從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法。該方法包括：1）將洛伐他汀結(jié)晶母液與堿性水溶液混合，以進(jìn)行洗滌，分離得到有機(jī)相；2）將步驟1）得到的有機(jī)相與酸性水溶液混合，以進(jìn)行洗滌，分離得到有機(jī)相；3）將步驟2）得到的有機(jī)相進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；以及4）將步驟3）得到的環(huán)化后的有機(jī)相濃縮、結(jié)晶，從而得到洛伐他汀。本發(fā)明的方法操作步驟簡(jiǎn)單，提高了母液產(chǎn)品回收率，降低回收過程中的溶媒消耗，更安全環(huán)保，且回收生產(chǎn)條件對(duì)設(shè)備的要求不高，適于工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)，并能夠加快生產(chǎn)中的回收進(jìn)程。
【專利說明】從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及洛伐他汀生產(chǎn)工藝領(lǐng)域，具體而言，涉及一種從洛伐他汀結(jié)晶母液中 回收洛伐他汀的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 洛伐他?。↙ovastatin)是微生物來源的輕甲基戊二醜輔酶A還原酶抑制劑類降 膽固醇藥物，因其作用機(jī)理明確，臨床療效顯著，是目前臨床上重要的防治也腦血管疾病 (如動(dòng)脈粥樣硬化和冠也病）藥物。洛伐他汀是真菌的次生代謝產(chǎn)物，工業(yè)上主要的產(chǎn)生菌 有±曲霉（Aspergillus terreus)、枯青霉（Penicillium citrinum)和紅曲霉（Monas州s ruber)。
[0003] 洛伐他汀的化學(xué)名稱為；（巧-2-甲基下酸- (IS, 3R，7S，8S，8aR)-l，2, 3, 7, 8, 8a-6 H-3, 7-二甲基-8- (2- ((2R，4R) -4-輕基-6氧代-2H-四氨化喃基）-己基）-I-蔡醋。洛伐 他汀的分子式為〔24&6〇5,分子量為404. 55,結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法，其包括： 1) 將洛伐他汀結(jié)晶母液與堿性水溶液混合，以進(jìn)行洗滌，分離得到有機(jī)相； 2) 將步驟1)得到的有機(jī)相與酸性水溶液混合，以進(jìn)行洗滌，分離得到有機(jī)相； 3) 將步驟2)得到的有機(jī)相進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；以及 4) 將步驟3)得到的環(huán)化后的有機(jī)相濃縮、結(jié)晶，從而得到洛伐他汀。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，所述的堿性水溶液中所用的堿為碳 酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，所述的堿性水溶液與所述的洛伐他 汀結(jié)晶母液的體積比為（〇. 3-0. 5) : 1，優(yōu)選為0. 4:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，進(jìn)行所述的洗滌的次數(shù)為1-4次； 優(yōu)選為2次。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述的酸性水溶液中所用的酸為鹽 酸、硫酸、磷酸、醋酸和草酸中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述的酸性水溶液與步驟1)得到 的有機(jī)相的體積比為（〇. 5-2. 5) : 1，優(yōu)選為1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟3)中，將步驟2)得到的有機(jī)相進(jìn)行酸化， 然后在溫度為70-90°C的條件下回流1. 5-4. 5小時(shí)；優(yōu)選為80°C的條件下回流2小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，在步驟3)中，所述的酸化用的酸為磷酸、醋酸和 草酸中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述的酸是溶解在醇溶劑中的，所述的醇溶劑為 甲醇、乙醇、丁醇中的一種，優(yōu)選為乙醇；以及所述的酸在所述的醇溶劑中的濃度為1%-5% (w/v)〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，在溫度為70-90°C的條件下進(jìn)行 真空濃縮。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，結(jié)晶分離溫度為小于20°C。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的方法還包括： 5) 將步驟4)所得到的洛伐他汀結(jié)晶粗品進(jìn)行重結(jié)晶，干燥得洛伐他汀成品。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，在步驟5)中，所述的重結(jié)晶可為多次重結(jié)晶； 優(yōu)選的是，第一次重結(jié)晶的溶劑為醋酸丁酯或乙酸乙酯；結(jié)晶分離溫度為小于20°C;第二次 重結(jié)晶及以后的重結(jié)晶的溶劑為95%以上的乙醇；結(jié)晶分離溫度為小于20°C。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述洛伐他汀結(jié)晶母液為將洛伐他汀發(fā)酵液經(jīng) 一次結(jié)晶處理后得到的結(jié)晶母液。
【文檔編號(hào)】C07D309/30GK104341377SQ201310337260
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月5日
【發(fā)明者】詹付鳳, 張洪蘭, 何新亮, 張新許 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司