專利名稱：制備5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-磺酰胺類的水溶液方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺的方法，該方法是在堿水溶液中，使N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或其前體進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
芳基取代的5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺(Ⅰ)，
例如美國專利4，755，212中所描述的這類化合物，是用于選擇性控制農(nóng)作物中的雜草的有效除草劑。美國專利4，734，123建議，以N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺(Ⅱ)與適當(dāng)取代的1，3-二羰基化合物或其合成等價(jià)物的環(huán)化反應(yīng)，作為制備化合物(Ⅰ)的最終步驟，例如
因此，該環(huán)化反應(yīng)可以在酸性、中性或堿性條件下，在各種溶劑中進(jìn)行，可用的溶劑包括例如乙酸、乙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃。這類環(huán)化反應(yīng)遇到的困難包括，由于產(chǎn)物和原料分解及形成不希望有的異構(gòu)體(如下式的7-甲基異構(gòu)體)而使產(chǎn)率下降。
如果能發(fā)現(xiàn)一種對(duì)所要的5-甲基異構(gòu)體具有高度選擇性的高產(chǎn)率方法，則將具有重要意義。此外，用對(duì)環(huán)境無害的水代替易燃且有毒的有機(jī)溶劑也將是大大有利的。
本發(fā)明涉及一種制備下式的5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺的方法
其中X代表F、Cl、Br或C1-C4烷基;
Y代表F、Cl、Br或NO2;
Z代表H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
該方法的特征在于，在一種堿水溶液存在下，使下式的N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或4，4-二甲氧基丁-2-酮反應(yīng)，同時(shí)控制該混合物的pH在8.5至10.5之間。
其中X、Y和Z如前面所限定。
通過在8.5至10.5的pH下在水中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可得到高產(chǎn)率的所需5-甲基異構(gòu)體，而7-甲基異構(gòu)體的污染極小。
這里所用的術(shù)語“C1-C4烷基”和“C1-C4烷氧基”指最多四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，條件是所有取代基都彼此在空間上可共存。術(shù)語“在空間上可共存”用來表示取代基不受空間位阻的影響，因?yàn)榭臻g位阻這一術(shù)語在《簡明化學(xué)詞典》(“The Condensed Chemical Dictionary”，Reinhold Publishing Co.，N.Y.)1966年第七版第893頁中定義如下“空間位阻一種分子結(jié)構(gòu)特性，在該結(jié)構(gòu)中分子中各原子的空間排列方式使該分子與另一分子的某個(gè)特定反應(yīng)受阻或速度減慢”。
正如D.J.Cram和G.Hammond的《有機(jī)化學(xué)》(Organic Chemistry，McGraw-Hill Book Company，N.Y.)1964年第二版第215頁中所討論的，“在空間上可共存”可以進(jìn)一步定義為參與反應(yīng)的化合物的各取代基的物理整體不要求限制在不足以表現(xiàn)取代基的正常行為的體積內(nèi)。
優(yōu)選的“C1-C4烷基”和“C1-C4烷氧基”為-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3。最優(yōu)選的基團(tuán)為-CH3。
N-(3-((芳基氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺(Ⅱ)為已知化合物，在美國專利4，734，123中有描述。在這些原料中，X和Y優(yōu)選為F或Cl。最優(yōu)選的是X和Y都為F。Z優(yōu)選為H。
4-甲氧基-3-丁烯-2-酮是一種市場有售的化合物。此外，4-甲氧基-3-丁烯-2-酮也可由適當(dāng)?shù)那绑w就地生成。例如，在堿性條件下，4，4-二甲氧基丁酮消除甲醇生成4-甲氧基-3-丁烯-2-酮。
在水溶液環(huán)化反應(yīng)中，N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或4，4-二甲氧基丁-2-酮縮合。
原則上每種試劑需一當(dāng)量，而實(shí)際上優(yōu)選使用過量的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或4，4-二甲氧基丁-2-酮。一般采用1.1至1.5當(dāng)量的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或4，4-二甲氧基丁-2-酮，而優(yōu)選1.2當(dāng)量。
