專利名稱：一種煙酸和洛伐他汀的緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉一種以煙酸、洛伐他汀為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯與包衣組成，所述活性成分一部分存在于片芯中，剩余活性成分存在于包衣中。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域
背景技術(shù)：
煙酸是B族維生素，主要影響膽固醇和甘油三酯代謝，口服較大劑量煙酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平(TG)，長(zhǎng)期用藥，也能降低LDL和膽固醇水平；洛伐他汀是從土曲霉菌發(fā)酵液中分離的一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶的抑制劑，為新型治療高膽固醇血癥的藥物，是一種非活性前體藥物，口服吸收后，在肝水解為活性產(chǎn)物P-羥酸而抑制HMG-CoA還原酶，是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。
煙酸能降低血漿甘油三酯和VLDL,升高血漿HDL2載脂蛋白及HDL2/HD1^的比值。最近確認(rèn)煙酸為是脂蛋白LP降低藥。煙酸可以減少VLDL在肝臟中的合成，繼而減少LDL生成。VLDL的降低可能與煙酸減少脂肪組織中cAMP含量有關(guān)。cAMP減少使依賴cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪組織分解減少，釋入血中的游離脂肪酸減少，繼而肝合成的甘油三酯減少；煙酸也能促進(jìn)膽固醇經(jīng)膽汁排泄，并阻礙膽固醇的酯化。煙酸能適度提高HDL水平，因而有抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的作用。其升高HDL的作用可能與apo-A,的合成有關(guān)。
洛伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的專一性抑制劑，該酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成過(guò)程中限速酶。洛伐他
汀作為非活性前藥，經(jīng)水解成活性的e羥酸形式而發(fā)揮作用。洛伐他汀降低LDL的作用
機(jī)制可能是因?yàn)槟芨?jìng)爭(zhēng)性與HMG-CoA結(jié)合，抑制酶的活性，使肝細(xì)胞內(nèi)CH合成減少，因而誘導(dǎo)肝細(xì)胞膜LDL受體增加，繼而通過(guò)LDL受體調(diào)控途徑，加速LDL的清除，使血槳LDL-C水平下降w。目前，煙酸和洛伐他汀均為臨床常用的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，二者聯(lián)合用藥有互補(bǔ)作 用，可以擴(kuò)大適用人群的范圍。
由于人體內(nèi)總膽固醇(TC)合成，呈晝夜節(jié)律性，在午夜至清晨之間合成最旺盛， 為了確保在午夜至清晨之間人體內(nèi)有足夠的血藥濃度，研制日服一次的緩釋劑型非常必 要。因此研制洛伐他汀煙酸緩釋片具有明顯的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
有益效果
1、 煙酸與洛伐他汀作用機(jī)制不同，在降低血脂水平時(shí)各有特點(diǎn)，具有較強(qiáng)的互補(bǔ)性， 二者合用后可使血脂水平得到全面改善。
2、 制成緩釋制劑，增加藥物療效減少藥物對(duì)胃腸道的副作用。
3、 使藥物釋放時(shí)間明顯延長(zhǎng)，因此減少了服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，減輕刺激和 不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種以煙酸、洛伐他汀為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系 統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯與包衣組成，所述活性 成分一部分存在于片芯中，剩余活性成分存在于包衣中。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于煙酸、洛伐他汀均呈緩釋釋放。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于煙酸的有效劑量100 — 3000mg， 500 — 2000mg;洛伐他汀的有效劑量為10 — 100mg，優(yōu)選20 — 50mg。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的片芯是由主藥、緩釋材料、填充 劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑中的一種或一種以上組成，所述包衣是由主藥、 緩釋材料、填充劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑、包衣材料中的一種或一種以上組成。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇 麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖 維素、單硬脂酸甘油酯、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述填充劑可選自微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼 聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述粘合劑可選自水、乙醇、無(wú)水乙醇、 淀粉槳、聚維酮、共聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素 類中的一種或一種以上。