一類光學純手性環(huán)狀n,n-縮醛的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類光學純手性環(huán)狀N,N-縮醛的合成方法，以手性Br?nsted酸或者手性雙噁唑啉/金屬鹽作為催化劑，在有或沒有分子篩存在的條件下，N取代基脂肪二胺與鄰甲?；郊姿狨グl(fā)生串聯(lián)不對稱亞胺縮合-加成-酰胺化反應，合成目標化合物。反應產(chǎn)率高，對映選擇性好，條件溫和，操作簡單，環(huán)境友好。同時底物具有適應范圍廣的特點，適用于各類取代的鄰甲酰基苯甲酸酯類化合物和各種鏈取代和鏈長的脂肪二胺和芳香二胺，非常適合于醫(yī)藥及其中間體的合成。
【專利說明】一類光學純手性環(huán)狀N, N-縮醛的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學催化領域，具體地說，涉及不對稱催化法合成一類光學純手性環(huán) 狀N，N-縮醛的合成方法

【背景技術】
[0002] 氮雜環(huán)手性化合物是藥物分子和天然產(chǎn)物的重要組成部分，其中N，N_縮醛 以其獨特的結構廣泛存在于海洋和陸生天然產(chǎn)物生物堿中和藥物小分子中，這一類 化合物往往具有較好的生物活性[(a) Zhang, M. ;Huang, X. ;Shen, L. ;Qin, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6013. (b) Zi, ff. ；Xie, ff. ；Ma, D. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9126. (c) Horning, B. D. ；MacMillan D. ff. C. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 6442. (d)ffang, Q. Z.； Liang, J. Y. ；Feng, X. Chin. Chem. Lett. 2010, 21, 596. (e) Snider, B. B. ；Zeng, H. Org. Lett. 2000, 2, 4103. (f) Shao, C.-L. ；Xu, R.-F. ；ffei, M.-Y. ；She, Z.-G. ；ffang, C.-Y. J. Nat. Prod. 2013, 76, 779. (g) Sharma, M. ；Chauhan, K. ；Shivahare, R. ；Vishwakarma, P.； Suthar, M. K. ；Sharma, A. ；Gupta, S. ；Saxena, J. K. ；Lal, J. ；Chandra, P. ；Kumar B.； Chauhan, P. M. S. J. Med. Chem. 2013, 56, 4374.]。分子內(nèi)不對稱 N, N-縮醛化反應作為一 種能夠高效構建N，N-縮醛的有機反應，在藥物分子合成中具有極其重要的地位和廣泛 的應用[(a) Chinigo, G. M. ；Paige, M. ；Grindrod, S. ；Hamel, E. ；Dakshanamurthy, S.； Chruszcz,M. ;Minor，W. ;Brown，M.L. J. Med. Chem. 2008, 51, 4620·]。例如近年來報道的分 子內(nèi)不對稱N, N-縮醒化反應可以用手性Breiisteci酸作為催化劑，但是成功的例子僅僅限于 鄰氨基苯甲酰胺及其衍生物作為底物[(a)Cheng，X. ;Vellalath，S. ;Goddard，R. ;List，B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15786. (b) Rueping, M. ；Antonchick, A. P. ；Sugiono, E.； Grenader, K. , Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 908-910. (c) Cheng, D. -J. ；Tian, Y.； Tian, S. -K. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 995.]。同時，僅僅有一例是通過手性噁唑啉和 金屬組成 Lewis 酸直接催化合成[Prakash, M. ;Kesavan, V. Org. Lett. 2012, 14, 1896.]， 但是底物也是僅限于鄰氨基苯甲酰胺作為底物。文獻檢索發(fā)現(xiàn)，迄今為止，脂肪二胺作 為底物的分子內(nèi)不對稱N，N_縮醛化僅僅只有兩例報道[(a)Katritzky，A.R. ;He，H.-Y.; Verma，A. K. Tetrahedron: Asymmetry2002，13,933-938· (b) Yamada，S. ;Takahashi，Υ· Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5395.]，且都是通過在脂肪二胺的結構中引入手性輔助基 團，計量不對稱反應生成手性環(huán)狀N，N-縮醛產(chǎn)物。而通過直接催化的不對稱N，N-縮 醛化反應來合成該類化合物的例子尚未見報道。據(jù)報道，異吲哚酮結構的環(huán)狀N，N-縮 醒具有抗炎（anti-inflammatory)、抗痙攣（spasmolytic)、止咳（antitussive)、抗 風濕（rheumatism)、鎮(zhèn)痛（analgesic)、鎮(zhèn)靜（sedative)、降血壓（blood pressure lowering)等廣泛的生物活性[(a)Geigy，J. ;R.Neth.Appl. 6, 613, 264, 1967 ;Chem. Abstr. 