一種甘草酸單銨化合物及含甘草酸單銨的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種甘草酸單銨化合物及含甘草酸單銨化合物的藥物組合物。本發(fā)明所述的甘草酸單銨化合物為晶體，其分子式為C42H65NO16·2H2O，用粉末X-射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。本發(fā)明所提供的藥物組合物含有本發(fā)明的甘草酸單銨化合物、鹽酸半胱氨酸和藥學(xué)上可接受的輔料，優(yōu)選組成按重量份計，包括甘草酸單銨1～200份、鹽酸半胱氨酸1～200份、氯化鈉1～1000份、無水亞硫酸鈉1～200份和依地酸二鈉1～100份。本發(fā)明的甘草酸單銨化合物在水中具有較好的溶解度，溶解速率快，復(fù)溶性好，使用方便，大大提高了患者用藥安全。
【專利說明】一種甘草酸單銨化合物及含甘草酸單銨的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種甘草酸單銨化合物及含甘草酸單銨的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]肝炎是一種常見病和多發(fā)病，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國肝炎患者和病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0%。其中以病毒性肝炎為主，病毒性肝炎從類型上可分為:急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎和膽型肝炎。慢性肝炎又可為遷延性肝炎和活動性肝炎兩類:
[0003](I)遷延性肝炎:無黃疸型肝炎病程遷延超過半年，即為遷延性肝炎。病程較輕，有輕度乏力及消化道癥狀，肝區(qū)隱痛，輕者腫大，肝功能輕度異?；蚍磸?fù)波動。遷延性肝炎可持續(xù)數(shù)月到數(shù)年，經(jīng)適當(dāng)治療，大多可以恢復(fù)健康。
[0004](2)活動性肝炎:肝炎癥狀明顯，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，乏力，消化道癥狀明顯，有肝病面容，黃疸，肝腫大，中度硬度，脾腫大，可有肝掌，蜘蛛痣等。肝功能試驗，血清谷丙氨酶活動性持續(xù)或反復(fù)升高，球蛋白增高，白蛋白減少，可伴有肝外多系統(tǒng)損害，如關(guān)節(jié)炎、腎炎、皮疹等。
[0005]目前雖然治療肝病的藥物有許多，但由于肝病的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，多為改善肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增強(qiáng)肝臟的解毒能力等功能的藥物。
[0006]國內(nèi)市場上有一種名為強(qiáng)力寧注射液的護(hù)肝藥品，其于1950年在日本首次組方，該成分為:甘草酸單銨、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸，具有保護(hù)肝細(xì)胞、恢復(fù)肝功能的作用。其一般為小容量注射劑，可加 葡萄糖進(jìn)行滴注，由于無法解決大容量注射劑(大輸液)不穩(wěn)定的問題。
[0007]申請?zhí)枮?01010113018.4的中國專利申請公開了一種復(fù)方甘草酸單銨S藥物組合物及其大容量注射劑制備方法。所述組合物為復(fù)方甘草酸單銨S氯化鈉注射液，其組成為:甘草酸單銨S40-160g，鹽酸半胱氨酸30-120g，甘氨酸400_1600g，無水亞硫酸鈉40-160g，檸檬酸鈉4-16g，氯化鈉900-1800g，氫氧化鈉適量，注射用水加至100-200L。
[0008]申請?zhí)枮?3157562.5的中國專利申請公開了一種治肝病的藥物組合物、其制備方法及其用途。所述的治肝病的藥物組合物包括如下組分及配比為原料制成的藥劑:甘草酸單銨I~200份、L-鹽酸半胱氨酸I~200份，及氯化鈉、無水亞硫酸鈉和乙二胺四醋酸二鈉中的一種或兩種以上的混合，其中氯化鈉I~1000份，無水亞硫酸鈉I~200份，乙二胺四醋酸二鈉I~100份；還公開了治肝病的藥物組合物為復(fù)方制劑，可用于抗肝中毒，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、恢復(fù)肝細(xì)胞功能；主要用于制備治療慢性遷延性肝炎，慢性活動性肝炎等疾病的藥物。
[0009]然而，現(xiàn)有技術(shù)中的制劑中采用的甘草酸單銨的水溶性較差，僅溶于熱水，較難溶于熱水。為了找到一種性能更為優(yōu)良的甘草酸單銨化合物，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]本發(fā)明的第一目的在于提供一種甘草酸單銨化合物，所述的甘草酸單銨化合物在水中的溶解度較高，在水中的溶解速率較快。
[0011]本發(fā)明的第二目的在于提供上述甘草酸單銨化合物的制備方法。
[0012]本發(fā)明的第三目的在于提供含有上述甘草酸單銨化合物的藥物組合物。
[0013]為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0014]一種甘草酸單銨化合物，所述甘草酸單銨化合物為晶體，其分子式為C42H65NO16.2H20，所述甘草酸單銨化合物用粉末X-射線衍射測定法測定，以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
