作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一些如式(I)所示的橋環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療HCV感染或丙型肝炎疾病的藥物中的用途。
【專利說明】作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其在藥物中的應(yīng)用
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的橋環(huán)化合物。更具體地，本發(fā)明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
發(fā)明背景
[0002]HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒I型感染人數(shù)的5倍。而這些HCV感染個體當(dāng)中的大部分會發(fā)展成嚴(yán)重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
[0003]目前，最有效的HCV療法是采用a-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥，在40%患者中產(chǎn)生持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化a-干擾素優(yōu)于未修飾的a-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化a-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續(xù)降低病毒負(fù)荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應(yīng)，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0004]HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對推導(dǎo)出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似性的比較,HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內(nèi)。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
[0005]在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)存在相當(dāng)多的異質(zhì)性。已經(jīng)鑒定出至少7個主要的基因型，并且披露了 50多個亞型。在受HCV感染細(xì)胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，并分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白，El和E2緊隨其后。另外，還有6種非結(jié)構(gòu)蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach, B.D.和 C.M.Rice, Nature.436:933-938, 2005)。
[0006]HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進行了大量基因型對發(fā)病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性。
[0007]單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現(xiàn)的。一般認(rèn)為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區(qū)域的絲氨酸蛋白酶，它介導(dǎo)NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其他病毒復(fù)制酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A復(fù)合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV復(fù)制的依賴于RNA的RNA聚合酶。
[0008]本發(fā)明化合物是用于治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復(fù)制。具體地說，本發(fā)明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如 Tan, S.-L.，Katzel, M.G.，Virology2001, 284，1-12;和 Park, K.-J.; Choi, S.-H，J.Biological Chemistry, 2003。
發(fā)明摘要
[0009]本發(fā)明涉及到新的橋環(huán)化合物和抗HCV感染的方法。本發(fā)明化合物或藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
[0010]一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中， \7 結(jié)構(gòu)單元選自以下的子結(jié)構(gòu)式:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和A’各自獨立地為一個鍵，Ch6烷基，C2_6 烯基，C3_8 環(huán)烷基，C2_1Q 雜環(huán)烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n-S(=0)「N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n_C (=0)-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a)n-N (R5) -C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_C (=0) -0- (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0)r-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -C (=0) -0- (CR8R8a) p-，或選自以下的基團:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和A’各自獨立地為一個鍵，-CH2-, -(CH2)2-，-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -N(R6)-，-C (=0)-，-C (=S)-, -C (=0) -O-, -C (=0)N(R6)-, -OC (=0)N(R6)-，-OC (=0)0-, -N(R6)C(=0)N(R6)-，- (R6) N-S (=0) 2_，_S(=0)2_，-OS (=0)2-, -(R6)N-S (=0) -，-S (=0) -，-OS (=0)-，或為以下的基團:
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R1，!?2，R3和R4獨立地為H，氘，C^8烷基，CV8雜烷基，c6_10芳基CV6烷基，C3_10環(huán)烷基，C2,雜環(huán)基，C1^9雜芳基或C6,芳基，或R1，R2和X-CH形成3_8兀雜環(huán)或碳環(huán)、C5_12桐合雙環(huán)，C5_12桐合雜雙環(huán)，C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)；或R3和R4和V -CH形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)、C5_12稠合雙環(huán)，C5_12稠合雜雙環(huán)，C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1，R2和X-CH，或R3，R4和V-CH形成3_8元雜環(huán)、C5-12桐合雙環(huán)，C5_12桐合雜雙環(huán)，C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1，R2和X-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結(jié)構(gòu)式:
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3，R4和X’-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結(jié)構(gòu)式:
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為如式(II)所示的化合物:

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為如式(II’)所示的化合物:
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其為如式(III)所示的化合物:

14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其為如式(IV)所示的化合物:

15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其為如式(V)所示的化合物:
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其為如式(VI)所示的化合物:
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其為(III’)所示的化合物:



18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其為如式(IV’)所示的化合物:


19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其為(V’)所示的化合物: P)
20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其為(VI’)所示的化合物:
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Y和Y’獨立地為α-氨基酸基團，其中α -氨基酸可以任選地被一個或多個選自氘，F(xiàn)，Cl，Br, I，羥基或氰基的取代基所取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N- 二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述α-氨基酸為D構(gòu)型。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述α-氨基酸為L構(gòu)型。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一所述的化合物，其中，各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N (Riq)-(CR9R9a)t] k-U-(CR9R9a)t-N (Rn)-(CR9R9a)t-R12, -U-(CR9R9a)t-R12 或-[U- (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-N (Rl1) - (CR9R9a) t-R12。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) t-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)n-N (Rn) - (CR9R9a) n-C (=0) -R130
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)n-N(Rn)-C (=0) -R130
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)n-N (Rn) - (CR9R9a) n-C (=0) -O-R130
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中各Y和Y獨立地為-C(=0)-(CR9R9a)n-N(Rn)-C (=0) -O-R130
38.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中各Y和Y獨立地為-U-(CR9R9a) t-R12。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a) t-R12。
40.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「C (=0) - (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a) t_0_ (CR9R9a)t-R12。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-0- (CR9R9a)t-R120
45.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)n-N(R11)-R12,其中R11，R12和與之相連的氮原子形成4-7元環(huán)。
46.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中， 各R9，R9a, R10和R11獨立地為H，氘，C1^6烷基，CV6雜烷基，C3_10環(huán)烷基，C2_10雜環(huán)基，C6_10芳基，CV9雜芳基，C6,芳基C1^烷基，CV6鹵代烷基，CV6羥基烷基，C1^9雜芳基C1^烷基，C2_1Q雜環(huán)基Cu烷基，或C3_8環(huán)烷基Cp6烷基；
各 R12 獨立地為 R13aR13N-, -C (=0) R13, -C (=S) R13, -C (=0) -O-R13, -C (=0) NR13R13a, -OC (=0)NR13R13a, -OC (=0) OR13, -N (R13) C (=0) NR13R13a, -N (R13) C (=0) OR13a, -N (R13) C (=0)-R13a,R13R13aN-S (=0) 2_，R13S (=0) 2_，R13S (=0) 2N (R13a) -，R13OS (=0) 2_，C卜6 烷基，C卜6 雜烷基，C3_10 環(huán)烷基，C2_10雜環(huán)基，C6_10芳基，C1^9雜芳基，或C6_1(l芳基Cu烷基，或R11，R12和與之相連的氮原子形成.4-7元環(huán)；和 各R13和R13a獨立地為H，氘，C^6烷基，CV6雜烷基，C3_10環(huán)烷基，C2_10雜環(huán)基，C6_10芳基，CV9雜芳基，或C6,芳基CV6烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中， 各R9，R9a, R10和R11獨立地為H，ffi,甲基，乙基，異丙基，環(huán)己基，異丁基或苯基； 各R12獨立地為-C (=0) R13, -C (=0) -O-R13, -C (=0) NR13R13a,甲基，乙基，丙基，苯基，環(huán)己基，嗎啉基，或哌啶基，或R11，R12和與之相連的氮原子形成4-7元環(huán)；和 各R13和R13a獨立地為H，氣，甲基，乙基，丙基，苯基，環(huán)己基，嗎啉基，或哌啶基。
48.根據(jù)權(quán)利要求11所示的化合物,其為如式(VII)所示的化合物:
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其為如式(VIII)所示的化合物:
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為如式（IX）所示的化合物：
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為如式(X)所示的結(jié)構(gòu):
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其為如式(XI)所示的化合物
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其為如式(XII)所示的化合物


54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為如式(XII’)所示的化合物:
55.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的化合物，其具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):
56.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-55中任一項所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物組合物，其更進一步地包含抗HCV的藥物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產(chǎn)生I型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’ -單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，三氮唑核苷，巴維昔單抗(Bavituximab), Civacir?,波普瑞韋(boceprevir),替拉瑞韋(telaprevir),埃羅替尼(erlotinib), daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir,ABT-450, danoprevir, sovaprevir, MK-5172, vedroprevir, BZF-961, GS-9256,narlaprevir, ANA975, ABT-267， EDP239, PP1-668， GS-5816， samatasvir (IDX-719)，MK-8742, MK-8325, GSK-2336805， PP1-461， TMC-435， MK-7009， B1-2013335， ciluprevir,BMS-650032, ACH-1625，ACH-1095，VX-985, IDX-375，VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX-2054，IDX-136,IDX-316,EP-013420，VBY-376，TMC-649128，R-7128,PS1-7977，INX-189,IDX-184,IDX102, R1479, UNX-08189， PS1-6130， PS1-938， PS1-879， HCV-796, HCV-371, VCH-916,VCH-222, ANA-598, MK-3281， ABT-333， ABT-072， PF-00868554, B1-207127， GS-9190，A-837093, JKT-109, Gl-59728，GL-60667，AZd-2795，TMC647055 或其組合。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中所述干擾素為干擾素α_2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α _2a，聚乙二醇化的干擾素α _2a，復(fù)合α干擾素，或干擾素Y。
60.根據(jù)權(quán)利要求56-59中任一項所述的藥物組合物，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑，所述的HCV抑制劑抑制HCV病毒蛋白、HCV復(fù)制過程或抑制HCV病毒蛋白并抑制HCV復(fù)制過程，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A、非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A和非結(jié)構(gòu)蛋白NS4B，其中所述HCV復(fù)制過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內(nèi)部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(MPDH)。
61.根據(jù)權(quán)利要求1-55中任一項所述的化合物或權(quán)利要求56-59任一項所述的藥物組合物，其用于抑制HCV病毒蛋白、HCV復(fù)制過程或抑制HCV病毒蛋白并抑制HCV復(fù)制過程，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A、非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A和非結(jié)構(gòu)蛋白NS4B，其中所述HCV復(fù)制過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內(nèi)部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(MPDH)。
62.權(quán)利要求1-55中任一項所述的化合物或權(quán)利要求56-59中任一項所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕`患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品中的用途。
【文檔編號】C07D519/00GK103570693SQ201310337556
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年8月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月3日
【發(fā)明者】張英俊, 張健存, 謝洪明, 任青云, 譚玉梅, 羅慧超 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司