1967, 67, 82204q. (b)Graf, ff. Swiss 481, 123, 1969 ；Chem. Abstr. 1970, 72, 100709t. (c) Graf, W. Swiss 481，124, 1969 ;Chem.Abstr. 1970, 72, 100710m.];也是一種很好的抗 HIV病毒的化合物，并且抗HIV的活性取決于N, N-縮醛手性中心的構型[Mertens, A.; Zilch, H. ；Koenig, B. ；Schaefer, ff. ；Poll, T. ；Kampe, ff. ；Seidel, H. ；Leser, U.； Leinert, H. J. Med. Chem. 1993, 36, 2526.]。而且，具有異吲哚酮結構的環(huán)狀N, N-縮 醒還是很重要的藥物先導化合物[(a) Nielsen, T. E. ;Quement, S. L. ;Meldal, M. Org. Lett. 2005, 7, 3601. (b)Mizutani, N. ；Chiou, ff.-H. ；0jima, I. Org. Lett. 2002, 4, 4575. (c) Vink, M. K. S. ；Schortinghuis, C. A. ；Mackova-Zabel inska ja, A. ；Fechter, M.； Pochlauer, P. ；Casteli jns, A. M. C. F. ；van Maarseveen, J. H. ；Hiemstra, H. ；Griengl, H.； Schoemaker, Η. E. ;Rutjes, F. P. J. T. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 483.]。以前光學純異口引 哚-5-酮結構的環(huán)狀N，N-縮醛都是通過計量不對稱合成方法獲得，迄今為止，還沒有應用 不對稱催化法獲得光學純異吲哚酮結構的環(huán)狀N，N-縮醛的報道，為此我們發(fā)明了一種高 效的催化不對稱合成制備光學純異吲哚酮結構的環(huán)狀N，N-縮醛的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種高效的不對稱催化合成手性環(huán)狀N，N-縮醛的方法。
[0004] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0005] -類光學純手性環(huán)狀N，N_縮醛的合成方法，包括以下步驟：在有或者沒有 3A、4 A或者5 A分子篩存在的條件下,反應溫度為-85-100°C的有機溶劑中，以鄰甲?；?苯甲酸酯和N-取代的脂肪二胺為原料，以手性Breasted酸催化劑或者手性tl惡唑啉/金屬鹽 作為催化劑進行縮合反應，生成亞胺后發(fā)生分子內(nèi)N原子對亞胺加成同時酰胺化的串聯(lián)反 應，反應5分鐘到72小時后，分離得到產(chǎn)物，所述的鄰甲?；郊姿狨?、N-取代的脂肪二胺 和手性催化劑的摩爾比為I :1. 2-2 :0. 02-0. 2 ;
[0006] 所合成的光學純環(huán)狀N, N-縮醛化合物具有如下結構通式：
[0007]

【權利要求】
1. 一類光學純手性環(huán)狀N，N-縮醛的合成方法，其特征在于包括以下步驟：在有或者沒 有3A、4A或者5A分子篩存在的條件下，反應溫度為-85-KKTC的有機溶劑中，以鄰甲酰 基苯甲酸酯和N-取代的脂肪二胺為原料，以手性Bramuxl酸催化劑或者手性噁唑啉/金屬 鹽作為催化劑進行縮合反應，生成亞胺后發(fā)生分子內(nèi)N原子對亞胺加成同時酰胺化的串聯(lián) 反應，反應5分鐘到72小時后，分離得到產(chǎn)物，所述的鄰甲?；郊姿狨?、N-取代的脂肪二 胺和手性催化劑的摩爾比為I:1. 2-2 :0. 02-0. 2 ; 所合成的光學純環(huán)狀N，N-縮醛化合物具有如下結構通式：
結構式中η= 0,1，2,3,4時，化合物分別代表1-取代-2, 3-二氫-IH-咪唑 [2,Ι-a]并異吲哚-5-酮、1-取代-1，3, 4,IOb-四氫嘧啶[2,Ι-a]異吲哚-6 (2Η)-酮 化合物、1-取代_2,3,4,5-四氫-1!1-[1，3]二氮卓[2，1-&]異吲哚-7(11紐)-酮、1-取 代-1，3, 4, 5, 6, 12b-六氫-[1，3]二氮雜辛環(huán)烷[2,Ι-a]異吲哚-8 (2H)-酮、1-取 代-2, 3, 4, 5, 6, 7-八氫-IH-[1，3]二氮雜壬環(huán)烷[2,Ι-a]異吲哚-9 (13bH)_ 酮；R1 選自H、 C1-C16烷基、C2-C16烯基、C2-C16炔基、C3-C16環(huán)烷基、C3-C16環(huán)烯基、C3-C16環(huán)炔基、 C2-C16羰基、芳基、芳香雜環(huán)
X代芐基； R2、R3、R4、R5 選自H、F、Cl、Br、I、C1-C16 烷基、C1-C16 烷氧基、C2-C16 烯基、C2-C16 炔 基、C3-C16環(huán)烷基、C3-C16環(huán)烯基、C3-C16環(huán)炔基、C2-C16氰基、勵2、0?3、50占、醛基、羥基、 羧基、氨基、酰胺基、芳基、芳香雜環(huán)、
X代芐基； R6、R7、R8、R9 選自H、C1-C16 烷基、C2-C16 烯基、C2-C16 炔基、C3-C16 環(huán)烷基、C3-C16 環(huán)稀基、C3-C16環(huán)塊基、氧燒撰基、氛基
1?代節(jié)基； Rici選自H、C1-C16烷基、C3-C16烯基、C3-C16炔基、C3-C16環(huán)烷基、C3-C16環(huán)烯基、 C3-C16環(huán)炔基、芳基、芳香雜?
