譜(m/e)358(M+)制備12反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇鹽酸鹽采用與制備4所述相似的方法，但使用0.247克3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-五氟乙基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(按制備11所述方法制得)和氨水，得0.245克結晶的標題化合物。
熔點250～252℃核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.28(3H，單峰);
1.48(3H，單峰);
3.62～3.92(1H，多重峰);
4.36(1H，雙峰，J＝10赫);
6.46～6.70(1H，多重峰);
7.20(1H，雙峰，J＝8赫);
7.94(1H，雙重雙峰，J＝8和2赫);
8.58(1H，雙峰，J＝2赫);
8.98(3H，寬的單峰)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13230，3020，2940，1220，1120質譜(m/e)374(M++1)制備13反式-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇
將0.18克氯化鋅和0.083克氫氰硼化鈉在3毫升甲醇中的溶液添加到0.40克反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇(由按制備9所述制得的其鹽酸鹽制取)和0.20克2-甲酰基苯甲酸甲酯在6毫升甲醇中的溶液之中，將所得的混合物在室溫攪拌1小時，然后在50℃攪拌24小時。攪拌終了時，用冰冷卻混合物并將其與碳酸氫鈉的飽和水溶液相混合。在減壓下蒸去甲醇，并用水稀釋所得的殘留物，然后用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水、氯化鈉飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂進行干燥;然后在減壓下蒸去溶劑。所得的殘留物用醋酸乙酯重結晶，得到0.34克在279-281℃熔化的標題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm1.35(3H，單峰);
1.56(3H，單峰);
3.98(1H，雙重雙峰，J＝6和11赫);
4.08(1H，雙峰，J＝17赫);
4.60(1H，雙峰，J＝17赫);
5.43(1H，雙峰，J＝11赫);
5.89(1H，雙峰，J＝6赫);
7.17(1H，雙峰，J＝9赫);
7.4～8.1(6H，多重峰)紅外吸收光譜(KBr)，ν最大cm-13473，1671質譜(m/e)441(M+)元素分析作為C20H18F3NO5S的計算值C，54.42%;H，4.11%;N，3.17%實測值C，54.50%;H，4.31%;N，2.88%
權利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)化合物及其可作為合格藥物的鹽的方法，通式(Ⅰ)為
(Ⅰ)[式中R1代表含1至3個碳原子的全氟烷基R2代表通式(Ⅱ)的基團
(Ⅱ)式中R4代表氫原子、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、鹵原子、三氟甲基、氰基、羥基或硝基；或通式(Ⅲ)的基團
(Ⅲ)式中R5代表氫原子、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、鹵原子、三氟甲基、氰基或硝基；α-β代表碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵；而當α-β代表碳-碳單鍵時，R3代表羥基或硝基氧基，或者，當α-β代表碳-碳雙鍵時，R3代表氫原子；條件是當R2代表通式(Ⅱ)的基團、α-β代表單鍵、R3代表羥基和R4代表氫原子時，R1不代表三氟甲基]，該方法包括以下步驟(i)使通式(Ⅳ)的化合物
(Ⅳ)[式中R1如上面規(guī)定，而當為情況(a)時，W代表氨基、W′代表羥基；或者當為情況(b)時，W和W′一起代表-氧原子以形成環(huán)氧基]，在情況(a)時與通式(Ⅴ)化合物反應
(Ⅴ)(式中R4如上面規(guī)定、R6代表含1～4個碳原子的烷基、R7代表甲酰基或鹵代甲基)，或在情況(b)時與通式(Ⅵ)或(Ⅵ′)的化合物反應
(式中，R4和R5如以上規(guī)定，而
的基團，式中R8a、R8b和R8c可以相同或不同，而每一個代表含1～4個碳原子的烷基)，得到通式(Ⅰa)的化合物
(Ⅰa)(其中R1和R2如上面規(guī)定)；(ii)如果需要的話，用一種堿處理通式(Ⅰa)化合物，得到(Ⅰb)的化合物
(Ⅰb)(式中R1和R2如以上規(guī)定)；(iii)如果需要的話，使通式(Ⅰa)的化合物與一種硝化劑反應，得到通式(Ⅰc)的化合物
(Ⅰc)(Ⅳ)如果需要的話，可使產物成鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R1為三氟甲基或五氟乙基。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基團，而其中R4或R5代表氫原子、甲基、甲氧基、鹵原子、三氟甲基、氰基或硝基。
4.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，而其中R4代表氟原子，氯原子或硝基。
5.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅲ)的基團，而其中R5代表氫原子、氟原子、氯原子或硝基。
6.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，其中R4代表氟原子。
7.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅲ)的基團，而其中R5代表氫原子。
8.根據(jù)權利要求1的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R1代表三氟甲基或五氟乙基;R2代表通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基團，而其中R4或R5代表氫原子、甲基、甲氧基、鹵原子、三氟甲基、氰基或硝基。
9.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，而其中R4代表氫原子、α-β代表碳-碳單鍵、R3代表硝基氧基。
10.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，而其中R4代表氫原子、α-β代表碳-碳雙鍵和R3代表氫原子。
11.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，而在其中R4代表氟原子、氯原子或硝基，α-β代表碳-碳單鍵和R3代表羥基或硝基氧基。
12.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，而在其中R4代表氟原子、氯原子或硝基，α-β代表碳-碳雙鍵和R3代表氫原子。
13.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅲ)的基團，而在其中R5代表氫原子，α-β代表碳-碳單鍵和R3代表硝基氧基。
14.根據(jù)權利要求1的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R1代表三氟甲基。
15.根據(jù)權利要求1的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中R1代表三氟甲基;和R2代表通式(Ⅱ)的基團，而在其中R4代表氟原子、氯原子或硝基，α-β代表碳-碳雙鍵和R3代表氫原子。
16.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R2代表通式(Ⅱ)的基團，而在其中R4代表氟原子，α-β代表碳-碳單鍵和R3代表羥基。
17.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以使在所制備的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽中，R1代表三氟甲基;R2代表通式(Ⅱ)的基團，而其中R4代表氟原子，α-β代表碳-碳單鍵，R3代表羥基。
18.根據(jù)權利要求1的方法，其中的試劑和反應條件應如此選擇，以便制備3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-基硝酸鹽;3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(6-氟-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(6-硝基-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-氟-1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃-3-醇;或2，2-二甲基-4-(1-氧代異二氫氮雜茚-2-基)-6-三氟甲基磺?；?2H-1-苯并吡喃。
19.一種制備用于心血管疾病的治療和預防的組合物的方法，它包括將有效量的至少為一種的活性化合物與載體或稀釋劑相混合，其中的活性化合物是至少為一種的如權利要求1至18中的任一項權利要求所要求的通式(Ⅰ)化合物或其可作為藥物的鹽。
全文摘要
通式(I)的化合物(R
文檔編號C07D311/20GK1061970SQ9111108
公開日1992年6月17日 申請日期1991年10月24日 優(yōu)先權日1990年10月24日
發(fā)明者橋本俊彥, 增子英一, 小池博之, 佐田登志夫 申請人:三共株式會社