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、 滑石粉、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的乳化劑選自聚氧乙烯山梨醇酯、單 硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、山愈酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯中的一種或一種以上。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、 三氯甲烷、丙酮、苯中的一種或一種以上。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述包衣材料可選自羥丙甲基纖維素、乙 基纖維素、淀粉、甲基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù) 脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。
本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為
片芯和/或丸芯
主藥20 80%
緩釋材料0~40%
粘合劑0~腦
潤(rùn)滑劑0 腦
濕潤(rùn)劑0 30%
包衣
主藥0~20%
緩釋材料0~30%
填充劑0 2%
乳化劑0 2%
濕潤(rùn)劑20 80%包衣材料 0 10%
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的復(fù)方緩釋制劑包含如下制備步驟-
(1) 片芯制備
(1. 1)稱取處方量煙酸粉碎過(guò)80目篩，將主藥與緩釋材料混勻，備用；
(1. 2)稱取處方量的粘合劑用處方量的濕潤(rùn)劑配制成混合溶液，用混合溶液進(jìn)行濕
法制粒，濕顆粒過(guò)20目篩進(jìn)行整粒，與50'C烘干，干顆粒過(guò)16目篩整粒，備用；
(1.3)在(1.2)制備顆粒中按照處方比例加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，即得片芯。
(2) 包衣
(2. 1)洛伐他汀藥液包衣
(2. 1. 1)在攪拌狀態(tài)下，依次將處方量的緩釋材料、填充劑加入到處方量的濕潤(rùn)劑 中，待分散均勻，放置過(guò)夜；
(2.1.2) 將處方量乳化劑溶于處方量的濕潤(rùn)劑中，備用；
(2.1.3) 將處方量的洛伐他汀用(2.1.2)制得的溶液研勻，在攪拌狀態(tài)下加入 (2.1.2)制得的分散液中，分散均勻，對(duì)(1.3)制得片芯進(jìn)行包衣，即得。
(2.2)薄膜包衣將處方量的包衣材料均勻分散至濕潤(rùn)劑中，對(duì)(2.1.3)制得的 片包衣即得。
本發(fā)明所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑煙酸釋放特征為1小時(shí)5% 25%、 3小時(shí)25% 45%、 6小時(shí)45% 70%、 12小時(shí)75%以上;所述緩釋制劑洛伐他 汀溶出特征為45分鐘75%以上。
具體實(shí)施例 實(shí)施例l
片芯處方
煙酸 500g 羥丙基甲基纖維素(HPMC K15M CR) 200g 硬脂酸 25g 滑石粉 4g硬脂酸鎂 PVPK-30 水 乙醇
4g 20g 100g 100g
制成
洛伐他汀包衣處方 洛伐他汀
羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)
PEG4000
泊洛沙姆
水
乙醇
100片
20g 200g
5g
2g 250g 250g
制成 薄膜包衣處方
歐巴代(03B6II94)
水
乙醇
1000片
36g
300g
300g
制成薄膜包衣液
制備方法
(1) 片芯制備
(1. 1)稱取處方量煙酸粉碎過(guò)80目篩，將煙酸與羥丙基甲基纖維素(HPMCK15MCR) 混勻，備用；
(1. 2)稱取處方量的PVPK-3o用處方量的醇水配制成混合溶液，用混合溶液進(jìn)行濕法 制粒，濕顆粒過(guò)20目篩進(jìn)行整粒，與5(TC烘干，干顆粒過(guò)16目篩整粒，備用；
(1.3)在(1.2)制備顆粒中按照處方比例加入硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂，混勻， 壓片，即得片芯。
(2) 包衣
(2.1)洛伐他汀藥液包衣(2.1.1) 在攪拌狀態(tài)下，依次將處方量的羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)、 PEG4000 加入到處方量的水中，待分散均勻，放置過(guò)夜；
(2.1.2) 將處方量泊洛沙姆溶于處方量的乙醇中，備用；
(2.1.3) 將處方量的洛伐他汀用(2.1.2)制得的泊洛沙姆溶乙醇溶液研勻，在攪 拌狀態(tài)下加入(2.1.2)制得的分散液中，分散均勻，對(duì)(1.3)制得片芯進(jìn)行包衣，即 得。
(2. 2)薄膜包衣將處方量的歐巴代(03B6II94)均勻分散至醇水溶液中，對(duì)(2. 1. 3) 制得的片包衣即得。
實(shí)施例2
片芯處方 煙酸
羥丙基甲基纖維素(HPMC K15M CR)
硬脂酸
滑石粉
硬脂酸鎂
PVPK-30
水
乙醇
750g
210g
50g
10g
5g
29g
145g
145g
制成
洛伐他汀包衣處方 洛伐他汀
羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)
PEG4000
泊洛沙姆
水
乙醇
麵片
20g 加0g 5g 2g
250g 250g
10歐巴代(03B6II94) 水
乙醇
制成薄膜包衣液 制備方法同實(shí)施例l。
1000片
36g
300g
300g
實(shí)施例3
片芯處方-煙酸
羥丙基甲基纖維素(HPMC K15M CR)
硬脂酸
滑石粉
硬脂酸鎂
PVPk-30
水
乙醇
1000g
195g
40g
6g
6g
35g
175g
175g
制成
洛伐他汀包衣處方 洛伐他汀
羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)
PEG4000
泊洛沙姆
水
乙醇
1000片
20g 細(xì)g 5g 2g
250g 250g
制成 薄膜包衣處方:
1000片歐巴代(03B6II94) 36g 水 300g 乙醇 300g 制成薄膜包衣液 制備方法同實(shí)施例l。
三個(gè)實(shí)施例制備的緩釋制劑，煙酸釋放特征及洛伐他汀溶出特征如下，均符合規(guī)定。
煙酸釋放度測(cè)定結(jié)果 1小時(shí) 3小時(shí) 6小時(shí) 12小時(shí)
實(shí)施例115. 12 33.84 56. 30 86.84
實(shí)施例215. 10 33.91 56.49 86. 79
實(shí)施例3 14.96 34.03 56.24 86.53
洛伐他汀溶出度測(cè)定結(jié)果
實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3
45分鐘89. 2989. 2487. 65
1權(quán)利要求
1、一種以煙酸、洛伐他汀為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯與包衣組成，所述活性成分一部分存在于片芯和中，剩余活性成分存在于包衣中。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于煙酸、洛伐他汀均呈緩釋釋放。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于煙酸的有效劑量100一3000mg， 500—2000mg;洛伐他汀的有效劑量為10—100mg，優(yōu)選20 — 50mg。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的片芯和/或丸芯是由主藥、緩釋材料、填充劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑中的一種或一種以上組成，所述包衣是由主藥、緩釋材料、填充劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑、包衣材料中的一種或一種以上組成。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單硬脂酸甘油酯、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。所述填充劑可選自微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。所述粘合劑可選自水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、共聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述的乳化劑選自聚氧乙烯山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、山愈酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯中的一種或一種以上。所述濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲垸、丙酮、苯中的一種或一種以上。所述包衣材料可選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉、甲基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。
6、上述權(quán)利要求1-5中所述的緩釋制劑，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為片芯和/或丸芯主藥20 80%緩釋材料0 德粘合劑0 腦潤(rùn)滑劑0 腦濕潤(rùn)劑0 30%包衣主藥0 20%緩釋材料0 30%填充劑0 2%乳化劑0 2%濕潤(rùn)劑20 80%包衣材料0 腦
7、根據(jù)權(quán)利要求1一6所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的復(fù)方緩釋制劑包含如下制備步驟(1) 片芯制備(1.1) 稱取處方量煙酸粉碎過(guò)80目篩，將主藥與緩釋材料混勻，備用；(1.2) 稱取處方量的粘合劑用處方量的濕潤(rùn)劑配制成混合溶液，用混合溶液進(jìn)行濕法制粒，濕顆粒過(guò)20目篩進(jìn)行整粒，與5(TC烘干，干顆粒過(guò)16目篩整粒，備用；(1.3) 在(1.2)制備顆粒中按照處方比例加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，即得片芯。(2) 包衣(2.1)洛伐他汀藥液包衣(2丄1)在攪拌狀態(tài)下，依次將處方量的緩釋材料、填充劑加入到處方量的濕潤(rùn)劑中，待分散均勻，放置過(guò)夜；(2丄2)將處方量乳化劑溶于處方量的濕潤(rùn)劑中，備用；(2.1.3)將處方量的洛伐他汀用(2丄2)制得的溶液研勻，在攪拌狀態(tài)下加入(2丄2)制得的分散液中，分散均勻，對(duì)(1.3)制得片芯進(jìn)行包衣，即得。(2.2)薄膜包衣將處方量的包衣材料均勻分散至濕潤(rùn)劑中，對(duì)(2丄3)制得的片包衣即得。
8、權(quán)利要求1一7所述的緩釋制劑，其特征在于-所述緩釋制劑煙酸釋放特征為1小時(shí)5% 25%、 3小時(shí)25% 45%、 6小時(shí)45% 70%、 12小時(shí):75%以上。所述緩釋制劑洛伐他汀溶出特征為45分鐘75%以上。
全文摘要
本發(fā)明涉一種以煙酸、洛伐他汀為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯與包衣組成，所述活性成分一部分存在于片芯中，剩余活性成分存在于包衣中。本發(fā)明制備的復(fù)方緩釋制劑具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101669948SQ20081011982
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2008年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者王錦剛, 蔣海松 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司