僅代芐基； 其中R11、R12、R13、R14、R15 選自H、C1-C16 烷基、C2-C16 烯基、C2-C16 炔基、C3-C16 環(huán) 烷基、C3-C16環(huán)烯基、C3-C16環(huán)炔基、氰基、N02、CF3、SO3H、醛基、羥基、羧基、氨基、芳雜環(huán)、 芳基或共軛芳環(huán)，所述的芳基為取代苯基，所述的共軛芳環(huán)為菲基和蒽基；所述的芳雜環(huán)為 C5-C10的含氮、硫、氧原子的雜環(huán)基團； R5 \^COORie 所述的鄰?；郊姿狨サ慕Y構為R16為任意選自C1-C16全氟烷基、 R3% r，, C1-C16烷基、C2-C16烯基、C2-C16炔基、C3-C16環(huán)烷基、C3-C16環(huán)烯基、C3-C16環(huán)炔基、芳 雜環(huán)、芳基或共軛芳環(huán)，所述的芳基取代苯基，所述的共軛芳環(huán)為菲基和蒽基； r11 所述的芳雜環(huán)選自C5-C10的含氮、硫、氧原子的雜環(huán)基團；所述N-取代脂肪二胺結構式為：
10 其中η= 0，1，2,3,4 ; 所述的手性催化劑結構選自：

所用的金屬鹽為：Sc(OTf) 3,Yb(OTf) 3,La(OTf) 3,Y(OTf) 3,Cu(OTf) 2 或Zn(OTf) 2 ; 其中R17選自H、C1-C16烷基、三（C1-C16烷基）硅基或三芳硅基；R18為任意選自H、F、 (：1、81*、1、(：1-(：16烷基、三（(：1-(：16烷基）硅基或三芳硅基；1?19為任意選自0!1、順 2、順5021?2°、 NHPO(R2q)、NHPO(OR2q)，其中R2tl 為任意選自H、C1-C16 全氟烷基、C1-C16 烷基、C2-C16 烯 基、C2-C16炔基、C3-C16環(huán)烷基、C3-C16環(huán)烯基、C3-C16環(huán)炔基、芳雜環(huán)、芳基或共軛芳環(huán)， R14 ^13-LP1S 所述的芳基為xOC取代苯基，所述的共軛芳環(huán)為菲基和蒽基；所述的芳雜環(huán)為C5-C10 R11 的含氮、硫、氧原子的雜環(huán)基團；R21為選自、C1-C16全氟烷基、C1-C16烷基、C2-C16烯基、C2-C16炔基、C3-C16環(huán)烷基、C3-C16環(huán)烯基、C3-C16環(huán)炔基、芳雜環(huán)、芳基或共軛芳環(huán)，所述 R14 r13IlR15 的芳基為IQC取代苯基，所述的共軛芳環(huán)為菲基和蒽基；所述的芳雜環(huán)為C5-C10的 R11 含氮、硫、氧原子的雜環(huán)基團。
2. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有機溶劑是苯、甲苯、二甲苯、二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、正己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、乙醚、環(huán)己烷、正庚烷、正戊烷、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或乙腈，溶 劑是其中的一種或者是兩種或兩種以上的混合溶劑。
3. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所得到的產(chǎn)物通過重結晶、柱層析、薄 層層析或減壓蒸餾加以分離。
4. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的鄰甲?；郊姿狨ァ-取代的脂 肪二胺和手性催化劑的摩爾比為I:1. 2-2 :0. 02-0. 2。
5. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所得到的產(chǎn)物的構型為R或S。
【文檔編號】C07D487/04GK104311559SQ201410461487
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權日:2014年9月12日
【發(fā)明者】邱立勤, 何宇偉, 程楚瑜 申請人:中山大學