理論上，該反應(yīng)可在酸性、中性或堿性條件下進(jìn)行。但發(fā)現(xiàn)在堿水溶液條件下(即pH≥8.5)，該環(huán)化反應(yīng)對(duì)所要的5-甲基異構(gòu)體具有高度選擇性。此外，在pH≥11時(shí)，4-甲氧基-3-丁烯-2-酮迅速分解，而且所要的產(chǎn)物5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺易發(fā)生水解，也就是環(huán)化反應(yīng)的逆反應(yīng)。所以，為確保在水溶液反應(yīng)條件下所要的異構(gòu)體達(dá)到高產(chǎn)率，關(guān)鍵是要保持反應(yīng)的pH在8.5至10.5之間，比較優(yōu)選的是在8.5至9.5之間。反應(yīng)的pH可以通過在反應(yīng)進(jìn)行的過程中進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測和調(diào)節(jié)來控制，或者最好用緩沖液來控制。
可用于該反應(yīng)的合適水溶性堿包括堿金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。優(yōu)選堿金屬(特別是鈉)的氫氧化物和碳酸鹽及其混合物作為堿，而優(yōu)選碳酸鹽和碳酸氫鹽作為緩沖劑。實(shí)際發(fā)生的環(huán)化反應(yīng)是以堿催化的，并且堿的用量并不關(guān)鍵，這一縮合反應(yīng)通常采用0.2至1.0當(dāng)量的堿。由于N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺(Ⅱ)原料的相對(duì)酸性，因此首先需要額外當(dāng)量的堿將其中和。
在一個(gè)典型的反應(yīng)中，加入一當(dāng)量的NaOH中和原料，再加入約0.2當(dāng)量的Na2CO3催化環(huán)化反應(yīng)。Na2CO3也起到緩沖反應(yīng)介質(zhì)的作用。如果就地生成活潑的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮，例如由4，4-二甲氧基丁酮與苛性堿反應(yīng)生成，則通常不需要額外的NaOH，因?yàn)樵摲磻?yīng)是以堿催化的。
環(huán)化反應(yīng)通常在室溫至90℃，最好在60至80℃下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)可在鹽水及水中進(jìn)行。實(shí)際上，可以從鹽水中制備出N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺粗品，利用該粗品在所述鹽水中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，這樣做常常是很方便的。在此方法，5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺的制備由5-氨基-3-巰基-1，2，4-三唑開始分三步進(jìn)行(a)氯氧化形成5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑;
(b)與取代苯胺偶聯(lián)制得N-(3-((芳基氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺;
(c)環(huán)化生成所要的產(chǎn)物。
對(duì)其中的芳基為2，6-二氟苯基(即X和Y為F，Z為H)的化合物來說，這是一種特別優(yōu)選的方法。
每個(gè)步驟都可在不分離中間產(chǎn)物的情況下在水中進(jìn)行。
在該方法的一個(gè)典型實(shí)例中，N-(3-(((2，6-二氟苯基)氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺以中性化合物和單鈉鹽的混合物形式存在于鹽水中。在將這一混合物準(zhǔn)備用于環(huán)化反應(yīng)時(shí)，向上調(diào)整pH達(dá)到形成單鈉鹽和二鈉鹽的條件。例如，可以用Na2CO3將pH調(diào)至約9.0。然后加入1.2當(dāng)量的二甲氧基丁烷或甲氧基丁烯酮開始進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，并保持溫度為60℃直到轉(zhuǎn)化完全。單鈉鹽形式的產(chǎn)物不溶于鹽水，因而在反應(yīng)過程中沉淀出來?？赏ㄟ^過濾分離固體單鈉鹽來進(jìn)行純化。大部分雜質(zhì)都被排除在濾液和洗滌液中。轉(zhuǎn)化成中性產(chǎn)物時(shí)，最有利的做法是將單鈉鹽溶于熱水中，緩慢酸化而生成結(jié)晶狀沉淀物。用乙酸進(jìn)行酸化已證明很容易控制，它形成乙酸鹽緩沖液而防止了產(chǎn)物的酸水解。
提供下列實(shí)例來說明本發(fā)明，但不應(yīng)誤認(rèn)為是限制本發(fā)明。