[0015]同一種原料藥，不同的固態(tài)內(nèi)部分子排列結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其晶格能不同，晶格能的大小差異反映了晶格對分子的束縛力的大小不同，這意味著化合物處于不同晶型時的物理性能也不同，如化合物處于不同晶型時的溶解速率、穩(wěn)定性、溶解度也各有差異，所以不同晶型的同一化合物可以有不同的表觀溶解度和溶解速率，這對提高難溶性化合物的溶解性能有重大的意義。
[0016]本發(fā)明提供了一種全新的甘草酸單銨化合物，該甘草酸單銨化合物具有全新的固體內(nèi)部分子排列結(jié)構(gòu)，與現(xiàn)有技術(shù)的甘草酸單銨相比，晶格對本發(fā)明提供的甘草酸單銨分子的束縛力減弱，甘草酸單銨分子更易從晶格中掙脫出來進(jìn)入溶劑中，本發(fā)明提供的甘草酸單銨化合物具有更大的溶解度。發(fā)明人通過溶解性能試驗，結(jié)果表明本發(fā)明所提供的甘草酸單銨化合物相對于現(xiàn)有技術(shù)中的甘草酸單銨，在水中的溶解度更大，溶解速率更快，具有更好的溶解性能。
[0017]同時通過藥動 學(xué)試驗表明本發(fā)明的甘草酸單銨試驗藥品的血藥濃度峰值高于現(xiàn)有技術(shù)的甘草酸單銨對照藥品，且血藥濃度曲線更加緩和，表明其生物利用度高。而緩和的曲線使得藥效得以長效發(fā)揮。
[0018]為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0019]一種所述甘草酸單銨化合物的制備方法，該方法為:
[0020]取甘草酸單銨原料藥，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:6~10ml，再加入活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液；于45~50°C條件下回流2~3h，降溫至30~40°C，保溫，并在攪拌條件下滴加氯仿，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌20~30min，停止攪拌，降溫至O~5°C，在該溫度下靜置2~6小時，過濾，用乙醇洗滌，減壓干燥，即得。
[0021]本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)的試驗，以市售的甘草酸單銨(C42H65NO16.2H20)原料藥為原料，不斷改變包括壓力、溫度、溶劑、pH、反溶劑等試驗條件，最終得到一種全新的甘草酸單銨化合物，其X-RD譜圖表明，本發(fā)明提供的甘草酸單銨化合物的固體內(nèi)部分子排列結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)中的甘草酸單銨不同。
[0022]本發(fā)明的制備方法中，其中，所述混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:3~5。
[0023]所述氯仿與混合溶劑的體積比為3~7:1。
[0024]所述攪拌的速率為25~30r/min。
[0025]本發(fā)明中，所述的甘草酸單銨為市售的甘草酸單銨鹽S原料藥，其分子式為C42H65NO16.2H20。[0026]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有本發(fā)明所述的甘草酸單銨化合物、鹽酸半胱氨酸和藥學(xué)上可接受的輔料。
[0027]本發(fā)明通過改變甘草酸單銨化合物的固體內(nèi)部分子排列結(jié)構(gòu)，得到的甘草酸單銨化合物具有更好的溶解性能，溶解速率快，以該甘草酸單銨化合物制成的藥物組合物在水中更易溶解，并且溶解度更大，這既有利于組合物進(jìn)行配伍，又有利于甘草酸單銨在患者體內(nèi)的溶出和吸收，提高了甘草酸單銨的生物利用度。
[0028]本發(fā)明的藥物組合物中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為氯化鈉、無水亞硫酸鈉或依地酸二鈉中一種或幾種的混合。
[0029]所述的藥物組合物按重量份計，包括甘草酸單銨I~200份、鹽酸半胱氨酸I~200份、氯化鈉I~1000份、無水亞硫酸鈉I~200份和依地酸二鈉I~100份；
[0030]優(yōu)選，甘草酸單銨I~100份、鹽酸半胱氨酸I~50份、氯化鈉400~1000份、無水亞硫酸鈉I~50份和依地酸二鈉I~20份；
[0031]更優(yōu)選，甘草酸單銨10~80份、鹽酸半胱氨酸20~40份、氯化鈉600~900份、無水亞硫酸鈉I~50份和依地酸二鈉I~20份；
[0032]最優(yōu)選，甘草酸單銨60份、鹽酸半胱氨酸30份、氯化鈉850份、無水亞硫酸鈉30份和依地酸二鈉3份。
[0033]本發(fā)明所述的藥物組合物可制備成藥學(xué)上可接受的劑型，本發(fā)明優(yōu)選為大容量注射劑、小容量注射劑或凍干粉針劑，更優(yōu)選大容量注射劑。
[0034]本發(fā)明所述藥物組合物的各種劑型可以參考現(xiàn)有技術(shù)類似劑型進(jìn)行制備，而無需本領(lǐng)域技術(shù)人員付出更多的創(chuàng)造`性勞動，即可得到本發(fā)明所述藥物組合物的各種劑型。