用下列體系中的一種或另一種來進(jìn)行高壓液相色譜(HPLC)(a)一臺(tái)色譜儀，其組成為Hitachi L6200泵、Kratos Spectroflow 757可變波長檢測器(214nm)、Spectra Physics SP 4290積分儀、以及帶有一個(gè)20微升進(jìn)樣環(huán)管和一個(gè)Jones Chromatography(Littleton Co.)Apex Octyl5微升25厘米×4.6毫米反相柱的Rheodyne 7125注射器。色譜柱用8%(體積)乙腈和0.1%(體積)H3PO4水溶液以1.8毫升/分洗脫;或(b)一臺(tái)Hewlett Packard 1090液相色譜儀，它帶有214m紫外檢測、5微升注射環(huán)管和25厘米Jones C-8柱，色譜柱用19%(體積)乙腈和0.1%(體積)H3PO4水溶液以1.8毫升/分洗脫。
實(shí)例1 用二甲氧基丁酮和Na2CO3進(jìn)行環(huán)化
將N-(3-(((2，6-二氟苯基)氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺(2克，7.3毫摩爾)懸浮于15毫升水中，并與1.2克(10.9毫摩爾)Na2CO3混合。將該漿狀液加熱至50℃，加入1.44克(10.9毫摩爾)4，4-二甲氧基丁-2-酮。5小時(shí)后，通過HPLC分析判斷反應(yīng)已完全，過濾出固體產(chǎn)物并用水洗滌。在室溫下將濕濾餅溶于水中，并用18%HCl酸化至pH達(dá)到4左右。攪拌所得漿狀物20小時(shí)，過濾回收產(chǎn)物并干燥，得到1.82克白色固體，其中5-甲基/7-甲基異構(gòu)體的比率大于100。
實(shí)例2 用二甲氧基丁酮和Na2CO3/NaOH進(jìn)行環(huán)化將N-(3-(((2，6-二氟苯基)氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺(27.5克，0.1摩爾)溶于100毫升1N NaOH溶液(0.1摩爾)中，并與5.3克(0.05摩爾)Na2CO3混合，將該混合物加熱至70℃。加入二甲氧基丁酮(19.8克，0.15摩爾)，將該混合物于70℃下攪拌1小時(shí)。將該漿狀物冷卻并過濾，濾餅用100毫升水洗滌并干燥，得到30.3克(產(chǎn)率為86%)干燥的單鈉鹽，其中5-甲基/7-甲基異構(gòu)體的比率為46。
實(shí)例3 用二甲氧基丁酮和Na2CO3/NaOH進(jìn)行環(huán)化將N-(3-(((2，6-二氟苯基)氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺單水合物(14.6克，0.05摩爾)，與50毫升1N NaOH(0.05摩爾)和5.2克(0.05摩爾)Na2CO3在50毫升水中的溶液混合，將該混合物加熱至80℃，得到澄清的溶液。加入9.7克(0.075摩爾)4，4-二甲氧基丁-2-酮開始環(huán)化反應(yīng)。反應(yīng)維持在80℃進(jìn)行，并用HPLC進(jìn)行監(jiān)測。大約10分鐘后，產(chǎn)物以燕麥粥樣的稠度迅速沉淀出來。75分鐘后反應(yīng)完全，5-甲基/7-甲基異構(gòu)體的比率為36。將反應(yīng)混合物冷卻到3℃，真空過濾回收單鈉鹽。濾餅用30毫升冰水洗滌，然后再懸浮于100毫升水中。將該懸浮液加熱至90℃，得到澄清的溶液，用30分鐘滴加4.5克乙酸在25毫升水中的溶液進(jìn)行酸化。將所得漿狀物冷卻至3℃并真空過濾。產(chǎn)物用50毫升冰水洗滌，再用50毫升甲醇洗滌。真空干燥后產(chǎn)物重14.2克(產(chǎn)率為87%)，利用HPLC面積百分比分析計(jì)算出其純度為99.8%。
實(shí)例4 用二甲氧基丁酮和Na2CO3/NaOH在鹽水中進(jìn)行環(huán)化在裝配有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和滴液漏斗的500毫升三頸瓶中，使N-(3-(((2，6-二氟苯基)氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺(27.5克，0.1摩爾)在77克水中的漿狀物與100毫升1N NaOH溶液(0.1摩爾)和35克NaCl混合。向反應(yīng)混合物中加入碳酸鈉(2.1克，0.02摩爾)并將燒瓶加熱至60℃。加入4，4-二甲氧基丁-2-酮(95%，16克，0.12摩爾)，將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌7小時(shí)。這段時(shí)間過后，所有原料均已消耗完。冷卻后反應(yīng)混合物的5-甲基/7-甲基異構(gòu)體的比率大約為42。濾出白色沉淀物，濾餅用100毫升20%NaCl溶液洗滌。在80℃下將濕濾餅在水中再打漿，并滴加1N HCl(100毫升，0.1摩爾)將其中和。將該混合物冷卻至0-10℃，過濾分離出白色固體產(chǎn)物，于90℃下真空干燥至恒重。所得產(chǎn)物的產(chǎn)率為91%(35.4克)。
實(shí)例5 在不分離中間產(chǎn)物的情況下由5-氨基-3-巰基-1，2，4-三唑制備5-甲基-N-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺
在裝配有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗和氯氣鼓入管的500毫升三頸瓶中，裝入5-氨基-3-巰基-1，2，4-三唑(23.5克，0.2摩爾)和160毫升6.25N HCl(1.0摩爾)。在保持反應(yīng)溫度在20至30℃之間的同時(shí)，用10分鐘時(shí)間滴加12克(0.105摩爾)30%H2O2。加完后，將反應(yīng)物短暫溫?zé)嶂?0℃，然后用冰/乙醇浴冷卻至0℃。在0℃下用2小時(shí)向反應(yīng)物中鼓入氯(39克，0.56摩爾)，在反應(yīng)接近結(jié)束時(shí)加入60毫升去離子水以保持漿狀物可以攪拌。利用HPLC確認(rèn)已完全轉(zhuǎn)化為磺酰氯后，加入3克Na2S2O5以還原任何過量的氯。