[0035]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的甘草酸單銨及其藥物組合物具有如下優(yōu)點:
[0036]( I)本發(fā)明的甘草酸單銨化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，復(fù)溶性好；
[0037](2)本發(fā)明的甘草酸單銨藥物組合物復(fù)溶性好，溶解速率快，使用方便，大大提高了患者用藥安全；
[0038](3)本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶形式的甘草酸單銨具有更加緩和的血藥濃度曲線，生物利用度得以顯著提高。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0039]圖1為本發(fā)明實施例1制備的甘草酸單銨化合物的X-粉末衍射譜圖；
[0040]圖2為本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)的甘草酸單銨的血藥濃度曲線。
【具體實施方式】
[0041]下面用實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好地了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
[0042]實施例1、甘草酸單銨化合物的制備
[0043]取甘草酸單銨(C42H65NO16.2H20)原料藥50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，其中甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:6ml，混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:3，再加入0.1Og活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液。于45°C條件下回流2h，降溫至30°C，保溫，并在攪拌速率25r/min的條件下滴加氯仿，所述氯仿與混合溶劑的體積比為3:1，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌20min，然后停止攪拌，降溫至0°C，在該溫度下靜置2小時，過濾，用乙醇洗滌三次，減壓干燥3h，即得。
[0044]得到的甘草酸單銨使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射譜圖如圖1所
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[0045]實施例2、甘草酸單銨化合物的制備
[0046]取甘草酸單銨(C42H65NO16.2H20)原料藥50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，其中甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:10ml，混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:5，再加入0.1Og活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液。于50°C條件下回流3h，降溫至40°C，保溫，并在攪拌速率30r/min的條件下滴加氯仿，所述氯仿與混合溶劑的體積比為7:1，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌30min，然后停止攪拌，降溫至5°C，在該溫度下靜置6小時，過濾，用乙醇洗滌三次，減壓干燥3h，即得。
[0047]得到的甘草酸單銨使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1—致。
[0048]實施例3、甘草酸單銨化合物的制備
[0049]取甘草酸單銨(C42H65NO16.2Η20)原料藥50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，其中甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:8ml，混合溶劑中N，N- 二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:4，再加入0.1Og活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液。于47°C條件下回流2.5h，降溫至34°C，保溫，并在攪拌速率28r/min的條件下滴加氯仿，所述氯仿與混合溶劑的體積比為5:1，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌25min，然后停止攪拌，降溫至2°C，在該溫度下靜置3小`時，過濾，用乙醇洗滌三次，減壓干燥3h，即得。
[0050]得到的甘草酸單銨使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1—致。
[0051]實施例4、甘草酸單銨化合物的制備