將5-氨基-3-氯磺?；?1，2，4-三唑反應(yīng)混合物一次全部加入到310克(2.4摩爾)濕的2，6-二氟苯胺中，反應(yīng)放熱至約45℃。20分鐘后偶聯(lián)反應(yīng)完全。反應(yīng)物用176克(2.2摩爾)50%NaOH中和，使pH為6.0。用水蒸汽蒸餾法回收2，6-二氟苯胺，用迪安-斯達(dá)克榻分水器作接收器，使餾出液中的水相連續(xù)地返回蒸餾瓶?；厥盏?83.5克2，6-二氟苯胺后，得到的漿狀物中含有N-(3-(((2，6-二氟苯基)氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺，其中只殘留有痕量的苯胺。將該漿狀物冷卻至60℃準(zhǔn)備用于環(huán)化反應(yīng)。
加入10.6克Na2CO3將漿狀物的pH由5.3調(diào)至9.2。加熱至60℃并加入34克(0.25摩爾)95%二甲氧基丁酮，從而開始環(huán)化反應(yīng)。反應(yīng)溫度保持在60℃4小時(shí)，在此期間沉淀出產(chǎn)物。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至20℃并真空過濾。濾餅用200毫升20%NaCl鹽水洗滌，并在300毫升水中再打漿。加熱至90℃后，用1小時(shí)時(shí)間滴加100毫升2N HCl將漿狀物酸化。冷卻至室溫后，真空過濾收集固體產(chǎn)物，并用約200毫升水洗滌。在100℃下真空干燥后得到53.3克5-甲基-N-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰胺。
權(quán)利要求
1.一種制備下式的5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-磺酰胺的方法
其中X代表F、Cl、Br或C1-C4烷基；Y代表F、Cl、Br或NO2；Z代表H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；該方法的特征在于，在一種堿水溶液存在下，使下式的N-(3-((芳基氨基)磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或4，4-二甲氧基丁-2-酮反應(yīng)，同時(shí)控制該混合物的pH在8.5至10.5之間。
其中X、Y和Z如前所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X和Y代表F，Z代表H。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中堿為一種堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或其混合物。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中pH控制在8.5至9.5之間。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)混合物的pH使用緩沖劑來控制。
6.權(quán)利要求5的方法，其中緩沖劑為一種堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
7.權(quán)利要求1的方法，其中N-(3-((芳基氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺是在水溶液介質(zhì)中使取代苯胺與5-氨基-3-氯磺?；?1，2，4-三唑偶聯(lián)來制備的。
8.權(quán)利要求7的方法，其中取代苯胺為2，6-二氟苯胺。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中不經(jīng)分離而在鹽水中使用從該鹽水中制備出的N-(3-((芳基氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺。
全文摘要
在堿水溶液存在下，使N-(3-((芳基氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮或其合成等價(jià)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，制備出5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑并(1，5-a)嘧啶-2-磺酰胺。將該縮合反應(yīng)的pH控制在8.5至10.5之間，可大大減少副產(chǎn)物的形成。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1051561SQ90108909
公開日1991年5月22日 申請(qǐng)日期1990年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月6日
發(fā)明者金基瓊, 理查德·C·克勞斯, 喬恩·A·厄爾維克 申請(qǐng)人:唐艾蘭科公司