[0052]取甘草酸單銨(C42H65NO16.2Η20)原料藥50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，其中甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:7ml，混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:4.5，再加入0.1Og活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液。于48°C條件下回流2.Sh,降溫至35°C，保溫，并在攪拌速率26r/min的條件下滴加氯仿，所述氯仿與混合溶劑的體積比為6:1，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌28min，然后停止攪拌，降溫至3°C，在該溫度下靜置4小時，過濾，用乙醇洗滌三次，減壓干燥3h，即得。
[0053]得到的甘草酸單銨使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1—致。
[0054]實施例5、甘草酸單銨化合物的制備
[0055]取甘草酸單銨(C42H65NO16.2Η20)原料藥50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，其中甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:8.5ml，混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:3.2，再加入0.1Og活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液。于49°C條件下回流2.2h，降溫至38°C，保溫，并在攪拌速率27r/min的條件下滴加氯仿，所述氯仿與混合溶劑的體積比為6.5:1，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌22min，然后停止攪拌，降溫至1°C，在該溫度下靜置4.5小時，過濾，用乙醇洗滌三次，減壓干燥3h，即得。
[0056]得到的甘草酸單銨使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1—致。
[0057]制劑實施例1、復(fù)方甘草酸單銨大容量注射劑
[0058]處方:
【權(quán)利要求】
1.一種甘草酸單銨化合物，其特征在于，所述甘草酸單銨化合物為晶體，其分子式為C42H65NO16.2H20，所述甘草酸單銨化合物用粉末X-射線衍射測定法測定，以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
2.—種權(quán)利要求1所述的甘草酸單銨化合物的制備方法，該方法為:取甘草酸單銨原料藥，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶劑，甘草酸單銨原料藥與混合溶劑的用量比為Ig:6~10ml，再加入活性炭，攪拌吸附，過濾脫炭除菌，得到澄清溶液；于45~50°C條件下回流2~3h，降溫至30~40°C，保溫，并在攪拌條件下滴加氯仿，滴加完后繼續(xù)保溫攪拌20~30min,然后停止攪拌，降溫至O~5°C,在該溫度下靜置2~6小時,過濾,用乙醇洗滌，減壓干燥，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為1:3~5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氯仿與混合溶劑的體積比為3~7:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述攪拌的速率為25~30r/min。
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有權(quán)利要求1所述的甘草酸單銨化合物、鹽酸半胱氨酸和藥學(xué)上可接受的輔料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為氯化鈉、無水亞硫酸鈉或依地酸二鈉中的一種或幾種的混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物按重量份計，包括甘草酸單銨I~200份、鹽酸半胱氨酸I~200份、氯化鈉I~1000份、無水亞硫酸鈉I~200份和依地酸二鈉I~100份；` 優(yōu)選，甘草酸單銨I~100份、鹽酸半胱氨酸I~50份、氯化鈉400~1000份、無水亞硫酸鈉I~50份和依地酸二鈉I~20份； 更優(yōu)選，甘草酸單銨10~80份、鹽酸半胱氨酸20~40份、氯化鈉600~900份、無水亞硫酸鈉I~50份和依地酸二鈉I~20份； 最優(yōu)選，甘草酸單銨60份、鹽酸半胱氨酸30份、氯化鈉850份、無水亞硫酸鈉30份和依地酸二鈉3份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可制備成藥學(xué)上可接受的劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可制備成大容量注射劑、小容量注射劑或凍干粉針劑，優(yōu)選大容量注射劑。
【文檔編號】C07H1/06GK103819530SQ201410094003
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】鄭建勇, 蘇大明, 田慧 申請人:吉林長舜制藥有限公司